Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности нарушений гетерогенной вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией

На правах рукописи

0030БЭ950

ЕВСЕЕВА

Янина Викторовна

(

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ ГЕТЕРОГЕННОЙ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, АССОЦИИРОВАННЫМ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14 00 16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2007

003069950

Работа выполнена в ГУ «Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН»

Научный руководитель

доктор медицинских наук

Курильская Татьяна Ефимовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Вврхозин Игорь Александрович

Семинский Игорь Жанович

Ведущая организация

ГОУВПО «Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию РФ»

Защита состоится «22» мая 2007 г в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 001 054 01 при ГУ «Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения РАМН» по адресу 664003, г Иркутск, ул Тимирязева, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения РАМН»

Автореферат разослан <_ апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По прогнозам ВОЗ к концу первой четверти XXI века число больных сахарным диабетом 2-го типа удвоится и достигнет 300 млн человек, причем 66 % из них погибнут от сердечно-сосудистых заболеваний Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самой частой причиной смерти больных сахарным диабетом 2-го типа (СД), ее частота в структуре смертности таких больных составляет 40 % (Панченко Е П , 2004)

Одним из ключевых звеньев сердечно-сосудистой патологии является эндотелиальная дисфункция Как показали исследования последних лет, она лежит в основе развития атеросклероза, артериальной гипертонии, коронарной болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (Mogensen С , 1995, Celermajer D , 1997, John S , 2000, Dzau V, 2001) Эндотелий сосудов — это активный барьер, весьма интенсивно участвующий во внутреннем гомеостазе организма Эндотелиальные клетки испытывают постоянное воздействие со стороны кровотока, тромбоци-тарных факторов, нейрогормонов, в ответ на которые эндотелий способен выделять ряд веществ, ответственных как за вазодилатацию, так и вазоконстрикцию (Затейщикова А А , 1998) Это свойство эндотелия сосудов реагировать на отмеченные факторы используется для изучения его функции с помощью неинвазивных методов исследования В частности, среди методик клинической оценки сосудодвигательной функции эндотелия получил широкое признание неинвазивный метод D Celermajer, где в качестве механического эндотелийзависимого стимула используется реактивная (или поток-индуцированная) гиперемия после временной окклюзии сосуда (главным образом плечевой или бедренной артерии) с доп-плерографическим измерением его диаметра и характера кровотока

Патогенез эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа сложен и до конца не изучен Здесь существуют две точки зрения Согласно одной из них, инсулинорезистентность и связанные с ней состояния (гипергликемия, артериальная гипертония, дислипидемия) являются следствием дисфункции эндотелия (Gaenzer Н , 2002) Согласно другой гипотезе дисфункция эндотелия развивается под влиянием ряда факторов, среди которых выделяют гемодинамические, гуморальные и метаболические (Дуд-ко В А , 2003) Однако до сих пор не получено убедительных данных в пользу первичности или вторичности эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа Кроме того, остается неясным, является ли эндотелиальная дисфункция особенностью диабетического статуса, либо ее возникновение связано с дополнительным действием других патогенных факторов, например, дислипидемией, гиперинсулинемией или артериальной гипер-тензией

В этой связи стратегия предупреждения сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа должна быть связана не только с контролем традиционных факторов риска при этой патологии, но и с эффективной коррекцией эндотелиальной дисфункции Однако в этом плане имеются лишь единичные публикации (Арутюнов ГП , 2004) Мало изучена динамика функционального состояния эндотелия и гладкой мускулатуры сосудистой стенки при проводимой гипогликемической, антиангинальной ч гипотензивной терапии у больных СД 2-го типа в комбинации с ИБС и артериальной гипертонией

Все это и определило основную цель работы

Выявление закономерностей нарушения механизмов вазодилата-цииу больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с ИБС и артериальной гипертонией, и на их основе определение принципов патогенетической коррекции этих нарушений.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ метаболических и сердечно-сосудистых показателей, а также параметров кровотока в плечевой артерии в покое у больных сахарным диабетом 2-го типа и лиц контрольной группы

2. Установить статистически обоснованные параметры метаболизма и сердечно-сосудистой системы, которые наиболее существенно дифференцируют обследованных больных СД 2-го типа на группы по показателям кровотока в плечевой артерии в покое

3. Провести сравнительный анализ состояния кровотока и вазоди-лататорных реакций плечевой артерии у выявленных групп больных диабетом 2-го типа и лиц контрольной группы при пробе Б Се1егша]ег и пробе с нитроглицерином

4. Определить классификационные параметры кровотока в плечевой артерии для дифференциальной диагностики степени дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры, выявленных при пробе Б Се1егта^г и пробе с нитроглицерином, у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией

5. Патогенетически обосновать и оценить эффективность комплекса терапевтических воздействий на процессы восстановления вазодила-таторных реакций у больных диабетом 2-го типа с разной степенью дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры в плечевой артерии

Научная новизна

С помощью методов дискриминантного анализа и множественной регрессии доказано, что нарушения процессов вазодилатации у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с ИБС и артериальной гипертонией, связано с потерей чувствительности эндотелия к гидродинамическим сдвигам и нарушением эластических и резистивных свойств

гладкой мускулатуры, выраженность изменений которых обусловлена уровнем компенсации нарушенного углеводного обмена

Впервые определены параметры кровотока в плечевой артерии для линейных дискриминантных уравнений, которые позволяют с помощью нагрузочных тестов проводить дифференциальный диагноз между нормой, умеренной и выраженной дисфункцией эндотелия и гладкой мускулатуры у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с ИБС и артериальной гипертонией

