Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности менструальной и репродуктивной функций у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников

005014145

ДЖАШИАШВИЛИ Мэгги Джемаловна

ОСОБЕННОСТИ МЕНСТРУАЛЬНОЙ И РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИЙ У ЖЕНЩИН С ВРОЖДЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 [/¡др 261

Санкт-Петербург 2012

005014145

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минсоцздравразвития России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Татарова Нина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Гайдуков Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Баранов Алексей Николаевич

Ведущая организация: ФГУЗ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится 29 марта 2012 года в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан февраля 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Долгов Геннадий Викторович

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Врожденная гиперплазия коры надпочечников - тяжелая наследственная ферментопатия, при которой у девочек формируется пороки развития наружных половых органов, а синдром «потери соли» из-за глубоких обменных нарушений сопровождается высокой перинатальной смертностью (Дзенис И.Г., 2004-2006, Дедов И.И., 2006). Среди всех дисфункций коры надпочечников, обусловленных недостаточностью ферментов, в 95% случаев выявляется недостаточность 21-гидракситазы. Высокая частота носительства мутантного гена в популяции (1:50) влечет за собой и высокую частоту появления больных детей среди новорожденных (1:3000- 1:5000).

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что предопределяет высокий риск рождения больного ребенка в семье (25%). в которой оба родителя являются носителями мутантного гена (White P.C., Speiser P.W. 2000; Марченко Л.А., Ильина Л.М., 2009). Поскольку мутантный ген присутствует в гетерозиготном состоянии, в ряде случаях нарушения проявляются в мягких формах, что позволяет данной категории женщин иметь относительную способность к деторождению (Дедов И.И., 2006).

Среди патологии надпочечников ВГКН в детском возрасте это заболевание занимает одно из первых мест и встречается значительно чаще, чем болезнь Адисона, болезнь Иценко - Кущенко и опухоли коры надпочечников (Старкова Н.Т., 2002; Касаткина Э.П,2003). Однако и до настоящего времени диагноз заболевания у этих больных нередко устанавливается слишком поздно (Дедов И.И., 2006).

Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности. Это объясняется филогенетической общностью яичников и коры надпочечников, аналогичным спектром синтезируемых андрогенов и сходством клинической картины, при гиперандрогении различного генеза (Дзенис И Г 2004; Манухин И.Б.,2006).

В настоящее время, среди проблем, связанных с ВГКН у женщин, на первом плане стоит обеспечение достаточного качества жизни. В связи с э'гим актуальным является оценка эффективности лечебных мероприятий и разработка алгоритма лечения репродуктивных нарушений у этого контингента пациенток. Отдельный аспект, заслуживающий внимания -реализация репродуктивного потенциала у женщин с данным заболеванием (Назаренко Т,А,2008).

Все большее внимание уделяется изучению метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией (Сметник В П 2006; Назаренко Т.А., 2008). ' ''

' Приходится констатировать тот факт, что молодые женщины с ВКГН в большинстве случаях сталкиваются с проблемой невынашивания спонтанно наступившей или индуцированной беременности.

Наряду с проблемой бесплодия и лечения невынашивания беременности, у этих пациенток остается актуальной проблема сохранения репродуктивного

потенциала, подбор контрацептивных средств до планирования беременности. Немаловажным также остается уменьшение клинических проявлений вирильного синдрома. Косметические симптомы дефеминизации, обусловленные гиперандрогенией (гирсутизм, акне, себорея, алопеция) являются причиной психологических переживаний молодых женщин.

Диагностика и лечение таких состояний проводится не всегда своевременно.Указанные предпосылки послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Ранняя диагностика, коррекция и профилактика менструальных и репродуктивных нарушений, сохранение репродуктивного потенциала у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести комплексную оценку полового развития, определить особенности менструальной и репродуктивной функций у женщин с разными формами 21-гидроксилазной недостаточности.

2. Выделить основные формы и особенности гиперандрогении (надпочечниковая и надпочечниково-овариальная гиперандрогения) при бесплодии и невынашивании.

3. Создать алгоритм клинико-лабораторного обследования женщин с бесплодием и гирсутизмом.

4. Разработать алгоритм лечения бесплодия, позволяющий реализовать и сохранить репродуктивный потенциал у женщин с разными формами 21-гидроксилазной недостаточности.

Научная новизна. Проведенное исследование позволило расширить представление о патофизиологических изменениях в системе гипофиз-надпочечники-гонады у женщин с врожденной гиперплазией кору надпочечников. Впервые изучено комплексное влияние ферментативных, клинических и гормональных нарушений на формирование репродуктивной функции у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Проведена сравнительная характеристика и определены особенности нарушений менструальной и репродуктивной функций с учетом формы ферментативной недостаточности (21-ГС), формы гиперандрогении (надпочечниковая и надпочечниково-овариальная гиперандрогения).

Показана, что при всех формах 21-гидроксилазной недостаточности высока вероятность нарушений менструального цикла и дисфункция яичников: аменорея (24,3% при явных формах), олигоменорея (40,5% при стертой форме); ановуляция (17,6% при явных формах и 25,7% при стертой форме), недостаточность лютеиновой фазы цикла (1,4% и 14,9% соответственно); бесплодия (4,1% и 4,9% соответственно).

При разных формах ВГ'КН имеются однотипные нарушения, но частота их различна. На степень и тяжесть нарушений оказывает влияние наличие

надпочечниково-яичниковой андрогении, выявляемая при вторично поликистозно измененных яичниках с высоким уровнем ЛГ и тестостерона.

