Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности микроваскулярных расстройств у больных с кардиальным синдромом х

На правах рукописи

ЛИПУНОВА Алена Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ МИКРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ С КАРДИАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ X

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

005548678

Санкт-Петербург - 2014

г 1 май гт

005548678

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Болдуева Светлана Афанасьевна

Официальные оппоненты:

Тыренко Вадим Витальевич - доктор медицинских наук профессор, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, начальник кафедры факультетской терапии

Ковалев Юрий Романович - доктор медицинских наук профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой факультетской терапии

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова»

Защита диссертации состоится «20» июня 2014 г. в «14» часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.04 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47) и на сайте www.szgmu.ru

Автореферат разослан «» 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук доцент

Н.В.Захарова

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Одной из форм ишемической болезни сердца (ИБС) является кардиальный синдром X (Chauhan А., 1993, Kaski J.C., 1995). По сравнению с классической стенокардией, вызванной атеросклерозом коронарных артерий (КА), эта форма была описана относительно недавно, после того, как больным ИБС стали выполнять коронарографию (КАГ) и оказалось, что у части пациентов с ангинозными болями в грудной клетке отсутствуют изменения в КА, и нет признаков их спазма. Данная форма заболевания в 1973 году впервые (Kemp H.G., 1973) была названа кардиальный синдром X (КСХ), так как причины болевого синдрома при этой патологии были неясны.

В настоящее время, несмотря на существование различных взглядов на патогенез данного заболевания, все большее количество авторов склоняется к тому, что в основе КСХ лежат микроваскулярные нарушения, приводящие к истинной ишемии миокарда (Cannon R.O., 1988; Lanza G.A., 2010; Kuruvilla S., 2013). Поэтому КСХ иначе именуемый как «микроваскулярная стенокардия» в настоящее время рассматривается как форма ИБС и включен в виде особого раздела в рекомендации по ведению пациентов со стабильной стенокардией Европейского общества кардиологов 2006 и 2013 гг.

Вместе с тем, признание того, что в основе заболевания лежит ишемия миокарда вследствие нарушения микроциркуляции, не дает полного представления о характере и генезе микроваскулярных нарушений. В качестве их причины чаще всего рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Sacr A.S., 2009; Tondi P., 2011; Kaski J.C., 2013). Однако имеется точка зрения, что нарушения перфузии миокарда и уменьшение коронарного резерва (КР) развиваются по причинам, не связанным с ЭД (Bugiardini R., 2005; Hemingway H., 2008).

Существующие сложности и противоречия, возникающие как при изучении клинических особенностей, так и патогенетических механизмов при КСХ связаны, во многом, с трудностями подтверждения этого диагноза. Факт наличия при болевом синдроме в грудной клетке неизмененных КА не означает, что у пациента обязательно имеет место КСХ. Для постановки этого диагноза необходимо доказать наличие ишемии миокарда и микроваскулярных расстройств, однако, такие доказательства были получены далеко не во всех исследованиях, поэтому среди больных с КСХ могли оказаться лица с кардиалгиями, а также паци-

енты с вторичной стенокардией, развивающейся на фоне выраженной гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), системных заболеваний соединительной ткани и другой патологии, что существенно затрудняет оценку полученных результатов (Marroquin О.С., 2003; Kaski J.C., 2008; Колесниченко М.Г., 2012).

Для верификации ишемии миокарда при КСХ по последним рекомендациям следует использовать такие методики, как однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) миокарда, стресс-магнитно-резонансная томография (МРТ). Подтверждение микроваску-лярных расстройств получают при измерении KP после интракоронарного введения аденозина и ацетилхолина, при трансторакальной контрастной эхокардио-графии (ЭХО КГ), при помощи ПЭТ миокарда с диагностическими пробами. Вместе с тем, необходимо отметить, что применение данных методов в реальной клинической практике затруднено в связи с необходимостью наличия оборудования и инвазивностью процедур.

Таким образом, рост числа пациентов с мало- и неизмененными КА, существующие трудности в подходах к диагностике КСХ, а также необходимость разработки неинвазивных и более доступных методов его подтверждения послужили причинами проведения настоящего научного исследования.

Степень разработанности темы исследования.

Следует отметить, что, несмотря на активное изучение проблемы КСХ в последние годы, патогенетические механизмы заболевания остаются до конца неясными. Хотя в настоящее время большинство исследователей признают, что в основе патогенеза КСХ лежат микроваскулярные нарушения, продолжает существовать точка зрения, что КСХ не имеет отношения к ИБС и является кор-тико-висцеральным синдромом (Singh М., 2010).

Характер и конкретные механизмы микроваскулярных расстройств при КСХ также широко обсуждаются. Есть данные, что при этой патологии имеются нарушения эндотелий - независимой вазодилатации (ЭНВД) (Holdright D.R., 1993; Reis S.E., 2001). По результатам других авторов ишемия при КСХ возникает вследствие нарушения эндотелий - зависимой вазодилатации (ЭЗВД) (Karamitsos T.D., 2012; Kuruvilla S., 2013). Вместе с тем, методы оценки нарушений ЭЗВД при КСХ в настоящее время разработаны недостаточно.

В качестве причин микроваскулярных нарушений при КСХ рассматриваются такие факторы, как хронический воспалительный процесс (Lanza G., 2003; Zorc-Pleskoviö R. et. al, 2008), инсулинорезистентность (Desideri G., 2000; Jadhav S.T., 2006), оксидативный стресс (Leu B.D., 2006; Yucel H., 2013), психовегетативные нарушения (Соболева Г.Н., 2007 и др.), изменения реологических свойств крови (Cahill M.R., 1993) и другие. При этом представленные результаты зачастую являются абсолютно противоположными.

