Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности метаболизма оксида азота у больных, перенесших операцию коронарного шунтирования

На правах рукописи

БУЛАНОВА Екатерина Львовна

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ОКСИДА АЗОТА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОПЕРАЦИЮ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

14 00 06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003159313

Работа выполнена в Московской медицинской академии им ИМ Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ДРАПКИНА

Оксана Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БРЮХОВЕЦКИЙ

Анатолий Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор ГОЛУХОВА

Елена Зеликовна

Ведущая организация: 6 центральный военный клинический госпиталь МО РФ

Защита диссертации состоится «_» _ в 14 00 на заседании

диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул. Малая Черкизовская, д 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Белков С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

По статистике ВОЗ ежегодно болезни сердечно-сосудистой системы уносят 16 миллионов жизней, ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт [Оганов Р Г и др , 2000]

Значительное место в развитии этой патологии занимает атеросклероз Процессы развития атеросклероза неразрывно связаны с нарушением функции эндотелия -полупроницаемой мембраны, выстилающей внутреннюю поверхность кровеносных сосудов Эндотелиоциты находятся в тесном взаимодействии с кровью и субэндотелиальными структурами сосуда, прежде всего с гладкомышечными клетками Эндотелий — это активный орган, осуществляющий барьерную функцию между кровью и тканями

С 50-х годов прошлого века началась история изучения оксида азота (N0) -вещества, непрерывно продуцируемого ферментативным путем в организме млекопитающих В 1998 г F Murad, RF Furchgott. LJ Ignarro были удостоены Нобелевской премии в области медицины за открытие ключевой роли N0 в регуляции сердечно-сосудистой системы Это химическое соединение выполняет функцию регулятора гомеостаза, играет важную роль в патогенезе атеросклероза, развитии дисфункции эндотелия

Одним из тяжелых последствий атеросклероза является острый коронарный синдром Лечение острого коронарного синдрома включает в себя как терапевтические мероприятия, так и хирургические методы Реваскуляризация может сопровождаться осложнениями, в том числе обратимыми специфическими нарушениями сократительной функции миокарда У больных, подвергшихся операции коронарного шунтирования, основной причиной смерти в раннем послеоперационном периоде является острая сердечная недостаточность Другая не менее важная проблема послеоперационного периода спазм и тромбоз шунтов Прогноз течения заболеваний сердечно-сосудистой системы, оценка качества жизни важны как для врача, так и для пациента

В условиях реперфузии миокарда предполагается изменение систем генерации N0. Прогностический фактор NO, особенности метаболизма N0 после реперфузии миокарда хирургическим путем изучены недостаточно

Цель работы изучить особенности метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца, которым проведена операция коронарного шунтирования

Задачи исследования*

1 Изучить содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца в плазме крови до и после операции коронарного шунтирования

2 Изучить содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца в суточной моче до и после операции коронарного шунтирования

3 Выявить возможные корреляционные связи между изменением уровня конечных продуктов метаболизма оксида азота и клиническим течением послеоперационного периода

4 Выявить возможные корреляционные связи между уровнем конечных продуктов метаболизма оксида азота и компонентами липидного спектра

Научная новизна

В представленной работе изучены изменения синтеза N0 по конечным продуктам его метаболизма у больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, которым проведена операция аортокоронарного или маммарокоронарного шунтирования В работе показано, что уровень нитритов/нитратов в моче и плазме больных можно рассматривать как один из критериев прогноза и исхода оперативного вмешательства Выявлена и оценена роль N0 в прогрессировании атеросклероза и дисфункции эндотелия Результаты данного исследования дополнительно обосновывают целесообразность применения нитратов у больных стенокардией после проведения операции реваскуляризации миокарда

Практическая значимость

Практическая значимость результатов данного исследования состоит в обосновании необходимости и возможности дальнейшего изучения систем генерации N0 как важнейшего регуляторного фактора сердечно-сосудистой системы Изменение уровня конечных продуктов метаболизма N0 является прогностическим критерием течения послеоперационного периода Снижение уровня конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных можно рассматривать как исчерпание стресс-лимитирующего, адаптационного, коронародилатирующего эффектов N0 Определение уровня N0 является относительно недорогой и несложной методикой Внедрение ее в практику позволит клиницистам получить дополнительные параметры оценки резервных коронародилатирующих возможностей организма, критерий прогноза течения послеоперационного периода у больных, перенесших операцию коронарного

шунтирования, обосновать целесообразность приема нитратов в послеоперационном периоде

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации используются в преподавании курса пропедевтики внутренних болезней на кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им ИМ Сеченова при освещении темы «Болезни сердечно-сосудистой системы» Методика применяется для уточнения прогноза течения ИБС у больных после операции коронарного шунтирования Выполнение данной методики возможно как на амбулаторном, так и на стационарном этапах обследования больных

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 У пациентов, страдающих ИБС, которым проведена операция коронарного шунтирования, имеются различные варианты ответа систем генерации N0 увеличение синтеза NO, снижение синтеза NO

2 Выявлена прямая корреляционная зависимость между показателями уровня конечных продуктов метаболизма NO и показателями уровня холестерина липопротеидов высокой плотности

3 Выявлена обратная корреляционная зависимость между показателями уровня конечных продуктов метаболизма N0 и показателями уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности

4 Между основными клиническими, лабораторно-инструментальными параметрами заболевания толерантностью к физической нагрузке, степенью сердечной недостаточности, уровнем фракции выброса и уровнем конечных продуктов метаболизма NO в плазме и моче больных ИБС имеется достоверная связь

