Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Вазомоторная функция эндотелия при артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения у больных сахарным диабетом 2-го типа, возможности коррекции.

На правах рукописи

Мордовина Алла Геннадьевна

ВАЗОМОТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА, ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о П ' г -ч .

004691564 Саратов - 2010

004601564

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнител] ного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствован!! врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Позднякова Надежда Викторовна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Паршина Светлана Серафимовна;

доктор медицинских наук, профессор

Дощицин Владимир Леонидович.

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Учебно-научны медицинский центр управления делами Президента РФ».

Защита диссертации состоится « 20 » мая 2010 года в « 14» часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ ил В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан » ^'уз^^У^О 10 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) является серьезной медицинской и социальной проблемой XXI века. В течение последних нескольких десятилетий сахарный диабет (СД) принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006]. По эпидемиологическим прогнозам Международной федерации по диабету (IDF), к 2030 году на фоне урбанизации и увеличения средней продолжительности жизни число больных СД достигнет 380 млн, из которых более 90% будет приходиться на СД2 [International Diabetes Federation..., 2005]. Основными причинами смерти больных СД являются сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания [Аметов A.C., 2008; Bartol Т., 2002].

Сахарный диабет относят к основным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний [Roglic G., Unwin N., Bennett P.H. et al., 2005]. По данным Национального государственного регистра больных СД, в среднем частота артериальной гипертензии (АГ) при СД 2 в России составляет 80%. Наличие СД сопряжено с возникновением всех форм ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) - стенокардии, безболевой ишемии миокарда (ББИМ), инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти [Gillium R.F., Mussolino М.Е., Madans J.H. et al.,

2000]. В странах, которые достигли значительных успехов в борьбе с ИБС, больные СД остаются единственной группой населения, в которой смертность от этой болезни незначительно снижается среди мужчин и увеличивается среди женщин [Campbell I.W., 2001],

Изучение роли эндотелиальной дисфункции (ЭД) при формировании сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 привлекает внимание клиницистов [Шестакова М.В., 2005; Quyyumi A.A., 1998; Blann A.D., Belgore F.M., McCollum C.N. et al„ 2001; Tsai W.C., Li Y.H., Huang Y.Y. et al., 2005]. По современным представлениям, эндотелий рассматривается как активный «сердечно-сосудистый эндокринный орган», играющий ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [Dzau V., Bernstein К., Celermaier D. et al.,

2001]. Доказано, что отдельные факторы способны приводить к дисрегуляции функции эндотелиальной клетки и даже к ее повреждению [Luscher T.F., Barton V.M., 1997]. ЭД определена как основное звено формирования атеросклеротического поражения сосудов и тромботических сосудистых осложнений, но является обратимым состоянием [Brunner Н., Cockcroft J.R., Deanfield J. et al., 2005], что теоретически обосновывает потенциальную значимость маркеров ЭД для диагностики степени поражения сосудов, прогнозирования исходов и контроля эффективности терапии в широкой врачебной практике.

В последние годы широко изучаются факторы, имеющие тесную патогенетическую связь с повышенным артериальным давлением (АД),- инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипидемия [Перова Н.В., Оганов Р.Г., Метельская В.А. и соавт., 2001; Reaven G. М., Lithell Н., Landsberg L., 1996]. Определена значимость отдельных факторов в нарушении функции эндотелия [Stout R.W., 1991; Tooke J., 1999], однако нет комплексного подхода к изучению их роли при СД2, нет четкого представления о пусковых механизмах формирования ЭД у больных СД2 при сопутствующей АГ и ИБС, причинно-следственных взаимосвязях между повышенным АД и метаболическими факторами с нарушением функции эндотелия, о роли этих нарушений в развитии сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов.

В отдельных исследованиях показано влияние основных классов гипотензивных препаратов и их отдельных представителей на сосудистую стенку [Семенкин A.A., 2007; Mancini G.B., Henry G.C., Macaya С. et al., 2000; Kitakaze M., Asanuma Н., Takashima S. et

al., 2000; Von zur Mühlen В., Millgard J., Lind L., 2000], однако нет данных по изучению их . больных СД2.

Недостаток доказательной базы, ограниченные возможности клинического примененш показателей эндотелиальной дисфункции, поиск обоснованных медикаментозных вмеша тельств при ведении больных СД 2 с сопутствующей АГ и ИБС определяют актуальное™ исследования.

Цель исследования

Комплексный анализ вазомоторной функции эндотелия артерий и гемодинамически, параметров у больных сахарным диабетом 2-го типа при артериальной гипертензии и ста бильной стенокардии напряжения; оптимизация лечения селективным блокатором ангио тензиновых рецепторов препаратом «телмисартан».

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ состояния вазомоторной функции эндотелия с ис пользованием ультразвуковой допплерографии у больных сахарным диабетом 2-го тип; в сочетании с артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения и } больных артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения без наруше ния углеводного обмена.

2. Оценить влияние метаболических нарушений, повышенного артериального давления реактивности вегетативной нервной системы на эндотелийзависимую вазодилатацию ар терий у больных сахарным диабетом 2-го типа.

3. Изучить значимость изменений вазомоторной функции эндотелия артерий в клиниче ском анализе эпизодов ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа npi сопутствующей стабильной стенокардии напряжения.

4. Изучить влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов (телмисартана) на суточный профиль артериального давления, частоту и продолжительность эпизодов ишемии мио карда у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией. стабильной стенокардией напряжения.

5. Оценить вазомоторную функцию эндотелия артерий на фоне проводимой терапии блокатором ангиотензиновых рецепторов (телмисартаном), динамику эндотелийзависи-мой вазодилатации артерий при коррекции метаболических и гемодинамических нарушений.

Научная новизна

Проведенный в работе сравнительный анализ вазомоторной функции эндотелия артерий с использованием ультразвуковой допплерографии у больных артериальной гипертензией и стабильной стенокардией напряжения при сопутствующем сахарном диабете 2-го типа и без нарушений углеводного обмена позволил выявить зависимость вазомоторной дисфункции эндотелия артерий от корригируемых факторов риска: уровня гликированного гемоглобина, уровня триглицеридов крови, индекса времени гипертензии по диастоличе-скому артериальному давлению за 24 часа, суточного индекса артериального давления.

Установлена корреляционная взаимосвязь между показателями, характеризующими вазомоторную функцию эндотелия артерий и суточную ишемию миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа и стабильной стенокардией напряжения.

Доказано положительное влияние антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана на показатели вазомоторной функции эндотелия артерий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения. Обоснована целесообразность использования телмисартана в схеме лечения больных стабильной стенокардией напряжения с нарушением углеводного обмена на основании оценки гемодинамических и метаболических показателей.

Практическая значимость

Полученные результаты показали, что у больных с сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения необходима комплексная оценка показателей вазомоторной функции эндотелия артерий с использованием ультразвуковой допплерографии.

Выявление нарушения вазомоторной функции эндотелия артерий может использоваться как ранний диагностический критерий сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения.

На основании комплексного анализа гемодинамических показателей, показателей углеводного обмена, проявлений ишемии миокарда обоснована значимость антагониста рецепторов ангиотензина II (телмисартана) в коррекции нарушения вазомоторной функции эндотелия артерий у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболические нарушения в сочетании с гемодинамическими факторами являются ведущими в формировании вазомоторной дисфункции эндотелия сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии, стабильной стенокардии напряжения.

2. Назначение селективного антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана у больных сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией 1-И степеней способствует улучшению вазомоторной функции эндотелия, сопровождается улучшением суточного профиля артериального давления, а также показателей углеводного обмена (снижением гликированного гемоглобина).

3. Включение селективного антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана в комплексную терапию больных стабильной стенокардией напряжения 1-П функциональных классов при положительном влиянии на вазомоторную функцию сосудистого эндотелия обеспечивает антиишемическое действие: уменьшаются частота и продолжительность эпизодов ишемии, глубина депрессии сегмента 8Т.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на X Конгрессе Российского общества холтеровсхого мониторирования и неинва-зивной электрофизиологии (Санкт-Петербург, 2009); III Всероссийском съезде аритмоло-гов (Москва, 2009); XIV межрегиональной научно-практической конференции (Пенза, 2009); на кафедральных заседаниях (ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава, Пенза, 2009).

Публикации

По материалам исследования опубликована 21 работа, в том числе в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ научных журналах «Клиническая медицина», «Терапевтический архив», «Проблемы эндокринологии», «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», «Вестник аритмологии».

Объем и структура работы Диссертация изложена на 214 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 43 рисунками. Список литературы включает 345 источников, из которых 148 отечественных и 197 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (протокол № 37 от 21.01.2009г.). В исследование включены и допущены к анализу 193 человека. Средний возраст пациентов составил 54,2±4,7 года.

Критерии включения: пациенты в возрасте не старше 60 лет, страдающие артериальной гипертензией с повышением показателей систолического артериального давления (САД) не более 170 мм рт.ст. и диастолического артериального давления (ДАД) не более 110 мм рт.ст., с устойчивым синусовым ритмом. Обязательным критерием включения в основную группу I (п=55) было наличие СД 2 длительностью не более 15 лет с момента установления диагноза при условии, что эти больные находятся на лечении пероральными сахаросни-жающими препаратами. Дополнительным критерием при отборе пациентов в основную группу II (п=56), помимо СД2, считали наличие ИБС (стабильной стенокардии напряжения - ССН) со стабильным течением на протяжении предшествующего месяца.

Группу сравнения I (п=32) составили больные артериальной гипертензией с повышением показателей САД не более 170 мм рт.ст. и ДАД не более 110 мм рт.ст., с устойчивым синусовым ритмом, без нарушения углеводного обмена, без клинико-анамнестических и инструментальных данных за наличие ИБС. В группу сравнения II (п=30) включены больные без нарушения углеводного обмена, с артериальной гипертензией при повышении показателей САД не более 170 мм рт.ст. и ДАД не более 110 мм рт.ст., с устойчивым синусовым ритмом, с клинико-анамнестическими и инструментальными данными ИБС при стабильном течении на протяжении предшествующего месяца.

В группу контроля (п=20) вошли пациенты с нормальными значениями артериального давления без ИБС и нарушения углеводного обмена.

Критерии исключения: 1) клинические, лабораторные и инструментальные признаки симптоматической АГ; 2) мозговой инсульт и инфаркт миокарда в анамнезе; 3) АГ 3-й степени (АД выше 180/110 мм ртхт.); 4) стенокардия напряжения IV ФК; 5) некоронароген-ные заболевания сердца; 6) хроническая форма мерцательной аритмии; 7) сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; 8) хроническая печеночная и почечная недостаточность; 9) хронический алкоголизм; 10) ожирение III степени.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблицах 1 и 2.

При выполнении первого раздела работы для изучения состояния вазомоторной функции при нарушении углеводного обмена, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца проводили многофакторный анализ клинических, лабораторных и функциональных показателей с использованием инструментальных методов исследования. Первичному обследованию больных предшествовал двухнедельный период «вымывания препаратов» в случае, если обследуемые получали антигипертензивную терапию или препараты с доказанным воздействием на показатели функции сосудистого эндотелия.

Второй раздел исследования предусматривал изучение вопросов по оптимизации лечения артериальной гипертензии и ИБС у больных СД 2. На втором этапе из основной группы I и основной группы II исключены пациенты с тяжелой формой СД2, ССН III ФК. Дизайн данного раздела исследования представлен на рисунке 1.