Практическая значимость работы. Предложены доступные для практического здравоохранения методы обследования женщин с гиперандрогенией и ановуляторным бесплодием, с целью ранней диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников. Уточнены критерии диагностики, определены показатели клинико-лабораторного обследования с целью выявления стертых форм 21-ГС недостаточности, на которые необходимо обратить внимание практикующих врачей.

В клиническую практику рекомендован комплекс лечебно-диагностических мероприятий, оценивающих состояние репродуктивной функции у женщин с ВГКН, что позволяет прогнозировать эффективность лечения бесплодия.

На основании проведенных исследований установлено, что при подготовке к беременности у женщин с синдромом гиперандрогении необходим дифференциальный подход к лечению с учетом формы гиперандрогении.

Показано значительная роль предварительной корригирующей терапии глюкокортикоидными препаратами в режиме малых доз как гаранта благополучного исхода при стимуляции овуляции у пациенток со стертой формой 21-ГС недостаточности.

Сформулированы принципы терапии, позволяющие реализовать репродуктивный потенциал. Апробирован алгоритм лечения бесплодия у пациенток с 21-ГС недостаточностью. Рекомендовано для широкой клинической практики с целью стимуляции овуляции применение препаратов рекФСГ в режиме низких доз,с поддержкой лютеиновой фазы цикла, а также назначение эстроген-гестагеновых препаратов в циклическом режиме.

Обоснована необходимость планирования беременности и подбора гормональной контрацепции пациенткам со стертой формой ВГКН.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.При всех формах 21-ГС недостаточности у женщин диагностируются нарушения менструальной, репродуктивной функции. В пубертатном и репродуктивном возрасте характерны косметические симптомы дефеминизации, обусловленные гиперандрогенией (гирсутизм, акне, себорея, алопеция).

2.Высокие профили надпочечниковых андрогенов определены при стертой форме ВГКН. Повышение 17-ОНР является диагностическим критерием. Повышение уровня тестостерона характерно для надпочечниково-яичниковой гиперандрогении.

3.Использование комплексного подхода в лечении с сочетанным применением гормональной терапии и методов контролируемой индукции овуляции позволяет получить удовлетворительные результаты в реализации

репродуктивного потенциала, профилактике репродуктивных потерь с сохранением репродуктивной функции в последствие.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены на заседаниях: научно-практической конференции, посвященной 100-летию СПбГМА им. И.И.Мечникова (СПб.,2007); научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины и биологии» СПбГМА им. И.И.Мечникова (СПб.,2010); Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика: новые горизонты» (М.,2010); Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (СПб.,2011); 1-ой конференции СЗГМУ им. И.И.Мечникова «Профилактическая медицина-2011» (СПб.,2011); Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (М.,2011).

Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения СПб ГУЗ «Больница Святой Преподобномученицы Елизаветы», НУЗ «Железнодорожная больница», женских консультаций №22, №39, №29. Материалы используются в учебном процессе при подготовке клинических ординаторов, повышении квалификации врачей, проведении занятий со студентами кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» и кафедре акушерства и гинекологии ГОУВПО «СПбГПМА».

Основные положения и выводы исследования опубликованы в 10 научных печатных работах, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственное исследование, выводы, практические рекомендации. Использовано 263 литературных источника, содержащих 142 отечественных и 121 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 14рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 74 женщины с врожденной гиперплазией коры надпочечников в возрасте от 15 до 36 (средний возраст - 24,6±7,3) лет, наблюдавшихся на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» Минсоцздравразвития РФ. В исследование включали больных с 21-гидроксилазной недостаточностью. С учетом формы заболевания, пациенты были разделены на две группы:

• I группа - 32 (43,3%) женщины с классическими формами ВГКН: 19 (25,7%) с простой пир и днюй и 13 (17,6%) с сольтеряющей

• II группа - 42 (56,8%) больные со стертой формой ВГКН.

Пациенты каждой группы на этапе оценки гормонального фона дополнительно делились на подгруппы по наличию или отсутствию ПКЯ.

Все больные предоставили добровольное информированное согласие на исследование. Диагноз ВГКН устанавливали женщинам с нарушением менструальной и репродуктивной функций при выявлении дефекта гена 21-гидроксилазы, а также на основании положительной пробы с АКТГ и значений 17-гидрогсипрогестерона более 6 нмоль/л у пациенток со стертой формой.

Исключались пациенты на стадии декомпенсации ВГКН и с гормонопродуцирующими опухолями яичников и/или надпочечников

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всем женщинам проведено общеклиническое обследование: изучение жалоб и анамнеза, объективное исследование, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи.

При объективном осмотре особое внимание уделялось половому развитию и антропометрическим показателям. Половое развитие оценивали согласно классификации Таннера (МаО-3, РЬ0-3,Ах0-3,Ме12-13). Для оценки веса использовался индекс массы тела (ИМТ) или индекс КетлеН. Особенности телосложения определяли, вычисляя отношение окружности талии к окружности бедер. Значения более 0,8 расценивалось, как андроидный тип телосложения. Рост пациентов измеряли в сантиметрах.

На основании выраженности гирсутизма, себореи, степени вирилизации женщин проводили оценку андрогенопагий.

• Гирсутизм оценивался по шкале FerrimanandGallwey. Степень оволосения предплечий, голеней и остальных частей тела выражалась в баллах от 1 до 4. На основании полученных значений рассчитывались: индифферентное число - сумма баллов, характеризующих оволосение предплечий и голеней, гормональное число - сумма баллов, оценивающих оволосение остальных частей тела, и гирсутное число (ГЧ) - сумма индифферентного и гормонального чисел. В норме гирсутное число не превышает 12 баллов.

• Выраженность себореи оценивалась по трем степеням тяжести.

• При оценке вирилизма пользовались классификацией Прадера [PraderVon, А., 1954], в основе которой лежит определение степени выраженности клитеромегалии, наличие гипоспадии, гипоплазии или аплазии влагалища.