5 Изменение уровня конечных продуктов метаболизма NO у больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, служит дополнительным прогностическим критерием течения заболевания

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова Тезисы работы опубликованы на 10-й международной конференции «Пожилой больной Качество жизни» (Москва, 2005), конгрессе «Перспективы российской кардиологии» (Москва, 2005), VII ежегодной сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов «Новости анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 2006), 2-м

5

Беломорском симпозиуме «Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» (Архангельск, 2007)

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова 5 марта 2007 г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 - в центральной печати

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническая характеристика больных, результаты собственного исследования, корреляционный анализ изученных показателей, обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 167 источников (90 отечественных и 77 зарубежных авторов) Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 34 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач был обследован 31 пациент с клинической картиной ИБС с проведением операции аортокоронарного или маммарокоронарного шунтирования Все больные проходили обследование и лечение в 38-м кардиологическом отделении Главного военного клинического госпиталя им Н Н Бурденко в период с 2002 по 2004 г Диагноз ИБС устанавливался на основании комплексного анализа жалоб, данных анамнеза, физикального обследования, результатов инструментальных методов исследований

Дизайн исследования приведен в табл 1

Возраст пациентов составлял 56,8 ± 10,3 лет Длительность анамнеза стенокардии варьировала от 1 года до 15 лет (средняя продолжительность анамнеза 4,68 ± 0,67 лет) Всем обследованным больным был поставлен диагноз «ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 1-ГУ ФК (функционального класса)» Клиническая картина стенокардии I ФК имелась у 1 (3%), II ФК - у 11 (35%), III ФК - у 16 (52%), 1У ФК - у 3 (10%) пациентов соответственно

Дизайн исследования

I этап Подбор и обследование лиц контрольной группы 15 добровольцев мужского пола

II этап Проспективное исследование 31 пациент мужского пола

Критерии включения - Наличие клинической картины ИБС продолжительностью 1-15 лет, стенокардия напряжения 1-ГУ функционального класса - Возможность отмены нитросодержащих лекарственных препаратов за 48 ч до исследования Отсутствие декомпенсированной сопутствующей патологии Возможность проведения операции коронарного шунтирования - Отсутствие указаний в течение предшествующих 3 недель на гипертермию и инсоляцию

Критерии исключения Прием лекарственных препаратов, содержащих нитраты в течение 48 ч до исследования

Динамическое наблюдение за пациентами - Физикальное исследование, оценка стадии и функционального класса сердечной недостаточности - Лабораторные тесты клинический, биохимический анализы крови, коагулограмма, липидограмма, анализ мочи - ЭКГ, холтеровское мониторирование, ЭхоКГ, велоэргометрия, рентгеноскопия органов грудной клетки, коронароартериография - Исследование уровня конечных метаболитов N0 в плазме крови и суточной моче

26 (84%) пациентов в анамнезе имели от одного до пяти инфарктов миокарда левого желудочка (среднее количество 1,577±0,201), у 5 (16%) пациентов не было указаний на наличие инфаркта миокарда Нарушением липидного обмена страдало 25 (81%) пациентов В этой группе больных определялись атерогенные типы дислипидемии 6 (19%) пациентов имели в анамнезе нарушения липидного обмена, корригированные к моменту исследования приемом статинов Фоновым заболеванием у 20 (65%) больных служила гипертоническая болезнь Отсутствие признаков сердечной недостаточности наблюдалось у 3 (10%) пациентов У остальных пациентов были выявлены признаки нетяжелой сердечной недостаточности I стадия I ФК была выявлена у 18 (58%) больных, I стадия II ФК была выявлена у 6 (19%) больных Сердечная недостаточность ПА стадии II ФК выявлена у 4 (13%) больных

Уровень конечных метаболитов N0 нитритов/нитратов (N0) суточной мочи и плазмы крови больных ИБС исследовался до операции и после операции (8-14-е сутки) по методу впейз Изменение уровня метаболитов N0 в моче, плазме после операции рассчитывалось в процентном отношении к дооперационному уровню

По данным эхокардиографического исследования рассчитывалась фракция выброса (ФВ) левого желудочка до и после операции по методу Симпсона Изменение ФВ после операции рассчитывалось в процентном отношении к дооперационному уровню

Летальность в наблюдении - 3 пациентов Двое пациентов умерло в ранние послеоперационные сроки от острой коронарной недостаточности по причине тромбоза шунта, интраоперационного инфаркта миокарда (у них не проведено послеоперационное исследование метаболитов N0) Один пациент умер через 6 мес после проведенной операции по причине внезапной смерти

В контрольную группу вошли 15 мужчин, - некурящих добровольцев в возрасте 53,33 ± 9,5 лет без указаний в анамнезе на наличие стенокардии, повышенных цифр артериального давления

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программного пакета ВЮЭТАТ для персонального компьютера Достоверность различий оценивалась с помощью ^критерия Стьюдента, критерия Фишера на уровне значимости р < 0,05 Для выявления силы связей между различными показателями применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона г Взаимосвязь признаков считалась сильной при г > 0,75, умеренной силы - при 0,25 < г < 0,75

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По клинической картине, оценке изменения уровня продукции N0, оценке сократительной способности миокарда в ходе лечения больные разделены на группы

Результаты изменения метаболитов N0 в группах (средние показатели) представлены в табл 2 и на рис 1