Согласно протоколу больные были рандомизированы простым методом с использованием запечатанных конвертов на группы: I группа - с дополнительным назначением в качестве гипотензивного средства ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) - эналаприла (энап, KRKA), II группа - с дополнительным назначением антагониста ангиотензиновых рецепторов (АРА) - телмисартана (микардис, Boehringer Ingelheim Pharma). В группе (+телмисартан) средняя доза микардиса в течение первых 4 недель составила 80мг/сут, в последующем средняя доза у 35 пациентов - 40мг/сут, у 15 пациентов

- 80мг/сут. В группе (+эналаприл) средняя доза энапа в начале лечения - 20мг/сут, после коррекции у 19 больных - 15мг/сут, у 28 пациентов - 20мг/сут.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов основной группы I, _группы сравнения I, группы контроля___

Показатель Основная группа I (СД+АГ) Группа сравнения I (АГ без СД) Группа контроля

Число больных (п) 55 32 20

Возраст (годы) 54,2± 4,7 51,7±4,9 50,2± 4,2

Мужчины/женщины 30/25 12/20 8/12

Длительность АГ (годы) 12,3± 3,5 ' 12,7± 4,7 -

Длительность СД (годы) 6,3± 3,2 - -

ИМТ (кг/м-) 33,1±3,6 27,7± 3,1 24,2±2,2

ОТ (см) $ 101,97± 7,82 99,8± 7,82 80,3± 1,7

с? 112,45±8,45 105,5±8,45 90,3± 3,5

НЬА1с (%) 8,41 ±0,2 4,5± 1,2 4,0±1,32

Артериальная гипертензия (п/%) степень I 39/70,9 22/68,8

II 16/29,1 10/31,2 -

Гипердислипидемия (п/ %) 36/65,5 18/56

Признаки ХСН (п/%) 34/61,8 16/50

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии, НЬА1с - гликированный гемоглобин, гипердислипидемия - общий холестерин более 4,5 ммоль/л и/или холестерин липопротеидов низкой плотности более 2,5 ммоль/л при холестерине липопротеидов высокой плотности менее 1 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; ХСН - хроническая сердечная недостаточность, (п) - абсолютное число лиц, (п/%) - абсолютное число лии/ число лиц, имеющих данный показатель; 5 - женщины, (51 - мужчины.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных основной группы II и группы сравнения XI

Показатель

Основная группа II (АГ+ИБС+СД) п=56

Группа сравнения II (АГ+ИБС без СД) п=30

Мужчины/женщины

34/22

20/10

Возраст (годы)

54,2±4,7

51,7±4,9

Табакокурение (%)

32

32,6

ИМТ(кг/м-)

33,1±3,6

27,7±3,1

Артериальная гипертензия степень (п/%) I

II

35/62,5 21/37,5

20/66,6 10/33,4

Стабильная стенокардия напряжения (п): IФК

II ФК

III ФК

20 29 7

10 13 7

Отягощенный наследственный анамнез

по СД (п/%) _по ССЗ (п/%)

45/80,4 50/89,3

27\90

Длительность заболеваний (годы) АГ

СД ИБС

12,3±3,5 6,7±3,4 4,2±2,1

13,4±3,5 5,3±3,2

Гипердислипидемия (п/%)

46/82,1

24/80

Признаки ХСН,%

33/59

17/57

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ССЗ - сердечнососудистые заболевания, гипердислипидемия - общий холестерин более 4,5 ммоль/л и/или холестерин липопротеидов низкой плотности более 2,5 ммоль/л при холестерине липопротеидов высокой плотности ме-

нее 1 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; п - абсолютное число лиц, имеющих данный показатель; п/% - число лиц, имеющих данный показатель, от общего числа лиц, включенных в исследование.

Рисунок 1. Дизайн второго раздела исследования.

Комплекс обследования включал: оценку анамнестических данных; антропометрическое исследование с измерением роста, массы тела, окружности талии (ОТ), вычислением индекса массы тела (ИМТ); измерение «офисного» артериального давления (АД) по стандартной методике; лабораторных исследований показателей углеводного и липидного обменов, электрокардиографию (ЭКГ), дуплексное сканирование, суточное мониторирование АД (СМАД), холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ), велоэргометрию (ВЭМ), исследование вариабельности сердечного ритма (ВРС).

Ультразвуковую допплерографию сосудов проводили на аппарате БопоАсе Х8 («МесНзоп») в положении больного лежа на спине после 10-минутного отдыха до 10 часов утра натощак. При сканировании общей сонной артерии, плечевой артерии, общей бедренной артерии и большеберцовых артерий использовали линейный датчик РВ-АХЬ5-12ЕС с возможностью визуализации в диапазоне частот 5-12 Гц.

При исследовании в B-режиме изучали параметры: проходимость сосуда, его геометрию (соответствие хода сосуда анатомической траектории); диаметр сосуда (внутрипрос-ветный), состояние сосудистой стенки (целость, толщину комплекса интима - медиа, эхо-генность, степень дифференцировки на слои, форму поверхности); состояние просвета сосуда (наличие, локализацию, протяженность, эхогенность внутрипросветных образований, степень нарушения проходимости); состояние периваскулярных тканей (наличие, форму, степень, причину экстравазального воздействия). При исследовании в спектральном доп-плеровском режиме анализировали количественные показатели кровотока: пиковую систолическую скорость кровотока (Vps, см/с); максимальную конечную диастолическую скорость кровотока (Ved, см/с); диастолическую скорость кровотока - Vd, см/с (оценивали в артериях с высоким периферическим сопротивлением); усредненную по времени максимальную скорость кровотока (ТАМХ, см/с); индекс периферического сопротивления - RI.

Для оценки вазомоторной функции сосудистого эндотелия использовали пробу с реактивной гиперемией - определение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) по методу D.S. Celermaer, К.Е. Sorensen [1992]. Степень прироста диаметра плечевой артерии более 10% расценивали как сохраненную ЭЗВД [Власова С.П., Лебедев П.А., Калакутский Л.И., 2004], при нарушении вазомоторной функции эндотелия - прирост диаметра ПА менее 10 %.

Дополнительную информацию о состоянии вазомоторной функции сосудистого эндотелия получали с помощью метода транскраниального дуплексного сканирования с выполнением нагрузочного теста, активирующего метаболические механизмы влияния на эндотелий - проба с задержкой дыхания [Лелюк В.Г., Лелюк С.Э., 2003].

Для оценки клинического («офисного») АД всем больным проводились измерения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) ртутным сфигмоманометром методом Н. С. Короткова в положении сидя после 10-минутного отдыха на обеих руках; в расчет принимались средние значения трех измерений.

СМАД проводили с помощью аппарата ТМ-2425/ТМ-2025 (AND). Учитывали следующие показатели: усредненные значения САД и ДАД за три временных периода: 24 ч (САД24, ДАД24), день (САДд, ДАДд) и ночь (САДн, ДАДн); «нагрузка давлением» по индексу времени (ИВ) как процент величин АД выше пороговых значений: 130/80 мм рт.ст. для дня и 120/80 мм рт.ст. для ночи; вариабельность АД (ВАР) как стандартное отклонение от средней величины (день, ночь); скорость утреннего подъема САД и ДАД. При анализе суточного ритма (CP) определяли степень ночного снижения (СНС) САД, рассчитанную по разнице между средними величинами САД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам САД (в %). На нормальный CP указывали значения СНС САД, равные 10 -20% - диппер-лица; при СНС САД менее 10% пациентов классифицировали как «нон-дипперы»; при СНС САД менее 0% - как «найт-пиккеры». По данным СМАД, в качестве целевых значений САД и ДАД принимали уровень 130/80 мм рт.ст. для дневных и 125/75 мм рт.ст. для ночных часов.

Для проведения ХМ ЭКГ использована система Astrocard (Россия). При обработке получаемых результатов рассчитывали общую продолжительность суточной депрессии сегмента ST, максимальную глубину снижения сегмента ST, суточное количество болевых и безболевых эпизодов снижения сегмента ST.

Субмаксимальный тест с физической нагрузкой проводили в первой половине дня на велоэргометре «Tunturi» (Финляндия). Запись ЭКГ в общепринятых 12 отведениях выполняли на регистраторе CARDIOVIT AT-10 (Швейцария). При анализе данных нагрузочного теста оценивали следующие показатели: пороговая мощность (ПМ, Вт) - уровень нагрузки, при которой возникала ишемическая депрессия сегмента ST или, при отсутствии

указанной депрессии, приступ стенокардии; порог ишемии (ПИ, мин) - длительность периода от начала нагрузочной пробы до момента снижения сегмента ST; объём выполненной работы (ОВР, Вт) - общее количество выполненной нагрузки; пороговая частота сердечных сокращений при ишемических эпизодах (ЧССпор); максимальная и средняя глубина депрессии сегмента ST (мм); время физической нагрузки (ВФН, мин) - длительность периода физической нагрузки.

Вариабельность ритма сердца изучали на основании данных временного и спектрального анализов с помощью программного обеспечения аппарата CARDIOVIT АТ-10 (Schiller) и данных суточной вариабельности R-R интервалов при ХМ ЭКГ.

Для оценки состояния углеводного обмена определялись показатели: уровень гликемии натощак в плазме капиллярной крови с использованиием глюкозооксидазного метода, а также постпрандиальной (через 2 часа после еды) гликемии (ммоль/л) при каждом посещении; гликированный гемоглобин (HbAlc, %) - исходно, через 12 и 24 недели наблюдения. Уровень гликированного гемоглобина определяли методом жидкостной катионооб-менной хроматографии под низким давлением в автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio-Rad» (США). Дополнительно в домашних условиях больные проводили самостоятельный контроль гликемии с использованием глюкометра и ведением дневника. Липидный спектр крови изучали с использованием анализатора «Metrolab-2300» (Франция). Оценивали динамику показателей общего холестерина (ОХС, ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП, ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП, ммоль/л), триглицеридов (ТГ, ммоль/л).

Статистическая обработка и анализ полученных результатов проведены в системе статистического анализа STATISTIKA (пакет прикладных программ STATISTIKA фирмы StatSoft Inc., США, версия 6.О.). .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Вазомоторная функция эндотелия при сахарном диабете 2-го типа и артериальной гипертензии: оценка клинических и функциональных показателей

На первом этапе исследования выявлены статистически достоверные различия встречаемости нарушений вазомоторной функции эндотелия в группах пациентов, страдающих артериальной гипертензией. В основной группе I (СД2+АГ) у 96% обследованных выявлены нарушения вазомоторной функции эндотелия по данным ультразвуковой допплеро-графии в пробе с реактивной гиперемией (РГ). Диаметр плечевой артерии после снятия манжеты в среднем по группе увеличился лишь на 6,7±2,2% от исходного уровня (4,2±0,18 мм и 4,48±0,11 мм, соответственно исходно и после пробы). В группе сравнения I у 81,2% пациентов показатель ЭЗВД плечевой артерии диагностирован в диапазоне более 10%, но менее 18%. Только у 18,8% больных значение ЭЗВД не превысило 10%. Прирост пиковой систолической скорости кровотока (Vps), максимальной конечной диастолической скорости кровотока (Ved), усредненной по времени максимальной скорости кровотока (ТАМХ) в основной группе I достоверно ниже по сравнению с группой сравнения I (р< 0,05) - таблица 3. В группе контроля у всех пациентов ЭЗВД составила более 20%; исходные скоростные характеристики кровотока плечевой артерии, степень их прироста на фоне пробы с РГ достоверно (р<0,05) выше аналогичных показателей в основной группе I и в группе сравнения I.