Таким образом, несмотря на сорокалетний период изучения данного заболевания и определенные достижения в этой области, точные патогенетические механизмы КСХ до конца не установлены и существует необходимость разработки неинвазивных и более доступных методов его подтверждения.

Личное участие автора в получении результатов. Липуновой A.C. обоснованы цель, задачи исследования, сформулированы выводы и положения, выносимые на защиту. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы. Диссертант лично организовал и выполнил набор больных в основную и контрольную группу, а также в группу сравнения, проводил общеклиническое обследование всех пациентов, участвовал в проведении инструментальных исследований (электрокардиография, пробы с физической нагрузкой, ПАТ на приборе Endo-PAT2000). Обобщение и анализ результатов, полученных в ходе выполнения данной работы и изложенных в диссертации, также выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 28 таблиц и 17 рисунков. В работе использовано 47 отечественных и 148 иностранных источников литературы.

Цель исследования:

Усовершенствование диагностики кардиального синдрома X на основании изучения патогенетических механизмов микроваскулярных расстройств при данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить характер микроваскулярных нарушений у больных с кардиапь-ным синдромом X с помощью позитронно-эмиссионной томографии миокарда при фармакологической пробе с аденозином и холодовом тесте.

2. Исследовать функцию эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Еп<3о-РАТ2000 у пациентов с кардиальным синдромом X (основная группа), больных стенокардией вследствие атеросклероза коронарных артерий (группа сравнения) и в контрольной группе лиц, не имеющих ишемической болезни сердца

3. Провести оценку состояния сосудов конъюнктивы у пациентов с кардиальным синдромом X, в группе сравнения и в контрольной группе.

4. Исследовать значение некоторых про- и противовоспалительных цито-кинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10), С-реактивного белка, а также общий анти-оксидантный статус у пациентов с кардиальным синдромом X, в группе сравнения и в контрольной группе.

5. Усовершенствовать диагностический алгоритм при кардиальном синдроме X с помощью методов неинвазивной диагностики нарушений эндотелий-зависимой вазодилатации.

Научная новизна работы.

У больных с кардиальным синдромом X с помощью позитронно-эмиссионной томографии миокарда при холодовой пробе изучена функция эндотелий-зависимой вазодилатации и показано, что она нарушена у всех пациентов.

У больных с кардиальным синдромом X с помощью позитронно-эмиссионной томографии миокарда при пробе с аденозином исследована функция эндотелий-независимой вазодилатации и выявлено, что в большинстве случаев она не изменена.

Впервые у больных с кардиальным синдромом X неинвазивным методом -с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Епс1о-РАТ2000 при пробе с активной гиперемией изучена функция эндотелий - зависимой вазодилатации и установлено, что она нарушена у всех пациентов.

Впервые проведено сравнение состояния сосудов микроциркуляторного русла по данным биомикроскопии конъюнктивы у пациентов с кардиальным синдромом X и больных стенокардией вследствие атеросклеротического пора-

жения коронарных артерий и показано, что нарушения микроциркуляции у пациентов с кардиальным синдромом X выявляются с такой же частотой и степенью выраженности, как и у больных стенокардией вследствие атеросклеротиче-ского поражения коронарных артерий.

Впервые у пациентов с кардиальным синдромом X фотометрическим методом изучен общий антиоксидантный статус и получены данные, указывающие на его снижение, что может свидетельствовать об участии оксидативного стресса в патогенезе микроваскулярных расстройств при данной патологии.

Установлено, что у больных с кардиальным синдромом X, так же, как и у больных стенокардией на фоне атеросклероза коронарных артерий, повышен уровень интерлейкина-6 и таких воспалительных факторов как С-реактивный белок, ФНО-альфа, значения которых ассоциируются с дисфункцией эндотелия по данным периферической артериальной тонометрии.

Впервые у пациентов с КСХ прослежена разнонаправленная взаимосвязь таких факторов, как ФНО-альфа и ИЛ-10 с изменениями миокардиального кровотока по данным ПЭТ миокарда с холодовой пробой, что может указывать на участие воспалительных процессов в механизмах микроваскулярных расстройств при данной патологии.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Подтверждено, что основным патогенетическим механизмом микроваскулярных расстройств у больных с кардиальным синдромом X является нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации.

Показано, что у больных с кардиальным синдромом X выявляются распространенные микроваскулярные нарушения, о чем свидетельствует позитронно-эмиссионная томография миокарда, периферическая артериальная тонометрия и конъюнктивальная биомикроскопия.

Впервые у больных с кардиальным синдромом X проведено сопоставление результатов оценки микроваскулярных нарушений при позитронно-эмиссионной томографии миокарда и периферической артериальной тонометрии на приборе Еп<3о-РАТ2000 при пробе с реактивной гиперемией и получены аналогичные результаты, что позволяет рекомендовать неинвазивный метод периферической артериальной тонометрии на приборе Епс1о-РАТ2000 для подтверждения микроваскулярных нарушений при кардиальном синдроме X.

Метод периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-РАТ2000 при диагностике кардиального синдрома X имеет высокую диагностическую точность: положительная предсказательная ценность - 87,8%, отрицательная предсказательная ценность - 86,2%, чувствительность - 90,0%, специфичность 83,3%.

На основании анализа данных клинико-функционального обследования больных, включающего клинические показатели, результаты проб с физической нагрузкой, коронарографию, позитронно-эмиссионную томографию и периферическую артериальную тонометрию усовершенствован алгоритм диагностики кардиального синдрома X.