Достоверные различия по изменению метаболитов N0 наблюдаются между всеми группами (р<0,03)

Таблица 2

Динамика изменения метаболитов N0 в результате операции

Группа Изменение метаболитов N0 М ± т, % Размах, %

моча плазма моча плазма

Первая значительное увеличение 104,2 ±5,1 96,33 ± 11,2 86-118 63 - 122

Вторая незначительное увеличение 18,33 ±4,96 16,83 ±3,29 2-48 2-40

Третья незначительное снижение 2,75 ± 0,25 6,75 + 1,11 2-3 4-9

Четвертая значительное снижение 48,14 ±4,26 43,86 ±6,14 38-71 13-65

Щ Моча О Плазма Группы

1*ис. 1. Динамика изменения метаболитов N0 в холе лечения

Изменение ФИ левого желудочка (средние показатели) в ходе лечения у бальных вышеперечисленных групп представлено на рисунке 2. У пациентом первой групп и отмечается возрастание ФВ левого желудочка после операции (р<0,05). У пациентов второИ группы отмечено также возрастание ФВ левого желудочка после операции, у двух пациентов - отсутствие изменения ФВ (р<0,05). У пациентов третьей группы в половине случаев ФВ не меняется, у остальных больных отмечается снижение ФВ левого желудочка близкое к достоверному (р=0,06). У пациентов четвертой группы отмечается снижение ФВ левого желудочка после операции (р<0,05).

В таблице 3 приведены клинические показатели, данные анамнеза больных, распределенных по группам.

Таблица 3

Дани ыр цнямнеза, клинические показатели больных, распределенных ш> з рун ним

Параметры 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Возраст, лет 57,2 ± 3,7 54,6 ±3,1 58 ± 5,2 59,4 ±4,1

Длительность ИБС, годы 6± 1,8 3,17 ±0,89 5,25 ±0,48 6,И± 1,94

Наличие инфаркта миокарда Нет - 17 % Да - 83 % Нет - 8 % Да - 92 % Нет - 25 % Да - 75 % Нет - 29 % Да - 71 %

Наличие ГБ 66% 50% 50% 88%

Количество факторов риска 5.2 ± 0,48 4,25 ± 0,25 4,5 ± 0,29 4,57 ± 0,37

Нагрузочный тест после операции 50-250 Вт Восстановление к 5-9-й минуте 50-175 13т Восстановление к 3-10-й минуте 50-75 Вт Восстановление к 3-10-й минуте 25-100 Вт Восстановление к 7-10-й минуте

1 группа 2 группа Э группа 4 группа

□ До печения ЕЗ После лечении

['не. 2, Динамика изменения фракции выброса левого желудочка в ходе лечения

Анализируя вышеприведенные данные, можно отмстить, что не имеется существенных различии между группами по возрастной характеристике, количеству факторов риска.

Динамика состояния больных в ходе лечения отражена и таблице 4.

Данные, приведенные в табл. 3, 4 указывают на наличие большего количества перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе пациентов первых 3 Групп. Несмотря па это, в результате операции у пациентов вышеперечисленных групп наблюдается уменьшение признаков сердечной недостаточности, исчезновение или наличие редких приступов стенокардии. В первой и третьей группах признаки сердечной недостаточности снизились не существенно, а по второй группе отмечается достоверное уменьшение признаков сердечной недостаточности.

Пе имеется достоверных различий между пациентами первых 3 групп по частоте возникновения приступов стенокардии и необходимости приема нитратов.

По показателям нагрузочного теста пациенты не изменили или повысили степень толерантности к физической нагрузке.

Динамика состояния больных в ходе лечения

Критерии До лечения После лечения Р

первая группа

N0, мкмоль/л Моча 140+18,66 288 ± 42,39 <0,05

Плазма 30,17± 5,14 58,17 ±8,7 <0,05

ФВ ЛЖ, % 45,33 + 2,91 53,33 + 3,02 <0,05

Сердечная недостаточность 1ст 1ФК - 83% 1ст ПФК-17% 1ст 1ФК-100%

Стенокардия + -

Прием нитратов Да Нет

вторая группа

N0, мкмоль/л Моча 203,7 ±30,56 233,2 ±30,88 <0,05

Плазма 31,42 ±3,86 36,33 + 4,52 <0,05

ФВ ЛЖ, % 47,67 + 2,4 51 + 2,4 <0,05

Сердечная недостаточность 0 -17% 1ст 1ФК - 33% 1ст ПФК-33% ПАст ПФК - 17% 0 - 17% 1ст 1ФК - 66 % ПАст НФК-17%

Стенокардия + Редко

Прием нитратов Да Редко

третья группа

N0, мкмоль/л Моча 277,2 + 70,01 269,8 ± 68,66 <0,05

Плазма 52,5 ± 3,23 49 ± 3,24 <0,05

ФВ ЛЖ, % 61,25 ±5,63 56,25 ±4,27 <0,05

Сердечная недостаточность 1ст 1ФК - 75% 1ст ПФК - 25% 1ст 1ФК- 100%

Стенокардия + -

Прием нитратов Да Нет

четвертая группа

N0, мкмоль/л Моча 306,3 ± 47,36 154,1 ±26,01 <0,05

Плазма 31,86 ± 5,16 17 ±2,71 <0,05

ФВ ЛЖ, % 55,43 + 4,72 44,71 ±3,83 <0,05

Сердечная недостаточность 0 - 14% 1ст 1ФК- 71% ПАст ПФК -14% 0 - 14% 1ст 1ФК -14% 1ст ПФК-57% ПАст ПФК - 14%