При индивидуальном анализе результатов пробы с РГ в основной группе I чаще регистрировались варианты нарушения вазомоторной функции в виде недостаточного прироста диаметра плечевой артерии (ЭЗВД<10%) - у 69% больных, но отмечались и более

тяжелые формы в виде отсутствия прироста диаметра плечевой артерии (ЭЗВД=0%) - у 15% и даже патологической вазоконстрикции (ЭЗВД<0%) - у 12% пациентов.

Таблица 3

Показатели пробы с реактивной гиперемией в группах больных_

Показатели Основная группа I (АГ+СД) i Группа сравнения I (АГ без СД) Группа контроля

исходно после пробы исходно после пробы исходно после пробы

Диаметр ПА, мм 4,2+ 0,18 4,48+0,11** 4,36+0,18 5,2+0,12* 4,4+0,16 5,5+0,13*

Vps, м/с 0,67+0,04 0,84+0,06 0,63+0,05 0,94±0,04* 0,65+0,07 0,98+0,07*

Ved, м/с 0,12±0,05 0,15+0,03 0,13+0,06 0,18+0,03* 0,13+0,07 0,19+0,06*

ТАМХ, м/с 0,13±0,03 0,31+0,06** 0,14+0,02 0,46+0,04* 0,15+0,06 0,49+0.05*

ЭЗВД ПА, % 6,7 + 2,2%** 16,9 + 3,1% 25 ± 4,8%

Примечание: Vps - пиковая систолическая скорость кровотока; Ved — максимальная конечная диастоличе-ская скорость кровотока; ТАМХ - усредненная по времени максимальная скорость кровотока; ЭЗВД ПА -эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии;

*- р< 0,05 - достоверность различий между показателями, полученными исходно и после пробы; ** - р< 0,05 - различие достоверно между показателями основной группы I и группы сравнения I, основной группы I и группы контроля.

Выявлена достоверная зависимость величины ЭЗВД от длительности СД 2: у пациентов с анамнезом заболевания менее 5 лет ЭЗВД составила 7,5±2,3%, с длительностью СД от 5 до 10 лет - 6,9±1,8%, а более 10 лет - 2,5±2,4%; от степени тяжести СД 2: пациенты с легкой и средней степенью тяжести СД имели по результатам манжеточной пробы неполноценную вазодилатацию плечевой артерии (дилатация 7,5±2,3% и 5,2±1,8%, соответственно), при тяжелой форме СД чаще наблюдалась постокклюзионная вазоконстрикция плечевой артерии (дилатация - 1,7±1,5%). Анализируя взаимосвязь между степенью компенсации углеводного обмена и степенью выраженности эндотелиальной дисфункции, нами выявлено, что тяжесть ее увеличивалась при нарастании показателей пикированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной гликемии. Так, пациенты с уровнем НЬА1с< 6,5% имели по результатам манжеточной пробы неполноценную вазодилатацию плечевой артерии с ЭЗВД 7,0±2,6%, при неудовлетворительной компенсации (HbAlc более 6,5%) показатель ЭЗВД (4,6±1,1%) значимо ниже (р<0,05); при этом в 17% случаев наблюдалась постокклюзионная вазоконстрикция плечевой артерии (-5,3±1,4%). В основной группе I установлена отрицательная зависимость величины ЭЗВД от длительности сахарного диабета (г=-0,54, р<0,05), выраженности артериальной гипертензии (г=-0,41, р<0,05), уровня глики-рованного гемоглобина (г=-0,583, р<0,05).

Таким образом, у большинства больных СД 2 при сопутствующей АГ характерным является наличие нарушений вазомоторной функции эндотелия артерий; величина ЭЗВД у данной категории пациентов достоверно ниже аналогичного показателя в группе пациентов, страдающих АГ без нарушений углеводного обмена, что указывает на важную патогенетическую роль метаболических факторов в развитии эндотелиальной дисфункции.

При сравнительном анализе толщины комплекса интима-медиа (КИМ) в группах получено достоверное межгрупповое различие по числовому значению - соответственно: 1,16+0,12 мм, 0,90+0,14 мм, 0,79+0,15мм, р<0,002. Установлено наличие корреляционной зависимости между толщиной КИМ и НЬА1 с (г=0,4723, р=0,02).

При оценке церебральной реактивности (таблица 4) в основной группе I по средней мозговой артерии Vps составила 83,37 ± 17,74 см/с, R1 - 0,59 ± 0,07, ТАМХ - 42,97 ± 17,53 см/с; данные показатели 'были сопоставимы с аналогичными показателями группы сравнения I, соответственно: 81,9 ± 15,2 см/с, 0,61 ± 0,11 см/с, 41,76 ± 14,63 см/с. В контроль-

ной группе исходные показатели кровотока по средней мозговой артерии - Урз и ТАМХ достоверно выше в сравнении с аналогичными параметрами основной группы I и группы сравнения I (р<0,05); нагрузочная проба позволила получить значимое увеличение Урэ -134,6±15,91 см/с, р<0,01. В группе сравнения I на фоне пробы с задержкой дыхания отмечали адекватный прирост Урэ по средней мозговой артерии 111,62 ± 13,63 см/с, ТАМХ -67,05 ± 16,22 см/с, снижение индекса Ш - 0,55 ± 0,09. В основной группе I показатели кровотока по средней мозговой артерии после пробы достоверно не изменились, соответственно: УрБ - 85,23 ± 24,26 см/с, ТАМХ - 44,82 ± 14,89 см/с, Ш - 0,58 ±0,10.

Таблица 4

Показатели Основная группа I Группа сравнения 1 Группа контроля

Исходные показатели по СМА

Урэ, см/с 83,37 ± 17,74** 81,9 ± 15,2 102,35 ± 11,3

ТАМХ, см/с 42,97 ± 17,53** 41,76 ± 14,63 61,1 ±15,12

0,59 ±0,07** 0,61 ±0,11 0,55 ± 0,09

Показатели по СМА после пробы с задержкой дыхания

Урэ, см/с 85,23 ± 24,26** 111,62 ± 13,63* 134, б± 15,31*

ТАМХ, см/с 44,82 ± 14,89** 67,05 ± 16,22* 75,2 ± 12,42*

0,58 ±0,10** 0,55 ±0,09* 0,47 ±0,08*

Примечание: СМА - средняя мозговая артерия; Урэ - пиковая систолическая скорость кровотока; ТАМХ -усредненная по времени максимальная скорость кровотока; - индекс периферического сопротивления; *- р< 0,05 - достоверность различий между показателями, полученными исходно и после пробы; ** - р< 0,05 - различие достоверно между показателями основной группы I и группы сравнения I, основной группы I и группы контроля.

Анализ показателей вариабельности ритма сердца у больных СД 2 в сочетании с АГ выявил нарушения баланса вегетативных влияний в пользу симпатического отдела вегетативной нервной системы у 52 (94,5%) пациентов основной группы I, что достоверно выше в сравнении с группой сравнения I - 9 (28,1%) больных АГ, %2 =9,4, р<0,01. Получена значимая связь БОИИ с показателем НЬА1>6,5% (г=0,5894, р=0,05), с нарушением вазомоторной функции ЭЗВД<10% (г= 0,4137, р=0,042), длительностью сахарного диабета (г= 0,4695, р=0,04).

Считаем, что «болевой» точкой в развитии кардиоваскулярных нарушений у больных с нарушением углеводного обмена при повышении АД необходимо считать нейрогумораль-ную регуляцию. У пациентов основной группы I в 94,5% случаев диагностированы нарушения нейрогуморальной регуляции, указывающие на повышенную симпатическую активность. Анализ церебральной реактивности показал снижение цереброваскулярного резерва у больных СД 2, что значительно повышает риск развития сосудистых осложнений.

Вазомоторная функция эндотелия при сахарном диабете 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца: оценка клинических и функциональных показателей

В основной группе II (СД2+АГ+ИБС) во всех случаях отмечено нарушение вазомоторной функции эндотелия, индуцированной напряжением сдвига. У 66% больных нарушение вазомоторной функции эндотелия диагностировали в виде недостаточного вазодилати-рующего эффекта, т.е. менее 10% от исходного, у 18% - в виде отсутствия прироста диаметра плечевой артерии и у 16% - в виде патологической вазоконстрикции. ЭЗВД в основной группе II (3,7±1,1%) достоверно ниже по сравнению с аналогичным показателем в основной группе I (ЭЗВД - 6,7±2,2%) и в группе сравнения II (ЭЗВД - 12,3±2,1%). Получена достоверная зависимость ЭЗВД от ФК стенокардии (г=-0,4215, р=0,042): у больных

ССНIII ФК ЭЗВД составила 2,4±0,3 %, что достоверно ниже в сравнении с больными ССН I и II ФК, соответственно: 5,2±0,2% и 4,05±0,15%.

Изучено влияние нарушения вазомоторной функции эндотелия в развитии эпизодов ишемии миокарда у больных СД 2. Мы провели сравнительный анализ показателей ХМ ЭКГ и ВЭМ в основной группе II и группе сравнения II с последующей оценкой корреляционной связи параметров по результатам пробы с реактивной гиперемией.

Анализ данных ХМ ЭКГ (таблица 5) показал, что в основной группе II эпизоды ишемии миокарда регистрировались у 54 (96,4%) больных, при этом в 12 (21,4%) наблюдениях суточная продолжительность эпизодов ишемии миокарда (СИМ) превышала 60 мин (72,6± 3,1 мин).

Таблица 5

Данные мониторирования ЭКГ и нагрузочного геста в группах больных ИБС

Показатель

СИМ <30 мин, ч

30 мин< СИМ < 60 мин, п

СИМ > 60 мин, п

Наличие ББИМ, п

Количество БЭИМ

Количество ББИМ

СИМ, мин БЭИМ, мин ББИМ, мин

Глубина депрессии сегмента ЭТ, мм: средняя максимальная

Средняя ЧСС, уд/мин: в начале БЭИМ в начале ББИМ

Объем выполненной работы, Вт

ДП, усл.ед.

^ ■>------

Пороговая мощность нагрузки, Вт

Время нагрузки, мин

Число отведений с депрессией ЭТ

Основная группа II (п=5б)

20/35,7%

24/42,8%

12/21,4%*

49/87,5%*

2,3±0,5

2,6±0.9*

45,3±3,2* 14,7±2,5 31,1±2,1*

1,53±0,4 2,4* 0,2*

116±2,3 97± 1,9*

400±20*

184,5±4,5*

66,5±2,3*

б,5±0,7*

6.3±0,4*

Группа сравнения II (»=30)

12/40%

13/43,3%

3/10%

12/40%

2,¡±0,43

1,2*0,6

33,6±2,4 15,2±1,7 18,6±2,2

1,5±0,2 1,8±0,3

122±1,8 108±3,1

580±20

238±3,3

83,3 ±2,8

8,6±0,5

4,4±0.2

Примечание: СИМ - суточная ишемия миокарда; ББИМ - безболевая ишемия миокарда; БЭИМ - болевой эпизод ишемии миокарда; ДП -« двойное произведение»; *-р < 0,05 - различие достоверно между группами.

