Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности микробной флоры и ее антибиотикорезистентность у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких в зависимости от проводимой базисной терапии

На правах рукописи

ВАСИЛЬКОВА Оксана Николаевна

ОСОБЕННОСТИ МИКРОБНОЙ ФЛОРЫ И ЕЕ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОВОДИМОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

З ОКТ 2013 005533879

Смоленск - 2013

005533879

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ.

Научный руководитель-

доктор медицинских наук профессор Лунин Александр Алексеевич Научный консультант-

доктор медицинских наук профессор Козлов Роман Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Шмелев Евгений Иванович доктор медицинских наук профессор Литвинов Александр Васильевич

Ведущая организация -

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Защита состоится «/£ 2013 г. в /3 ' часов на заседании

диссертационного совета Д 208.0^7.01 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «/^ ъС&гГг X 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Л. В. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является актуальной проблемой здравоохранения, обусловленной неуклонным ростом числа больных и увеличением смертности [Авдеев С.Н., 2010; Чучалин А.Г., 2007; Лещенко И.В., 2007; GOLD, 2008].

Согласно эпидемиологическим данным пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 обострений заболевания и более в течение года, что служит основной причиной обращения за медицинской помощью, госпитализаций, летальных исходов [Цой А. Н., 2009; Юренев Г. Л., 2010; GOLD, 2008]. Как показали проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [GOLD, 2008].

Примерно в 50% случаев причиной обострений ХОБЛ является бактериальная инфекция [Авдеев С.Н., 2008, Шмелев Е.И., 2011]. Частота клинической неэффективности при лечении обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях, по разным данным, составляет 13-25%. При стационарном лечении около 1/3 пациентов отмечает повторное возникновение симптомов в течение ближайших 14 дней после выписки, а в 17% случаев рецидив обострения является причиной госпитализации [Miravitlles M., 2004]. Этиология обострений ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции и тяжести обострения на сегодняшний день достаточно изучена, однако в литературных источниках до настоящего времени нет однозначного ответа, в какой степени этиология обострений ХОБЛ может зависеть от возраста, длительности заболевания, сопутствующей патологии и проводимой базисной терапии. Следует также учитывать, что выделение этиологически значимых микроорганизмов и их антибиотикорезиетентность при обострении ХОБЛ различается во многих географических зонах (странах, городах, клиниках).

Стартовое назначение антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ остается эмпирическим, основанным на современных представлениях о характере ведущих возбудителей и природной устойчивости микроорганизмов, поэтому необходимо изучать локальный уровень встречаемости и резистентности возбудителей для определения адекватной антибактериальной терапии.

Согласно современным представлениям комплексное лечение больных ХОБЛ тяжелого течения, помимо безусловного отказа от курения, должно предусматривать применение бронходилататоров, противовоспалительное лечение [Чучалин А.Г., 2008; Шмелев Е.И., 2011; GOLD, NHBI/WHO, 2006, 2008; Авдеев С.Н., 2010; Calverley P.M., 2007]. По мнению экспертов документа ERS/ATS GOLD (2008) и авторов Федерального руководства по ХОБЛ, ИГКС рассматриваются в качестве дополнения к регулярно применяемым бронхолитическим препаратам длительного действия и используются у паци-

ентов с ОФВ1 < 50 % от должного (тяжелое/крайне тяжелое течение ХОБЛ) при повторяющихся обострениях заболевания, например 3 обострения за последние три года. ИГКС могут значительно улучшать клинические симптомы ХОБЛ, а также уменьшать частоту обострений ХОБЛ и снижать риск сердечно - сосудистых событий [Авдеев С.Н., 2010; Айсанов З.Р., 2008]. Однако уже после публикации редакции GOLD-2006 появился ряд новых сообщений, касающихся применения ИГКС у данной категории пациентов. На конгрессе Американского торакального общества в 2007 году Calverley P.M. представил данные о снижении потребности в назначениях СГКС у больных, применяющих ИГКС, однако при этом увеличивалась частота назначений антибактериальных средств.

Представленные данные ранее не освещались в литературе и требуют специального изучения, направленного на выявление возможной связи между гормональной терапией и развитием инфекционных осложнений у больных ХОБЛ. Актуальность данной проблемы определила тему настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики инфекционно - опосредованного обострения хронической обструктивной болезни легких и оптимизация антибактериальной терапии на основе изучения спектра микроорганизмов и их антибиотикорезистентности.

Задачи исследования

1. Изучить структуру фармакотерапевтических режимов, применяемых у больных хронической обструктивной болезнью легких в г. Смоленске.

2. Ретроспективно оценить частоту развития пневмонии при различных фармакотерапевтических режимах у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

3. Изучить спектр этиологически значимых микроорганизмов в мокроте при обострении хронической обструктивной болезни легких. Выявить факторы, способствующие развитию инфекционно - зависимых обострений хронической обструктивной болезни легких.

4. Провести сравнительную оценку флоры в мокроте у больных с хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения при различных фармакотерапевтических режимах.