Стенокардия + Часто

Прием нитратов Да Часто или регулярно

У пациентов четвертой группы отмечается нарастание признаков сердечной недостаточности увеличивается число пациентов, отмечающих наличие одышки, сердцебиения, повышенной утомляемости при привычной физической нагрузке,

возрастает число больных с аускультативной картиной наличия незвонких мелкопузырчатых хрипов в базальных отделах легких Нарастание признаков сердечной недостаточности у пациентов этой группы является достоверным Большинство пациентов снизили степень толерантности к физической нагрузке по показателям нагрузочного теста Один пациент перенес повторный поп-С> инфаркт миокарда на 10-е сутки после операции Имеется достоверная разница между пациентами четвертой группы и первых 3 групп по частоте возникновения приступов стенокардии и необходимости приема нитратов (р<0,05) Пациенты четвертой группы часто принимают нитраты, двое -регулярно Один пациент из этой группы скончался через 6 мес после операции по причине внезапной смерти

Таким образом, разделение на группы соответствует изменению уровня N0 и соответствующей клинической картины Уменьшение прироста N0 сочетается с увеличением частоты возникновения приступов стенокардии, со снижением толерантности к физической нагрузке, появлением признаков недостаточности кровообращения, необходимостью приема нитратов

Обращает на себя внимание тот факт, что в четвертой группе наибольшее число пациентов вынуждено принимать гипотензивные препараты, что указывает на недостаточность релаксирующего действия N0 на сосудистую систему

Необходимо отметить, что небольшая разница в клинической картине между группами (по толерантности к физической нагрузке, изменению функционального класса сердечной недостаточности 1—11) объясняется выбором пациентов для исследования критериями включения в исследование служили отсутствие декомпенсированной патологии, возможность проведения тяжелой операции, возможность временной отмены нитратов

Интересным является факт сравнения уровня конечных продуктов метаболизма N0 у лиц контрольной группы и пациентов, страдающих ИБС (табл 5) При сравнении уровня N0 в контрольной группе и у пациентов до операции, обнаружено, что у пациентов уровень N0 достоверно ниже, чем в контрольной группе (р< 0,05) Что касается уровня N0 в послеоперационном периоде, то обнаружено отсутствие достоверных различий от лиц контрольной группы у пациентов первой, второй, третьей групп И только в четвертой группе уровень N0 достоверно ниже, чем у лиц контрольной группы Это подтверждает тот факт, что первые 3 группы являются «благополучными» по уровню синтеза N0, его продукции достаточно для поддержания оптимального тонуса сосудов, выполнения защитной функции в условиях ишемии, стресса

Средние значения метаболитов N0 в группе контроля, у больных до и после

операции

Биожидкость N0 контроль, мкмоль/л N0 до операции, мкмоль/л N0 после операции, мкмоль/л

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Моча 297,7±27,38 220,9+20,8 р=0,036 288+42,39 р> 0,05 233,2+30,88 р> 0,05 269,8+68,66 р> 0,05 154,1+26 р< 0,001

Плазма 42,73+3,34 33,94+2,45 р=0,043 58,17±8,7 р> 0,05 36,33±4,52 р> 0,05 49+3,24 р> 0,05 17±2,71 р< 0,001

К последней (пятой) группе отнесено 2 (6%) пациента, умерших в раннем послеоперационном периоде по причине сердечно-сосудистой недостаточности в возрасте 57,5±13,5 лет Отсутствие достоверной разницы по уровню N0 между контрольной группой и больными пятой группы свидетельствует, очевидно, о том, что для данных больных в условиях стресса базального уровня N0 оказалось либо недостаточно для защитной функции, либо избыточно, и его повреждающее действие преобладало над защитными свойствами и явилось одним из звеньев танатогенеза У этих больных произошли нарушения синтеза N0 в стенке сосуда либо в эндотелийзависимом механизме регуляции тонуса сосудов Уровень N0 у данной категории пациентов служит дополнительным доказательством того, что оксид азота вовлечен во многие физиологические процессы как защитного, так и патологического характера

Между показателями метаболизма N0 суточной мочи и плазмы крови выявлена прямая корреляционная зависимость Зависимость наблюдается как до операции, так и после Показатели изменения метаболизма N0 суточной мочи и плазмы (А.М, АП), дооперационного и послеоперационного периодов, также находятся в прямой корреляционной зависимости Графически это представлено на рисунке 3

Обнаружена прямая корреляционная зависимость умеренной силы (табл 6) между изменением уровня ФВ левого желудочка и изменением конечных продуктов метаболизма N0, в результате проведенной операции при возрастании уровня метаболитов N0 в суточной моче и плазме больных увеличивается ФВ левого желудочка (рис 4, 5)

а

!> 20 й> Ж 1СР да

Изменение N0 глочи,%

Яка Л. Коррелятгонкая зависимость между изменениями (до н после оперши') показателей конечных продуктов метаболизма N0 мочи (ХМ ) и плазмы (Щ)

Изменение N0 мочи, %

Рис. Корреляококмя маисииосп, между йзменениямй (до и после операции) показателей N0 мочи (ХМ) и фракции выброса (Ы>В) левого желудочка (ФВ Л Ж)