Предложено использовать дополнительные меры терапевтического воздействия, направленные, прежде всего, на ликвидацию дислипидемии и артериальной гипертензии в ситуациях, при которых применяемый комплекс лечебных мер, включающий в себя лечебную диету, сахароснижающие препараты или инсулин, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не приводит к восстановлению функции сосудистого эндотелия и гладкой мускулатуры

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании закономерностей, выявленных при изучении эндо-телийзависимых и эндотелийнезависимых вазодилататорных реакций, определены ведущие звенья патогенеза дисфункции процессов релаксации при сахарном диабете 2-го типа, сопряженном с ИБС и артериальной гипертонией Предложенный способ дифференциальной диагностики степени нарушения функции эндотелия и гладкой мускулатуры позволяет определить патогенетическую направленность ее лечения

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распределение больных на группы с субкомпенсированным (НвА]С< 7 %) и декомпенсированным (НвА1С> 7 %) течением сахарного диабета 2-го типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией, обеспечивает наиболее существенную дифференцировку пациентов по большинству параметров кровотока в плечевой артерии в покое Обоснованность такого распределения подтверждается различным характером гемодинамических сдвигов в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом при последующих поток-индуцированной и нитроглицериновой пробах

2. При субкомпенсированной и декомпенсированной формах сахарного диабета нарушаются как эндотнлийзависимые, так и эндотелийне-зависимые механизмы вазодилатации Первые из них связаны с потерей чувствительности эндотелия к гидродинамическим сдвигам, в частности к изменению объемной скорости кровотока Вторые — с нарушением эластических и резистивных свойств гладкой мускулатуры сосудистой стенки и изменением ее реактивности к оксиду азота Эти нарушения функции эндотелия и гладкой мускулатуры носят, в основном, умеренный характер у больных с субкомпенсированным сахарным диабетом и выраженный характер - у больных с декомпенсированным сахарным диабетом

3. Проведенная комплексная терапия больным СД 2-го типа лечебной диетой, сахароснижающими препаратами или инсулинотерапией, а также ингибиторами АПФ и селективными блокаторами кальциевых каналов, позволила существенно улучшить функцию эндотелия и гладкой мускулатуры в обеих группах больных Она оказывала положительный лечебный эффект на характер углеводного и липидного метаболизма, сократительную функцию сердца и уровень артериального давления

Апробация основных положений работы

Основные положения диссертации изложены на

• IV Всемирном конгрессе по астме и IX Международном конгрессе по клинической патологии «Int Immunorehabil» Бангкок (Таиланд, 15-23 февраля 2004 г),

• III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (экспериментальная и клиническая патофизиология) (Москва, 9-12 ноября 2004 г),

• II Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная помощь проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 7-8 октября 2004 г),

• V Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 20-21 мая 2004 г),

• XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященный 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области с Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 24-26 ноября 2004 г),

• XII научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (Иркутск, 11 ноября 2004 г),

• межлабораторной конференции Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, 10 января 2007 г)

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК МО РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит введение, пять глав, включающих обзор литературы, объем и методы исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы Библиография включала 236 источников, из них 45 на русском и 191 на иностранных языках Текст диссертации изложен на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирован 18 рисунками и 23 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы исследования

Методом случайной выборки был отобран 61 пациент с сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией, из них 39 (64 %) женщин и 22 (36 %) мужчины в возрасте от 44 до 60 лет

Диагноз СД 2-го типа устанавливали по общепринятым клинико-ла-бораторным критериям в соответствии с современной классификацией сахарного диабета, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ Диагноз артериальной гипертонии подтверждали после тщательного клинико-ин-струментального обследования на основании критериев комитета экспертов ВОЗ Для диагностики и верификации коронарной болезни сердца использовали данные опросника Роуза, ЭКГ, ЭхоКГ Комплекс обследования больных также включал лабораторные и биохимические методы исследования, инструментальные методы диагностики

С целью получения достоверной информации о механизмах гетерогенной регуляции регионарного кровообращения, а также для изучения функционального состояния эндотелия периферических артерий в условиях стресс-тестов и выявления скрытой сосудистой патологии был выбран комплекс неинвазивных методов исследования

Исследование эндотелийзависгшой вазодилатации проводили с использованием пробы предложенной D Celermajer (1997), с размещением манжеты на предплечье дистальнее сканируемой плечевой артерии

Использовали ультразвуковые системы «Acusón 128ХР 10» (США), SIGMA 44 HVCD («KONTRON», Франция) с помощью линейного и ану-лярного датчиков 7 МГц с фазированной решеткой в спектральном доп-плеровском режиме оценивали основные количественные линейные параметры кровотока

• Vps, см/с — пиковая систолическая скорость кровотока,

• Ved, см/с - конечная диастолическая скорость кровотока,

• ТАМХ, см/с - усредненная максимальная скорость кровотока,

• RI - индекс периферического сопротивления,

• PI - индекс пульсации,

• S/D — систоло-диастолическое соотношение,

• Vvol - объемная скорость кровотока

Плечевую артерию лоцировали на 3-15 см выше локтевого сгиба Исследование проводили в триплексном режиме с синхронной записью ЭКГ

В исходном состоянии измеряли диаметр сосуда и основные параметры кровотока, затем для получения увеличения кровотока вокруг предплечья накладывали манжету сфигмоманометра и доводили в ней давление до 300 мм рт ст на 5 минут За 30 с до удаления воздуха из манжеты, сразу после этого и через каждые 15с проводили все выше перечислен-