5. Изучить антибиотикорезистентностъ этиологически значимых микроорганизмов у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и на основе полученных данных разработать рациональные схемы антибактериальной терапии.

6. Провести сравнительную оценку флоры мазка со слизистой задней стенки глотки и мокроты в период обострения хронической обструктивной болезни легких.

Научная новизна исследования

В работе впервые:

- проведена сравнительная оценка микробной флоры при обострении хронической обструктивной болезни легких на различных режимах базисной терапии. Показано, что у больных, принимающих на постоянной основе ингаляционные глюкокортикостероиды (более 2-х лет), с большей частотой и в более широком спектре встречается микрофлора, ассоциированная с инфек-ционно - опосредованным обострением заболевания;

- доказано, что основными возбудителями обострения хронической обструктивной болезни легких являются: Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pneumoniae. Впервые показана возрастающая роль в развитии обострений Acinetobacter baumannii с полирезистентностью к антибактериальным препаратам;

- выявлена идентичность микрофлоры мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения.

Практическая значимость работы

- выполненные микробиологические исследования и типирование возбудителей обострения с оценкой их антибиотикорезистентности позволили провести рациональную и эффективную терапию в группе исследуемых больных;

- на основании полученных данных расширены возможности врача для эмпирической антибактериальной терапии, основанной на локальных эпидемиологических данных по флоре и ее антибиотикорезистентности, что является условием повышения эффективности лечения;

- апробирован в амбулаторных условиях и внедрен в клиническую практику метод верификации микрофлоры при инфекционно - опосредованном обострении хронической обструктивной болезни легких, основанный на идентичности микрофлоры мокроты и мазка задней стенки глотки у больных среднетяжелого и тяжелого течения хронической обструктивной болезни легких. Предложенный метод может служить альтернативой посеву мокроты;

- выделение групп риска по развитию внеболышчной пневмонии, в которую включаются пациенты старше 70 лет, лица с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, длительностью заболевания более 5 лет, частыми обострениями (3 и более за год), дает возможность оптимизировать лечебно - диагностический процесс у больных хронической обструктивной болезнью легких.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При обострении хронической обструктивной болезни легких (сред-нетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания) значимую роль приобретают грамотрицательные микроорганизмы, в том числе представители госпитальной инфекции с полирезистентностью к антибактериальным препаратам.

2. У больных, принимающих на постоянной основе ингаляционные глюкокортикостероиды (более 2-х лет), с большей частотой и в более широком спектре встречается микрофлора, ассоциированная с инфекционно-опо-средованным обострением хронической обструктивной болезни легких.

3. Для выявления этиологически значимых возбудителей инфекционно - опосредованного обострения хронической обструктивной болезни легких (средне-тяжелого и тяжелого течения) может быть использован предложенный альтернативный метод диагностики, основанный на идентичности микрофлоры мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе пульмонологического отделения ОГБУЗ «Клиническая больница №1», практических врачей - терапевтов и пульмонолога ОГБУЗ «Поликлиника» №6 г. Смоленска. Основные положения работы используются при проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедре факультетской терапии Смоленской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Научные результаты исследования доложены на 37-й конференции молодых ученых (Смоленск, 2009), региональной конференции « Обструктив-ные заболевания легких. Современные методы лечения ХОБЛ и БА» (Смоленск, 2009), 38-й конференции молодых ученых (Смоленск, 2010), XXXI межобластной научно-практической конференции врачей терапевтов «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Смоленск, 2010), 39-й конференции молодых ученых (Смоленск, 2010), 65-й научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины» с международным участием (Минск, 2011), XXXII межобластной научно-практической конференции врачей терапевтов «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Смоленск, 2011).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 105 страницах, состоит из введения, четырех глав — «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов исследования», а также выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 рисунками, содержит 16 таблиц. Список литературы включает 161 работу, из них 69 отечественных и 92 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования, использованные в работе

Работа выполнепа в 2008 - 2011 г.г. в клинике факультетской терапии (заведующий кафедрой - профессор A.A. Пунин) Смоленской государственной медицинской академии (ректор — профессор И.В. Отвагин) на базе данных городских поликлиник г. Смоленска, пульмонологического отделения ОГБУЗ «Клиническая больница №1» (главный врач - профессор С.Б. Крюковский) и НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО СГМА (директор д.м.н., профессор P.C. Козлов).

С целью изучения существующих фармакотерапевтических режимов, применяемых у больных ХОБЛ на амбулаторном этапе, проведен анализ 306 амбулаторных карт за период с 2006 по 2010 год: 25 больных ХОБЛ легкого течения, 117 пациентов со средней степенью тяжести и 164 человек с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания. Оценивалась динамика назначений основных классов бронхолитических средств и ингаляционных глю-кокортикостероидов.

По данным 212 амбулаторных карт проведен ретроспективный анализ развития пневмонии при различных фармакотерапевтических режимах у пациентов, страдающих ХОБЛ, в г. Смоленске. При анализе амбулаторных карт учитывались следующие параметры: наличие в анамнезе рентгенологически подтвержденного диагноза пневмонии, возраст пациентов, длительность заболевания ХОБЛ, показатели ФВД, частота обострений в год, наличие сопутствующей патологии, наличие в терапии ИПСС, длительность приема и дозы ИГКС.