У 49 (87,5%) пациентов отмечены периоды безболевой ишемии миокарда (ББИМ), причем у 35 больных выделены как болевые эпизоды ишемии миокарда (БЭИМ), так и эпизоды ББИМ. Из 35 пациентов 16 больных при ведении дневника описывали одышку при физической активности как вариант субъективного проявления БЭИМ; 19 пациентов указывали на характерный болевой синдром в виде загрудинной сжимающей боли. Периоды ишемической депрессии сегмента БТ без каких-либо субъективных проявлений были зарегистрированы в 14 случаях.

В группе сравнения II эпизоды ишемии миокарда регистрировались у 28 (93,3%) пациентов, однако количество пациентов с СИМ более 60 мин достоверно ниже по сравнению с основной группой II (р<0,05). В группе сравнения Ипреобладали эпизоды БЭИМ в 53,3% (16) случаях, сочетание БЭИМ и ББИМ отмечали у 33,3% (10) больных, только эпизоды ББИМ зарегистрированы лишь в 6,7% (2) наблюдениях.

По данным ВЭМ, у больных основной группы II объем выполненной работы (400±20 Вт), «двойное произведение» (184,5±5,4 усл.ед.) и пороговая мощность нагрузки (66,6±2,3

Вт) оказались достоверно ниже (р<0,05) аналогичных показателей в группе сравнения II, соответственно 580±20 Вт, 238±3,3 усл.ед., 83,3± 2,8 Вт.

Во время нагрузочного теста смещение сегмента ST в 6 и более отведениях в основной группе II было зарегистрировано у 83% пациентов, в ipynne сравнения - у 20%, %2 =12,4, р<0,01.

Средняя глубина депрессии сегмента ST у пациентов обеих групп существенно не различалась (соответственно, 1,53±0,4мм и 1,5±0,2мм), однако максимальная глубина снижения сегмента ST в основной группе II (2,4±0,2мм) превышала аналогичный показатель в группе ИБС+АГ без нарушения углеводного обмена (1,8±0,3мм; р<0,05).

При ВЭМ-пробе у 59% больных основной группы II ишемическая депрессия сегмента ST возникла до появления приступа стенокардии (или его субъективного эквивалента). В основной группе II соотношение ББИМ/БЭИМ составило 1,2 и превысило аналогичный показатель в группе сравнения II - 0,57 (х2=3,84; р<0,05).

Развитие безболевой ишемии миокарда при СД связывают с наличием диабетической нейрокардиопатии. Однако не исключается вероятность развития ББИМ с нарушением функции эндотелия коронарных сосудов, проявляющейся неспособностью сосудов к адекватному расширению в условиях повышенной потребности миокарда в кислороде, что играет значимую роль в возникновении и прогрессировании ишемии, доказательством чего является выявленная отрицательная взаимосвязь в основной группе II между показателями, отражающими ЭЗВД<10%, и количеством эпизодов ББИМ (г =- 0,48; р=0,009), продолжительностью эпизодов ББИМ (г =- 0,59; р=0,018), временем запаздывания болевого синдрома по отношению к ишемической депрессии сегмента ST (г =- 0,54; р=0,019).

Необходимо учитывать нарушения липидного спектра крови у больных СД2 и его влияние на эндотелиальную дисфункцию. Дислипидемия может рассматриваться как фактор формирования эндотелиальной дисфункции [Zhang X., Zhao S., Li X. et al., 2000]. При лабораторном исследовании показателей липидного спектра крови у 82,1% обследованных больных основной группы II диагностированы нарушения липидного обмена (таблица 6). У больных СД 2 исходно выявлены более высокие значения всех показателей липидного спектра крови, исключая уровень ЛПВП, который был ниже, чем в группе без СД. Наиболее существенные различия выявлены в концентрации триглицеридов: в основной группе II - 3,32±0,2 ммоль/л, в группе сравнения II - 2,03±0,08 ммоль/л, (р<0,05). Получены отрицательная корреляционная связь между уровнем ЭЗВД и триглицеридами крови (г=-0,39, р<0,05), положительная корреляционная связь между уровнем ЭЗВД и ХС ЛПВП (г= 0,28, р<0,01).

Таблица 6

Показатели липидного обмена в группах больных ИБС (М+ш)_

Показатель Основная группа II Группа сравнения II Группа контроля

ОХС, ммоль/л 6,35±1,81 5,97±1,12 4,5± 0,67*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,04±0,05** 1,25±0,07 1,45±0,04*

ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,47±0,16** 0,9±0,15 0,5±0,17*

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,09±0,12 3,76±0,17 2,1±0,15*

ТГ, ммоль/л 3,32±0,2** 2,03±0,08 0,9±0,4*

ИА 5,1 ±0,6** 3,75±0,8 2,3±0,7*

Примечание: ОХС - общий холестерин, ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ТГ-триглицериды, ИА - индекс атерогенности; *- р < 0,05 - различие достоверно между группой контроля и группой сравнения II, основной группой II, **- р < 0,05 - различие достоверно между основной группой II и группой сравнения И.

Мы провели количественную и качественную оценку комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) с анализом цереброваскулярной реактивности по данным пробы с задержкой дыхания у больных основной группы II и группы сравнения II (таблица 7).

Таблица 7

Анализ комплекса интима-медиа артерий в сравниваемых группах с оценкой цереброваскулярной реактивности_

Показатели Основная группа II Группа сравнения 11

Толщина КИМ ОБА, мм 1,32+0,11 1,18+0,09

Наличие атеросклеротических бляшек в артериях нижних конечностей, п/% 53/94,6% 19/63,3%

Толщина КИМ ОСА, мм 1,24+0,09 1,12+0,08

Наличие атеросклеротических бляшек в ОСА, п/% 32/57% 12/40%

Исходные показатели кровотока по СМА

Ург, см/с 75,3 + 11,4** 79,2 + 9,2

ТАМХ, см/с 37, 7 + 8,5** 39,6 ± 7,63

И 0,52 + 0,06** 0,6 + 0,05

. Показатели по СМА после пробы с задержкой дыхания

Урэ, см/с 76,2+12,2** 96,2+ 10,61*

ТАМХ, см/с 38,2 + 4,9** 57,02+ 11,2*

И 0,51 +0,10** 0,55 ± 0,09*

Примечание: ОСА - общая сонная артерия; СМА - средняя мозговая артерия; Урэ - пиковая систолическая скорость кровотока; ТАМХ - усредненная по времени максимальная скорость кровотока; Я1 - индекс периферического сопротивления; *- р< 0,05 - достоверность различий между показателями, полученными исходно и после пробы; ** - р< 0,05 - различие достоверно между показателями в основной группе и группе сравнения.

Толщина КИМ ОСА в основной группе II - 1,24+0,09 мм; различие достоверно с группой сравнения II, р<0,05. При качественном анализе состояния КИМ у больных СД 2 выявлено три различных вида изменений: диффузное равномерное утолщение КИМ с появлением в структуре дополнительных слоев повышенной и пониженной эхогенности (в общей бедренной артерии (ОБА), поверхностной артерии бедра (ПБА), подколенной артерии (ПКА), задней большеберцовой артерии (ЗББА) и передней большеберцовой артерии (ПББА) - 100% случаев; в общей сонной артерии (ОСА) - 85,7%); наличие в структуре КИМ множественных локальных зон повышенной эхогенности с визуализацией атеросклеротических бляшек (в ЗББА и ПББА - у 94,6% пациентов, в ПКА - у 52%, в ОБА и ПАБ - у 25%; в ОСА - у 57% больных); повышение эхогенности КИМ с полной утратой ее дифференцировки на слои (в ОСА - в 14,3% случаев). Установлена отрицательная корреляционная зависимость толщины КИМ и ЭЗВД - г= - 0,8743, р=0,01.

Анализ церебральной реактивности (таблица 7) в основной группе II показал, что на метаболическую стимуляцию у 51 (91%) больного ответная реакция оказалась отрицательной, у 5 (9%) пациентов получена парадоксальная реакция со снижением скоростных показателей по СМА.

В группе сравнения II исходные показатели значимо не отличались от аналогичных показателей основной группы II, однако после пробы с задержкой дыхания мы получили достоверный прирост по Урз на 16% , по ТАМХ - на 30% (р<0^05). Лишь в 2 (6,7%) случаях на метаболический вазодилататорный тест реакция в средней мозговой артерии была отрицательной.

Таким образом, у всех пациентов СД 2 с сопутствующей АГ и ИБС выявлены нарушения вазомоторной функции эндотелия артерий. Количество и продолжительность эпизодов ББИМ, общая продолжительность ишемии, максимальная глубина депрессии сегмента БТ

в данной группе превышали аналогичные показатели в группе больных без нарушения углеводного обмена. Полученная корреляционная связь ЭЗВД с показателями ишемии миокарда указывает на то, что нарушение функционального состояния эндотелия при СД 2 приводит к срыву регуляторных механизмов и играет значимую роль в развитии и про-грессировании эпизодов ишемии миокарда. Толщина комплекса интима-медиа преобладала у больных СД 2, поражения сосудов имели многосегментарный двусторонний и диффузный характер с визуализацией атеросклеротических бляшек в артериях нижних конечностей у 94,6% пациентов, в общей сонной артерии - у 57%. У больных основной группы II отметили статистически достоверное снижение выраженности ответных реакций в средней мозговой артерии на метаболический вазодилататорный тест.

Коррекция показателей артериального давления и вазомоторной функции сосудистого эндотелия селективным блокатором ангиотензиновых рецепторов телмисартаном у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа

Полный курс (24 нед) лечения телмисартаном прошли все 25 пациентов. В ходе исследования во II группе (+телмисартан) отмечалась хорошая переносимость препарата и высокая приверженность пациентов к лечению; к концу периода наблюдения субъективное улучшение состояния отметили 23 из 25 обследуемых (92%). В I группе (+эналаприл) на субъективное улучшение указали 12 из 23 пациентов (52,2%), у 2 из 23 пациентов появление настойчивого кашлевого рефлекса потребовало замены препарата (перевод на телми-сартан).

На фоне лечения по данным клинических измерений АД зафиксировано достоверное снижение офисного САД и ДАД, причем целевой уровень АД к концу курсовой терапии в I группе достигнут по САД у 77% больных, по ДАД - у 64,5%, во II группе данные показатели достоверно выше, соответственно 91% и 94%, р<0,05.

Таблица 8

Динамика показателей СМАД в группах больных СД 2 и АГ на фоне проводимой терапии (исходно и

через 24 недели терапии)

Показатель I группа (эналаприл) 11 группа (телмисартан)

исходно ч/з 24 недели исходно ч/з 24 недели

Среднесуточное САД, мм рт.ст. 152±Ш* 140,2±4,1 153,4±!!,3* 127,1 ±3,3

Среднесуточное ДАД, мм рт.ст. 88,3±7,1* 83,2±4,5 88±6,7* 77,2±3,1

Среднедневное САД, мм рт.ст. 161,2±3,0* 141,4±3,2 162,5±2,7* !30,2±2,3

Среднедневное ДАД, мм рт.ст. 95,5±2,0* 85,4±2,6 96,3±3,2* 82,3±1,3

Средненочное САД, мм рт.ст. 136,9±4,3* 129,3±1,4 138,5±3,3* 119,5±2,25

Средненочное ДАД, мм рт.ст. 81,4±1,7* 70,3±2,3 81,2±1,6* 69,7±1,6

Суточная вариабельность САД, мм рт.ст. 22,7±2,6* 17,б±2,4 21,9±2,8*' 15,2±1,7

Суточная вариабельность ДАД, мм рт.ст. 16,1 ±2,2* 13,5±!,8 !6,4±2,3* 9,9±!,1**

Индекс времени гипертензии САД за 24 часа, % 78,8±5,2* 49,4± 4,3 80,4±5,3* 32,3±5,2**

Индекс времени гипертензии ДАД за 24 часа, % 69,4±4,5* 48,4±2,6 66,7±3,4* 22,3±2,5**

Скорость утреннего подъема САД, мм рт.ст./ч 28,2±3,9 14,2±1,4 29,7±3,2 9,2±1,4

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт.ст./ч 17,4±2,0 9,8±2,1 17,8±3,1 б,б±1,0**

Примечание:*- р<0,05 — различия достоверны между числовыми значениями исходных данных и через 24 недели терапии, **- р <0,05 - различия достоверны между I и II группами через 24 недели лечения.