С учетом выявленных нарушений антиоксидантного статуса, а также вклада воспалительных механизмов в возникновение микроваскулярных расстройств при кардиальном синдроме X целесообразно использовать в лечении этих больных лекарственные препараты, влияющие на данные механизмы.

Методология и методы исследования:

В исследование включались пациенты с КСХ (основная группа), по следующим критериям: ангинозные боли в грудной клетке, положительный стресс-тест, неизмененные КА по данным КАГ, нарушение перфузии миокарда и снижение KP по результатам ПЭТ миокарда (в покое и при диагностических пробах: тест с аденозином и холодовая проба (ХП)).

Критериями исключения были: сахарный диабет, клапанные пороки, кар-диомиопатиии, ГЛЖ любой этиологии, систолическая дисфункция ЛЖ, полная блокада левой ножки пучка Гиса, ожирение II-III степени, стенозы КА и мышечные мостики, системные заболевания соединительной ткани, болезни накопления, отказ пациента. Всего в основную группу включено 38 пациентов.

Группа сравнения, сформированная на основании метода «случай-контроль», состояла из 30 пациентов с ИБС вследствие атеросклероза КА. В нее вошли больные, соответствующие основной группе по полу и возрасту, со стенокардией 2-3 функционального класса, без инфаркта миокарда в анамнезе.

В контрольную группу включено 30 человек, у которых ИБС была исключена на основании данных КАГ (неизмененные КА), а также отсутствия нарушений перфузии миокарда и снижения KP по данным ПЭТ в покое и с пробами. Пациенты контрольной группы были сравнимы с основной по полу, воз-

расту, сопутствующей патологии, критерии исключения для этой группы были такими же, как и для основной.

Исследование проводилось на базе ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Методы обследования. Проводилось стандартное клиническое обследование: оценка жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективный статус. Лабораторные исследования включали стандартные клинические и биохимические анализы крови, иммунологические исследования (определение цитокинов: ИЛ-4, 6, 10, ФНО-а,), определение общего антиоксидантного статуса (АОС) фотометрическим методом (http://www.biochemmack.ru). Инструментальное исследование включало: электрокардиографию, ЭХО-КГ, тредмил-тест (протокол Bruce или Mod Bruce) на фоне отмены антиангинальной терапии. Селективная КАГ выполнялась по общепринятым стандартам методом Сельдингера.

ПЭТ миокарда с 82Ш>-хлорид проводили в ФГБУ «РНЦРХТ» на аппарате «Ecat-Exact-47» "Siemens", процедура включала в себя трансмиссионное и эмиссионное сканирование. Исследование перфузии миокарда выполнялось по протоколу «покой - холодовая проба - фармакологическая проба».

Холодовую пробу (ХП) выполняли по методике, описанной R. Campisi (Campisi R., 2002) и модифицированной в ФГБУ «РНЦРХТ». Аденозин (Гранов A.M., Тютин Л.А., 2008) вводился в дозе 140 мкг/(кг/мин) в течение б минут, после чего сразу выполнялась инъекция РФП и начиналось эмиссионное сканирование в динамическом режиме.

Расчет удельного миокардиального кровотока (МК) осуществляли с помощью программного пакета «Carimas 2.0.0.», разработанного в 2010 году в ПЭТ-центре г. Турку (Turku, PET-centre) (www.turkupetcentre.fi/carimas). KP эндотелий-независимой вазодилатации (РЭНВ) рассчитывали по формуле (Chareonthaitawee Р. et al., 2001): С FR = (MBFslresr MBFbml,/,m); где MBFbaseime- абсолютные значения МК в покое; MBFstress - абсолютные значения МК на пике пробы с вазодилататором. РЭНВ считали сниженным при значениях менее 2,5 (Gouldetal. 1999; Kaufmannetal., 2005). KP эндотелий-зависимой вазодилатации (РЭЗВ) оценивали по степени увеличения МК на фоне ХП (MBF cold), выраженный в процентах по сравнению с исходным МК (MBF baseline). РЭЗВ считали сниженным при увеличении коронарного кровотока в ответ на холодовую ста-

муляцию менее чем на 25% от исходного уровня кровотока (Campisi R., 2002; Siegristetal., 2006).

Оценка ЭД проводилась с использованием метода периферической артериальной тонометрии (ПАТ) на приборе Endo-PAT2000 с программным обеспечением «Itamar Medical Ltd» Данный метод рекомендован международными экспертами для неинвазивной оценки ЭД и имеет хорошую доказательную базу (www.itamar-medical.com). О наличии ЭД судили при индексе реактивной гиперемии RHI менее 1,67.

Бульварная конъюнктивальная биомикроскопия (БК) с оценкой количественных конъюнктивальных индексов (КИ): внесосудистый, внутрисосудистый, сосудистый, осуществлялась сотрудниками кафедры офтальмологии № 1 СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Сумма баллов >0,15 свидетельствовала о нарушениях микроциркуляции (Козлов В.И. с соавт., 2004).

Положения, выносимые на защиту.

1. Основным патогенетическим механизмом микроваскулярных расстройств у больных с кардиапьным синдромом X является нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации.

2. У больных с кардиальным синдромом X выявляются распространенные микроваскулярные нарушения, о чем свидетельствует позитронно-эмиссионная томография миокарда, периферическая артериальная тонометрия и конъюнктивальная биомикроскопия.