1'пс. 5. Корреляционная зависимость между н-шснениямн \:::< и после операции) показателей N0 плазмы (Ш) и фракции выброс^ (?.ФВ) левого желудочка (ФВ Л Ж)

Таблица 6

Коэффициент корреляции, отражающий зависимость между показателями продуктов метаболизма N0 мочи и плазмы крови, между изменениями (до и после операции) продуктов метаболизма N0 и фракции выброса левого желудочка

Показатель г Р

МЬП, 0,51 <0,05

м2,па 0,68 <0,05

Ш, АП 0,89 <0,05

АМ, АФВ 0,61 <0,05

АП, АФВ 0,66 <0,05

Примечание М1, М2 - уровень конечных продуктов метаболизма N0 в моче до и после операции соответственно, П1, П2 - уровень конечных продуктов метаболизма N0 в плазме крови до и после операции соответственно, >.М, Щ - изменения конечных продуктов метаболизма N0 между до- и послеоперационными уровнями в моче и плазме крови соответственно, ХФВ -изменение фракции выброса левого желудочка между до- и послеоперационным показателями

Взаимосвязь между уровнем метаболитов N0 и сократительной функцией миокарда можно объяснить следующим образом В сердечной мышце резервы кислорода практически отсутствуют, поэтому сокращение притока крови неизбежно сопровождаются развитием гипоксии Основным субстратом для покрытия энергетических потребностей являются жирные кислоты, поступающие внутрь клетки с помощью ацилкарнитинового комплекса При атеросклерозе активируются процессы свободно-радикального окисления, уменьшаются запасы АТФ, что приводит к нарушению синтеза ацилкарнитина и снижению транспорта жирных кислот к митохондриям При этом повышается внутриклеточная осмолярность за счет нарушения трансмембранного переноса в цитоплазму усиленно поступают ионы с высокой гидрофильностью Са2+), молекулы ВЬО, теряются йоны К+ Развиваются отек кардиомиоцитов, нарушение внутрисердечной проводимости, депрессия сократительной функции Повышение уровня N0 снижает активность процессов свободнорадикального окисления, потребность миокарда в кислороде Таким образом N0 влияет на сократительную функцию миокарда

Проанализированы результаты, полученные при исследовании липидного спектра больных ИБС, которым проведена операция коронарного шунтирования При возрастании уровня холестерина в плазме крови отмечается снижение уровня конечных продуктов метаболизма N0 как в моче, так и в плазме крови (рис 6, 7) Между липопротеидами низкой плотности и уровнем N0 выявлена также обратная корреляционная зависимость (рис 8, 9) Между липопротеидами высокой плотности и уровнем N0 выявлена прямая корреляционная зависимость при увеличении показателей липопротеидов высокой плотности увеличивается уровень конечных метаболитов N0 в моче и плазме крови (рис

10, II). Между вышеуказанными показателями выявлена корреляционная зависимость умеренной силы (табл. 7).

Таблица 7

Зависимость между показателями конечных продуктов метаболизма NO и липидного спектра

Показатель г Р

М, ХС -0,45 < 0,05

П, ХС -0,34 <0,05

М, ЛПНП -0,48 <0,05

Л, ЛПНП - 0,37 <0,05

м.лпвп 0,298 <0,05

П, лпвп 0,33 <0,05

Примечание. М - уровень конечных продуктов метаболизма NO мочи, П - уровень конечной продуктов метаболизма NO плазмы крови.

EDO 460

С

£ «о

0

* 3S0 2

s- 300 7

1 250

0 гоо

1 150 v

ш

в Ш

о

01234567S Уровень холестерина, ммоль/л

Рис. 6. Корреляционная зависимость между уровнем общего холестерина плазмы и уровнем метаболитов NO мочи

эо ■5 80

1 ™

X

» и 3

3 И

Л

с 40

0

2 30 А

1 20 О

S 1? о

*

♦ ♦

• t ♦ *

— н* ♦ +

* — * л ♦ л ♦ . *Г~) ♦

г ! ♦

t ♦ W

2 3 4 9 j

Уровень холестерина, ммольГл

Риг. 7. Корреляционная зависимость менаду уровнем общего холестерина плазмы и уровнем метаболитов КО плазмы

É т

| 350 5

- 300

2 200

I 150

Ф

Ш

о юо

/ч4 ♦ ^— •

♦ ♦ »V

♦

113 4 5

Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, ммоль^л

Рис. 8. Корреляционная зависимость между уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности плазмы и уровнем метаболитов NO мочи

90

"I so

Í 70

j 50

= 40

0

л 30

1 20

О

£ ю

♦

* *

•

* * * * *

* * *

* ♦

\ ♦ »T^íí

* t * .i.4 * #

113 4 5

Уровень холестерина пипопрогеидаа низкой плотности, ммоль/л

Рис. 9. КнрЕ)слянпонная зависимость между уровнем холестерина липопрогекцов низкой плотности плазмы и уровнем метаболитов N0 плазмы

!