По данным СМАД (таблица 8), исходно выявлены повышенные значения среднесуточных САД и ДАД, скорости утреннего подъёма АД при выраженном индексе времени ги-пертензии за сутки. Патологический профиль суточного ритма АД получен в I группе - у 71% больных, во II группе - у 72,7%. Большинство из них составили категорию «нон-дипперов», однако отмечены случаи извращенного суточного ритма АД с преимущественно ночной гипертензией - найт-пиккеры, соответственно в I и II группах - 54,9% и 16,1%; 54,5% и 18,2%.

Через 24 недели на фоне проводимой терапии в обеих группах получено достоверное снижение среднесуточных САД и ДАД, а также дневных и ночных значений САД и ДАД, однако количественные значения анализируемых показателей во II группе достоверно ниже, р<0,05. Терапия телмисартаном позволила обеспечить достоверное уменьшение вариабельности САД и ДАД за сутки, вариабельность ДАД через 24 недели достоверно ниже с аналогичным показателем I группы, р<0,05.

На фоне проводимой терапии улучшение показателей АД сопровождалось изменением суточного профиля АД. Во II группе мы наблюдали нормализацию суточного профиля АД у 64% больных, что составило 87,5% от числа пациентов с патологическим циркадным ритмом (исходно). Возросло число диппер-лиц: нормальная величина суточного индекса отмечена у 84% (21) пациентов; уменьшилось число нон-дипперов до 16% (4) пациентов, не было зафиксировано ни одного случая с преимущественно ночным повышением АД. На фоне терапии эналаприлом улучшение профиля АД отмечено в 32% наблюдений (45,4% от числа пациентов с исходно патологическим циркадным ритмом). Число дипперов в I группе увеличилось до 52% (12) больных, уменьшилось количество нон-дипперов до 39% (9), количество найт-пиккеров составило 9% (2). Пациентов с чрезмерным снижением АД не наблюдалось ни в одной группе.

Наличие органопротективного эффекта считают важным требованием, предъявляемым к современным гипотензивным средствам. Мы изучали вазопротективный эффект иАПФ и АРА - влияние на возомоторную функцию эндотелия. Во II группе пациентов к концу курсовой терапии, по данным пробы с реактивной гиперемией, отмечалось достоверное улучшение сосудодвигательной функции, индуцированной напряжением сдвига. Прирост диаметра плечевой артерии составил от 4,48±0,11 до 4,95±0,12 (р<0,001); ЭЗВД по группе возросла с 6,7±2,2% до 13,5±0,21%. В I группе на фоне курсовой терапии эналаприлом отмечалось улучшение показателей вазомоторной функции эндотелия, однако динамика показателей была недостоверной: прирост диаметра плечевой артерии - с 4,48±0,11 до 4,8±0,12 мм; ЭЗВД в целом по группе не превысила 9,1±0,09%. В группе с применением телмисар-тана количество больных с нарушением вазомоторной функции эндотелия в целом уменьшилось на 56%; в группе терапии с эналаприлом - на 24%, р<0,05. Полученный эффект телмисартана в улучшении сосудодвигательной функции эндотелия связываем со сложным механизмом регуляции циркадной вариабельности АД; подтверждением этого может служить выявленная корреляционная зависимость динамики ЭЗВД от индекса времени гипер-тензии по ДАД за 24 часа (г= - 0,64, р<0,003), от суточного индекса (г=0,54, р<0,02).

Таким образом, телмисартан показал высокую гипотензивную активность с восстановлением суточного профиля АД в 87,5% от числа пациентов с исходно нарушенным циркадным ритмом АД наряду с улучшением показателей вазомоторной функции эндотелия в 56% случаях.

Клинико-функционалъная оценка эффективности терапии больных сахарным диабетом 2-го типа и стабильной стенокардией напряжения на фоне телмисартана

На субъективное улучшение физического состояния указали 85% больных СД 2 со стабильной стенокардией напряжения 1-Н ФК, получавшие дополнительно к стандартной те-

рапии телмисартан, в I группе (+эналаприл) положительную оценку дали только 53% пациентов. При анализе ангинозных приступов во II группе (+телмисартан) к 24-й неделе терапии отмечено достоверное снижение приступов стенокардии за неделю с 17,7 + 2,4 до 6,3+ 1,2; уменьшение потребности в нитроглицерине за неделю - с 10,8+ 1,3 до 5,3+1,1 (р<0,05); в I группе (+эналаприл) изменение указанных параметров было недостоверным. Комплексная терапия с включением телмисартана позволила не только улучшить качество жизни пациентов, но и увеличить толерантность к физической нагрузке (ТФН) при достоверном снижении СИМ, частоты и.продолжительности как БЭИМ, так и ББИМ (таблицы 9, 10).

Таблица 9

Сравнительная динамика показателей велоэргометрии у больных _стабильной стенокардией напряжения на фоне лечения__

Показатель I группа (+эналаприл), п=24 II группа (+телмисартан), п=25

А В А В

Объем выполненной работы, Вт 420 ± 20 480 + 25 400+20* 580+20**

Двойное произведение, усл. ед. 189 ±2,9 226 ±4,1 184± 4,5* 238 ±3

Пороговая мощность, Вт 67,2 ±2,8 72,5 + 3,2 66,5 ±2,3* 83,3 ±3**

Время физической нагрузки, мин 6,9 ±0,5 7,0+0,4 6,5 + 0,7* 9,6 ±0,2

Максимальная глубина депрессии сегмента ЭТ, мм 1,4 + 0,2 1,3 ±0,1 1,3 ±0,2 1,2 ± 0,1

Число отведений с депрессией сегмента БТ 6,4 + 0,2 5,6 + 0,3 6,3 + 0,4* . 4,4 ±0,2

ЧСС№ уд/мин 114,8 + 2,6 115 + 3 115,2±3* 122± 3,1**

Примечание: А - исходно; В - через 24 недели лечения; ЧСС„ор - ЧСС, регистрируемая при возникновении ишемической депрессии сегмента БТ; * р < 0,05 - различия достоверны между числовыми значениями исходно и через 24 недели на фоне курсовой терапии; ** р < 0,05 - различия достоверны между I и И группами через 24 недели лечения.

Таблица 10

Данные моннторирования ЭКГ на фоне терапии телмисартаном и эналапрнлом___

Показатель I группа (+эналаприл), п=24 II группа (+телмисартан), п=25

А В А В

СИМ < 30 мин, п/% 7/29,1% 9/37,5% 8/32% 17/68%

30 м'ин< СИМ < 60 мин, п/% 9/37,5% 8/33,3% 10/40% 5/20%

СИМ >60 мин, п/% 6/25% 5/20,8% 6/24%* 2/8%**

Наличие ББИМ, п/% 19/79,1% 16/66,6% 21/84%* 6/24%**

Количество БЭИМ 2,4+0,5 2,1 ±0,3 2,3±0,5 0,7±0,43**

Количество ББИМ 2,3±0,7 ' 2,2±0,5 2,6±0.9* 0,9±0,2**

СИМ, мин 44,2±5,8* 30,6±3,3 45,3±3,2* 18,6±3,1 **

БЭИМ, мин 14,7±2,5 И,7±1,6 14,7±2,5* 8,7±1,7

ББИМ, мин 30,5±2,3 28,5 ±2,2 31,1±2,1* 6,1 ±2,2**

Глубина депрессии БТ, мм средняя максимальная 1,6±0,4 1,5±0,3 1,53±0,4* 1,1 ±0,2

1,9± 0,2 1,8±0,2 2,4± 0,2* 1,2±0.1**

Средняя ЧСС, уд\мин в начале БЭИМ в начале ББИМ 116±2,3 115±1,7 116±2,3 120±1,7

97± 1,9 95±1,6 97± 1,9 99±1,8

Примечание: А - исходно; В - через 24 недели лечения; СИМ - суточная ишемия миокарда; ББИМ - безболевая ишемия миокарда; БЭИМ - болевой эпизод ишемии миокарда; п- абсолютное число лиц, имеющих данный показатель; % - число лиц, имеющих данный показатель, от общего числа лиц, включенных в исследование; * р < 0,05 - различия достоверны между числовыми значениями исходно и через 24 недели на

фоне курсовой терапии, **- р < 0,05 - различия достоверны между I и II группами через 24 недели лечения.

Во II группе (+телмисартан) получено достоверное изменение показателей ББИМ: снизилась частота эпизодов ишемии с 2,6 ± 0,9 до 0,9 ± 0,2; глубина депрессии сегмента БТ - с 2,4 + 0,3 мм до 1,2 ±0,1 мм; продолжительность эпизодов ишемии - с 31,1 ±2,1 мин до 6,1 + 2,2 мин, в группе эналаприла получено лишь достоверное снижение СИМ при положительной тенденции к улучшению других показателей.

Мы связываем полученный результат телмисартана не только с более впечатляющим профилем контроля АД (корреляционный анализ продемонстрировал наличие зависимости суточного индекса САД от продолжительности бессимптомной депрессии сегмента БТ - г= -0,54 (р<0,02), но и вероятной способностью препарата влиять на кровоснабжение миокарда за счет коронарной вазодилатации и перераспределения кровотока в направлении су-бэндокардиальных слоев миокарда, которые особенно страдают в условиях ишемии. Данный эффект связываем со способностью телмисартана через модуляцию синтеза оксида азота благоприятно влиять на ЭЗВД: в группе телмисартана ЭЗВД - 12,3+1,5% против 7,5±1,8% в группе эналаприла, р<0,05. Получена корреляционная зависимость динамики ЭЗВД от суточной ишемии миокарда (г=-0,65, р<0,01), от продолжительности бессимптомной депрессии сегмента БТ (г=-0,53, р<0,05).

На фоне лечения телмисартаном у пациентов достоверно изменились количественные значения показателей ВРС: гМЗБО с 25,6±1,9 до 29,5±1,8 мс; ВВ50 с 13,8±2,1 до 15,4+1,8 уд/мин; и/ОТ с 3,17+0,21 до 2,12±0,2. На фоне терапии эналаприлом изменения временных и спектральных показателей ВРС у больных были недостоверны.