3. У больных с кардиальным синдромом X повышены значения воспалительных маркеров крови и определяется низкая активность общего антиокси-дантного статуса, что может свидетельствовать об участии воспалительных механизмов и оксидативного стресса в развитии микроваскулярных нарушений.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

О достоверности результатов настоящей работы свидетельствуют достаточное количество наблюдений, наличие группы сравнения и контрольной группы, современные методы исследования и данные статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными фактическими сведениями, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с ис-

пользованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Для выявления связей между показателями проводился корреляционный анализ (Реброва О.В., 2002; Юнкеров В.И., 2005). Большинство значений представлены в виде М±а, где М-среднее значение, а-стандартное отклонение.

Основные результаты исследования опубликованы в 14 научных работах (из них 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ) и доложены на 5 международных конференциях: Российско-германский медицинский форум «Женское здоровье 2012» (г. С-Петербург), «23 European meeting on hypertension and cardiovascular protection» 2013 г. (г. Милан), «Europrevent 2013» (г. Рим), Международном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2012», трех Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием: VI Всероссийская конференция «Проблемы женского здоровья и пути их решения» 2012 г. (г. Москва), VII Всероссийская конференция «Проблемы женского здоровья и пути их решения» 2013 г. (г. Москва), VIII Всероссийская конференция «Проблемы женского здоровья и пути их решения» 2013 г. (г. Москва), на Российской научно-практической конференции «Эндотелиальная дисфункция - актуальная междисциплинарная проблема» 2013 г. (г. Санкт-Петербург), а также на ежегодных конференциях СЗГМУ им. И. И. Мечникова 2012 г., 2013 г.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения кардиологии для лечения больных инфарктом миокарда ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России (СПб), инфарктного отделения кардиологии ГУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» (СПб), отделения кардиологии N2 ГМПБ N2. Материалы используются в учебном процессе на кафедре факультетской и госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России (СПб).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Среди пациентов с КСХ (табл. 1) преобладали женщины в менопаузе, средний возраст составил 58 ± 1,4 лет, длительность заболевания - 1,8±0,1 года.

Основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний были избыточная масса тела - 78,9% пациентов, артериальная гипертензия 1-Н степени, дисли-пидемия, отягощенная наследственность; курили 7,8% больных.

Таблица 1-Характеристика больных основной группы

Признак Пациенты с КСХ (п=38), абс. (%)

Средний возраст 58±1,4

Мужчины 9 (23,7%)

Женщины 29 (76,3%)

Отягощенная наследственность по ИБС 22 (57,9%)

Отягощенная наследственность по гипертонической болезни 29 (76,3%)

Число женщин в менопаузе 20 (68,9% из всех женщин)

Дислипидемия 21 (55,3%)

Артериальная гипертензия 1-Н степени 32 (84,2%)

Оценка перфузии миокарда и коронарного резерва по данным ПЭТ миокарда с *2ЯЬ-хлоридом в покое и при проведении пробы с аденозином и холодового теста у пациентов с КСХ При исследовании перфузии миокарда в покое было отмечено равномерное накопление РФП во всех отделах ЛЖ.

Во время выполнения пробы с аденозином у 95% больных коронарный кровоток в бассейнах всех КА после введения аденозина увеличился в пределах от 100 до 300% и более, и только у 5% пациентов прироста кровотока либо не было, либо он был незначительным - менее 100%. РЭНВД был в пределах нормы как в передней-межжелудочковой артерии (ПМЖА) (3,6 ± 0,8), так и в огибающей (ОА) (3,5 ± 0,9) и правой коронарной артерии (ПКА) (3,4 ± 1,0). В среднем у пациентов с КСХ отмечался достаточный прирост суммарного МК при пробе с аденозином (МК в покое 102,4±32,4 мл/мин/г; МК при пробе с аденозином 318,4±97,5 мл/мин/г) и нормальные значения РЭНВ 3,38±0,62, что говорит об отсутствии нарушений ЭНВД у подавляющего большинства больных.

При анализе данных, полученных при проведении 2Ш оказалось, что снижение или незначительное (менее 25%) нарастание коронарного кровотока по трем КА в ответ на холодовую стимуляцию наблюдалось у всех 38 (100%) пациентов с КСХ. В ПМЖА снижение МК или увеличение его менее чем на 5% произошло в 57,9% случаев, прирост от 5 до 25% - в 42,1%; в ОА снижение МК или его прирост до 5% в 55,3% случаев, увеличение МК на 5% - 25% в 44,7% случаев; в ПКА снижение МК или его прирост до 5% в 60,% случаев, увеличение МК на 5% - 25% в 39,5% случаев соответственно. В среднем, у всех пациентов с КСХ при проведении ХП имелась отрицательная тенденция прироста МК (Д%): МК в покое 102,4±32,4 мл/мин/г; МК при ХП 94,6 ± 32,2 мл/мин/г; Д% -2,6 ± 21,1.

Таким образом, ПЭТ с 82Ш>хлоридом с применением функциональных проб позволила оценить функциональное состояние микрососудистого русла у больных с КСХ и KP. При пробе с аденозином у большинства пациентов не было выявлено нарушений KP ЭНВД. По результатам ХП у всех больных с КСХ имелись нарушения перфузии миокарда и снижение KP за счет нарушений ЭЗВД.

Результаты изучения эндотелиалыюй дисфункции с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000у всех обследованных пациентов

Этот метод был предложен для оценки ЭД коронарных артерий у больных ИБС и имеет сопоставимые данные с результатами теста по внутрикоронарному введению ацетилхолина (Matsuzawa Y., 2010), поэтому был выбран для верификации микроваскулярных нарушений у больных КСХ. При проведении исследования (рис 1.) в группе КСХ индекс реактивной гиперемии RHI был ниже 1,67 у 38 пациентов (100%) и составил в среднем по группе 1,38±0,05 (М±ш). Среди пациентов группы сравнения индекс RHI был ниже 1,67 у 21 (70%) больных и составил 1,58±0,03 (М±ш). В контрольной группе индекс RHI<1,67 был зарегистрирован у 4 (13,3%) больных и составил 2,1±0,06 (М±ш).