ные измерения Измерения прекращали на 120 с от начала гиперемии Через 15 минут отдыха, после восстановления диаметра артерии, записывали изображение в покое

Для оценки эндотелийнезависгшой вазодилатации плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином После записи показателей кровотока в покое обследуемые нами пациенты получали сублингвально 500 мкг нитроглицерина Изображение и кровоток регистрировали в течение 5 минут, измерения проводили каждую минуту, измеряли диаметр артерии и все основные количественные линейные параметры кровотока с синхронной записью ЭКГ

Нами был произведен расчет напряжения сдвига на эндотелии (t), и расчет коэффициента чувствительности (КЧ) эндотелия к напряжению сдвига по формуле, предложенной О В Ивановой (1997)

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью дескриптивного, корреляционного и многофакторного диск-риминантного и регрессионного видов анализа с использованием пакета программ «Statistica 5 5 for Windows» Все переменные предварительно определялись на нормальность распределения Отличия результатов считалось статистически значимым прир < 0,05 по критерию Стьюдента для зависимых и независимых переменных

Клиническая характеристика больных

При обследовании 61 пациента сахарным диабетом 2-го типа, нами установлено, что 44 % больных находились в возрасте от 55 до 60 лет Среди пациентов преобладали женщины (табл 1)

Группа клинического сравнения включала 27 практически здоровых лиц Из них 10 мужчин (36 %) и 17 женщин (64 %) в возрасте от 41 до 60 лет, без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных нами биохимических исследований подтвердили известные данные о нарушениях метаболизма липидов и ли-попротеинов при сахарном диабете У больных сахарным диабетом 2-го типа обнаружено значительное повышение уровня общего холестерина и атерогенных ЛПНП на фоне выраженного снижения ХС — ЛПВП (табл 2) При ЭхоКГ исследовании отмечалось значимое увеличение конечного систолического и, особенно диастолического объема левого желудочка Закономерным было снижение ударного объема и фракции выброса и наличие признаков гипертрофии левого желудочка (табл 3)

При исследовании кровотока в плечевой артерии у больных сахарным диабетом и практически здоровых лиц были выявлены существенные различия в данных (табл 4) Было установлено, что показатели кро-

Клиническая характеристика больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с ИБС и артериальной гипертонией

Показатели Количество больных (п = 61)

Длительность заболевания СД меньше пяти лет 42,6 % (26)

больше пяти лет 57,4 % (35)

Артериальная гипертония 1-я степень 34,4% (21)

2-я степень 65,6 % (40)

Стенокардия 2-й функциональный класс 6,5 % (4)

3-й функциональный класс 13,4 % (10)

Инфаркт миокарда в анамнезе 4,9 % (3)

Хроническая сердечная недостаточность I стадия 40,9 % (25)

НА стадия 59,1 % (36)

Желчнокаменная болезнь 4,9 % (3)

Мочекаменная болезнь 6,5 % (4)

Ожирение I степень 14,7 % (9)

II степень 31,1 % (19)

III степень и выше 34,4 % (21)

Примечание в скобках указано число больных

Таблица 2

Показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом и лиц контрольной группы

Параметры Контроль п = 27 СД 2-го типа п = 61

ИНСб, мкЕд/мл 6,52 ±0,5 15,4 ± 1,7

ИНСн, мкЕд/мл 16,89 ± 1,4 26,7 ± 1,5

НвА1с, % 6,0 ±0,4 7,1 ±0,4

Глюкоза, ммоль/л 4,56 ±0,23 7,6 ±0,1

ОХ, ммоль/л 4,52 ±0,11 6,9 ±0,9

ЛПВП, ммоль/л 1,58 ± 0,13 0,83 ±0,01

ЛПНП, ммоль/л 2,78 + 0,12 5,5 ±0,23

ТГ, ммоль/л 1,64 ±0,19 4,0 ±0,4

Примечание ИНСб - инсулин базальный, ИНСн - инсулин после нагрузки, НвА1с - гли-козилированный гемоглобин Различие всех данных с контролем-р < 0,05

вотока в плечевой артерии у лиц контрольной группы находились в пределах нормы Не превышал нормы диаметр сосуда и у больных СД Однако, на фоне сравнительно низких величин кровотока в плечевой артерии и ее эластичности среднее значение диаметра артерии у них было все же выше, чем в группе здоровых лиц

Учитывая, что все больные сахарным диабетом имели артериальную гипертонию и ИБС с признаками хронической сердечной недостаточности, важно было определить статистически обоснованный критерий, который позволил бы их классифицировать по группам с учетом максимального различия по параметрам кровотока

Параметры ЭхоКГу больных сахарным диабетом и лиц _контрольной группы__

Параметры Контроль (п = 27) СД 2-го типа (п = 61)

Правое предсердие, см 2,73 ± 0,27 3,16 ±0,35

Левое предсердие, см 2,78 ±0,45 3,54 ± 0,5

Правый желудочек, см 2,32 ±0,2 2,87 ±0,28

Левый желудочек КДР, см 4,7 ± 0,38 5 2 ± 0 5

КСР, см 2,88 ±0,37 3 73 ± 0 6

КДО, мл 108 ±3,21 135 5 ± 3 5

КСО, мл 30,9 ± 1,21 74 2 ± 2 7

УО, мл 74,4 ±2,27 57 4 ± 2 1

ФВ, % 66,1 ±3,4 49 3 ± 2 0

МЖП, см 0,92 ± 0,08 1,16 ± 0,16

Задняя стенка, см 0,88 ±0,1 1,11 ±0,15

ИММ ЛЖ, r/M¿ 96,8 ± 15,7 123,8 ±2,0

Примечание КДР - конечный диастолический размер, КСР - конечный систолический размер, КДО - конечный диастолический объем, КСО - конечный систолический объем, УО-ударный объем, ФВ-фракция выброса, МЖП - межжелудочковая перегородка, ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка Различие всех данных с контролем - р < 0,05