Для изучения спектра этиологически значимых микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам в мокроте у больных с обострением ХОБЛ проведено клинико-лабораторное обследование 130 пациентов с обострением ХОБЛ. Критерием включения пациента в исследование являлось наличие диагноза ХОБЛ, подтвержденного данными анамнеза, клиническими показателями, данными ФВД (ИТ <70%), а также наличие 2 или более критериев обо-

стрения ХОБЛ по N.R. Anthonisen (появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты; усиление гнойности мокроты). Основными критериями исключения служили: обострение ХОБЛ, возникшее во время госпитализации или в течение ближайших 48 часов после выписки пациента из стационара, антибиотикотерапия в течение предыдущих 7 дней, наличие рентгенологических признаков пневмонии.

Данную группу составили мужчины в возрасте 66±9,9 лет. Курильщиками являлся 121 пациент, количество пачка/лет в среднем составляло 42,6±24,6. На основании классификации GOLD (2008) и данных функции внешнего дыхания пациенты были разделены по степени тяжести заболевания: легкую степень (ИТ<70%; ОФВ1>80% от должного) имели 2,3% больных, среднюю степень тяжести (ИТ<70%; 50%<ОФВ1<80%) 25,4% пациентов, тяжелое течение заболевания (ИТ<70%; 30%<ОФВ1<50%) имели 70,8% больных и крайне тяжелое течение (ИТ<70%; ОФВ1 <30% от должного или ОФВ1<50% от должного плюс наличие хронической дыхательной недостаточности) выявлялось у 1,5% лиц. В среднем наблюдалось 1,9± 0,9 обострения в год, при этом частота госпитализаций за предшествующий посеву мокроты год в среднем составляла 0,65+ 0,97. Принимали ИГКС 51% (п=67) больных. Длительность терапии ИГКС в среднем составляла 3,6± 3,1 года.

Пациентам проводилось микробиологическое исследование мокроты в лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии. Для анализа была использована свободно отделяемая мокрота. Образцы мокроты окрашивались по Граму с последующей бактериоскопией для оценки качества и определения преобладающего мор-фотипа бактерий. Культурально исследовались образцы мокроты, в которых под малым увеличением микроскопа при просмотре не менее 10 полей зрения было выявлено 25 и более полиморфно-ядерных лейкоцитов и менее 10 эпителиальных клеток. Материал засевали полуколичественным методом «тампон/петля». Массивность роста оценивалась по количеству выросших колоний: при росте до 10 колоний - 1 степень, при росте 10 - 25-30 колоний -2 степень, рост - более 30 до 100 колоний — 3 степень, сплошной рост не поддающихся счету колоний - 4 степень. Идентификация микроорганизмов проводилась общепринятыми методами.

Чувствительность определяли диско-диффузионным методом в соответствии с методическими указаниями МУК 4.2.1890-04. По результатам посевов также был изучен спектр этиологически значимых микроорганизмов в мокроте у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от возраста, стажа курения, длительности заболевания, частоты обострений, частоты госпитализаций за последний год, степени тяжести, значений ОФВ1, наличия в терапии ИГКС.

Для оценки возможной взаимосвязи между приемом ИГКС и этиологией обострений ХОБЛ проведено клинико-лабораторное обследование 60 пациентов с обострением ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.

Для сравнительной оценки флоры мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки выполнено микробиологическое исследование у 90 пациентов с обострением ХОБЛ. Забор материала проводился после проведенного туалета полости рта и непосредственно перед сбором мокроты.

При статистической обработке полученных результатов в анализируемых выборках применялись непараметрические методы статистического анализа: метод Краскела-Уоллиса, критерий Манна-Уитам и точный критерий Фишера. При проведении корреляционного анализа выборочных данных с нормальным законом распределения использовался коэффициент Пирсона; при ненормальном распределении применялся коэффициент Спирмана. Использовались следующие уровни значимости различий: р < 0,05; р < 0,01; р < 0,001.

Результаты исследования и их обсуждение

Проанализирована структура терапии у 306 больных ХОБЛ (25 больных легкого течения, 117 пациентов со средней степенью тяжести и 164 человека с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания). За период наблюдения врачебная тактика претерпела существенные изменения.

По нашим данным, в структуре фармакотерапии ХОБЛ легкого течения за последние шесть лет увеличилось количество назначаемых бронхолити-ков, в 2010 году расширилось применение комбинации бронхолитиков. Уменьшилось число больных, не принимающих лекарственные препараты, с 50% в 2006 г. до 12% в 2010 г.

При анализе структуры фармакотерапии пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести выяснилось, что на протяжении всего периода в терапии преобладали бронхолитики короткого действия над длительнодействующими препаратами.