Как следует из представленного рисунка 1, у всех пациентов с КСХ и 70% больных с атеросклерозом КА имеются нарушения функции ЭЗВД, однако, они более выражены у пациентов с КСХ.

Рисунок 1. Индекс реактивной гиперемии у пациентов с КСХ, группы сравнения и контрольной группы пациентов по данным ЕпЛо-РАТ2000

Примечание: * Различия достоверны в сравнении с контрольной группой, при р<0,001

При проведении корреляционного анализа была установлена прямая связь между индексом ИН1 и таким показателем ПЭТ как МВР при проведении ХП в бассейне всех трех КА (ПМЖА г=0,43 р<0,01; ОА г=0,42 р<0,01; ПКА г=0,41 р<0,05. При оценке согласованности данных ПЭТ миокарда с результатами ПАТ у пациентов с КСХ значение к коэффициента каппа Коуэна составило 0,797; 95% ДИ [0,654; 0,940], что свидетельствует о хорошей согласованности тестов, продемонстрировавших нарушения ЭЗВД у больных с КСХ. Чувствительность метода ПАТ в отношении диагностики КСХ составила 90,0% (95% ДИ от 77,0% до 96,0%); специфичность - 83,3% (95% ДИ от 77,0% до 96,0%); точность - 87,1% (95% ДИ от 66,4% до 92,7%); предсказательная ценность положительного результата - 87,8% (95% ДИ от 74,5% до 94,7%); отрицательного результата -86,2% (95% ДИ от 69,4% до 94,5%).

Таким образом, результаты таких методов как ПАТ и ПЭТ с диагностическими пробами свидетельствовали о нарушениях ЭЗВД у больных с КСХ и выявлялись у всех пациентов этой группы, при этом сопоставимость результатов была хорошей, следовательно, с помощью данных методов можно верифицировать микроваскулярные нарушения при КСХ.

Результаты бульварной биомикроскопии у обследованных пациентов

На основании полученных данных складывалось впечатление о системности имеющихся сосудистых микроваскулярных нарушений при данной па-

тологии. Поэтому следующей задачей являлось подтверждение этих нарушений еще в одном сосудистом бассейне. Для этой цели был использован метод БК, который позволяет оценивать системные сосудистые и внутрисосудистые расстройства микроциркуляции (Сиротин Б.З. и соавт., 2008).

Внесосудистый КИ превышает нормальные значения только у пациентов с атеросклерозом КА (0,6±0,09), в то время как у пациентов с КСХ (0,1±0,05) и лиц контрольной группы (0,06±0,01) он был в пределах нормы. В то же время внут-рисосудистый, сосудистый и общий КИ значительно превышали нормальные значения, как в основной группе (1,7±0,08; 5,8±0,9; 7,7±1,2), так и в группе сравнения (1,5±0,07; 5,2±0,8 7,3±1,0); показатели были несколько выше среди пациентов с КСХ, но достоверных различий по группам выявлено не было.

Выявлено, что в группе пациентов с КСХ имелась связь (г=0,59; р<0,05) степени снижения МК при ПЭТ во время ХП и частоты встречаемости такого признака, как патологическая пульсация в капиллярах конъюнктивы, что свидетельствует о наличии препятствия току крови по капиллярам вследствие спазма микрососудов (Сиротин Б.З. и соавт., 2008). Также у всех обследованных больных обнаружена связь патологической пульсации (г=-0,31, р<0,05) и индекса

Таким образом, нарушения микроциркуляции у больных КСХ были подтверждены и результатами БК, что, наряду с полученными данными ПЭТ миокарда и периферической тонометрии, свидетельствует о системности микро-васкулярных нарушений при этой патологии. Заслуживает внимания полученная информация о взаимосвязи такого признака, как патологическая пульсация сосудов во время БК с признаками ЭД по данным ПАТ, а также снижением МК по результатам ПЭТ миокарда при ХП, что согласуется с существующей точкой зрения (Огщ Р., 2012) о том, что микроваскулярные нарушения при КСХ могут быть связаны со спазмами артериол и преартериол.

Обращает на себя внимание также тот факт, что по данным БК сосудистые изменения при КСХ выявлялись с такой же частотой и степенью выраженности, а по результатам ПАТ даже достоверно чаще, чем у больных стенокардией вследствие атеросклероза КА, что подчеркивает общность патогенеза этих заболеваний, в основе которых лежит ишемия миокарда.

Воспалительные маркеры крови у обследованных пациентов Показатели Ьб С-реактивного белка (СРБ) у всех пациентов были в пределах базовой концентрации (до 10 мг/л). Тем не менее, как у больных с КСХ (4,9+1,08 мг/л), так и с атеросклерозом КА (4,85+0,85 мг/л) уровень данного показателя был выше (р<0,05) по сравнению с контрольной группой (2,2810,54 мг/л), значимой разницы между основной группой и группой сравнения не было. Повышение СРБ более 3 мг/л, что считается неблагоприятным прогностическим признаком, в группе сравнения было выявлено у 53% больных, у пациентов с КСХ - в 40% случаев (р>0,05), в контрольной группе - лишь у 13 % больных (р<0,05 при сравнении с группой больных с КСХ и группой сравнения), что может косвенно свидетельствовать о том, что риск сердечно-сосудистых осложнений у данных больных, несмотря на интактные КА, сравним с риском у больных с ИБС на фоне атеросклероза КА.