Таблица 4

Ультразвуковые параметры кровотока в плечевой артерии у больных сахарным диабетом и лиц контрольной группы

Параметры Контроль (п = 27) СД 2-го типа (п = 61)

Vps, см /с 80,5 ±8,3 57,9 ±2,9

Ved, см /с 7,41 ±0,8 5,19 ±0,29

S/D,уел ед 24,6 ± 4,4 14,6 ±1,6

PI, уел ед 4,94 ± 0,05 4,3 ±0,04

RI, уел ед 0,83 ± 0,04 0,91 ±0,05

D, см 0,43 ± 0,01 0,50 + 0,07

Vvol, мл/мин 632,5 ±7,2 674,8 ±8,7

Vm, см/с 67,6 ± 2,0 48,5 + 2,3

Примечание Vps - пиковая систолическая скорость, Ved - конечная диастолическая скорость, S/D - эластичность сосудистой стенки, PI - пульсовой индекс, RI - индекс сопротивления, D - диаметр сосуда, Vvol - объемная скорость кровотока, Vm - средняя скорость кровотока Различие всех данных с контролем - р < 0,05

В результате проведенного многомерного дискриминантного анализа нами установлено, что показатели кровотока больных на 100 % дискриминировались по уровню НвА1с (рис 1)

Это позволило нам статистически обоснованно разделить всех больных сахарным диабетом на 2 группы именно по уровню НвА 1 с В первую группу вошли 36 больных с уровнем НвА 1с < 7,0 %, в дальнейшем эта

группа была определена как больные с субкомпенсированным СД (ССД). Во вторую группу вошли 25 больных с уровнем НвА!&> 7,0 %, названная нами как группа больных с декомпенсированным СД (ДСД).

-9-8-7-6-5-4-3-2-1 0 1 2 3 4 5 6

канонические величины

Рис. 1. Диаграмма распределения пациентов по значениям канонических величин наиболее существенных параметров кровотока плечевой артерии у больных 1-й и 2-й групп, разделенных по уровню НвА1с. Выделенные цифры - средние канонические величины.

Оценка эндотелиюависимай еазодшатации (проба Г). Се1егша]ег) выявила существенное межгрупповое отличие результатов процентного отклонения всех параметров кровотока от исходных данных. С помощью дискриминантяого анализа были определены наиболее информативные ультразвуковые параметры кровотока, которые различали исследуемые группы между собой.

Так, у лиц контрольной группы и больных с субкомпенсированным диабетом этими параметрами явились диаметр сосуда и объемная скорость кровотока.

Значимое различие групп контроля и больных с декомпенсированным сахарным диабетом было обусловлено характером отклонения диаметра сосуда, объемной скорости, эластических свойств и пульсового индекса, а больных с субкомпенсированным и декомпенсированным диабетом - эластических свойств, пульсового индекса, диаметра сосуда, пиковой систолической и средней скорости кровотока. При этом уравнения канонических величин и их производные имели следующий вид:

Ккон-ссл = 45'5 ~ 1 >36х° + 0,88хУто1, и2 = 185 р < 0,00001

К дС„ = 49,2 + 1,05x0 - 0,57хУуо1 + 0,49х8Ш - 0,32хР1;

=\97,р < 0,00001

кссд дед = п,6-0,96xS/D + 0,52хР1 -©,49xD +1,1 *Vps - 0,85xVm; ЕИ= 72/><0,00001 где: К - каноническая величина, D - диаметр сосуда, Vvol - объемная скорость кровотока, S/D - индекс эластичности, PI - пульсовой индекс, Vps - пиковая систолическая скорость, Viti - средняя скорость, D2 - расстояние Махал анобиса.

Таким образом, все обследованные группы больных хорошо дифференцировались по кровотоку не только с контрольной группой, но и между собой (рис. 2).

Для выяснения механизмов, составляющих основу нарушения эндо-теяийзавиашой сосудистой дилатации, был проведен многофакторный регрессионный анализ. В качестве зависимой величины уравнения во всех трех группах был выбран показатель изменения диаметра сосуда, поскольку он является одним из основных параметров определяющих степень» вазодилатации.

1. D = 9,97 + 0,002xVvol + 0,036xVed - 0,1 бхт + O.lOóxVps;

R- = 0.82, р <0,00001

2. Df.Cn = 3,97 + 0,002хVvol + 0,02хт - 0,01 xPI;

R2 = 0,53,р < 0,0001

3. DßCfl = 5,69 - 0,014xS/D; R2 = 0,07, р < 0,2

где: D - диаметр сосуда, Vvol - объемная скорость кровотока, Ved — конечная систолическая скорость, X - напряжение сдвига, Vps - пиковая систолическая скорость, Р! — пульсовой индекс, S/D - индекс эластичности сосуда.

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7

канонические величины

Рис. 2. Диаграмма распределения пациентов по значениям канонических величин наиболее существенных параметров кровотока плечевой артерии у больных с ССД и ДСД при пробе О. Се1егта]ег. Выделенные цифры - средние канонические величины.