На протяжении последних 6 лет произошли существенные изменения структуры фармакотерапии и у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения. По итогам 2010 года у данной категории больных расширилось использование М-холинолитика длительного действия с 10% до 30%, беродуа-ла с 40% до 50%, при снижении доли назначения эуфиллина с 15% до 2%, системных глюкокортикостероидов с 4% до единичных значений. Большинство рандомизированных клинических исследований ХОБЛ, проведенных за последние 10 лет, свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов и числа обострений заболевания, улучшении КЖ больных при длительном использовании ИГКС. В нашем исследовании было выявлено недостаточное назначение ИГКС больным с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ: в 2010 году данная группа препаратов была назначена у 62% больных. В тоже время произошло значимое снижение числа пациентов на монотерапии ИГКС и увеличение доли комбинированной терапии (ИГКС/ДДБ). Монотерапия ИГКС в 2005 году назначалась с одинаковой частотой с комбинирован-

ной терапией (53% и 47% соответственно), в 2010 году комбинированную терапию получали 95% больных.

В настоящее время есть основания рассматривать ХОБЛ как фактор риска для развития внебольничной пневмонии (ВП). Многочисленные исследования, посвященные изучению ВП, показали, что ХОБЛ упоминается как сопутствующая патология у 19-62% пациентов с ВП. В нашем исследовании ВП была выявлена в анамнезе у 28% пациентов, страдающих ХОБЛ, что согласуется с данными литературы. Повышение интереса к проблеме пневмонии у больных ХОБЛ в последние годы связано с появлением относительно новых данных о поддерживающей терапии ИГКС как о факторе риска развития ВП.

Нами было изучено 212 амбулаторных карт пациентов с ХОБЛ. При анализе амбулаторных карт учитывались следующие параметры: наличие в анамнезе рентгенологически подтвержденного диагноза пневмонии, возраст пациентов, длительность заболевания ХОБЛ, показатели ФВД, частота обострений в год, наличие сопутствующей патологии, наличие приема ингаляционных стероидов и их доза.

В данном исследовании было выявлено 83 эпизода ВП у 60 пациентов, из них 45 пациентов имели один эпизод ВП, 11 больных - 2 эпизода, два человека - 3 эпизода, по одному пациенту - 4 и 6 эпизодов ВП.

Анализ выявленных эпизодов ВП у пациентов с различной степенью тяжести ХОБЛ показал, что у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (Д т,ж = 0,46 [0,37; 0,55]) в анамнезе ВП встречалась чаще, чем у больных со средне-тяжелым течением заболевания (Д ср= 0,32 [0,22; 0,43] р= 0,025) и легкой степенью ХОБЛ (Д легх= 0,21 [0,04; 0,50] р= 0,04).

У пациентов в возрастной группе старше 70 лет (Д >70 = 0,53 [0,41; 0,65]) ВП развивалась чаще, чем в группе больных 61-70 лет (Д 61-7о = 0,29 [0,19; 0,42] р< 0,01), 51-60 лет (Д51-бо = 0,38 [0,26; 0,51] р< 0,05) и у больных в возрасте моложе 50 лет (Д <50= 0,14 [0,02; 0,42] р< 0,01).

Если говорить о частоте развития ВП у больных с ХОБЛ в зависимости от длительности заболевания, то чаще ВП выявлялась у больных с анамнезом более 5 лет (Д >5 лет= 0,55 [0,39; 0,70]) , чем у пациентов с менее длительным течением ХОБЛ (Д ^^ 0,35 [0,28; 0,43] р< 0,01).

Анализ выявленных эпизодов ВП у пациентов с различной частотой обострений ХОБЛ за год показал, что у пациентов с обострением ХОБЛ три и более раз/год (Д зРи/ГОд = 0,58 [0,40; 0,74]) пневмония в анамнезе выявлялась чаще, чем у больных с меньшим количеством обострений заболевания (Д 1р*з/гад= 0,36 [0,27; 0,46] р= 0,01) и (Д 2раз/год = 0,33 [0,22; 0,46] р<0,01). Различий по частоте развития пневмонии у пациентов, имеющих одно и два обострения ХОБЛ, выявлено не было.

Анализ частоты развития ВП у больных ХОБЛ с сопутствующей сердечно - сосудистой патологией (ИБС стенокардия напряжения 2-3 ФК, постинфарктный кардиосклероз, мерцательная аритмия, недостаточность крово-

обращения), а также при наличии сахарного диабета и онкологических заболеваний не выявил достоверной взаимосвязи с данными факторами риска.

По данным амбулаторных карт, проанализирована частота развития ВП у больных ХОБЛ в зависимости от наличия в терапии ИГКС. Достоверных различий в частоте развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ в зависимости от приема ИГКС получено не было.

Также в группе больных, принимающих ИГКС (п=106), была проанализирована частота развития ВП в зависимости от доз принимаемых препаратов. Согласно полученным данным достоверных различий в частоте развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, принимающих высокие и средние дозы ИГКС, получено не было. Анализ частоты развития ВП при различной длительности приема ИГКС также не выявил статистически значимых различий.

