Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с отклонениями функции коры надпочечников

Направахрукописи УДК618.177-089.888.11-02:616.453

КАЗИЕВА ЗАРИНА МАИРБЕКОВНА

ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНОВ В ПОЛОСТЬ МАТКИ У ПАЦИЕНТОК С ОТКЛОНЕНИЯМИ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации и в Государственном учреждении Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Ксения Александровна Яворовская

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Николай Дмитриевич Фанченко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Елена Витальевна Уварова доктор медицинских наук, профессор Амирхан Михайлович Торчинов Ведущая организация:

Российский университет Дружбы народов

Защита состоится «

_ 2004 года в

208.041.01. при

£

часов на ГОУ ВПО

заседании диссертационного совета К «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ по адресу: 127006 ул. Долгоруковская д. 4 Почтовый адрес: 127473 ул. Делегатская д. 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан /Я»

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

М.М. Умаханова

/fA??

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной медицинской науки и практики. Несмотря на активные многолетние исследования, частота бесплодия среди супружеских пар детородного возраста остается достаточно высокой и составляет 10-15% как у нас в стране, так и за ее пределами. (Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2000).

Экстракорпоральное оплодотворение преовуляторных ооцитов с последующим переносом эмбрионов в полость матки женщины (ЭКО и ПЭ) прочно вошло в медицинскую практику как признанный метод лечения бесплодия. (Здановский В.М., 2000). В настоящее время продолжается его совершенствование и поиск новых подходов к повышению эффективности.

Обширные данные литературы свидетельствуют о связи различных эндокринных заболеваний, в том числе и заболеваний коры надпочечников, с репродуктивной функцией женского организма (Wilson R.C., New M.I., 1998; Speroff L., Glass M.D., Kase N.G., 1999; Йен С.С.К., 1998; Вихляева Е.М., Железное Б.В., Запорожан В.Н. и др. 2002;). В связи с этим актуален вопрос о влиянии различных заболеваний коры надпочечников на эффективность программы ЭКО и ПЭ.

В исследованиях, проведенных ранее в лаборатории клинической эмбриологии и лаборатории эндокринологии ГУ НЦ АГ и П РАМН установлено, что частота выявления эндокринных нарушений у бесплодных супружеских пар в два раза выше, чем у фертильных, а отклонения функции коры надпочечников встречаются в 42,8% (Яворовская К.А., 1998). Также было показано, что не только клинические, но и субклинические формы нарушений оказывают влияние на реализацию и эффективность программы ЭКО и ПЭ.

Однако, данные о структуре отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ в доступной нам литературе немногочисленны. Для метода ЭКО, связанного с получением беременности и рождением здорового ребенка, особенно

ВГКН, приобретает особое значение. Поэтому в своей работе мы посчитали необходимым детально проанализировать структуру отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ.

Цель исследования - оценить влияние различных типов отклонений функции коры надпочечников на реализацию программы ЭКО и ПЭ с целью повышения ее эффективности.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту выявления и структуру отклонений функции коры надпочечников, оценить исходное функциональное состояние репродуктивной системы у пациенток программы ЭКО и ПЭ при различных типах данных отклонений.

2. Разработать критерии подбора коррекции и оценки ее эффективности у пациенток программы ЭКО и ПЭ с различными типами отклонений функции коры надпочечников.

3. Определить влияние различных схем стимуляции суперовуляции на репродуктивную систему и систему гипофиз-кора надпочечников у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики, подготовки и мониторинга бесплодных женщин программы ЭКО и ПЭ с отклонениями функции коры надпочечников.

5. Оценить эффективность программы ЭКО и ПЭ, реализованной у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников в соответствии с разработанным алгоритмом.

Научная новизна

В работе впервые проведен анализ типов отклонений функции коры надпочечников, разработаны алгоритм дифференциальной диагностики и принципы их коррекции у пациенток программы ЭКО и ПЭ; определены принципы подбора схем стимуляции суперовуляции и тактика ведения

пациенток в зависимости от вида выявленных отклонений функции коры надпочечников.

Впервые представлены данные динамики повышения концентрации 17-гидроксипрогестерона при наступлении беременности в результате применения метода ЭКО у пациенток с исходными гиперкортицизмом и гиперандрогенией.

Практическая значимость полученных результатов

В результате проведенной работы разработаны тактика обследования бесплодных женщин с отклонениями функции коры надпочечников; принципы коррекции выявленных отклонений функции коры надпочечников и подготовки пациенток к программе ЭКО и ПЭ; подбор индивидуальных схем стимуляции суперовуляции и ведения периода после переноса эмбрионов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота выявления отклонений функции коры надпочечников у женщин, обратившихся с целью лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, составляет 28%. При этом повышение уровня андрогенов в 85% обусловлено наличием ВГКН.

2. Адекватная коррекция выявленных отклонений функции коры надпочечников у бесплодных женщин, обратившихся с целью лечения методом ЭКО и ПЭ, при наличии интактных маточных труб приводит к восстановлению генеративной функции в 18-36% случаев, в зависимости от типа отклонений.