Коррекция метаболических показателей на фоне терапии телмисартаном в группах больных сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующей артериальной гипертензией и стабильной стенокардией напряжения

Мы анализировали показатели углеводного и липидного обменов в группах пациентов на фоне курсовой терапии. В основной группе I (СД2+АГ) через 24 недели терапии телмисартаном отмечено достоверное снижение уровня гликемии натощак - от 8,72 ± 0,35 ммоль/л до 6,92 ± 0,4 ммоль/л (р< 0,02), постпрандиального уровня гликемии - от 9,2 ± 1,68 до 8,5 ± 1,38 ммоль/л. Уровень гликированного гемоглобина уменьшился от 8,41 ± 0,2% до 7,2 ± 0,4%, р< 0,05. Доля пациентов, достигших компенсации углеводного обмена по всем трем показателям «гликемической триады», увеличилась от 16% до 28%. Число пациентов с неудовлетворительным контролем углеводного обмена снизилось от 52% до 32% в основном за счет перехода в группу субкомпенсации (доля пациентов возросла от 32% до 40%). На фоне терапии эналаприлом мы не отметили достоверного изменения уровня глюкозы крови натощак (8,5 ± 0,7 ммоль/л и 8,0 ± 0,6 ммоль/л; р>0,05); постпран-диальный уровень гликемии изменился незначительно (9,13+0,75 ммоль/л и 8,9±0,65 ммоль/л; р>0,05). Уровень гликированного гемоглобина исходно составлял 8,2±0,4%, через 24 недели терапии - 8,0 ± 0,45%; р>0,05.

Аналогичные данные получены в основной группе II (СД2+АГ+ИБС). Через 24 недели терапии во II группе (+телмисартан) отмечено достоверное снижение уровня гликемии натощак - от 8,62±0,34 ммоль/л до 6,72±0,5 ммоль/л ( р<0,02), постпрандиального уровня гликемии - от 9,4±1,57 до 8,3±1,33 ммоль/л. Уровень гликированного гемоглобина уменьшился от 8,3±0,3% до 7,1±0,5%, р<0,05. В группе лиц, принимающих эналаприл, изменения данных показателей недостоверны, соответственно исходно и через 24 недели: уровень глюкозы крови натощак - 8,4±0,56 ммоль/л и 8,04+0,45 ммоль/л; постпрандиаль-ный уровень гликемии - 9,08+0,53 ммоль/л и 8,86±0,52 ммоль/л; уровень гликированного гемоглобина-8,12±0,34% и 7,86 + 0,43%.

В группе с применением телмисартана отмечено улучшение изменения показателей ли-пидного обмена: снижение ОХС от 6,35±1,81 до 5,1±0,68 ммоль/л (р<0,05), ХС ЛПНП - от 4,09±0,12 до 2,81±0,19 ммоль/л (р<0,001), ТГ- от 3,32±0,2 до 2,68±0,17 ммоль/л (р<0,001). В группе пациентов, получающих эналаприл в течение 24 недель терапии, не было выявлено достоверного уменьшения указанных показателей (р0О,О5).

Корреляционный анализ продемонстрировал наличие зависимости в группе больных СД2 с сопутствующей АГ динамики улучшения ЭЗВД от гликированного гемоглобина (г=-0,56, р<0,05); у больных СД 2 с сопутствующей артериальной гИпертензией и стабильной стенокардией напряжения выявлена корреляционная зависимость динамики ЭЗВД от уровня триглицеридов крови (г=- 0,67, р<0,04); гликированного гемоглобина от суточной продолжительности депрессии 8Т (г=0,66, при р=0,01), продолжительности бессимптомной депрессии БТ (г=0,75, при р=0,02).

Таким образом, применение селективного антагониста АТ1 -рецепторов телмисартана,. обладающего положительным эффектом на сосудистый эндотелий, представляется перспективным. Особенностью телмисартана является дуализм механизма действия: с одной стороны - специфическая блокада АТ1-рецепторов, с другой - сохранение способности циркулирующего АТН взаимодействовать с АТ2-рецепторами, что способствует снижению окислительного стресса и пролиферации клеток, улучшению функционирования эндотелия сосудов. Такое сочетание позволило получить не только достаточный гипотензивный эффект, но и обеспечило органопротективное действие, антиишемическую защиту. Дополнительный метаболический эффект телмисартана - агонистическое влияние на РРАК-ЙГ-рецепторы, проявляющийся в достоверном улучшении показателей углеводного и липидного профилей, позволяет считать его препаратом выбора в лечении пациентов, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с метаболическими нарушениями при клинических проявлениях стабильной .стенокардии напряжения.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение вазомоторной функции эндотелия артерий по данным ультразвуковой доп-плерографии выявлено у 18,8% больных артериальной гипертензией без нарушения углеводного обмена; у 96% больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии; у 100% больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией и стабильной стенокардией напряжения.

2. У больных сахарным диабетом 2-го типа установлена зависимость величины эндоте-лийзависимой вазодилатации артерий от длительности сахарного диабета (г=-0,54, р<0,05), выраженности артериальной гипертензии (г=-0,41, р<0,05), уровня гликированного гемоглобина (г=-0,583, р<0,05) и триглицеридов крови (г=-0,39, р<0,05), толщины комплекса интима-медиа (г=-0,8743, р=0,01), значения ББММ (г=0,4137, р=0,042).

3. У больных сахарным диабетом 2-го типа при стабильной стенокардии напряжения безболевая ишемия миокарда выявлена в 87,5% случаях по данным холтеровского монито-рирования ЭКГ и в 59% случаях по данным велоэргометрии. Величина эндотелийзави-симой вазодилатации имела отрицательную корреляционную связь с количеством эпизодов безболевой ишемии миокарда (г=-0,48,р=0,009), с продолжительностью эпизодов безболевой ишемии миокарда (г=-0,59,р=0,018), со временем запаздывания болевого синдрома по отношению к ишемической депрессии сегмента ЭТ (г=-0,54, р=0,019).

4. Включение телмисартана в комплексную терапию больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией 1-П степеней, стабильной стенокардией напряжения 1-П функциональных классов обеспечило нормализацию суточного профиля артериального давления в 87,5% наблюдений; увеличение толерантности к физиче-

ской нагрузке у 85% пациентов сопровождалось уменьшением эпизодов безболевой и болевой ишемии при снижении продолжительности суточной ишемии миокарда на 59%.

5. Курсовая терапия телмисартаном способствовала улучшению вазомоторной функции эндотелия артерий с нормализацией эндотелийзависимой вазодилатации у 56% больных сахарным диабетом 2-го типа; через 24 недели отмечено увеличение степени дила-тации плечевой артерии от 6,7±2,2% до 13,5±0,21% при отсутствии вазоконстриктор-ных реакций.

6. Курсовая терапия с включением телмисартана через 24 недели у больных сахарным диабетом 2-го типа сопровождалась улучшением показателей углеводного обмена (регресс базальной и постпрандиальной гликемии при уменьшении уровня гликированного гемоглобина до 14,4%) и липидного профиля (снижение триглицеридов крови на 19,2%). Установлена корреляционная зависимость положительной динамики эндотелийзависимой вазодилатации артерий от гликированного гемоглобина (г=-0,56, р<0,05), от индекса времени гипертензии по диастолическому артериальному давлению за 24 часа (г=-0,64, р<0,003), суточного индекса артериального давления (г=0,54, р<0,02); суточной ишемии миокарда (г=-0,65, р<0,01), продолжительности бессимптомной депрессии сегмента БТ (г=-0,53, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии, стабильной стенокардии напряжения рекомендуется оценивать вазомоторную функцию эндотелия артерий.

2. У больных сахарным диабетом 2-го типа выявление вазомоторной дисфункции эндотелия повышает риск безболевой ишемии миокарда и прогрессирования ишемической болезни сердца.

3. У больных сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензи-ей в качестве альтернативного препарата и при наличии противопоказаний для иАПФ необходимо использовать селективный блокатор ангиотензиновых рецепторов телми-сартан, который наряду с эффективным контролем артериального давления положительно влияет на вазомоторную функцию эндотелия.

4. При стабильной стенокардии напряжения 1-И ФК у больных сахарным диабетом 2-го типа в дополнение к базисной терапии рекомендуется использование селективного антагониста ангиотензиновых рецепторов телмисартана, который при положительном влиянии на вазомоторную функцию эндотелия усиливает антиишемическую эффективность проводимой терапии, повышая толерантность к физической нагрузке.

5. У больных сахарным диабетом 2-го типа включение селективного антагониста ангиотензиновых рецепторов телмисартана в комплекс терапии артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения позволяет корригировать метаболические нарушения, улучшая углеводный обмен и липидный спектры крови.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние нарушений липидного спектра крови у больных сахарным диабетом 2 типа на развитие сердечно-сосудистых осложнений/А.Г. Мордовина, Т.С. Адонина, Г.Ф. Зуева, И.П. Та-тарченко// Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье»: материалы Первого Приволжского кардиологического форума. - Пенза, 2007. - С. 91.

2. Оценка липидного профиля крови и риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 тила/А,Г. Мордовина, Г.Ф.Зуева, Т.С. Адонина, О.И. Морозова // Профилак-

тика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье»: материалы Первого Приволжского кардиологического форума. - Пенза, 2007. - С. 90.

3. Мордовина, А.Г. Клинический анализ ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в прогнозе коронарной болезни сердца/И.П. Татарченко, А.Г. Мордовина, Н.В. Позднякова // Настоящее и будущее кардиологии: материалы Второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. - Саратов, 2008. - С. 150 - 151.

4. Клинико-гемодинамическая эффективность телмисартана у больных с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью/ Н.В. Позднякова, И.П. Татарченко, А.Г. Мордовина, С.А. Секерко//Сердечная недостаточность'2008: материалы III конгресса по сердечной недостаточности. - М., 2008. - С. 43.

5. Дисфункция эндотелия сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа как фактор риска хронической сердечной недостаточности/А.Г. Мордовина, И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, О.И. • Морозова// Сердечная недостаточность'2008: материалы III конгресса по сердечной недостаточности. - М., 2008. - С. 43 - 44.

6. Сравнительная эффективность эналаприла и телмисартана у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа с дисфункцией левого желудочка/ И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, С.А. Секерко//Сердечная недостаточность'2008: материалы III конгресса по сердечной недостаточности. - М., 2008. - С. 84.

7. Оценка диастолической функции левого желудочка и вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа / И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, С.А. Секерко // Сердечная недостаточность' 2008: материалы III конгресса по сердечной недостаточности. -М., 2008.-С. 85.

8. Дисфункция сосудистого эндотелия в оценке эпизодов ишемии миокарда при сахарном диабете 2-го типа/ И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, О.И. Морозова// Проблемы эндокринологии. - 2009. - № 6. - С. 7 - 11.

9. Артериальная гипертония и сахарный диабет 2-го типа: клиническая оценка гемодинамических показателей, возможности коррекции/И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, О.И. Морозова// Клиническая медицина. - 2009. - № 10. - С. 20 - 24.

10. Клиническая и гемоДинамическая эффективность телмисартана и эналаприла при лечении артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2-го типа/ И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, О.И. Морозова// Терапевтический архив. - 2009. - № 12. - С. 11 - 15.

11. Функциональные методы исследования в оценке эффективности блокаторов ангиотензиновых рецепторов при коррекции артериальной гипертензии/А.Г. Мордовина, Н.В. Позднякова, И.П. Татарченко, С.А. Секерко // Роль первичной медико-санитарной помощи в охране здоровья работников промышленных предприятий: материалы III научно-практической конференции. -М„2009.-С. 175 - 177.

12. Прогностическая значимость вазомоторной дисфункции эндотелия в прогнозировании хронической коронарной недостаточности при сахарном диабете 2 типа/ Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, И.П. Татарченко, С.А. Секерко // Роль первичной медико-санитарной помощи в охране здоровья работников промышленных предприятий: материалы III научно-практической конференции конференции. - М., 2009. - С. 177 - 179.

13. Вазомоторная реактивность и безболевая ишемия миокарда у.больных сахарным диабетом 2 типа: диагностическая значимость / Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, Е.А. Молокова, P.A. Купаева //Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: материалы XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. - Пенза, 2009,- С. 238-239.