Таким образом, на основании полученных данных можно говорить о том, что ВП чаще выявлялась у пациентов старше 70 лет с тяжелым течением ХОБЛ при длительности заболевания более 5 лет, а также у больных с частыми обострениями (3 и более за год). В то же время статистически значимого различия в частоте развития ВП у больных ХОБЛ в зависимости от наличия в терапии ИГКС, длительности приема и доз данной группы препаратов, а также наличия сопутствующей патологии получено не было.

Ключевое место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители. Согласно результатам многочисленных исследований, обострения ХОБЛ являются инфекционно-зависимыми в 40-50% случаев. Среди обследованных нами пациентов с обострением ХОБЛ рост микроорганизмов был получен в 51 % случаев (п=66), что согласуется с общеизвестными данными. Таким образом, практически в половине случаев имел место инфекционный характер обострений ХОБЛ. Рост этиологически значимых микроорганизмов в мокроте достоверно чаще выявлялся у пациентов, которые переносили большее количество обострений заболевания и чаще госпитализировались в стационар, возможно, это связано с отсутствием полной эрадикации возбудителя во время предыдущего обострения. Микрофлора в мокроте чаще выявлялась и у пациентов с тяжелым течением заболевания длительностью более 5 лет. Моноинфекция встречалась чаще, чем ассоциации микроорганизмов (р<0,001). Ассоциации микроорганизмов были выявлены у 16% больных с обострением ХОБЛ. При этом было установлено, что чаще микстинфекция выявлялась у пациентов старше 70 лет с тяжелым течением заболевания длительностью более 5 лет, имеющих 2 обострения в год.

Было установлено, что Н. influenzae, Н. parainfluenzae, Р. aeruginosa и S. pneumoniae определяются в мокроте как моноинфекция, так и в ассоциации с другими микроорганизмами примерно с одинаковой частотой, a A. baumannii и К. pneumoniae чаще встречаются в составе ассоциаций.

Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных с обострением ХОБЛ и наиболее вероятными возбудителями, по данным литературы, являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis,

удельный вес которых, по данным разных исследований, составляет 13-46%, 7-26% и 9-20% соответственно. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae. Микроорганизмы, выявленные в нашем исследовании при обострении данного заболевания, представлены на рисунке 1. Доминирующими микроорганизмами в мокроте больных с обострением ХОБЛ являлись: Н. influenzae, A. baumannii, S .pneumoniae. Большая часть иностранных авторов отдают пальму первенства Н. influenzae. По нашим данным, Н. influenzae также статистически значимо преобладала над остальными микроорганизмами (р< 0,01). Выявление таких возбудителей, как Н. influenzae и S. pneumoniae, согласуется с общеизвестными данными, однако A. baumannii ранее не описывался в литературе как типичный штамм, выделяемый из мокроты пациентов, страдающих ХОБЛ. A. baumannii являлся вторым по частоте выявления микроорганизмом после Н. influenzae, что, возможно, связано с частыми госпитализациями пациентов с ХОБЛ, а возможно, обусловлено особенностями этиологической структуры инфекционного процесса у больных ХОБЛ в данном регионе.

Рис.1. Этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХОБЛ (п=130)

М. catarrhalis в нашем исследовании не выявлена ни у одного пациента, хотя, по данным ряда иностранных авторов, она является причиной 13% инфекционных обострений ХОБЛ в странах Западной Европы и США. В отечественной литературе по существу отсутствуют данные об участии М. catarrhalis в инфекционном процессе, что, вероятно, связано с недооценкой клинической значимости этих микроорганизмов и определенными трудностями в их идентификации.

Необходимо отметить, что структура возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. В этиологии осложненного обострения ХОБЛ возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa, чаще выделяются

пенициллинорезистентные S. pneumoniae, ß-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae. Если говорить о взаимосвязи между степенью нарушения легочных функций и выявлением в мокроте определенных микроорганизмов при обострении ХОБЛ, то в нашем исследовании зависимость между частотой роста в мокроте и значением ОФВ1 выявлена только в отношении А. baumannii и S. aureus. Причем данные микроорганизмы выявлялись только при выраженных нарушениях вентиляционной функции легких (ОФВ1 < 50% от должных значений). При тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ ин-фекционно - зависимые обострения заболевания встречались чаще, причем как в виде моноинфекции, так и в виде ассоциаций микроорганизмов.

Был проанализирован спектр этиологически значимых микроорганизмов в мокроте у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от возраста, длительности заболевания, частоты обострений, частоты госпитализаций за последний год, степени тяжести, значений ОФВ1, наличия в терапии ИГКС.

В литературе мало данных о влиянии возраста пациентов на этиологию обострений ХОБЛ. По нашим данным, у больных старше 80 лет рост этиологически значимых микроорганизмов выявлялся чаще, чем у пациентов моложе 60 лет и у больных в возрасте 71-80 лет (р<0,05). В возрастных группах до 70 лет, в отличие от более пожилых пациентов, статистически значимо преобладала моноинфекция над ассоциациями микроорганизмов (р<0,05). Возможно, это связано со снижением защитных сил организма у пожилых людей.