3. Наличие исходной гиперандрогении у пациенток программы ЭКО и ПЭ сопровождается снижением эффективности фолликулогенеза, увеличением частоты развития СГЯ и нарушением течения процессов раннего эмбриогенеза и имплантации.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 29 апреля 2004 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПДО Московского Государственного медико-стоматологического университета, лаборатории клинической эмбриологии, лаборатории эндокринологии, отделения сохранения

з

и восстановления репродуктивной функции ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертационного исследования включены в программу лекций ГУ НЦ АГ и П РАМН для специалистов в области методов вспомогательных репродуктивных технологий.

Реализация полученных результатов

Основные положения диссертации представлены на семинарах "Современные подходы к лечению бесплодия" (Екатеринбург, 2001), в материалах IV Российского форума "Мать и дитя" (Москва 21-25 октября 2002), Международного конгресса "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний" (Москва, 12-16 мая 2003), V Российского форума "Мать и дитя" (Москва 6-10 октября 2003); доложены и обсуждены на I Московском Международном Конгрессе ВРТ (19-22 апреля 2004).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 8 рисунков. Библиография включает 151 источник, в том числе 67 отечественных и 84 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исходя из основной цели исследования, для решения поставленных задач были предварительно обследованы, в соответствии с принятым в лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦ АГ и П РАМН алгоритмом, 442 женщины, обратившиеся для лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ. Отбор пациенток осуществлялся из числа женщин, обратившихся в научно-консультативное

отделение и в лабораторию клинической эмбриологии ГУ НЦ АГ и П РАМН за период с 2001 г. по 2003 г.

Основную группу исследования составили 125 пациенток с выявленными в результате предварительного гормонального обследования различными типами отклонений функции коры надпочечников (187 циклов стимуляции). В контрольную группу вошли 30 женщин репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без каких-либо отклонений в эндокринном статусе (42 цикла стимуляции суперовуляции). Группу сравнения составили 30 практически здоровых женщин активного репродуктивного возраста.

Критериями включения в исследование являлись:

1. Наличие матки, функционально способной к вынашиванию беременности.

2. Наличие одного или обоих яичников, доступных для аспирации фолликулов.

3. Отсутствие острой и подострой форм инфекций, входящих в ТОЯСИ-комплекс.

4. Отсутствие соматических заболеваний, являющихся противопоказанием к беременности и родам.

Для оценки исходного гормонального статуса всем пациенткам в одном из менструальных циклов, предшествующих стимуляции суперовуляции, проводили определение в плазме крови концентрации следующих гормонов: в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла (на 3-7-й день менструального цикла) - лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Е2), пролактина (Прл), соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормон (ТТГ), трийодтиронина (Тз), тироксина (Т4), тестостерона (Г), кортизола (К), 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), дегидроэпиандростерона (ДЭА), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С); в середине лютеиновой фазы (18-23-й день менструального цикла) -определяли концентрацию прогестерона (П).

Пациенткам с выявленными отклонениями функции коры надпочечников для дифференциальной диагностики типов отклонений проводилось

дополнительное обследование, включающее определение суточного ритма секреции Т, К и Е2, пробы с дексаметазоном и АКТГ, УЗИ надпочечников, КТ и/или МРТ структур головного мозга и надпочечников, консультации со специалистом-генетиком. Пациентки с яичниковой формой гилерандрогении в исследование не включались.

При отсутствии противопоказаний к программе ЭКО после проведенного предварительного обследования, а также после уточнения состояния функции коры надпочечников и, при необходимости ее коррекции, пациенткам была проведена программа ЭКО.

Учитывая особенности пациенток основной группы, с целью изучения реакции коры надпочечников на стимуляцию суперовуляции дополнительно проводили определение концентрации К, 17-ОП перед началом стимуляции суперовуляции, на 6-8-й день стимуляции, в день переноса эмбрионов в полость матки, а также на 14-й и 21-й дни после него.

Для стимуляции суперовуляции использованы "чистая" схема стимуляции (только с препаратами чМГ) и схемы с использованием агониста гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) по "короткому" и "длинному" протоколу.

Непосредственно стимуляция суперовуляции во всех исследуемых группах осуществлялась ежедневным внутримышечным введением препаратов чМГ (меногон, фирма "Ferring", Германия) со 2-3-го дня менструального цикла индивидуально по 2-4 ампулы (150-300 ME ФСГ+150-300 ME ЛГ) ежедневно. Десенситизация гипофиза достигалась ежедневным подкожным введением а-ГнРГ (декапептил, фирма "Ferring", Германия) по 0,1 мг со 2-3-го дня менструального цикла (при "короткой" схеме стимуляции) или с середины лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции - 21-23-й день менструального цикла (при "длинной" схеме стимуляции) до дня введения овуляторной дозы ХГ.

Стимуляцию суперовуляции проводили под контролем УЗ- и гормонального исследования до достижения лидирующими фолликулами диаметра 18-21 мм, уровня Е2 более 1000 пмоль/л на каждый фолликул,

б

диаметром более 15 мм, и толщины эндометрия 10-12 мм. Достижение вышеописанных показателей служило критерием для введения овуляторной дозы ХГ, которая подбиралась индивидуально, в зависимости от количества и размеров фолликулов, а также уровня Е2 в сыворотке крови, и находилась в диапазоне от 5000 до 10000 ME.