■ 14. Клинико-гемодинамическая эффективность телмисартана у больных артериальной гипертен-зией при нарушении углеводного обмена / Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, Е.А. Молокова, P.A. Купаева //Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: материалы XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. - Пенза, 2009. - С.237 - 238.

15. Функциональная оценка эффективности гипотензивной терапии блокаторами рецепторов ан-гиотензина/ Н.В. Позднякова, И.П. Татарченко, А.Г. Мордовина, С.А. Секерко// Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. - 2009. - № 4, прил. 2. - С. 5.

16. Коррекция ремоделирования сердца у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа при терапии эналаприлом и телмисартаном/ И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, С.А. Секерко// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 4, прил. 2. - С. 59.

17. Клиническая оценка гемодинамических показателей у больных артериальной гипертензией при нарушении углеводного обмена/А.Г. Мордовина, И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, С.А. Секерко//Вестник аритмологии: материалы 3-го Всероссийского конгресса «Клиническая электрокардиология». - СПб., 2009. - С. 50.

18. Безболевая ишемия миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: диагностическая значимость вазомоторной функции сосудистого эндотелия / И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина, О.И. Морозова // Вестник аритмологии: материалы 3-го Всероссийского конгресса «Клиническая электрокардиология». - СПб., 2009. - С. 96.

19. Клинико-функциональная оценка кардиоваскулярных нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа/ И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина и др.// Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2009. - С. 356.

20. Органопротективные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов в гипотензивной терапии больных с нарушением углеводного обмена/ Н.В. Позднякова, И.П. Татарченко, А.Г. Мордовина, С.А. Секерко // Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2009. - С, 386.

21. Диастолическая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца: возможности телмисартана в коррекции/ Н.В. Позднякова, И.П. Татарченко, С.А. Секерко, А.Г. Мордовина// Сердечная недостаточность'2009: материалы IV конгресса по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 11.

Список принятых сокращений

АД-артериальное давление АГ - артериальная гипертензия

АРА (БРА) - антагонисты (блокаторы) рецепторов ангиотензина

АТ II - ангиотензин II

ББИМ - безболевая ишемия миокарда

БЭИМ - болевой эпизод ишемии миокарда

ВЭМ - велоэргометрия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца КИМ - комплекс интима-медиа СД2 - сахарный диабет 2-го типа

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ХМ ЭКГ-холтеровское мониторирование ЭКГ

ОХС - общий холестерин

ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности • ЭЗВД-эндотелийзависимая вазодидатация

Подписано в печать 15.04. 2010. Формат 60x90 ('/|6). Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Усл. - печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ №75

Отпечатано в типографии ПРФ «АРТ-ПРИНТ»

Актуальность проблемы

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) является серьезной медицинской и социальной проблемой XXI века. Встречаемость СД 2 в мире составляет 4%, в Европе — от 3 до 10%, нарушение толерантности к углеводам может быть диагностировано у 14% взрослого населения земного шара [Betteridge D.J., 2001]. В течение последних нескольких десятилетий сахарный диабет (СД) принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии [Дедов И.И., Шес-такова М.В., 2006]. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), численность больных сахарным диабетом во всем мире в 1990 г. составляла 80 млн человек, в 2000 г. - 160 млн, по эпидемиологическим прогнозам Международной федерации по диабету (IDF), к 2030 году на фоне урбанизации и увеличения средней продолжительности жизни число больных СД достигнет 380 млн, из которых более 90% будет приходиться на сахарный диабет 2-го типа [International Diabetes Federation., 2005].

По данным Госрегистра, по состоянию на 01.01.2009 г. в России 3 029 397 больных сахарным диабетом, из них сахарным диабетом 2-го типа — 2 735 775 человек. Однако, по данным эпидемиологических исследований [Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008], заболеваемость СД 2 должна составлять около 6-8 млн человек, так проведенные среди населения Москвы исследования показали следующее соотношение фактической и регистрируемой распространенности СД типа 2: на одного обратившегося к врачу больного приходится 3-4 человека с уровнем глюкозы в крови 7-15 ммоль/л, не подозревавших о наличии у них диабета. Неадекватный уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) (более 7,0%) имеет 74,8% взрослых больных СД 2. 14,4 % пациентов СД 2 получают инсулин [Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008].

Общие прямые расходы системы здравоохранения на диабет во всем мире на 2002 год, по данным экспертов ВОЗ, полученным на основании модели IDF (International Diabetes Federation), для людей в возрасте 20-79 лет оцениваются между 153 и 286 биллионов $ США, к 2025 году общие прямые расходы системы здравоохранения на диабет во всем мире составят от 213 до 396 биллионов $, а соотношение общего мирового бюджета здравоохранения и бюджета диабета будет составлять между 7 и 13% [Jonsson В., 2002].

Большая социальная значимость СД 2 состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями диабета. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных СД 2 встречаются не менее чем в 70% случаев [Hayden J.M., Reaven P.D., 2000]. Риск коронарной болезни сердца при постановке диагноза СД 2 возрастает в 2-4 раза [James RW., 2001]. Возрастанию риска при СД 2 способствуют такие факторы, как повышение уровня общего холестерина (ОХС) и уровня триглицеридов (ТГ), плохой контроль углеводного обмена, артериальная гипертония, ретинопатия, курение и альбуминурия [Betteridge D.J., 2001], при этом возрастание сердечно-сосудистого риска у женщин с диабетом выше, чем у мужчин; кардиопротективное действие эстрогенов у женщин с диагнозом СД 2 нивелируется. Шансы умереть от первого инфаркта миокарда у больных СД 2 гораздо выше, чем у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) без диабета. Инфаркт миокарда возникает у мужчин в 1,5-2 раза, а у женщин в 3-4 раза чаще, чем у лиц, не страдающих диабетом, а летальность при инфаркте миокарда на фоне сахарного диабета в 1,5-2 раза выше [Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Голубев А.В., 2005]. Данные литературы также свидетельствуют о более плохом прогнозе для больных СД 2, перенесших транслюминальную ангиопластику (ТЛАП), операцию аортокоронарного шунтирования [Bypass Angioplasty Revascularization., 1996].

Причина высокой сердечно-сосудистой смертности при СД 2 заключается в сочетании нескольких факторов риска быстрого развития и прогресси-рования атеросклероза: гипергликемия, артериальная гипертензия и дислипидемия. Наличие указанных факторов риска позволило экспертной комиссии Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP) приравнять сахарный диабет 2-го типа по степени риска сердечнососудистой смертности к ишемической болезни сердца [Adler A.L., Neil Н.А., Manley S.E. et al., 1999].

Среди больных СД2 особенно велика распространенность повышенного артериального давления (АД): около 80% больных страдают артериальной гипертонией (АГ) [The Task Force for the management of arterial hypertension., 2007]. По данным крупнейшего проспективного исследования СД 2 (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS) наблюдалась непрерывная прямая взаимосвязь между риском осложнений и уровнем систолического АД, так было установлено, что снижение артериального систолического давления на 10 мм рт.ст. приводит к снижению риска развития осложнений диабета на 12%, смертности, непосредственно обусловленной диабетом, - на 15%, инфаркта миокарда — на 11%, микрососудистых осложнений - на 13%. Однако, несмотря на убедительные доказательства, что при лечении АГ снижается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, контроль за АД остается неудовлетворительным повсеместно [Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихиева О.В. и др., 2001].

Исходя из вышеизложенного, одной из главных задач современной кардиологии является разработка методов ранней диагностики сердечнососудистых осложнений и оптимизации лечения пациентов сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующей артериальной гипертензией и ИБС. Однако больные СД 2 в нашей стране традиционно наблюдаются у эндокринологов и недостаточно часто проводят коррекцию сердечно-сосудистой терапии.

К началу наступившего XXI века внимание клиницистов сосредоточено на изучении роли эндотелиальной дисфункции в формировании сердечнососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа [Шестакова М.В.,

2007; Quyyumi A.A., 1998; Blann A.D., Belgore F.M., McCollum C.N. et al., 2002].

По современным представлениям, эндотелий рассматривается как активный «сердечно-сосудистый эндокринный орган» [Furchgott P.R., Zawadzki J.V., 1980; Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A., 1988; Luscher T.F., Barton V.M., 1997]. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [Dzau V., Bernstein К., Celermaier D. et al., 2001]. При СД 2 способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, в то время как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов, — это состояние определяется как эндотелиальная дисфункция (ЭД). Ведущими проявлениями ЭД служат нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки [Грацианский Н.А., 1998; Vanhoutte P.M., Boulanger С.М., 1995].

Однако диагностическая значимость системной эндотелиальной дисфункции при сочетании СД 2 и АГ, ИБС на настоящий момент не установлена. Недостаточно изучен вопрос о возможностях применения адекватных средств для коррекции дисфункции эндотелия у данной

С другой стороны, тот факт, что АГ нередко предшествует нарушению углеводного обмена и у 50% больных СД 2 обнаруживается уже в дебюте заболевания указывает на то, что в основе их развития лежит общий метаболический дефект — инсулинорезистентность (ИР), которая клинически может дебютировать именно повышением АД, лишь позже приводя к нарушению углеводного обмена. Впервые предположение о едином происхождении СД, АГ и дислипидемии, объединенных сниженной чувствительностью периферических тканей к инсулину, было высказано G.M. Reaven в 1988 г. Позже гипотеза о взаимосвязанном происхождении СД и АГ была подтверждена во многих исследованиях, наиболее крупным из которых является ARIC (The Atherosklerosis Risk in Communities) [Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al., 2000].

Инсулинорезистентностъ и сопутствующая ей гиперинсулинемия рассматривается в настоящее время как важное связующее звено между метаболическими и кардиоваскулярными заболеваниями. Авторы, развивающие учение о «синдроме инсулинорезистентности», представили существенные доказательства того, что первичная инсулинорезистентность составляет патофизиологическую основу серии последующих метаболических нарушений, которые могут играть этиологическую роль в развитии трех больших заболеваний: сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и ИБС [DeFronzo R.A., 1992; Rett К., Wickmayer М., Mehnert Н., 1992; Kaplan N.M., Weidemann P., 1993; Weidemann P., Bohlen L., de Courten M., 1995]. Взаимосвязь гиперинсулинемии и эссенциальной АГ настолько прочна, что при высокой концентрации инсулина плазмы у больного можно прогнозировать развитие в скором времени АГ [Niskanen L.K., Uusitupa МЛ., Pyorala К., 1991]. Существует несколько концепций, объясняющих механизмы влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на величину АД. Инсулин способствует активации симпатической нервной системы [Rowe J.W., Young J.B., Minaker K.L. et al., 1981; Ward K.D., Sparrow D., Landsberg L. et al., 1993; Vollenweider P., Randin D., Tappy L. et al., 1994; Tack C.J., Smits P., Willemsenn J.J. et al., 1996], повышению реабсорбции натрия и жидкости в почечных канальцах [De Fronzo R.A., 1992], внутриклеточному накоплению натрия и кальция [Stout R.W., 1991; Huot S.J., Aronson P.S., 1991], инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к утолщению стенки сосуда [Stout R.W., 1991]. Инсулин в настоящее время рассматривается также как важный фактор риска развития атерогенной дислипопротеинемии, атеросклероза и ИБС и назван атерогенным гормоном. Однако имеющиеся экспериментальные и клинические данные о причинной связи ИР и кардиоваскулярных заболеваний противоречивы.