Как показали расчеты, общая согласованность изменения диаметра сосуда у лиц контрольной группы (уравнение 1) в 82 % была обусловлена объемной скоростью кровотока, конечной диастолической скоростью, напряжением сдвига и пиковой систолической скоростью

У больных с субкомпенсированным СД коэффициент детерминации определялся на одну треть ниже, чем у лиц контрольной группы и составлял 53 %, а характер вазодилатации был обусловлен (уравнение 2) только степенью прироста объемной скорости кровотока и напряжением сдвига Пульсовой индекс здесь уже не имел самостоятельного значения

У больных с декомпенсированным сахарным диабетом (уравнение 3) предикторы, влияющие на индуцированную потоком дилатацию, не были выявлены

Для выявления характера чувствительности эндотелия к индуцированному потоку у пациентов трех групп были вычислены ее коэффициенты (рис 3)

0.38

50 32

|0 26

0 X

л

с ф

1 0.20

ь

т >»

Ё 0.14

$0.08

0 02

контроль (п = 27)

субкомпенсированный СД (п = 36)

декомпенсированный СД (п = 25)

• •

• •

КЧср = 0,25

КЧср = 0,1

КЧср = 0,07

• • • *Ч / •

Рис 3 Распределение больных субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом и лиц контрольной группы по уровню чувствительности (КЧ) сосудистой стенки плечевой артерии к напряжению сдвига

Нами обнаружено, что в контрольной группе коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига был ниже нормы и составил в среднем 0,25 уел ед В группе больных с субкомпенсированным диабетом коэффициент чувствительности был в 2,5 раза ниже, чем у лиц в контрольной группе и составил 0,1 уел ед Как следовало ожидать, коэффициент чувствительности оказался самым низким у больных с декомпенсированным сахарным диабетом 0,07 уел ед

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о сохранившейся способности сосудистого эндотелия у больных с ССД реагировать на афферентные сигналы определенной модальности, в частности, изменения объемной скорости кровотока и напряжение сдвига, и утраченной способности сосудистого эндотелия больных с ДСД отвечать на гидродинамические сдвиги

Оценка эндотелий-независимой вазодилатации (проба с нитроглицерином) позволила определить характер поток-независимой дилатации Она также выявила существенное межгрупповое различие в результатах отклонений большинства параметров кровотока (рис 4) Общими показателями кровотока, которые наиболее существенно влияли на дифференциацию групп, были конечная диастолическая скорость, эластические свойства сосуда, диаметр плечевой артерии и индекс сопротивления, т е параметры которые преимущественно отражают функциональное состояние гладкой мускулатуры сосудистой стенки

При расчете канонических величин, характеризующих отличие исследуемых групп, получены следующие уравнения и их производные К ссд = 21,6 + 0,86х Ved + 0,95xS/D - 1,39xD - 0,37xVvol - 0,57xRI, D2= 88, p <0,00001

КкоН-дсд = 25>3 - 0,66xVed + 0,72xPI - 0,66xS/D + 0,6xD + 0,42xRI, D2 = 101,p <0,00001

кссд-дсд = 3,39 - 0,61 xPI + 0,47xVed - 0,59xRI - 0,76xD + 0,46xS/D, Й, p <0,00001

где Ved - конечная систолическая скорость, S/D - индекс эластичности сосуда, D — диаметр сосуда, Vvol — объемная скорость кровотока, PI - пульсовой индекс, RI - индекс сопротивления Множественная регрессионная зависимость вазодилатации в данном случае выглядела следующим образом

D =16,56 + 0,12xS/D - 0,75xRI + 0,07xVps, R2 = 0,69, p < 0,00001

D = 16,41 - 0,82xRI + 0,036xS/D + 0,023xVed + 0,068xPI, R2 = 0,83,;? <0,00001

D = 10,98 + 0,052xS/D - 0,56xPI + 0,041xVps, R2= 0,30, p < 0,05

Из полученных уравнений видно, что наиболее низкий коэффициент множественной детерминации (R2) определялся у больных с ДСД, что подчеркивает незначительную связь исследованных параметров кровотока с изменением диаметра сосуда Степень согласованности последнего с эластическими свойствами плечевой артерии составляла всего 17,4 %, в то время как у лиц контрольной группы — 53,8 % Важно, что если у лиц контрольной группы дилатация сосуда зависела еще и от состояния рези-стивных свойств плечевой артерии, то у больных с ДСД остальные пре-

дикторы нс имели существенного, самостоятельного значения и влияли только на суммарный коэффициент детерминации. Совершенно иной была регрессионная зависимость у больных с ССД. Здесь характер иазодилата-ции в большей степени определялся уже резистивными свойствами сосудистой стенки.

канонические величины

Рис. 4. Диаграмма распределения пациентов по значениям канонических величин наиболее существенных параметров кровотока плечевой артерии у больных с ССД и ДСД при пробе с нитроглицерином Выделенные цифры - средние канонические величины

Вышеизложенные факты подчеркивают различный характер реактивности гладкой мускулатуры сосудистой стенки у больных СД, имеющих разный уровень компенсации нарушенного углеводного обмена. Эта неоднородная реактивность может быть обусловлена с одной стороны состоянием сосудистого тонуса, как это наблюдается у больных с ССД, с Другой - нарастающей утратой механизмов метаболической регуляции процессов расслабления гладкой мускулатуры периферических артерий, на что указывают результаты регрессионного анализа у больных с ДСД.

Вся совокупность данных и результатов статистического анализа свидетельствует о наличии выраженного нарушения метаболической регуляции дилатационпых процессов в артериальной сосудистой стенке больных СД, ассоциированным с ИБС и гипертонией. Это нарушение в полной мере касается больных как с субкомпенсированным, так и деком-пенйированным сахарным диабетом. Однако характер расстройства указанных механизмов вазодилатации у этих больных был неравнозначным.