Концентрация провоспалительных цитокинов - ФНО-а и ИЛ-6 при КСХ и стенокардии на фоне атеросклероза КА была выше референтного значения и достоверно отличалась от контрольной группы (табл. 2), где средний уровень значений находился в пределах нормы. Высокие концентрации ИЛ-6 и ФНО-а определялись у 80% больных в группе с КСХ и 86% в группе больных со стенокардией на фоне атеросклероза КА (р>0,05), в то время как в контрольной группе у всех пациентов указанные показатели не превышали нормальных значений.

Таблица 2. Уровень провоспалительных и противовоспалительных

цитокинов у обследованных пациентов

Обследован- Концентра- Концентра- Концентрация Концентра-

ные группы ция ФНО- ция ИЛ-6, ИЛ-10, пг/мл ция ИЛ-4,

а, пг/мл пг/мл М±о пг/мл

М±а М±о М±а

Основная 33,7+1,21* 12,3+2,28 129,2±34,7* 6,5+0,45

группа (п=38)

Группа срав- 32,9±1,78# 14,8±2,9# 98+22,7# 6,1+0,61

нения (п=30)

Контрольная 4,9±0,27*# 5,3+0,67*# 2,25+0,47*# 6,7+0,8

группа (п=30)

Примечание:*р<0,05 между группами КСХ и контрольной группой; #р<0,05

между группой сравнения и контрольной группой

Как представлено в таблице 2, уровень такого противовоспалительного цито-кина как ИЛ-4 у пациентов с КСХ, так же как и в группе сравнения значимо не отличался от контрольной группы и не превышал нормальных значения. В это же время уровень ИЛ-10 при КСХ и в группе сравнения был увеличен по сравнению с контрольной группой (р<0,01) и был выше нормы (2,25±0,47). Самые высокие величины ИЛ-10 обнаружены при КСХ, что, вероятно, свидетельствует о компенсаторном повышении ИЛ-10 в ответ на воспаление.

При проведении корреляционного анализа во всей выборке больных установлена связь (г=-0,34 р<0,001) между RHI по данным ПАТ и уровнем СРБ; отдельно в каждой группе больных выявлены сходные значения: г=-0,48 р<0,001 среди пациентов с КСХ; г=-0,33 р<0,001 в группе сравнения и г=-0,44 р<0,001 в контрольной группе. Отрицательная связь г=-0,63 р<0,0001 между RHI и уровнем ФНО-а обнаружена также среди всех обследованных больных. В группе больных с КСХ выявлена связь (г=0,41; р<0,05) уровня СРБ, ФНО-а (г=0,43 р<0,005) и замедления кровотока в капиллярах конъюнктивы при БК, а также ФНО-а с таким параметром как запустевание капилляров (г=0,41 р<0,001). Кроме того, у пациентов с КСХ уровень ФНО-а связан с динамикой МК при проведении ПЭТ с ХП: чем выше был уровень этого показателя, тем меньше был прирост МК в бассейне как ПМЖА (г=-0,36 р<0,005), так и OA (r=-0,34 р<0,001), а чем выше уровень ИЛ-10, тем лучше прирост МК при проведении ПЭТ с ХП: как общего МК - MBF global (г=0,48 р<0,005), так и по ПМЖА (г=0,46 р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о связи воспаления с микроваскулярными нарушениями при КСХ, причем, чем выше уровень системных воспалительных реакций, тем более значительная степень ЭД. Необходимо отметить, что связь ИЛ-10 с РЭЗВД у больных с КСХ установлена нами впервые, в литературе есть сведения о повышении противовоспалительных цитокинов только у больных с атеросклерозом КА, что рассматривается как компенсаторная реакция в ответ на воспаление (Закирова Н.Э., 2007; Мазуров В.И., 2013).

Общий антиоксидантный статусу обследованных пациентов В последние годы большое внимание уделяется исследованию роли окислительного стресса в развитии ЭД (Seydi-Shirvani S., RasmiY., 2012).

При исследовании АОС во всех группах пациентов установлено, что у больных с КСХ (263,8±8,4 мкмоль/л) и группы сравнения (265,4±9,3 мкмоль/л) имеется достоверное (р<0,05) снижение АОС относительно контрольной группы, в которой значения соответствуют таковым у здоровых лиц. Достоверных различий между основной группой больных с КСХ и группой сравнения не получено. У большинства пациентов как с КСХ (62,5%), так и атеросклерозом КА (70%), наблюдалась низкая АОС, в то время как у большей части лиц контрольной группы (83,3%) АОС была высокой.

В последующем была оценена значимость отдельных лабораторных показателей в генезе КСХ с помощью дискриминантной функции и оказалось, что из всех представленных лабораторных показателей ФНО-а обладает наибольшей значимостью.

Таким образом, у пациентов основной группы и группы сравнения наблюдалось повышение маркеров воспаления и снижение общего АОС, что свидетельствует о том, что в патогенезе КСХ, как одной из форм ИБС, задействованы такие факторы, как системное воспаление и оксидативный стресс. Обращают на себя внимание взаимосвязи указанных факторов с микроваскулярными нарушениями, выявленными по данным ПЭТ миокарда и ПАТ у пациентов с КСХ.

Алгоритм диагностики кардиального синдрома X

В связи с тем, что КСХ является формой ИБС, характеризующейся нарушениями коронарного кровотока на микроваскулярном уровне, для верификации диагноза необходимы как доказательства ишемии миокарда, так и - снижения КР вследствие микроваскулярных нарушений. С этой целью, прежде всего, необходимо тщательно оценить клинические данные, в том числе имеющийся у пациента болевой синдром в грудной клетке для исключения экстракардиальных причин болей. Затем следует уточнить, нет ли у пациента клинических критериев исключения КСХ, т.е. патология, при которой может быть вторичная стенокардия.