Уровень холестерина лмлоодфтздцгр высокой плотности, ммолць/п

Рнс. 10. Корреляционная зависимость между уровнем холестерина л и по протеи дои высокой плотности плазмы и уровнем метаболитов МО мочи

Уроэень холестерина липопротеидйв высокой плотности, глмоль'л

Гис. 11. Корреляционная зависимость между уровнем холестерина ли поприте и до в высокой плотности плазмы и уровнем метаболитов N0 плазмы

Результаты, полученные при исследовании липндного профиля и уровня N0 в моче и плазме, свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между уровнем N0 и антиатерогениых липпдов. Между уровнем N0 и атерогенными лип идам и наблюдается обратная корреляционная зависимость. Объясняется это следующим образом. При гиперхо лесгер и нем и и нарушается функционирование системы eNOS: снижается экспрессия гена eNOS, уменьшается количество аргинина, снижается уровень основного кофактора NOS - тетрагидробиоптерина. H условиях недостатка тетрагидробиоптерииа NOS синтезирует наравне с N0 пероксид-апиоп. В зависимости от количества кофакторов и аргинина реакция может протекать двояко: с образованием N0, с образованием не роке идо в, а также параллельным синтезом N0 и перокевдов. Эти два

продукта взаимодействуют между собой, при этом образуются высокие цитотоксические уровни пероксинитрита (ONOO")

Свободный холестерин увеличивает транскрипцию гена кавеолина-1 Кавеолин -белок, локализующийся в кавеоле (инвагинации мембран эндотелиоцитов), играющий важную роль в регуляции эндотелиального транспорта и передаче сигналов Кавеолин обладает способностью связываться с молекулой eNOS, снижая активность фермента Другими словами, эндотелиальная дисфункция при гиперхолестеринемии может быть результатом вторичного ингибирования eNOS посредством повышения экспрессии гена кавеолина-1

Еще один возможный механизм влияния повышенного уровня холестерина на систему NOS - увеличение уровня асимметричного диметиларгинина (ингибитора NOS) при гиперхолестеринемии

При атеросклерозе проявляет свое действие оксидантный стресс эндотелиальные клетки и макрофаги вырабатывают большое количество супероксид-радикала Ог, угнетающего синтез N0, участвующего в модификации (пероксидации) липопротеидов низкой плотности Экспериментальные исследования доказали, что NO задерживает модификацию липопротеидов низкой плотности, но, в свою очередь, модифицированные липопротеиды низкой плотности угнетают синтез NO

Функции липопротеидов высокой плотности отводится важная роль в антиатеросклеротическом процессе Кроме выведения избыточного количества холестерина из организма этот класс липопротеидов активируют синтез NO путем воздействия на eNOS

Проблемы атерогенеза неразрывно связаны с сосудистой стенкой и эндотелием Практически все факторы риска реализуют свое неблагоприятное действие через NO По показателю концентрации веществ, синтезируемых эндотелием, можно судить о его функции В клинических условиях необходимо выявление несостоятельности эндотелия как фактора, играющего пусковую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений

Таким образом, полученные данные обосновывают клиническую информативность определения конечных продуктов метаболизма NO Эти показатели служат дополнительной характеристикой течения заболевания, прогноза послеоперационного периода, обоснованием терапии

выводы

1 У больных ишемической болезнью сердца, которым проведена операция коронарного шунтирования, имеются различные варианты ответа систем генерации N0 увеличение синтеза N0, снижение синтеза N0 Это позволяет разделить больных на 4 группы

первая группа - значительное увеличение N0, вторая группа - незначительное увеличение N0, третья группа - незначительное снижение N0, четвертая группа - значительное снижение N0

2 У больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, при возрастании уровня конечных продуктов метаболизма N0 увеличивается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что подтверждается прямой корреляционной зависимостью между уровнем нитритов/нитратов в моче и плазме больных и уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности

3 У больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, при возрастании уровня нитритов/нитратов уменьшается уровень атерогенных липидов, что подтверждается обратной корреляционной зависимостью между

уровнем конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных и уровнем общего холестерина,

уровнем конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности

4 Уровень конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных ИБС имеет достоверную связь с основными клиническими (частота приступов стенокардии, одышки, толерантность к физической нагрузке) и лабораторно-инструментапьными (уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, фракция выброса левого желудочка) параметрами заболевания

5 Изменение уровня конечных продуктов метаболизма N0 нитритов/нитратов в моче и плазме больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, служит прогностическим критерием течения заболевания При уменьшении уровня продуктов метаболизма N0 снижается толерантность к физическим нагрузкам, учащаются приступы стенокардии, прогрессирует недостаточность кровообращения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о выраженном многокомпонентном влиянии молекулы N0 на функцию миокарда у больных, подвергшихся хирургической реваскуляризации миокарда, что подтверждается клиническими и инструментальными данными Определение уровня нитритов/нитратов в плазме и моче больных является несложной и относительно недорогостоящей методикой Применение в практике отделений кардиологического и кардиохирургического профиля данной методики позволит

1 Обосновать целесообразность применения нитратов у части больных в послеоперационном периоде снижение уровня метаболитов N0 является показанием к применению нитратов в послеоперационном периоде

2 Оценить резервные коронародилатирующие возможности организма пациенты с повышенным уровнем метаболитов N0 имеют удовлетворительную коронародилатирующую функцию эндотелия, они в приеме нитратов не нуждаются

3 В сочетании со степенью толерантности к физическим нагрузкам, степенью недостаточности кровообращения получить дополнительный критерий прогноза проведенной операции

4 Обосновать необходимость лечения эндотелиальной дисфункции у больных, страдающих атеросклерозом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Первичная профилактика атеросклероза//Клин геронтол -2004 -Т10, №12 -С 40-43 (соавт О М Драпкина)

2 Особенности синтеза оксида азота у пожилых больных, перенесших операцию коронарного шунтирования // 10-я Межд Конф Пожилой больной Качество жизни - М , 2005 (соавт О М Драпкина)