По нашему мнению, эта неравнозначность сосудистых ответных реакций была обусловлена различной стадией формирования патологичес-

кой системы регуляции сосудистого тонуса, степень выраженности которой определялась способностью сосудистого эндотелия воспринимать афферентные сигналы различной модальности, в том числе и такие специфические раздражители, как пульсовые колебания Утрата этой способности реагировать на гидродинамические колебания, в первую очередь в связи с гликозилированием структурных белков эндотелия, приводит к рассогласованию процессов выработки эндотелием метаболитов депрессорного и прессорного характера (рис 5) В связи с чем, функционально измененный эндотелий приобретает черты патологической детерминанты и определяет деятельность всей патологической системы регуляции сосудистого тонуса

Полученное в ходе исследования четкое разделение степени сосудистых нарушений у больных с субкомпенсированным и декомпенсирован-ным сахарным диабетом, дает нам основание выделить у них два вида депрессии метаболической регуляции сосудистого тонуса при нагрузочных пробах умеренную и выраженную Причем это касается как эндотелия, так и гладкой мускулатуры резистивных сосудов

В целях дальнейшего совершенствования дифференциальной диагностики этих видов и внедрения ее принципов в клиническую практику были рассчитаны линейные дискриминантные функции, представляющие собой классификационные уравнения для каждого вида сосудистых реакций при пробах D Celermajer и с нитроглицерином

Для каждой пробы были определены параметры кровотока, которые в наибольшей степени обусловливали различие групп с высокой степенью вероятности и рассчитаны дискриминантные функции с помощью трех дискриминантных уравнений Максимальное значение результата их вычисления давала возможность отнести пациентов к соответствующей группе с функцией эндотелия и гладкой мускулатуры в пределах нормы, с умеренной или выраженной дисфункцией эндотелия и гладкой мускулатуры

Для диагностики характера депрессии эндотелиальной функции при пробе D Celermajer эти дискриминантные уравнения имеют следующий вид

• при функции эндотелия у лиц контрольной группы

Flc = -399,3 + 2,0xVps - 0,096xVed + 0,398xS/D - 2,207xPI + 49,37xD - 0,077xVvol,

• при умеренной депрессии функции эндотелия

F2C = -193,7 + 1,875xVps - 0,081 xVed + 0,48xS/D - l,54xPI + 24,65xD + 0,034xVvol,

• при выраженной депрессии функции эндотелия

F3C = -180,7 + 2,052xVps - 0,026xVed - 0,06xS/D - 0,538xPI + 20,5xD + 0,054xVvol

Для диагностики характера дисфункции гладкой мускулатуры при пробе с нитроглицерином дискриминантные уравнения имеют вид

• при функции гладкой мускулатуры у лиц контрольной группы

F1N = -155,9 - l,482xVed + 1,417хР1 +10,42xD + 0,615xVvol

Рис 5 Концептуальная схема механизмов формирования патологической системы в регуляторных процессах вазодилатации при сахарном диабете, ассоциированном с ИБС и артериальной гипертонией и принципы ее коррекции

• при умеренной дисфункции гладкой мускулатуры -F2n = - 78,88 - 0,688xVed + 0,347xPI + 8,61xD + 0,41 lxVvol

• при выраженной дисфункции гладкой мускулатуры -F3n = - 59,72 - 0,488xVed - 1,501хР1 + 8,091xD + 0,373xVvol

В результате расчета дискриминантных уравнений у больных с ССД была выявлена умеренная депрессия функции эндотелия в 100 % и умеренная дисфункция гладкой мускулатуры в 83,3 % (в 16,67 % - выраженная дисфункция гладкой мускулатуры) У 100 % больных с ДСД была обнаружена выраженная депрессия функции эндотелия и у 96 % — выраженная дисфункция гладкой мускулатуры

Объективность предлагаемой дифференциальной диагностики более наглядно отражена в виде графа (рис 6), который представляет собой изображение на плоскости центров тяжести групп, расположенных по квадрату расстояния Махаланобиса в признаковом пространстве, т е позволяет выявить наиболее удаленные и близко расположенные группы В нашей ситуации построены структуры размещения групп точек в 6-ти мерном (при пробе D Celermajer) и 4-х мерном пространстве (при пробе с нитроглицерином), вмещающих в себя наиболее значимые параметры кровотока, которые в наибольшей степени определяют различия 3-х исследуемых групп с высокой степенью вероятности (р < 0,01 -р< 0,0001) При пробе D Celermajer такими параметрами явились Vps, Ved, S/D, D, PI и Vvol, а при пробе с нитроглицерином - Ved, PI, D, Vvol При этом суммарный показатель правильности классификации оказался очень высокий и составил при пробе D Celermajer - 100 %, а при пробе с нитроглицерином - 95 %

С учетом степени нарушения гетерогенной функции эндотелия и гладкой мускулатуры у обследованных больных СД с разным уровнем компенсации углеводного обмена, была определена и последующая лечебная тактика Больные субкомпенсированным диабетом получали терапию в виде диеты и таблетированных сахароснижающих препаратов, а больные с декомпенсированным течением сахарного диабета находились на диете и инсулинотерапии

Инсулинотерапию проводили, принимая во внимание уровень гликемии, время суток, количество потребления углеводов и физическую активность пациентов Препаратами выбора для больных ИБС стали антагонисты кальция, а при артериальной гипертонии - ингибиторы АПФ Через 3 и 6 месяцев всем больным были повторно проведены лабораторные и функциональные исследования