Всем, включенным в исследование женщинам проводилось также ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и надпочечников, магнитно-резонансная томография (МРТ) надпочечников и анализ крови на стероидные гормоны.

УЗИ органов малого тазапроводилось лично автором на аппарате "MyLab 50" с использованием высокочастотных (3,5 и 7,5 МГц) абдоминального и трансвагинального датчиков. Ультразвуковое исследование

исходно проводилось до начала терапии и далее по показаниям во время лечения.

УЗИ надпочечников осуществлялось конвексным датчиком с частотой 2,0 -6,0 МГц на ультразвуковом сканере SiemensSonolineGöOS.

MPT надпочечников проводили на annapaTeDiscoveryMR 750 3,0Т на кафедре функциональной диагностики ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. ИМ. Мечникова» Минсоцздравразвития РФ. При УЗИ и МРТ надпочечников оценивались размеры и структурная характеристика надпочечниковых желез.

Исследование крови на стероидные гормоны осуществляли с целью оценки систем гипофиз - кора надпочечников и гипофиз - гонады. Определяли содержание АКТГ, кортизола, 17-ОНР, андростендиона, дегидроэпйандростерона-сульфат, ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона. Использовали методы иммуноферментного (ИФА) и радиоиммунного (РИА) анализов. Оценка гормонального фона проводилась дважды в раннюю фолликулярную (2-3 день) и лютеиновую (20-22 день) фазы менструального цикла. Забор крови производили в утреннее время - с 8.30 до 9.30.

Анализы проводили в лаборатории медицинского центра "ЛабТест", с использованием наборов тест-систем фирмы «Хоффман-Ла Рош», Германия.

В ходе исследования проводилась сравнительная оценка клинических, лабораторных и инструментальных данных у женщин с разными формами ВГКН, а также особенностей менструальной и репродуктивной функций пациентов разных групп. По результатам обследования проводилась гормональная коррекция менструальных и репродуктивных нарушений, с последующей оценкой эффективности медикаментозной терапии в зависимости от формы заболевания.

На основании результатов обследования проводили подбор заместительной гормональной терапии. Тактика веденияпациенток с ВГКН определялась степенью нарушений менструальной и репродуктивной функций и планированием беременности. Пациенткам, не планирующим беременность, назначались КОК с целью восстановления менструального цикла, решения косметических проблем, нормализации массы тела. Женщины, планирующие беременность, получали гестагены. После восстановления гормонального фона пациенткам, заинтересованным в беременности, проводилась стимуляция овуляции рекомбинантным ФСГ и кломифен цитратом. С учетом результатов проводимой терапии был разработан алгоритм лечения пациенток с ВГКН.

Статистическая обработка материала проведена при помощи пакетов программ MicrosoftExcel 2007, "Statistica 8.0" (Statsoftlnc, 2000). Данные представлены в формате «среднее арифметическое ± стандартное отклонение» (М±ш). Для оценки значимости различий использовали непараметрический метод Манна-Уитни, и двухсторонний точный критерий Фишера. Связь признаков оценивали с помощью таблиц сопряженности с применением критерия ^'.Результаты статистического анализа считали недостоверными при значениях р>0,05, достоверными при р<0,05 и достоверными с высокой степенью при р<0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов первой группы диагноз был установлен в возрасте 14±2,3дня при сольтеряющей форме 21-ГН и в возрасте 3,5±3,3 года при вирильной форме заболевания. Ранняя диагностика в данной группе пациенток обусловлено интерсексуальным строением наружных гениталий и преждевременным половым развитием по гетеросексуальному типу, а также ранним развитием кризов острой надпочечниковой недостаточности.

Средний возраст верификации диагноза у женщин со стертой формой 21-ГН составил 16,9±4,7 лет, что объясняется менее глубоким дефектом гена 21-гидроксилазы.

Заболевание манифестировало нарушениями со стороны гипофизарно-гонадной системы: опсоменореей и ановуляцией в сочетании с синдромом гиперандрогении (гирсутизм, себорея). У 11(14,8%) женщин со стертой формой диагноз установлен в ходе проводимого исследования.

При анализе сопутствующих заболеваний (таб. 1) выявлены достоверные различия по распространенности эндокринной патологии и ожирения. Заболевания щитовидной железы выявлены у 21,7% пациенток в группе с классическими формами и у 4,1% женщин со стертой формой заболевания (р<0,05). Пациенты первой группы также достоверно чаще страдали ожирением (р<0,001). Воспалительные заболевания половых путей, напротив, чаще встречались у женщин со стертой формой 21-ГН (р<0,004).

Таблица 1.

Сопутствующие заболевания пациентов разных групп___

Сопутствующие заболевания 1 группа п (%) 2 группа п (%) р**

Пролапс митрального клапана Артериальная гипертензия 3(4,1) 4(5,4) 0 5(6,8) 0,567 0,458

Заболевания органов пищеварения * 5(20,3) 18(24,3) 0,731

Сколиоз 5(6,8) 4(5,4) 0,426

Диффузно-узловой нетоксический зоб Аутоиммунный тиреоидит 7(9,) 9(12,2) 0 3(4,1) 0,0016 0,015

Ожирение 9(12,2) 3(4,1) 0,001

Воспалительные заболевания половых путей 12(16,2) 24(32,4) 0,004

* хронический гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих протоков, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчекаменная болезнь **критерий Фишера

Антропометрические особенности пациентов разных групп. Для оценки антропометрических показателей сравнивался рост, вес и особенности морфотипа пациенток с разными формами ВГКН.