3 Особенности синтеза оксида азота у больных, перенесших операцию коронарного шунтирования Матер конгр Перспективы российской кардиологии // Кардиоваскул тер и профилакт 2005 - Т 4, № 4 (соавт О М Драпкина, В Т Ивашкин)

4 Метаболизм оксида азота у больных ишемической болезнью сердца, перенесших операцию коронарного шунтирования Новости анестезиологии и реаниматологии Матер VII ежег сессии Московского научн общ анестезиол -реаниматол - 2006 - № 1 - С 4142 (соавт О М Драпкина, Д С Гацолаева)

5 Особенности синтеза оксида азота у больных разных возрастных категорий, перенесших операцию коронарного шунтирования II Клин геронтол - 2006 - Т 12, № 12 -С 83-88 (соавт О М Драпкина, В Т Ивашкин)

6 Прогностическое значение оксида азота у кардиохирургических больных // Сб докл и тез 2-го Беломорского симп Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии - Архангельск, 2007 - С 24

Заказ № 187/09/07 Подписано в печать 4 09 2007 Тираж 70 экз Уел п л 1,25

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 /П^^4' чтт с/г ги, е-тай т/о@с/г ги

Во всем мире болезни системы кровообращения принято считать болезнями века. По статистике ВОЗ ежегодно патология сердечно-сосудистой системы уносит 16 миллионов жизней, ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца и мозговой инсульт [4, 64]. В развитие этих болезней и их осложнений значительный вклад вносит атеросклероз с регионарными расстройствами кровообращения. И если в третьей четвери XX века эпидемиологические исследования говорили о возрастании показателей смертности от сердечно-сосудистой патологии в промышленно развитых странах, то в конце XX - начале XXI в.в. можно с успехом утверждать обратное. Так, в Европе в 1970 г. самая высокая смертность (1500 мужчин, 700 женщин на 100000 человек) наблюдалась в Финляндии, далее в Англии, Дании, Греции, Испании, Португалии. К началу 90-х годов уровень смертности в этих странах в 2 - 2,5 раза снизился [149]. В США за последние 25 - 30 лет также наблюдается снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В России тенденция прямо противоположная: первое место по причине смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; кривая смертности с 80-х годов неуклонно растет вверх. В 2002 г. средняя продолжительность жизни россиян равнялась 59 годам и 3 месяцам, а жителя Евросоюза - 80 годам [4]. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний погибает более 1 миллиона человек (от 700 до 1500 человек на 100000 населения). Значительная часть бюджета здравоохранения расходуется на лечение этой группы болезней и составляет 10 - 15% от общих затрат системы здравоохранения в развитых странах [63]. Большинство пациентов, получивших инвалидность в связи с болезнями сердца и сосудов, теряют работоспособность, значительно снижается их качество жизни. Профилактика и лечение болезней сердца и сосудов, таким образом, не ограничивается только медицинской проблемой, а представляет и социально-экономическую проблему [4, 71, 72].

Успех современной медицины обусловлен достижениями научно-технического прогресса: широким внедрением современных компьютерных технологий, созданием математических моделей биологических систем, изучением биохимических процессов на молекулярном уровне. Благодаря внедрению методики электрокардиологического мониторирования удалось снизить госпитальную летальность в группе больных острым коронарным синдромом. В США проводится более 700000 операций ангиопластики и более 600000 операций шунтирования в год. Этот показатель для северной Америки и Европы соответствует только 30 - 40% от количества нуждающихся; в России - менее 3% [23].

Последствия всех процессов, развивающихся в ишемизированном миокарде, определяются степенью гемодинамической недостаточности и возникающими при этом тканевыми повреждениями. Внимание исследователей привлекает поиск каскада метаболических реакций от ишемии к повреждению и реперфузии.

С 50-х годов прошлого века началась история изучения оксида азота (NO) - вещества, непрерывно продуцируемого ферментативным путем в организме млекопитающих. Это химическое соединение выполняет функцию одного из универсальных регуляторов гомеостаза.

В начале 80-гг. прошлого столетия было установлено, что нитриты и нитраты в организм попадают экзогенным (с пищей) и эндогенным путем: в результате каскада реакций из аминокислоты L-аргинина, промежуточным продуктом которой является NO. R.F. Furchgott and J.V. Zavadzki 1980, изучая механизмы расширения кровеносных сосудов, обнаружили, что при взаимодействии ацетилхолина с рецепторами эндотелия образуются молекулы, мигрирующие в мышечный слой и вызывающие вазодилатацию [13, 29, 113]. Эти молекулы получили название «эндотелиальный фактор расслабления (ЭФР)». В 1987 г. L.J. Ignarro, R.M.J. Palmer доказали идентичность ЭФР и NO [118, 140].

В 1998 г. F.Murad, R.F.Furchgott, L.J.Ignarro были удостоены Нобелевской премии в области медицины за открытие ключевой роли NO в регуляции сердечно-сосудистой системы. В 1992 году журнал Science назвал NO молекулой года [124].

В настоящее время известно, что N0 участвует в регуляции многих физиологических и патофизиологических процессов, в том числе сердечнососудистой системы. Результатом исследований на базе клиники пропедевтики внутренних болезней им. В.Х.Василенко Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова доказано участие NO в синтезе белков теплового шока, влияние NO на течение острого инфаркта миокарда, недостаточности кровообращения [25, 29].