Дискриминантный анализ с учетом изменений меры Махаланобиса показал отчетливую динамику приближения параметров кровотока больных субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом к контрольной группе сравнения при пробе D Celermajer и пробе с нитроглицерином (рис 7)

4 * **, ■ * + г»ро5а О

проба с иитрркпицеримои

Рис. 8. Графы удаленности (близости) трех исследуемых групп в 6-мерном пространстве при пробе О. Се1етпа|ег и 4-мерном пространстве при пробе с нитроглицерином (расстояние Махаланобиса- й2). К-лица контрольной группы, УДЭ -группа больных с умеренной депрессией функции и эндотелия ВДЭ — группа больных с выраженной депрессией функции« эндотелия. УДГМ - группа больных с умеренной дисфункцией гладкой мускулатуры. БДГМ - группа больных с выраженной дисфункцией гладкой мускулатуры

300

4 200 и

С;

!£, юо

проба Р. Се!сгта)ег

249,5

......*

163,6

17 2 39,2 16.1

исход

3 месяца

6 месяцев

80

. 60 о>

ц 40 V

* 20 О

проба с нитроглицерином

31_

■ Яд!!

4,3 1,5 3,1

исход 3 месяца 6 месяцев

I субкомпенсироианныи СД О декомпенсированный СД

Рис. 7. Динамика восстановления функции эндотелия и гладкой мускулатуры у больных сахарным диабетом под влиянием комплексной терапии по данным диск-риминантного анализа относительно контрольной группы).

У больных субкомпенсированным и декомпенсированным диабетом существенно возросла степень вазодилатации, вызванная как индукцией потоком, так и при пробе с нитроглицерином, в среднем достигнув своей максимальной величины к шестому месяцу наблюдения

Примечательно, что к этому сроку у больных увеличилась чувствительность эндотелия к напряжению сдвига В группе субкомпенсированным диабетом она выросла в среднем на 100 %, а у больных декомпенсированным диабетом - на 85 %

Таким образом, комплексная терапия больных диабетом улучшала функцию гетерогенной вазодилатации Она также оказывала положительный эффект на углеводный и липидный метаболизм, вызывала определенное улучшение сократительной функции сердца (табл 5)

Таблица 5

Влияние комплексного лечения на метаболические и функциональные

показатели сердца и степень вазодилатации у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом

Показатели Субкомпенси рованный СД Декомпенсированный СД

до лечения (п = 36) через 6 мес (п = 31) до лечения <п = 25) через 6 мес (п = 22)

Общий холестерол 6,49 + 0,79 5,43 ±0,18* 7,53 + 0,51 5,17 ± 0,11*

ХС-ЛПВП 0,89 + 0,04 1,03 ±0,01* 0,76 ± 0,02 0,95 ± 0,02*

ХС-ЛПНП 5,07 ±0,12 3,16 ±0,1* 6,14 ±0,19 4,90 ±0,17*

Триацилглицериды 3,58 ±0,19 2,12 ±0,2* 4,62 ±0,17 3,12 ± 0,16*

Глюкоза 7,28 ±0,11 6,02 ±0,18* 8,17± 0,35 6,38 ±0,44*

Базальный инсулин 14,2 ± 1,46 7,28 ± 0,53* 17,2± 1,91 8,6 ± 0,92*

Постнагрузочный инсулин 25,8 ±1,9 18,5 ± 1,24* 28,0 ± 2,47 19,7 ± 1,66*

Уровень НвА1с 6,93 ± 0,24 6,13 ±0,12* 7,53 ± 0,57 6,24 ±0,18*

КСО 63,4 ± 3,14 54,6 ±2,21* 90 ±2,81 66,3 ± 2,89*

КДО 128 ± 3,23 121,4 ±2,99 146 ±6,93 127,6 + 6,3

УО 60,9 ± 1,51 63,4 ± 2,32 52,4 ± 1,29 68,4 ± 2,5*

ФВ 52,9 ± 1,13 54,8 ± 1,03 44,2 ± 1,66 52,8 ± 1,32*

Д % вазодилатации при пр Э Се1егтаег 6,8 ±0,05 9,43 ± 0,46* 5,9 ±0,1 9,06 ±0,55*

Д % вазодилатации при пр с нитроглиц 13,9 + 0,17 15,5 ±0,68* 12,2 ±0,2 14,0 ±0,91*

Примечание * -р < 0,05 в сравнении с исходным состоянием

Наблюдение в течение 6 месяцев показало, что восстановление у больных эндотелиальной функции сосудов во многом определялось уровнем гликемии

Кроме того, наше исследование определило необходимость в использовании дополнительных мер терапевтического воздействия, направленных на коррекцию липидного обмена и системного артериального давления больным СД 2-го типа, у которых не произошло нормализации функция эндотелия и гладкой мускулатуры

выводы

1. Установлено, что наиболее существенное различие параметров кровотока в плечевой артерии (на 100 %) у больных СД 2-го типа, осложненным ИБС и артериальной гипертонией, обусловлено степенью компенсации углеводного обмена по показателю уровня НВА1с

2. Показано, что при поток-индуцированной пробе наиболее информативными параметрами кровотока, которые дифференцируют больных с суб-компенсированным и декомпенсированным СД 2-го типа, являются пульсовой индекс, систолическо-диасгголическое отношение, диаметр плечевой артерии, пиковая систолическая и средняя скорость кровотока, а при пробе с нитроглицерином - пульсовой индекс, конечная диастолическая скорость, индекс сопротивления, диаметр сосуда и систолическо-диастолическое отношение