Рост пациенток с классическими формами ВГКН был достоверно ниже (р<0,05) роста женщин со стертыми формами и составлял 159 I 5см, Рост

пациенток со стертой формой составил 169 ± 5см. см и не отличался от возрастных норм, что связано с поздним дебютом заболевания.

Оценка массы тела пациенток выявила достоверное преобладание избытка' Массы; тела! среди' женщин с классическими формами ВГКН. Избыточный вес имел меЬто У (25,8%) пациенток первой группы, из них у 9 (12,2%) пациенток определено ожирение 1-11 степени (ИМТ= 33 ± 3,5 кг/м2).

Во 2 группе избыток массы тела выявлен всего у 3 (4,1%) пациенток. Среднее значение ИМТ у больных со стертой формой составило 21,5 ± 1, 5 кг/м2и не превышало аналогичный показатель среди здоровых женщин. Медиана массы тела была равна 82,7 кг у пациенток с сольтеряющей формой, 86 кг - с простой вирильной формой и 60,3 кг - со стертой формой

При оценке морфотипа андроидный фенотип выявлен у 7(9,5%) пациенток с сольтеряющей формой и у 10(1,5%) женщин с простой вирильной формой (р> 0,05). Отсутствие маскулинизации у большинства пациенток первой группы связано с ранним началом заместительной гормональной терапии. Все пациентки второй группы имели геноидный морфотип. Отсутствие маскулинизации объясняется невыраженным дефектом гена 21-гидроксилазы. Объем талии и объем бедер был равен соответственно 108±9,8см и 112±12,7 см при сольтеряющей форме заболевания, 110±7,9 и 120±5,9 см при простой форме , 76±6,5 и 94±4,8 при стертой. Соотношение объем талии / объем бедер составило 0,94 ± 1,2 и 0,6±0,7 в первой и во второй группах.

Таким образом, при оценке антропометрических параметров у женщин с классической формой ВГКН и стертой, выявлены достоверные отличия весо-ростовых показателей и морфотипа. Внутри группы с явными формами различия по данным параметрам не выявлено.

Оценка симптомов гиперандрогении у женщин с 21-ГН.

У 29 (39,2%%) женщин из первой группы имела место вирилизация наружных половых органов (таб.2). В большинстве случаев вирилизация была выраженной: 3-4 степень по классификации Прадера (клитеромегалия, гипоспадия, гипоплазия или аплазия влагалища).

По данным анамнеза у пациенток с сольтеряющей формой достоверно чаще (р< 0,05) выявлялась гипоспадия, мошонкооборазные половые губы и аплазия влагалища. Среди пациенток с простой формой преобладали женщины с клитеромегалией и мошонкообразными половыми губами, а также гипоплазией влагалища.

1степень (женские наружные половые органы с клитеромегалией) вирилизации диагностирована у 3 (4,1%) женщин и объяснялась ранним началом гормональной терапии.

На момент проводимого исследования 26 (40,6%) пациенткам была произведена пластика наружных половых органов - клитеротомия и рассечение урогенитального синуса в один или два этапа. Все женщины имели адекватное строение интроитуса. Девять из прооперированных пациенток (12,2%) вели половую жизнь.

Таблица 2.

Проявления гиперандрогении у женщин с разными формами ВГКН

Признаки гиперандрогении 1 группа п(%) 2 группа п (%) Р*

Гирсутизм 28(37,8) 35(47,3) 0,618

Акне и жирная себорея 18(24,3) 12(16,2) 0,016

Вирилизация наружных гениталий 29(39,2) 0 0,0001

Диффузная алопеция 2(2,7) - 0,1

* критерий Фишера

Гирсутизм был выявлен у 63 (85,1%) пациенток. При стертой форме - у 35(47,3%) женщин. Среди пациенток с классическими формами гирсутизм встречался реже - у 28(37,8%), однако разница оказалась статистически недостоверной (р> 0,05). (Таблица 3.)

Кроме того, в первой группе достоверно чаще (р<0,05) степень гирсутизма была тяжелой. Тяжесть гирсутизма не всегда соответствовала степени увеличению концентрации андрогенов. Незначительное повышение уровня андрогенов в крови у 8 (10,8 %) пациенток сопровождалось выраженным гирсутизмом. У 7 (9,4 %) женщин со значительным увеличением мужских половых в крови гирсутизм был I - II степени.

Несоответствие между уровнем андрогенов и степенью избыточного роста волос отражает разную индивидуальную чувствительность волосяных фолликулов к андрогенам.

Таблица 3.

Оценка тяжести гирсутизма у пациенток с разными формами ВГКН

Степень гирсутизма Простая форма (п,%) Сольтеряющая форма (п,%) Стертая форма (п,%)

Легкая степень 1(4,1)* 1(4,1) * 15(20,3) *

Средняя степень 4(5,4) 6(8,1) 20(27)

Тяжелая степень 5(6,8) 7(9,5) 0

*р < 0,0001, критерий Фишера

Жалобы на акне предъявляли 18(24,3%) женщин с классической формой и 16,2% (п=12) пациенток со стертой формой. Различия статистически достоверны (р< 0,05),

Симптомы гиперандрогении у пациенток первой группы проявлялись достоверно раньше. Средний возраст, в котором появились признаки гиперандрогении, составил 3± 1,5 лет у женщин с классическими формами ВГКН и 19 ± 4,5 лет со стертыми формами. У всех пациенток второй группы признаки гиперандрогении проявлялись после завершения формирования первичных и вторичных половых признаков и развития костного скелета.

Формирование вторичных половых признаков, менструальная и репродуктивная функции у женщин с ВГКН.

При оценке формирования вторичных половых признаков у пациенток обеих групп выявлен ряд отличий, связанных с разной степенью дефекта фермента 21-ГС.