На сегодняшний день лечение острого коронарного синдрома включает в себя и терапевтические мероприятия, и хирургические методы. Реваскуля-ризация может сопровождаться осложнениями, в том числе обратимыми специфическими нарушениями сократительной функции миокарда. У больных, подвергшихся операции коронарного шунтирования, основной причиной смерти в раннем послеоперационном периоде является острая сердечная недостаточность. Другая не менее важная проблема послеоперационного периода: спазм и тромбоз шунтов в первые месяцы после операции [77]. Прогноз течения заболеваний сердечно-сосудистой системы, оценка качества жизни важны и для врача, и для пациента.

В условиях репер фузии миокарда предполагается изменение систем генерации N0. Прогностический фактор N0, особенности метаболизма N0 после реперфузии миокарда хирургическим путем, изучены недостаточно. Этот факт определил дальнейший интерес кафедры к изучению особенностей метаболизма N0 при проведении операций коронарного шунтирования и послужил предпосылкой для постановки целей и основных задач, изложенных в работе.

Цель работы:

Изучить особенности метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца, которым проведена операция коронарного шунтирования.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца в плазме крови до и после операции коронарного шунтирования.

2. Изучить содержание конечных продуктов метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца в суточной моче до и после операции коронарного шунтирования.

3. Выявить возможные корреляционные связи между изменением уровня конечных продуктов метаболизма оксида азота и клиническим течением послеоперационного периода.

4. Выявить возможные корреляционные связи между уровнем конечных продуктов метаболизма оксида азота и компонентами липидного спектра.

Научная новизна

В представленной работе изучеиы изменения синтеза N0 по конечным продуктам его метаболизма у больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, которым проведена операция аортокоронарного или маммарокоронарного шунтирования. В работе показано, что уровень нитритов/нитратов в моче и плазме больных можно рассматривать как один из критериев прогноза исхода оперативного вмешательства. Выявлена и оценена роль N0 в прогрессировании атеросклероза и дисфункции эндотелия. Результаты данного исследования дополнительно обосновывают целесообразность применения нитратов у больных стенокардией после проведения операции реваскуляризации миокарда.

Практическая значимость

Практическая значимость результатов данного исследования состоит в обосновании необходимости и возможности дальнейшего изучения систем генерации NO как важнейшего регуляторного фактора сердечно-сосудистой системы. Изменение уровня конечных продуктов метаболизма N0 является прогностическим критерием течения послеоперационного периода. Снижение уровня конечных продуктов метаболизма NO в моче и плазме больных можно рассматривать как исчерпание стресс-лимитирующего, адаптационного, коронародилатирующего эффектов NO. Определение уровня NO является относительно недорогой и несложной методикой. Внедрение ее в практику позволит клиницистам получить дополнительные параметры оценки резервных коронародилатирующих возможностей организма; критерий прогноза течения послеоперационного периода у больных, перенесших операцию коронарного шунтирования; обосновать целесообразность приема нитратов в послеоперационном периоде.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

выводы

1. У больных ишемической болезнью сердца, которым проведена операция коронарного шунтирования, имеются различные варианты ответа систем генерации N0: увеличение синтеза N0, снижение синтеза N0. Это позволяет разделить больных на 4 группы:

1 группа - значительное увеличение N0,

2 группа - незначительное увеличение N0,

3 группа - незначительное снижение N0,

4 группа - значительное снижение N0.

2. У больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, при возрастании уровня конечных продуктов метаболизма NO увеличивается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что подтверждается прямой корреляционной зависимостью между уровнем нитритов/нитратов в моче и плазме больных и уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности.

3. У больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, при возрастании уровня нитритов/нитратов уменьшается уровень атероген-ных липидов, что подтверждается обратной корреляционной зависимостью между:

- уровнем конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных и уровнем общего холестерина;

- уровнем конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности.

4. Уровень конечных продуктов метаболизма N0 в моче и плазме больных ИБС имеет достоверную связь с основными клиническими (частота приступов стенокардии, одышки, толерантность к физической нагрузке) и лабо-раторно-инструментальными (уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, фракция выброса левого желудочка) параметрами заболевания.

5. Изменение уровня конечных продуктов метаболизма N0 нитритов/нитратов в моче и плазме больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования, служит дополнительным прогностическим критерием течения заболевания. При уменьшении уровня продуктов метаболизма N0 снижается толерантность к физическим нагрузкам, учащаются приступы стенокардии, прогрессирует недостаточность кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о выраженном многокомпонентном влиянии молекулы N0 на функцию миокарда у больных, подвергшихся реваскуляризации миокарда, что подтверждается клиническими и инструментальными данными. Определение уровня нитритов/нитратов в плазме и моче больных является несложной и относительно не дорогостоящей методикой. Применение в практике отделений кардиологического и кардиохирургического профиля данной методики позволит:

1. Обосновать целесообразность применения нитратов у части больных в послеоперационном периоде: снижение уровня метаболитов N0 является показанием к применению нитратов в послеоперационном периоде.

2. Оценить резервные коронародилатирующие возможности организма: пациенты с повышенным уровнем метаболитов N0 имеют удовлетворительную коронародилатирующую функцию эндотелия; они в приеме нитратов не нуждаются.

3. В сочетании со степенью толерантности к физическим нагрузкам, степенью недостаточности кровообращения получить дополнительный критерий прогноза проведенной операции.

4. Обосновать необходимость лечения эндотелиальной дисфункции у больных, страдающих атеросклерозом.