Для доказательства ишемии миокарда необходимо выполнение стресс-теста. При его положительном результате принимается решение о выполнении КАГ или мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ).

Отсутствие изменений КА по данным КАГ/МСКТ не подтверждает диагноз КСХ, а лишь исключает стенозирование КА вследствие атеросклероза и аномалии КА, которые также могут вызывать ишемию миокарда, но не относятся к КСХ.

При наличии технической возможности далее целесообразно использовать такие методы оценки КР и перфузии миокарда как ПЭТ с функциональными пробами (ХП, проба с аденозином), стресс-МРТ, расчет CFR (coronary flow reserve) после внутрикоронарного введения вазоактивных веществ, контрастная ЭХО КГ с расчетом резерва МК.

Если такие технические возможности отсутствуют - для верификации диагноза КСХ предлагается использовать неинвазивный метод диагностики - ПАТ на приборе Endo-PAT 2000, результаты которой, как было показано в настоящем исследовании, соответствовали результатам ПЭТ с диагностическими пробами.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с кардиальным синдромом X по данным позитрон-но-эмиссионной томографии миокарда с диагностическими пробами (аденозин и холодовой тест) выявляются нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации, в то время как нарушения эндотелий-независимой вазодилатации определяются только в 5% случаев.

2. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации по данным периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 при пробе с реактивной гиперемией обнаружено у всех больных с кардиальным синдромом X и у 70% пациентов со стенокардией вследствие атеросклеротического поражения коронарных артерий.

3. Нарушения микроциркуляции по данным бульбарной биомикроскопии в отличие от контрольной группы лиц, не имеющих ИБС, у пациентов с кардиальным синдромом X встречаются так же часто и выражены в той же степени, что и у больных стенокардией вследствие атеросклеротического поражения коронарных артерий, поэтому этот метод (с вычислением сосудистых и внутрисо-судистых конъюнктивальных индексов) целесообразно использовать для оценки микроваскулярных расстройств у больных с кардиальным синдромом X.

4. У пациентов с кардиальным синдромом X, так же, как и у больных со стенокардией на фоне атеросклеротического поражения коронарных артерий имеется значимое повышение СРБ, ФНО-альфа, ИЛ-10 и низкий антиоксидант-ный статус.

5. Неинвазивный метод периферической артериальной тонометрии на приборе Епс1о-РАТ2000 имеет высокую диагностическую значимость при КСХ (положительная предсказательная ценность 87,8%, чувствительность - 90,0%), что позволяет рекомендовать его для подтверждения микроваскулярных нарушений при данной патологии.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Таким образом, проведенное исследование показало, что основным патогенетическим механизмом микроваскулярных расстройств у больных с кардиальным синдромом X является нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, которые имеют распространенный характер.

Выявленные изменения воспалительного статуса и нарушения антиокси-дантной защиты у пациентов с кардиальным синдромом X позволяют считать, что воспалительные механизмы и оксидативный стресс вносят свой вклад в развитие микроваскулярных расстройств при этой патологии, что делает перспективным проведение клинических исследований, направленных на изучение эффективности использования в терапии данных больных лекарственных препаратов, воздействующих на указанные процессы.

Учитывая, что такой неинвазивный метод как ПАТ имеет высокую диагностическую ценность при КСХ, возможно рекомендовать его для подтверждения микроваскулярных нарушений при данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для постановки диагноза кардиальный синдром X у больных с неизмененными коронарными артериями необходимо подтвердить наличие ишемии миокарда и снижение коронарного резерва вследствие микроваскулярных нарушений.

2. Учитывая высокую диагностическую ценность при кардиальном синдроме X такого неинвазивного метода обследования, как периферическая

артериальная тонометрия следует рекомендовать его для подтверждения микро-васкулярных расстройств у данных больных.

3. Для оценки наличия нарушений микроциркуляции у пациентов с кардиальным синдромом X целесообразно использовать биомикроскопию сосудов конъюнктивы с вычислением сосудистых и внутрисосудистых конъюнкти-вальных индексов.

4. Принимая во внимание, что одним из основных патогенетических механизмов микроваскулярной стенокардии являются расстройства эндотелий-зависимой вазодилатации, следует использовать при лечении больных с КСХ препараты, улучшающие функцию эндотелия.

5. В связи с полученными данными об активности маркеров воспаления при КСХ целесообразно применять при лечении данных больных препараты с противовоспалительными свойствами (статины, ингибиторы АПФ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Липунова, A.C. Возможности неинвазивной диагностики кардиаль-ного синдрома X / A.C. Липунова, М.Г. Колесниченко, С.А. Болдуева, О.В. Гусев // Материалы VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 9-10.02.2012 // Проблемы женского здоровья. -2011. —Т. 6,№4-С. 69.

2. Липунова, A.C. Генетическая детерминанта кардиального синдрома X у женщин / A.C. Липунова, B.C. Феоктистова, М.Г. Колесниченко, О.В. Си-роткина, С.А. Болдуева // Материалы VI Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 9-10.02.2012// Проблемы женского здоровья.-2011.-Т. 6,№4.-С 83-84.

3. Липунова, A.C. Критерии диагностики и распространенность кардиального синдрома X по данным трех стационаров Санкт-Петербурга / A.C. Липунова, М.Г. Колесниченко, С.А. Болдуева, И.А. Леонова, Д.В. Рыжкова, A.B. Кечерукова, Д.В. Тепляков, А.О. Нестерко, О.В. Захарова // Кардиосоматика. - 2012. - Т. 3, № 3. - С. 5-11.