У всех женщин с простой формой 21-ГН вторичные половые признаки формировались в правильной последовательности, однако возраст менархе отставал от возрастных норм и составил 14±1,3 года.

У больных с сольтеряющей формой последовательность появления вторичных половых признаков была нарушена. Адренархе наступало в 10 ± 1,2 лет - раньше, чем у здоровых девочек. Начало телархе отставало по возрасту от нормы. У 6 (8,1%) молочные железы оставались недоразвитыми. Возраст менархе отставал от возрастных норм и составил 12±2,4 года.

У пациенток второй группы, как и у женщин с сольтеряющей формой заболевание манифестировало преждевременным лобковым и аксилярным оволосением. Средний возраст менархе составил 15±2,3 лет и был досговерновыше (р< 0,05) не только при сравнении с возрастными нормами, но и с первой группой пациенток. Телархе отставало по времени (13 лет±1,7), однако Молочные железы были развиты в достаточной степени.

Нарушения менструальной и репродуктивной функции диагностированы у всех пациенток.(Таблица 4).

Более тяжелые нарушения (аменорея, первичное бесплодие) чаще встречались у пациенток с явными формами заболевания.

Менструальная дисфункция у всех пациенток с явными формами развивались на фоне гормональной терапии.

На протяжении жизни характер нарушений у 3(4%) женщин первой группы и у 12(16,2%) второй изменился в в более тяжелую форму.

Таблица 4.

Характеристика менструальных и репродуктивных нарушений в исследуемых

группах

нмц Простая форма (п,%) Сольтеряющая форма (п,%) Стертая форма (п,%) Р*

Регулярные овуляторные менструальные циклы 0 0 5(6,8) 0,0001*

Первичная аменорея 5(6,8) 7(14,9) 0 0,002*

Вторичная аменорея 6(8,1) 0 0 0,001*

Олигопсоменорея 8(10,8) 6(8,1) 30(40,5) 0,04*

НЛФ 1(1,4) 11(14,9) 0,016

Ановуляция 1 8(10,8) 5(6,8) 9(25,7) 0,001*

Бесплодие п=34 (45,9%) Первичное 24(32,4%) 2(2,7) 1(1,4) 21(28,3%) 0,002*

Вторичное 10(13,5%) 0 0 10(13,5) 0,000*

ПКЯ 9(12,2) 7(9,5) 23(31,1) 0,72

* критерий Фишера

Нарушения менструальной функции у всех женщин укладывались в гипоменструальный синдром и объяснялись влиянием избыточного количества андрогенов на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему.

У 39 (52,7%) женщины диагностированы поликистозно измененные яичники (ПКЯ) вторичного генеза. Распространенность ПКЯ достоверно не различалась у пациенток обеих групп. У женщин с ПКЯ распространенность аменореи и бесплодия была достоверно выше, чем у пациенток без ПКЯ и составила 9,4% и 18,9% соответственно.

Оценка гормональной функции надпочечников и яичников Результаты гормонального исследования у пациенток с классическими формами 21-ГН были в пределах нормы, что обусловлено адекватным подбором заместительной гормональной терапией. Во второй группе концентрация всех надпочечниковых андрогенов была повышена. Уровень АКТГ превышал норму всего у 3-х (4,1%) пациенток. В наибольшей степени была увеличена концентрация 17-ОНР. Содержание андростендиона и ДЭА-С оказалось повышенным в меньшей степени (Таблица 5).

Таблица 5

Содержание гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы в крови у

пациенток с различными формами ВГКН

Показатель Простая форма п =19 Сольтеряющая форма п=13 Стертая форма п=42 Р*

АКТГ (нмоль/л) 5,04±1,06 6,56±2,5 3,92±0,9 0,1

17-ОНР(нмоль/л) 3,47±1,14 3,48±1,18 7,53±0,94 0,000016

ДЭА-С (мкмоль/л) 7,68 ±2,62 6,98±2,7 13,4± 0,76 0,0043

Андростендион (нмоль/л) 7,68±2,62 6,98±2,7 12,05± 1,42 0,001

критерий Манна-Уитни, сравнение классических форм со стертой формой

При оценке гормонов гипофизарно-гонадной системы нарушения выявлены у пациенток обеих групп. Степень нарушений зависела от формы патологии и распространенности ПКЯ.

Прогестероновая недостаточность выявлена у пациенток всех групп. Минимальные значения прогестерона определялись у пациенток с ПКЯ вне зависимости от формы 21-ГН. Однако различия оказались недостоверными.

У всех женщин выявлен общий гипоэстрогенновый фон. Концентрация зстрадиола была ниже у всех пациенток с ПКЯ независимо от формы 21-ГН. Статистически значимыми различия оказались только в группе женщин с классическими формами ВГКН.

Характер изменений ЛГ и тестостерона был одинаковым у пациенток всех групп. Концентрация ЛГ и тестостерона оказалась достоверно выше у пациенток с ПКЯ независимо от формы заболевания (таб.6,7).

ФСГ и пролактин у пациенток всех групп были в пределах референтных значений. (Таблица 6,7).

Таблица 6.

Гормоны гипофизарно-гонадной системы у пациенток с классическими ____формами ВГКН _

Простая вирильная форма Сольтеряющая форма

Показатель с ПКЯ без ПКЯ Г с ПКЯ без ПКЯ

п=9 п= 10 п=7 п=6

ЛГ (мМЕ/мл) 15,08+0,8* 5,36±1,19 11,97+0,64* 4,43±0,92

ФСГ(мМЕ/мл) 6,48 ±1,5 4,82±0,5 5,54+0,91 5,92±0,73

Е2 (нмоль/мл) 30,2+12,5 66,5±12,6** 21,60+17,9 61,69±7,45**

Прогестерон (нмоль/л) 4,33±2,8 5,32+3,38 5,15±3,9 7.68±1,56

Тестостерон (нмоль/л) 9,65±0,44** 1,74±1,4 8,93+1,4** 0,79±1,3

*р<0, 05, **р<0,001- критерии Манна-Уитни

Таблица 7.