Проанализировав микробиологический пейзаж мокроты у пациентов с различной длительностью ХОБЛ, были получены следующие данные: при обострении ХОБЛ с длительностью заболевания от 5 лет и более рост этиологически значимых микроорганизмов, а также микробных ассоциаций в мокроте выявлялся чаще, чем у больных с более коротким анамнезом. Была проанализирована и частота выявления отдельных этиологически значимых микроорганизмов в мокроте в зависимости от длительности заболевания. Так, Н. influenzae и A. baumannii чаще выявлялись при обострении ХОБЛ у пациентов с анамнезом заболевания более 5 лет.

Согласно результатам проведенного исследования имеется взаимосвязь между микробиологическим пейзажем мокроты и количеством обострений ХОБЛ за год. Так, рост флоры у пациентов, имеющих одно обострение в год, выявлялся реже, чем у больных с двумя (р<0,05), а также с тремя и более обострениями (р<0,05). Ассоциации микроорганизмов также чаще встречались в мокроте у больных, переносящих два обострения в год, чем одно (р<0,05). Н. influenzae и P. aeruginosa как причина инфекционно-опосредованного обострения чаще обнаруживались у пациентов, переносящих 2 обострения ХОБЛ за год (р<0,05). S. pneumoniae также чаще высевался у пациентов с более частыми обострениями (р=0,02). Полученные нами данные на сегодняшний день достаточно не освещены в литературе.

При анализе бактериологического исследования мокроты пациентов с различной частотой госпитализаций были получены следующие результаты:

этиологически значимые микроорганизмы чаще выявлялись в мокроте больных при наличии в анамнезе указаний на стационарное лечение (р<0,05). При увеличении кратности госпитализаций за год отмечалось более частое выявление в мокроте A. baumannii и S. pneumoniae. Частота выявления микст инфекции от количества госпитализаций не зависела.

С учетом данных о влиянии поддерживающей терапии ИГКС на риск развития ВП нами была изучена микрофлора мокроты при различных фарма-котерапевтических режимах пациентов с обострением ХОБЛ: принимающих ИГКС и не принимающих данные препараты (рис. 2 и 3).

микроорганизмы

Рис.2. Спектр выявляемых микроорганизмов при ХОБЛ тяжелого течения на фоне приема ИГКС (п=30)

микроорганизмы

Рис.3. Микробиологический пейзаж мокроты пациентов с обострением ХОБЛ тяжелого течения без приема ИГКС (п=30)

Сравнение микробиологического пейзажа мокроты у пациентов с различными фармакотерапевтическими режимами показало, что рост этиологически значимых микроорганизмов как в виде моноинфекции, так и в виде микробных ассоциаций в мокроте больных ХОБЛ, принимающих ИГКС, выявлялся чаще, чем в группе пациентов, не принимающих данные препараты (р< 0,05).

Ассоциации микроорганизмов также чаще выявлялись в первой группе пациентов (Д= 0,27 [0,12; 0,46]), чем во второй группе больных (Д= 0,07 [0,01; 0,22] р< 0,05). Не исключено, что терапия ИГКС у больных ХОБЛ приводит к повышению колонизации дыхательных путей, которая является существенным фактором риска развития обострений ХОБЛ и, возможно, также фактором риска развития ВП. Объяснением повышенной колонизации у больных ХОБЛ на фоне терапии ИГКС может являться снижение барьерной функции респираторного эпителия.

Проблема резистентности пневмотропных возбудителей к антибактериальным препаратам является главной проблемой со времени начала эры антибиотиков, которая не теряет свою актуальность с течением времени. Для эффективного лечения инфекционных обострений ХОБЛ необходим контроль антибиотикорезистентности перечисленных выше возбудителей. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают ами-нопенициллины, ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины П-IV поколений, фторхинолоны. По нашим данным, культуры, резистентные к ампициллину, были выявлены в 18,5%, умеренно резистентные в 4% случаев, в то время как к амоксициллин/клавуланату были чувствительны все штаммы. Таким образом, в отношении Н. influenzae защищенные пенициллины имеют преимущество по сравнению с незащищенными. Уровень резистентности к ко-тримоксазолу составил 7%. Изучение антибиотикорезистентности выделенных штаммов Н. influenzae показало, что имеется полная чувствительность к левофлоксацину.

Существенной проблемой является то, что штаммы Acinetobacter способны быстро формировать резистентность к различным классам антибактериальных препаратов. Большинство из них характеризуются полирезистент-ностъю, что и подтверждается нашими данными [133]. Выделенные культуры A. baumannii (п=13) были резистентны к цефепиму (100%), цефтазидиму (92%). Высокий уровень резистентности был выявлен и к другим препаратам: к ципрофлоксацину (92%), гентамицину (100%), амикацину (85%). Чувствительны данные микроорганизмы были только к имипенему (100%). Таким образом, препаратом выбора для лечения инфекции, вызванной A. baumannii, является имипенем.