В настоящее время установлен и тот факт, что ИР и эндотелиальная дисфункция, в том числе продукция оксида азота (NO) являются тесно ассоциированными состояниями. Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидилинозитол-3-киназы в эндотелиаль-ных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиаль-ной NO-синтазьт и высвобождению оксида азота эндотелиальными клетками и инсулинообусловленной вазодилатации. Инсулин также содействует повреждающим сосудистым эффектам через митогенактивированную протеин-киназу за счет стимуляции различных факторов роста, что приводит к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими активатора ингибитора плазминогена-1 и усилению процессов сосудистого ремоделиро-вания и атеросклероза. При инсулинорезистентности первый механизм не работает — именно этот путь резистентен к действию инсулина, следовательно, молекула NO не синтезируется, в то же время второй механизм сохраняет свою высокую активность, приводя к поражению эндотелийзависимой вазодилатации, гипертензивному и атерогенному эффектам [Stout R.W., 1991; Tooke J., 1999]. Представленные данные дают основание полагать, что эндотелиальная дисфункция является интегральным аспектом синдрома ИР и формируют порочный круг, приводящих к метаболическим и кардиоваску-лярным заболеваниям. Однако четко проследить причинно-следственные связи этих процессов пока не удается.

В связи с тем, что АГ при СД 2 является частью общего симптомоком-плекса, в основе которого лежит периферическая инсулинорезистентность и гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), снижение АД путем блокады РААС является патогенетически оправданным и перспективным. Для больных сахарным диабетом 2-го типа роль активизации локальных РААС систем в формировании повышенного артериального давления и поражения органов - мишеней особенно высока. При сахарном диабете 2 типа обнаружен специфический механизм активизации локальных тканевых РААС [Carlsson P.O., Berne С., Jansson L., 1998; Zang S.L., Chen X., Hsieh T.J. et al., 2002; Lau Т., Carlsson P.O., Leung P.S., 2004], играющих важную роль как в развитии артериальной гипертензии, так и сахарного диабета. Согласно результатам исследования LIFE, антагонисты ATI-рецепторов к ангиотензи-ну II (АТИ) на сегодняшний день являются наиболее перспективным классом препаратов, применение которых способствует улучшению прогноза и выживаемости при АГ [Dahlof В., Davereux R.B., Kjeldsen S.E. et al., 2002].

Способность препаратов, блокирующих РААС, оказывать дополнительные метаболические и органопротективные эффекты расценивается, как одно из решающих условий для выбора способа лечения у больных с нарушениями углеводного обмена. Однако недостаточно изучено влияние препаратов на вазомоторную функцию сосудистого эндотелия у больных СД 2 с сопутствующей артериальной гипертензией и ИБС, нет исследований в отношении лечения стабильной стенокардии у больных СД 2 и АГ блокаторами ангиотензиновых рецепторов.

Таким образом, результаты современных популяционных и фармакоэкономических исследований показали, что на сегодняшний день сахарный диабет 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией и ИБС -это большая медицинская и социальная проблема. Несмотря на значительный прорыв в лечении этой категории больных, смертность от сердечнососудистых осложнений до сих пор остается на лидирующих позициях. Это определяет актуальность исследований, посвященных поиску новых ранних методов диагностики и выбору оптимальных схем лечения.

Цель исследования

Комплексный анализ вазомоторной функции эндотелия артерий и гемодинамических параметров у больных сахарным диабетом 2-го типа при артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения, оптимизация лечения селективным блокатором ангиотензиновых рецепторов препаратом «телмисартан».

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ состояния вазомоторной функции эндотелия с использованием ультразвуковой допплерографии у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения и у больных артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения без нарушения углеводного обмена.

2. Оценить влияние метаболических нарушений, повышенного артериального давления, реактивности вегетативной нервной системы на эндотелийзависимую вазодилатацию артерий у больных сахарным диабетом 2-го типа.

3. Изучить значимость изменений вазомоторной функции эндотелия артерий в клиническом анализе эпизодов ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей стабильной стенокардии напряжения.

4. Изучить влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов (телмисартана) на суточный профиль артериального давления, частоту и продолжительность эпизодов ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения.

5. Оценить вазомоторную функцию эндотелия артерий на фоне проводимой терапии блокатором ангиотензиновых рецепторов (телмисартаном), динамику эндотелийзависимой вазодилатации артерий при коррекции метаболических и гемодинамических нарушений.

Научная новизна

Проведенный в работе сравнительный анализ вазомоторной функции эндотелия артерий с использованием ультразвуковой допплерографии у больных артериальной гипертензией и стабильной стенокардией напряжения при сопутствующем сахарном диабете 2-го типа и без нарушений углеводного обмена позволил выявить зависимость вазомоторной дисфункции эндотелия артерий от корригируемых факторов риска: уровня гликированного гемоглобина, уровня триглицеридов крови, индекса времени гипертензии по диастолическому артериальному давлению за 24 часа, суточного индекса артериального давления.

Установлена корреляционная взаимосвязь между показателями, характеризующими вазомоторную функцию эндотелия артерий и суточную ишемию миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа и стабильной стенокардией напряжения.

Доказано положительное влияние антагониста рецепторов ангиотензи-на II телмисартана на показатели вазомоторной функции эндотелия артерий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения. Обоснована целесообразность использования телмисартана в схеме лечения больных стабильной стенокардией напряжения с нарушением углеводного обмена на основании оценки гемодинамических и метаболических показателей.

Практическая значимость

Полученные результаты доказали, что у больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения необходима комплексная оценка показателей вазомоторной функции эндотелия артерий с использованием ультразвуковой допплерографии.

Выявление нарушения вазомоторной функции эндотелия артерий может использоваться как ранний диагностический критерий сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией, стабильной стенокардией напряжения.

На основании комплексного анализа гемодинамических показателей, показателей углеводного обмена, проявлений ишемии миокарда обоснована значимость антагониста рецепторов ангиотензина II (телмисартана) в коррекции нарушения вазомоторной функции эндотелия артерий у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболические нарушения в сочетании с гемодинамическими факторами являются ведущими в формировании вазомоторной дисфункции эндотелия сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии, стабильной стенокардии напряжения.

2. Назначение селективного антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана у больных сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией 1-Й степеней способствует улучшению вазомоторной функции эндотелия, сопровождается улучшением суточного профиля артериального давления, улучшением показателей углеводного обмена (снижением гликированного гемоглобина).

3. Включение селективного антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана в комплексную терапию больных стабильной стенокардией напряжения I-II функциональных классов при положительном влиянии на вазомоторную функцию сосудистого эндотелия обеспечивает антиишемическое действие: уменьшается частота и продолжительность эпизодов ишемии, глубина депрессии сегмента ST.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на X Конгрессе Российского общества холтеровского мо-ннторирования и неинвазивной электрофизиологии (Санкт-Петербург, 2009), III Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2009), XIV межрегиональной научно-практической конференции (Пенза, 2009), на кафедральных заседаниях (ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава, Пенза, 2009).

Публикации

По материалам исследования опубликованы 21 работа, в том числе в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ научных журналах «Клиническая медицина», «Терапевтический архив», «Проблемы эндокринологии», «Кардио-васкулярная терапия и профилактика», «Вестник аритмологии».

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 214 страницах текста, набранного в программе Microsoft Word, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 43

выводы

1. Нарушение вазомоторной функции эндотелия артерий по данным ультразвуковой допплерографии выявлено у 18,8% больных артериальной гипертензией без нарушения углеводного обмена; у 96% больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии; у 100% больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией и стабильной стенокардией напряжения.

2. У больных сахарным диабетом 2-го типа установлена зависимость величины эндотелийзависимой вазодилатации артерий от длительности сахарного диабета (г=-0,54, р<0,05), выраженности артериальной гипертензии (г=-0,41, р<0,05), уровня гликированного гемоглобина (г=-0,583, р<0,05) и триглицеридов крови (г=-0,39, р<0,05), толщины комплекса интима-медиа (г=-0,8743, р=0,01), значения SDNN (г=0,4137, р=0,042).

3. У больных сахарным диабетом 2-го типа при стабильной стенокардии напряжения безболевая ишемия миокарда выявлена в 87,5% случаях по данным холтеровского мониторирования ЭКГ и в 59% случаях по данным велоэргометрии. Величина эндотелийзависимой вазодилатации имела отрицательную корреляционную связь с количеством эпизодов безболевой ишемии миокарда (i--0,48,p=0,009), с продолжительностью эпизодов безболевой ишемии миокарда (г=-0,59,р=0,018), со временем запаздывания болевого синдрома по отношению к ишемической депрессии сегмента ST (г=-0,54, р=0,019).

4. Включение телмисартана в комплексную терапию больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией I-II степеней, стабильной стенокардией напряжения I-II функциональных классов обеспечило нормализацию суточного профиля артериального давления в 87,5% наблюдений; увеличение толерантности к физической нагрузке у 85% пациентов сопровождалось уменьшением эпизодов безболевой и болевой ишемии при снижении продолжительности суточной ишемии миокарда на 59%.

5.Курсовая терапия телмисартаном способствовала улучшению вазомоторной функции эндотелия артерий с нормализацией эндотелийзави-симой вазодилатации у 56% больных сахарным диабетом 2-го типа; через 24 недели отмечено увеличение степени дилатации плечевой артерии от 6,7±2,2% до 13,5±0,21% при отсутствии вазоконстрикторных реакций.

6. Курсовая терапия с включением телмисартана через 24 недели у больных сахарным диабетом 2-го типа сопровождалась улучшением показателей углеводного обмена (регресс базальной и постпрандиальной гликемии при уменьшении уровня гликированного гемоглобина до 14,4%) и липидного профиля (снижение триглицеридов крови на 19,2%). Установлена корреляционная зависимость положительной динамики эндоте-лийзависимой вазодилатации артерий от гликированного гемоглобина (г=-0,56, р<0,05), от индекса времени гипертензии по диастолическому артериальному давлению за 24 часа (г=-0,64, р<0,003), суточного индекса артериального давления (г=0,54, р<0,02), суточной ишемии миокарда (г=-0,65, р<0,01), продолжительности бессимптомной депрессии сегмента ST (г=-0,53, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей артериальной гипертензии, стабильной стенокардии напряжения рекомендуется оценивать вазомоторную функцию эндотелия артерий.

2. У больных сахарным диабетом 2-го типа выявление вазомоторной дисфункции эндотелия повышает риск безболевой ишемии миокарда и прогрессирования ишемической болезни сердца.

3. У больных сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующей артериальной гипертензией в качестве альтернативного препарата и при наличии противопоказаний для и-АПФ необходимо использовать селективный блокатор ангиотензиновых рецепторов телмисартан, который наряду с эффективным контролем артериального давления положительно влияет на вазомоторную функцию эндотелия.

4. При стабильной стенокардии напряжения I-II ФК у больных сахарным диабетом 2-го типа в дополнение к базисной терапии рекомендуется использование селективного антагониста ангиотензиновых рецепторов телмисартана, который при положительном влиянии на вазомоторную функцию эндотелия усиливает антиишемическую эффективность проводимой терапии, повышая толерантность к физической нагрузке.

5. У больных сахарным диабетом 2-го типа включение селективного антагониста ангиотензиновых рецепторов телмисартана в комплекс терапии артериальной гипертензии и стабильной стенокардии напряжения позволяет корригировать метаболические нарушения, улучшая углеводный обмен и липидный спектр крови.