Гормоны гипофизарно-гонадной системы у пациенток с неклассической _________ формойВГКН______

Стертая форма

без ПКЯ п=19 с ПКЯ п=23

ЛГ (мМЕ/мл) 6,18+0,56 15,46±0,6*

ФСГ(мМЕ/мл) 4,55±0,32 6,46±0,5

Е2 (нмоль/мл) 24,21+2,1 20,79±3,6

Прогестерон (нмоль/л) 11,8± 7,5 5,9±2,18

Тестостерон (нмоль/л) 1,82±0,6 7,48±2,4*

*р< 0,00001, * *р<0,005 критерии Манна- Уитни,

Подбор и оценка эффективности терапии 21-гидроксилазной недостаточности На момент начала исследования все пациентки первой группы получали пожизненную заместительную терапию глюкокортикоидами и

минералкортикоидами. Женщины, включенные во вторую группу .гормональные препараты не принимали.

На первом этапе лечения 37(50%) пациенток со стертой формой 21-ГН прошли курс терапии глюкокортикоидами: дексаметазон 0,25-0,75 мг в сутки или меггилпреднизолон 2-4мг/сутки. 5 (6,7%) женщин по клиническим данным и результатам обследования в медикаментозном лечении не нуждались. Коррекция дозы препаратов проводилась раз в три месяца после контрольных анализов крови на 17-ОНР, ДЭА-С, А4.

У всех пациенток статистически достоверно концентрация гормонов (тдпочечников уменьшилась.(Таблица 8). *

Эффект заместительной терапии оказался лучше в группе пациенток без ПКЯ. У этой категории женщин уровень 17-ОНР на фоне терапии был достоверно ниже. У 18(24,3%) пациенток полностью нормализовалась

13 . 1 - ' !

менструальная функция. В группе пациенток с ПКЯ' менструальный цикл восстановился всего у 13 (17,%). Различия статистически достоверны.

Больные с классическими формами ВГКН в коррекции доз глюкокортикоидов не нуждались и продолжали получать заместительную терапию по подобранной ранее схеме. ..чу^'н : !

1 Таблица 8.

Динамика уровней надпочечниковых гормонов на фоне глюкокортикоидной

терапии у пациенток со стертой формой ВГКН

показатель НФ - без ПКЯ п=14(%) НФ-ПКЯ п=23(%)

ИСХОДНО после лечения исходно после лечения

17-ОНР (нмоль/л) 7,35±0,9 2,02±0,08 7,83±0,47 2,94±0,32

ДЭА-С(мкм оль/л) 7,91±1,11* 5,54±0,79 7,86+1,09* 5,8110,69

А4(нмоль/л) 11,14±1,04 5,82+0,52 11,8±0,97 6,91 ±0,59

*р<0,05< критерий Мана-Уитини

Эстроген - гестагенные препараты у пациенток со стертыми формами 21-ГН назначали после нормализации концентрации гормонов надпочечников в крови. Женщины с классическими формами ВГКН стали принимать КОК или гестагены после первой лабораторной оценки гормонального фона.

Пациенткам с классическими формами для индукции менструаций проведены эстроген-прогестероновая (17(5- эстрадиол 4мг в сутки; эстрадиол валерат 4 мг в сутки) или прогестероновая (прогестерон 1% 1-2мл в/м, дидрогестерон 20мг в сутки)пробы.

Далее женщинам по показаниям назначали КОК и/или гестагены.

Комбинированные оральные контрацептивы были назначены: 23(31%) пациенткам с классическими формами ВГКН и 19(25,6%) со стертой формой ВГКН.

Гестагены получали 9(12,1%) женщин с классическими формами и 18(24,3%) пациенток со стертой формой ВГКН (Таблицы9,10).

На фоне терапии КОК или гестагенами у всох пациенток с классическими формами появились менструальноподобные кровотечения. После отмены препаратов у 8 (10,8%) женщин менструальноподобные кровотечения прекращались. Эти пациентки нуждались в повторном индуцировании менструаций, с последующим назначением эстраген-гестагеновых препаратов.

У всех 69 (93,2%) пациенток, которым проводилась заместительная гормональная терапия, на фоне приема КОК и гестагенов, снизилась концентрация ЛГ в сыворотке крови. Однако статистически значимыми эти изменения оказались только у пациенток с ПКЯ. Форма 21-гидроксилазной недостаточности роли не играла.

На фоне терапии уровень прогестерона во вторую фазу цикла достоверно повышался у пациенток всех групп. Степень повышения концентрации прогестерона была достоверно выше при приеме гестагенов по сравнению с КОК.

Уровень тестостерона статистически значимо снизился у всех пациенток, с исходно повышенной концентрацией гормона независимо от формы ВГКН и препарата.

Таблица 9.

Динамика уровней надпочечниковых гормонов на фоне терапии КОК и гестагенов у пациенток классической формой ВГКН___

Показатель Классическая фо эма п=32(43%)

с ПКЯ п=16(21%) без ПКЯ п=16(21%)

КОК п= 12(16,2%) гестагены п=4(5,4%) КОК п=И(14,8%) гестагены п=5(6,7%)

ЛГ МЕ/мл 8,09±0,6 7,47±1,6 5,01±0,8 4,08±0,4

Прогестерон нмоль/л 18,95±3,8 36,73±5,2* 23,72±1,5 40,21±2,4*

Эстрадиол нмоль/мл 71,57±1,6 85,23±4,8 87,16±1,6 91,2±1,9

Тестостерон нмоль/л 1,79±0,72 5,14±0,2 0,15±1,9 1,05±1,6

*р<0,05 критерии Манна-Уитни

• !'*:1РШ <»1411

Таблица 10.