В настоящее время все большую актуальность приобретает проблема распространения резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae. Ряд исследователей приводят данные о резистентности пневмококков к пеницил-линам в наше время (от 4% до 80% в разных странах).

В России среди штаммов пневмококка, включенных в исследование ПеГАС в 2004 - 2005 гг. (п=919), отмечался относительно невысокий уровень устойчивости (6,9 % - УР; 1,2% - Р). В нашем исследовании из 8 культур S. pneumoniae к пенициллину был резистентен один штамм, умеренно резистентных выявлено не было. Частота выявления нечувствительных к эритромицину штаммов была 12,5%. Наивысший уровень резистентности S. pneumoniae в 2004 - 2005 годах определялся к ко-тримоксазолу и доходил до 40% (11,7% - Р; 29% - УР), в нашем исследовании резистентность к данному препарату была выявлена только у одного штамма. Развитие резистентности к определенным антибактериальным препаратам во многом зависит от частоты и длительности их использования, а снижение уровня резистентности, вероятно, связано с редким назначением ко-тримоксазола в последние годы. Резистентности изолятов S. pneumoniae к респираторным фторхинолонйм не выявлено, что делает эту группу препаратов весьма привлекательной при выборе АБТ.

Если говорить о чувствительности К. pneumoniae (п=8) к бета - лактам-ным антибиотикам, то у двух пациентов были выделены ESBL-продуцирую-щие микроорганизмы, резистентные к пенициллину, цефалоспоринам, но чувствительные к карбапенемам. Из остальных культур К. pneumoniae резистентность к цефалоспоринам была выявлена у 1 штамма. Резистентность микроорганизма к ципрофлоксацину также была выявлена у одного пациента.

Инфекция, обусловленная P. aeruginosa, требует специфической и длительной антибактериальной терапии. Культуры, резистентные к имипенему, выявлялись в 12,5% случаев, но микроорганизмов, продуцирующих металло-бета-лактамазы, выявлено не было. К цефепиму и ципрофлоксацину резистентность выявлялась также в 12,5%, к цефтазидиму резистентные штаммы не выявлялись.

Из четырех культур S. aureus, выделенных из мокроты пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, три являлись MRSA. Все культуры были резистентны к ципрофлоксацину, цефокситину, два штамма были резистентны к клин-дамицину, эритромицину. Все культуры чувствительны к ванкомицину.

Таким образом, основываясь на полученных данных о частоте выявления этиологически значимых микроорганизмов и уровне их антибиотикоре-зистентности, можно предложить следующие схемы антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ.

Для эмпирической антибактериальной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ препаратами первой линии могут быть защищенные пеницилли-ны и респираторные фторхинолоны. При неэффективности стартовой терапии возможно применение имипенема.

Для стартовой терапии пациентов с обострением тяжелого и крайне тяжелого течения ХОБЛ препаратами первой линии также могут быть защищенные пенициллины и респираторные фторхинолоны, а при отсутствии эф-

фекта целесообразно применение имипенема. При подозрении на инфекцию, вызванную Р. аеп^шоБа, рекомендовано применение цефтазидима.

Обнаружение возбудителя инфекционного обострения заболевания лежит в основе эффективной антибактериальной терапии, однако существующие методы выявления микрофлоры из мокроты достаточно трудоемки и требуют глубокой кооперации между врачом и пациентом. Количество мокроты при заболеваниях органов дыхания может варьировать в широких пределах (от 10 до 500 мл и более в сутки) и определяется в основном характером и степенью активности патологического процесса в легких и возможностью беспрепятственного откашливания образовавшейся мокроты. У больных с тяжелым течением ХОБЛ количество мокроты может уменьшиться из-за обструкции дыхательных путей. Также у тяжелых больных и пациентов старческого возраста нередко наблюдается подавление калиевого рефлекса, в связи с чем мокрота выделяется в небольшом количестве или отсутствует совсем [48]. Предложенный нами способ микробиологической диагностики обострения ХОБЛ путем посева мазка со слизистой задней стенки глотки позволяет упростить диагностический процесс, а именно: сократить сроки выявления этиологического агента, а также выявить причины обострения ХОБЛ у пациентов, которые не могут сдать на анализ мокроту. О высокой информативности предложенного метода свидетельствуют результаты посева мазка задней стенки глотки и мокроты, которые полностью совпадали в 71% случаев, а в 31% случаев совпадал один из ассоциации выявленных микроорганизмов. Полученные нами данные подтверждают теорию о том, что микробная флора содержимого трахеи и бронхов при хронических заболеваниях легких неспецифична и в большинстве случаев происходит из носоглотки.

Таким образом, предлагаемый способ выявления этиологического агента при обострении ХОБЛ может служить альтернативой посеву мокроты и применяться в качестве экспресс - метода в амбулаторпой практике.

ВЫВОДЫ

1. В лечении больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести на амбулаторном этапе преобладают бронхолитики короткого действия. У больных с тяжелым и крайне тяжелым течением выявлено недостаточное применение ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом наблюдается значимое снижение числа пациентов на монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами и увеличение доли комбинированной терапии (ингаляционный глюкокортикостероид / днительнодейст-вующий бронходилататор) с 47% в 2005 г. до 95% в 2010 г.