3. Выявлено, что при увеличении напряжения сдвига в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным СД 2-го типа процессы вазо-дилатации были сопряжены в 53 % с изменением объемной скорости кровотока и уровнем напряжения сдвига У больных с декомпенсированным СД 2 типа предикторов кровотока, влияющих на индуцированную потоком вазодилатацию, выявлено не было

4. Определено значительное понижение коэффициента чувствительности эндотелия к гидродинамическим изменениям у больных СД 2-го типа у пациентов с субкомпенсированным СД в два раза, а с декомпенсированным СД в три с половиной раза ниже, чем у лиц контрольной группы

5. В результате многофакторного регрессионного анализа установлены различные предикторы кровотока в плечевой артерии и степень их влияния на реактивность гладкой мускулатуры сосуда, связанную с действием нитроглицерина У больных с субкомпенсированным СД эндоте-лийнезависимая вазодилатация плечевой артерии на 78,4 % была согласована с резистивными и на 3,5 % с эластическими свойствами сосудистой стенки, в то время как у больных с декомпенсированным СД - только на 17,4 % с эластическими свойствами сосуда

6. Определены параметры кровотока, с помощью которых были рассчитаны линейные дискриминантные функции, позволяющие выявить степень нарушения сосудистой функции у больных СД 2-го типа Статистически обосновано наличие двух степеней дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры у этих больных умеренной и выраженной Для большинства больных с субкомпенсированным СД была характерна умеренная дисфункция эндотелия и гладкой мускулатуры, а для больных с декомпенсированным сахарным диабетом — выраженная их дисфункция

7. У больных сахарным диабетом 2-го типа, у которых не произошло нормализации функции эндотелия и гладкой мускулатуры, помимо стандартной терапии целесообразно использовать меры направленные на коррекцию липидного обмена и системного артериального давления

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Евсеева Я В Нарушение гетерогенной сосудистой регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа осложненным ишемической болезнью сердца / Я В Евсеева, А А Рунович,ЮИ Пивоваров, ЕН Душкина, ТЕ Курильская//Int J Immunorehabil Материалы IV Всемирного конгресса по астме и IX Международного конгресса по клинической патологии, Бангкок (Таиланд) -2004 -Т 6, № 1 -С 160

2 Евсеева Я В Нарушения сосудистой регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным ИБС и артериальной гипертонией / Я В Евсеева, А А Ру-нович, ЮИ Пивоваров, ТЕ Курильская, Е Н Душкина//Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология) III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием — М,2004 -С 99

3 Курильская ТЕ Особенности гетерогенных механизмов вазодилатации у больных сахарным диабетом /ТЕ Курильская, Я В Евсеева, А А Рунович,ЮИ Пивоваров // Интенсивная помощь проблемы и решения Материалы II Всероссийской научно-практической конференции - Ленинск-Кузнецкий, 2004 - С 38-39

4 Евсеева Я В Влияние комбинированной терапии на состояние механизмов вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией / Я В Евсеева, Е Н Душкина // Наука о человеке Материалы V Международного конгресса молодых ученых и специалистов -Томск, 2004 - С 52-54

5 Евсеева Я В Ультразвуковое исследование особенностей реактивной вазодилатации плечевой артерии у больных сахарным диабетом 2 типа / Я В Евсеева, ТЕ Курильская, А А Рунович // Актуальные вопросы кардиологии XI ежегодная научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области -Тюмень,2004 -С 23

6 Евсеева Я В Частота ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа / Я В Евсеева, Е Н Душкина, Т Е Курильская, А А Рунович // Актуальные проблемы клинической медицины Материалы XII научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа - Иркутск, 2004 - С 22-23

7 Евсеева Я В Клиническая характеристика сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа / Я В Евсеева, ТЕ Курильская, А А Рунович//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН -2004 — № 5 - С 11-15

8 Евсеева Я В Ультразвуковое исследование вазодилатационных реакций эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ИБС и артериальной гипертонией / Я В Евсеева, ТЕ Курильская, А А Рунович // Кардиоваску-лярнаятерапия и профилактика -2005 -Т 4, №6-4 2 -С 87-91

9 Курильская Т Е Дифференцированный подход к коррекции дисфункции гетерогенной вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированного с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / ТЕ Курильская, Я В Евсеева, А А Рунович, Ю И Пивоваров // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН -2005 — № 7 - С 59-66

10 Евсеева Я В Особенности вазодилатационных реакций у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / Я В Евсеева, ЮИ Пивоваров, ТЕ Курильская, А А Рунович // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН - № 5 - 2006 - С 76-84

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертония ИБС - ишемическая болезнь сердца СД - сахарный диабет

ССД - субкомпенсированный сахарный диабет ДСД - декомпенсированный сахарный диабет Vps - пиковая систолическая скорость кровотока Ved - конечная диастолическая скорость кровотока TAMX - усредненная максимальная скорость кровотока RI - индекс периферического сопротивления PI - пульсовой индекс

S/D - систоло-диастолическое соотношение, является косвенной

характеристикой состояния сосудистой стенки, в частности ее эластических свойств Vvol - объемная скорость кровотока

Подписано в печать 20 04 2007 Бумага офсетная Формат 60х84'/16

Гарнитура Тайме Уел печ л 1,0 _Тираж 100 экз Заказ № 065-07_

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул Борцов Революции, 1 Тел 29-03-37 E-mail arleon@rol ru)