Динамика уровней надпочечниковых гормонов на фоне терапии КОК и

Показатель Стертая форма п=37(50%)

с ПКЯ п=23 (31%) без ПКЯ п=]4(18,9%)

КОК п=12(16,2%) Гестагны п =11(14,8%) КОК п =7(9.ю4%) Гестагены п =7(9,4%)

ЛГ МЕ/мл 8,02±0,3 6,54±1,7 5,64±0,8 4,8±2,1

Прогестерон нмоль/ 22,8±4,6 41,5±0,7** 20,1±0,5 45,3±3,4**

Эсирадиол нмоль/мл 80,5±3,2 71,57±0,4 92,17+2,3 75,2±2,4

Тестеров ™ оль/л 1,79±1,4 2,5±0,5 1,8±0,44 1,6±0,6

*р<0,05, **р<0,005 критерии Манна-Уитни

Индукцию овуляции проводили 29 (35,1%) женщинам со стертой формой заболевания.

У 8(10,8%%) пациенток со стертой формой для стимуляции овуляции применялся кломифен, у 23 (31%) - рекФСГ, из них 3(4,1%) пациентки с явными формами и 20 (27%)со стертой формой заболевания.

При применении рекФСГ беременность наступила в 19(25,7%) случаев.

При использовании кломифен цитрата положительный результат получили у 6(8,1%) пациенток.

У 2 (2,7%) женщин после неэффективной стимуляции кломифеном цитратом повторная индукция овуляции регФСГ дала положительный результат.

Проведение дифференциальной комплексной терапии бесплодия позволило восстановить репродуктивную функцию у 40,5% женщин с ВГКН. При этом, у 6,8% пациенток беременность наступила при нормализации профилей андрогенов без использования вспомогательных технологий.

При всех формах заболевания независимо от использованного метода стимуляции овуляции выявлена высокая частота осложнений беременности. Преобладала угроза прерывания беременности 27%, в 4,1% случаях

. : ..Г'".

беременность прервалась на ранних сроках. Преждевременными родами окончились 14,9% беременностей (таблица 11).

Таблица 11.

Явная форма Стертая форма

рекФСГ п=3(%) Кломифен цитрат п =8(%) рекФСГ п=20( %)

Беременность индуцирована 2 (2,7%) 6(8,1%) 17(23%)

Беременность не наступила 1(1,4%) 2(2,7%) 3(4,1%)

Беременность без осложнений 2(2,7%) 2(2,7%)

Угроза прерывания беременности 1(1,4% 4( 5,4%) 5(20,3%)

С амопроизвольный выкидыш 1(1,4%) - 2(2,7%)

Роды срочные 4(5,4%) 4(5,4%)

Преждевременные роды 1(1,4%) 2(2,7%) 8(10,8%)

Роды без осложнений 2 (2,7%) 4(5,4%)

Роды осложненные 1(1,4%) 4(5,4%) 8(10,8%)

Заместительная гормональная терапия в сочетании с препаратами, селективно тормозящие обратный захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы, оказалась эффективной при коррекции избыточной массы тела. На фоне гормональной коррекции снижение массы тела через 6 месяцев отметили 10(13,5%) пациенток в группе с простой формой ВГКН и 7(9,5%) женщин в группе с сольтеряющей формой. ИМТ снизился с 35±3,5кг/м2 до 27±1,5кг/мг и с 26±2,5 кг/м2 до 25±0,5кг/м2.

Окружность талии уменьшилась у пациенток с классическими формами 21-ГН на 6±1,5см по сравнению с исходными показателями, окружность бедер -на 7±2,5см.

Из 19(25,6%) пациенток с явными формами у 17 пациенток изменилась степень ожирения: 8 пациенток перешли из категории «ожирение» в категорию «избыточная масса тела», а у 9 пациенток масса тела нормализовалась. У пациенток со стертой формой ВГКН масса тела исходно были в пределах нормальных значений.

На основании оценки эффективности проводимой терапии разработан алгоритм ведения пациенток с ВГКН.

Алгоритм ведения женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников

Панирует беременность

Не планирует беременность

1 ' 1

Глюкокортикоиды в режиме

малых доз

Эстрогеи-гестагеиная терапия в циклическом режиме

Индукция овуляции: -рек-ФСГ

КОК

Эстроген-гестагенная терапия в циклическом режиме

КОК

Индукция овуляции: -кломифен цитрат -рекФСГ

Дополнительные методы лечения -коррекщы массы тела (диета,физические нагрузки, сибутрамин, метформин) -терапия дермопатии

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с врожденной гиперплазией коры надпочечников, не зависимо от формы 21-гидроксилазной недостаточности, диагностированы:

• гипофункция яичников, которая проявляется при явных формах ановуляторными менструальными циклами в 17,6%, а при стертой форме -недостаточностью лютеиновой фазы в 14,9%.

• нарушения менструального цикла при явных формах - аменореей в 24,3%, при стертых формах - олигоопсоменореей в 40,5% случаев. Первичное бесплодие диагностировано у 32,4%.

2. Клинические проявления нарушений менструальной функции (ановуляция, опсоменорея, недостаточность лютеиновой фазы) и репродуктивной функции (бесплодие), а также манифестация симптомов гиперандрогении (гирсутизм, акне) у пациенток со стертой формой ВГКН дебютируют в пубертатном и в репродуктивном, периодах жизни.