2. Значимых различий в частоте развития пневмоний в зависимости от приема ингаляционных стероидов не выявлено. Частота развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких имела взаимосвязь с возрастом пациентов, степенью тяжести, длительностью заболевания и частотой обострений.

3. При обострении хронической обструктивной болезни легких у 51% больных в мокроте выявлен рост этиологически значимых микроорганизмов. Доминирующими микроорганизмами являются Haemophilus influenzae (21%), Acinetobacter baumannii (10%), Streptococcus pneumoniae (8%). Частота обнаружения флоры увеличивалась при тяжелом течении заболевания длительностью более 5 лет, наличии 2-х и более обострений в год и госпитализаций в анамнезе.

4. При обострении хронической обструктивной болезни легких качественный состав микроорганизмов в мокроте имеет различия в зависимости от базисной терапии. Этиологически значимые микроорганизмы как в виде моноинфекции, так и в виде ассоциаций чаще выявляются у больных, принимающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

5. Учитывая данные об уровне резистентности основных возбудителей обострения хронической обструктивной болезни легких к антибактериальным препаратам, можно рекомендовать в качестве препаратов первой линии защищенные пенициллины и респираторные фторхинолоны. При недостаточном эффекте препаратом второй линии служит имипенем.

6. Сравнительная оценка результатов посева мокроты и мазка со слизистой задней стенки глотки показывает идентичность выделенной микрофлоры в 71% случаев, а в 31% случаев имеет место совпадение одного из ассоциации выявленных микроорганизмов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации лечебно - диагностического процесса и динамичного наблюдения за больными хронической обструктивной болезнью легких целесообразно выделение групп риска по развитию внебольничной пневмонии, в которую включаются пациенты старше 70 лет, лица с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких, длительностью заболевания более 5 лет, частыми обострениями (3 и более за год).

2. При выборе антибактериальной терапии для больных с обострением хронической обструктивной болезни легких целесообразно руководствоваться региональными данными по атибиотикорезистентности микроорганизмов у данной категории больных. При выборе препарата принимается во внимание, что доминирующими микроорганизмами в мокроте больных с обострением ХОБЛ являются: Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pneumoniae, на долю которых приходится 76% случаев обнаружения.

3. В качестве препаратов первой линии при обострении хронической обструктивной болезни легких следует назначать защищенные пенициллины и респираторные фторхинолоны. При недостаточном эффекте препаратом второй линии служит имипенем.

4. Для выявления этиологически значимого возбудителя инфекционно опосредованного обострения хронической обструктивной болезни легких

среднегяжелого и тяжелого течения рекомендовано микробиологическое исследование мазка слизистой задней стенки глотки как метод альтернативный посеву мокроты.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Карпова О.Н., Пунин A.A. Оценка частоты развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ на фоне приема ИГКС // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы научно - практической конференции - Смоленск, 2009.-С.119-122.

2. Карпова О.Н., Пунин A.A. Медикаментозное лечение больных хронической обструкгивной болезнью легких, не имеющих льготного лекарственного обеспечения на амбулаторном этапе // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2010. - специальный выпуск - С. 38-39.

3. Карпова О.Н., Пунин A.A., Кречикова О.И. Спектр микроорганизмов в мокроте больных ХОБЛ тяжелого течения и их чувствительность к антибиотикам // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2011. - №1. - С. 124-127.

4. Карпова О.Н. Состав микрофлоры верхнего и нижнего отделов респираторного тракта больных ХОБЛ // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2011. - специальный выпуск. - С. 20.

5. Карпова О.Н., Пунин A.A., Кречикова О.И. Микрофлора и ее антя-биотикорезистентность у больных с тяжелым течением ХОБЛ в стадии обострения И Актуальные вопросы научно - практической медицины: Сборник научно - практических работ - Брянск, 2009. - С. 203-205.

6. Карпова О.Н., Пунин АА. Оценка микробиологического пейзажа мокроты у больных с обострением ХОБЛ // Сборник материалов 9 Всероссийской научно - практической конференции молодых ученых по медицине. -Тула, 2010. - С. 57-58.

7. Карпова О.Н. Микробиологическое исследование мокроты у больных с обострением ХОБЛ // Вестник РГМУ. - 2010. - Спецвыпуск № 2. - С. 51-52.

8. Карпова О.Н., Пунин АА., Кречикова О.И. Оценка микрофлоры и ее антибиотикорезистентности у больных с обострением ХОБЛ II Врачи и ле-' карства, нереализуемые возможности эффективной терапии управляемых заболеваний. Материалы международной научно-практической конференции. -Калининград, 2009. - С. 12-14.

9. Карпова О.Н., Пунин A.A. Спектр этиологически значимых микро-oprainmioB в мокроте у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких // Практическая медицина. - 2012. - №1(56). - С. 81-84.

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Печ. листов 1,0. Дата сдачи в печать 09.09.2013 г. Заказ № 5999/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70