4. Липунова, A.C. Полиморфизм генов эндотелиальной NO-синтазы, эндотелина-1 и параоксоназы-1 как фактор риска кардиального

синдрома X у женщин / A.C. Липунова, О.В. Сироткина, И.А. Леонова, B.C. Феоктистова, М.Г. Колесниченко // Проблемы женского здоровья. - 2012. -Т. 7, №3. - С. 43-48.

5. Лнпунова, A.C. Оценка функционального состояния печени у больных с кардиальным синдромом X / A.C. Липунова, А.Г. Манасян, С.Ю. Ермолов // Актуальные вопросы внутренних болезней / Под ред. проф. В.Г. Радченко / ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздравсоцразвития России. ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России. - СПб., - 2012. - С. 75-76.

6. Липунова, A.C. Сравнительная оценка функции эндотелия и порто-печеночной гемодинамики у больных с кардиальным синдромом X и хроническими заболеваниями печени / A.C. Липунова, А.Г. Манасян, С.Г. Манасян, С.А. Болдуева, С.Ю. Ермолов // Международный форум «Санкт-Петербург -Гастро-2012» - Материалы научного форума. - СПб., - 2012. - № 2-3. - С. 54.

7. Липунова, A.C. Роль портопеченочной гемодинамики у больных с кардиальным синдромом X / A.C. Липунова, А.Г. Манасян, С.А. Болдуева, С.Ю. Ермолов // Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова. VII Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых, март 2012г. - СПб., - 2012. — С. 136.

8. Липунова, A.C. Полиморфизм 4А/4В гена эндотелиальной NO син-тазы и ишемическая болезнь сердца среди женщин с сохраненной репродуктивной функцией / A.C. Липунова, B.C. Феоктистова, Н.С. Третьякова, О.В. Сироткина, С.А. Болдуева // Сборник материалов научно-практических конференций: I Международный научно-образовательный форум молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». - Самара, - 2012. - С. 362-363.

9. Липунова, A.C. Роль дисфункции эндотелия в генезе кардиаль-ного синдрома X / A.C. Липунова, С.А. Болдуева, И.А. Леонова, М.Г. Колесниченко, Д.В. Рыжкова, A.B. Кечерукова, А.Г. Манасян, B.C. Феоктистова, В.Б. Петрова, О.В. Захарова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - №1 (46). - С. 38-42.

10. Липунова, A.C. Особенности болевого синдрома и психологического статуса у больных кардиальным синдромом X / A.C. Липунова, В.Б.

Петрова, С.А. Болдуева, И.А. Леонова, М.Г. Колесниченко, B.C. Феоктистова, О.В. Захарова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - № 4 (49). - С. 52-58.

И. Lipunova, A. Is a disturbance of endothelium-depended pathogenic mechanism of cardiac syndrome X? / A. Lipunova, I. Leonova, M. Kolesnichenko, S. Boldueva, D. Ryshkova // Journal of Hypertension. - 2013. - Vol. 31. - e-Supplement A. - e. 356

12. Lipunova, A. Cardiac X syndrome. How to improve diagnostic approach? / A. Lipunova, I. Leonova, S. Boldueva, M. Kolesnichenko, D. Ryzhkova // European Journal of Preventive Cardiology. - 2013. - April. - S. 50.

13. Липунова, A.C. Роль дисфункции эндотелия в генезе микроваску-лярных нарушений у пациентов с кардиальным синдромом X / А.С. Липунова, А.Г. Манасян, B.C. Феоктистова, М.Г. Колесниченко, И.А. Леонова, С.А. Болдуева // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения»,-М., 2013. - С. 43-44.

14. Липунова, А.С. Влияние терапии предукталом MB на качество жизни у больных с кардиальным синдромом X / А.С. Липунова, О.В. Захарова, И.А. Леонова, С.А. Болдуева // Материалы VIII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения»,- М., 2014. - С. 17-18.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ди

КА КИ

АОС

БК ГЛЖ

КАГ

КР

КСХ

ИЛ

JDK

MBF

антиоксидантный статус биомикроскопия гипертрофия левого желудочка доверительный интервал коронарные артерии конъюнктивальный индекс коронарография коронарный резерв кардиальный синдром X интерлейкин левый желудочек коронарный кровоток

мк миокардиальный кровоток

ОА огибающая артерия

ПАТ периферическая артериальная тонометрия

ПКА правая коронарная артерия

ПЭТ позитронная эмиссионная томография

РФП радиофармпрепарат

РЭЗВ резерв эндотелий-зависимой вазодилатации

РЭНВ резерв эндотелий-независимой вазодилатации

стресс-МРТ стресс-магнитно-резонансная томография

ХП холодовая проба

эд эндотелиальная дисфункция

эзвд эндотелий-зависимая вазодилатация

энвд эндотелий-независимая вазодилатация

ЭХО-КГ эхокардиография

СРБ С-реактивный белок

СБЯ коронарный резерв кровотока

СБУЯ отношение пика скорости кровотока после введения аде-

нозина к базовой скорости

ЯН1 индекс реактивной гиперемии

Подписано в печать 18.04.2014 г. Формат бумаги 60 х 84/16. Бумага офсетная. 1,0 усл.-печ. л. Тираж 100 экз. Печать цифровая. Заказ № 1948

Отпечатано в типографии ООО «Радуга» 195273, Санкт-Петербург, ул. Руставели д. 13 E-mail: k.profit@mail.ru