3. При овариально-яичниковой гиперандрогении повышение уровней ЛГ и тестостерона обусловлено наличием вторично сформированного поликистоза яичников.

4. Патогенетическая терапия заключается в назначении пожизненной заместительной гормональной терапии глюкокортикоидными препаратами при классических формах ВГКН. Пациентки с неклассической формой ВГКН подлежат лечению после появления первых клинических симптомов: выраженный гирсутизм, нарушение менструального цикла, увеличение яичников, бесплодие.

5. Коррекция нарушений менструальной и репродуктивной функций возможна при условии полной компенсации по основному заболеванию и требует назначения эстроген-гестагенных препаратов, с последующим проведением контролируемой стимуляции овуляции.

6. Для реализации репродуктивного потенциала необходимо использование методики контролируемой стимуляции овуляции гонадотропинами в режиме низких доз. Индуцированная беременность представляет группу риска по невынашиванию, истмико-цервикальной недостаточности и требует гормональной поддержки в 1 и 11 триместрах.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных с бесплодием, предъявляющих жалобу на гирсутизм необходимо установить характер формирования вторичных половых признаков, нарушения со стороны менструального цикла их динамику и связь с прогрессированием гирсутизма.

2. Пациенткам с бесплодием и/или нарушением менструального цикла с гирсутизмом должно быть произведено обследование гормонального фона с обязательным определением надпочечниковых андрогенов (17-ОНР, андростендион, ДЭА-С, кортизол, АКТГ); УЗИ органов малого таза, УЗИ или МРТ надпочечников.

3. Патогенетическим лечением является глюкокортикоидная терапия, которую нужно проводить по строго индивидуальной схеме.

Глюкокортикоидная терапия в режиме малых доз рекомендовано и для пациенток со стертой формой ВГКН при подготовке к беременности.

4 Лечение бесплодия у женщин с ВГКН должно начинаться с подготовительного этапа, который включает снижение веса, коррекцию профилей надпочечниковых андрогенов, нормализацию уровней яичниковых гормонов.

5. Стимуляция овуляции гонадотропинами в режиме низких доз рекомендуется как безопасный и эффективный метод лечения. Применение

рекФСГ эффективно в 29,7%

6. Беременные с ВГКН представляют группу риска по развитию

осложнений беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Патогенетические аспекты диагностики и лечения нарушений репродуктивной функций у женщин с гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковых дисфункций // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - №3 (40) - С.192-203. (соавтор Сохадзе Х.С., Татарова H.A., Петрова C.B.)

2 Особенности менструальной и репродуктивной функции у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников// Материалы научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им. ИЛ. Мечникова посвященные 60-летию Великой Отечественной Войны Санкт-Петербург 20-30 апреля 2005г. -СПб.2005.- С.34-35.

3 Репродуктивная функция женщин с врожденной гиперплазиеи коры надпочечников// Сборник конференции «Человек и его здоровье» СПБГМА им. ИИ. Мечникова/ Материалы 79 конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И. Мечникова 25апреля 2006г. - Спб.- 2006. - С 150 - 152.

4 Репродуктивная функция женщин с врожденной гиперплазиеи коры надпочечников// Материалы 80-ой конференции студенческого-научного общества СПбГМА им. И.И. Мечникова 24 апреля 2007. - СПб.- 2007,- С.

245-247.

5 Репродуктивная функция у женщин с врожденной гиперплазиеи коры ' надпочечников// Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в

многопрофильном лечебном учреждении: Материалы 8-й Всероссийской научно-практической конференции: / Вестник Российской Военно-Медицинской Академии 2007. - С.47-48

6 Некоторые аспекты репродуктивной функции у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников// Материалы 2-ой международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции 2007/ Вестник РГМУ.-Москва. - 2007. - №2 - С. 155-156.

7 Проблемы репродуктивной функции у женщин с врожденной гиперплазиеи коры надпочечников // Сборник материалов научно-практической конференции

посвященной ЮОлетию СПбГМА им. И.И. Мечникова 24-27 апреля 2007г., Санкт-Петербург. - СПб. - 2007. - С. 79 - 81.

8. Особенности репродуктивная функции женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников// Сборник тезисов Всероссийского конгресса Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты. 29 марта - 2 апреля 2010г., Москва - М.,-С.96-97.(соавт. Каспарюк Ф.А., Сохадзе Х.С., Петрова C.B.)

9. Профилактика нарушений репродуктивной функции у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников// Актуальные проблемы медицины и биологии/ Материалы научно-практической конференции 27-30 апреля 2010г., Санкт-Петербург - СПб.2010. - С 362 - 364. (соавт. Петрова C.B., Каспарюк Ф.А. Сохадзе Х.С.)

10. Репродуктивная функция у женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников // тезисы 6-ой Международной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологи «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» 6-7 октября 2011г., СПб. 2011. - С. 35. (в сооавт. Каспарюк Ф.А., Сохадзе Х.С., Петрова C.B.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

A4 - андростендион

ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников ДЭА-С - дегидроэпиандростерона-сульфат ИФА - иммуноферментный анализ ИМТ — индекс массы тела

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

КИО - контролируемая индукция овуляции

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ПКЯ - поликистоз яичников

РИА - радиоиммунный анализ

рекФСГ - рекомбинантный ФСГ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

21-ГН — 21-гидроксилазная недостаточность

Джашиашвили М.Д. Особенности менструальной и репродуктивной функций у

женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников: Автореф. дисс____

канд. мед.наук. 14.01.01 - Акушерство и гинекология. СПб., 2012.21с.

Подписано в печать27,02.12 Формат 60x84/16

Обьем г п.л. Тираж 100 экз. Заказ №187

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.