Через 35-36 часов после введения овуляторной дозы ХГ с целью аспирации ооцитов осуществляли трансвагинальную пункцию фолликулов (ТВП) в условиях малой операционной под кратковременным внутривенным наркозом (диприван 1% - 10,0 мл.). Для УЗ-контроля использовался трансвагинальный датчик, снабженный адаптером для крепления специальной иглы. Полученные преовуляторные ооциты оценивались эмбриологом (количество, качество, степень зрелости) и культивировались в течении 2-6 часов в СО2 -инкубаторе в присутствии 5% СОг в воздухе, температуре 37±0,1°С и влажности 80-90%, после чего проводилось оплодотворение с использованием стандартной методики ЭКО, а при наличии патозооспермии -методом ИКСИ.

Перед переносом эмбрионов в полость матки проводилась оценка качества эмбрионов на основании количества бластомеров, соответствия развития эмбрионов дню культивирования in vitro, наличия или отсутствия признаков фрагментации цитоплазмы. Поддержку периода раннего эмбриогенеза проводили препаратами утрожестан или дюфастон (100-200 мг 3 раза в день) до момента оценки уровня Р-субъединицы ХГ (14-15-й день после переноса эмбрионов), после чего определяли дальнейшую тактику ведения пациенток.

С учетом индивидуальных особенностей пациенток исследуемой группы с целью коррекции функции коры надпочечников при гиперкортицизме, а также при гиперандрогении, мы рекомендовали прием глюкокортикоидных препаратов (дексаметазон, метипред) во время проведения стимуляции суперовуляции и в период после переноса эмбрионов в полость матки. При

наступлении беременности прием препаратов продолжали до 8-16 недель беременности под контролем уровней кортизола и 17-ОП в крови.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики при помощи двухвыборочного ^теста для выборок с различными дисперсиями для параметрических вариантов, а непараметрических - с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели представлены как среднее статистическое значение (ц)±стандартная ошибка среднего. Статистически достоверными считались отличия в группах при вероятности справедливости нулевой гипотезы (р)<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-гормональные особенности женщин исследуемых групп

В зависимости от исходного уровня кортизола, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата пациентки образовали три группы:

-гиперкортицизм (уровень кортизола выше 500 нмоль/л) - 55 женщин (44,0%);

-гипокортицизм (уровень кортизола ниже 150 нмоль/л - 36 женщин (28,8%);

-гиперандрогения (повышение уровней 17-ОП и/или ДЭА и/или ДЭА-С) вне зависимости от уровня кортизола - 34 женщины (27,2%).

Как было сказано выше, в исследование не включались пациентки с яичниковой формой гиперандрогении, в связи с чем уровень тестостерона у исследуемых женщин был в пределах нормальных значений.

При анализе клинико-анамнестических характеристик женщин не было выявлено различий в возрасте, массе тела, росте, частоте перенесенных в детстве инфекционных заболеваний. Однако, у пациенток с отклонением функции коры надпочечников прослеживалась тенденция к увеличению возраста менархе, длительности менструального цикла и продолжительности менструаций и, в отличие от женщин контрольной группы, они

характеризовались большей частотой нарушений менструального цикла, большей частотой самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей, что представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика менструальной функции и гинекологического анамнеза пациенток исследуемых пациенток

Оцениваемые параметры Основная Группа (П=125) Контрольная группа (П=30) Практически здоровыежен-щины (п=30)

Возраст менархе (годы) 15,5*1,3 13,2+1,5 13,4+1,1

Продолж-ть менструации (дни) 5,2+1,4 4,3+1,5 4,2+1,3

Длительность менстр. цикла (дни) 37,5+2,7 28,2+2,6 28,1+2,4

Частота нарушений менструального цикла (%): -олигоопсоменорея -альгодисменорея -аменорея 27,2* 15,2 4,0 8,0 6,6 0,0 6,6 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Самопроизвольный выкидыш (%) 31,2* 16,7 0,0

Неразвивающаяся беременность (%) 24,8* 6,7 0,0

* - статистически достоверные различия с контрольной группой пациенток (р<0,05)

Длительность бесплодия не различалась между пациентками основной и контрольной групп и составляла в среднем 6,5±0,3 лет. Следует отметить, что у 40,8% пациенток основной группы проходимость маточных труб была сохранена в той или иной степени.

При сборе анамнеза особое внимание обращалось на наличие клинических признаков, сопровождающих состояния гипер- или гипокортицизма. Обнаружено, что пациентки основной группы, в отличие от контрольной, характеризуются высокой частотой наличия гирсутизма, с большей долей его выявления в группах с гиперандрогенией и гиперкортицизмом. А такие признаки, как вирилизация разной степени, стрии, пигментация кожи и слизистых обнаружены только у пациенток, имеющих отклонения функции коры надпочечников (Табл.2).

Таблица 2.

Клиническая характеристика пациенток исследуемых групп

Клинические признаки Основная группа п=125 Контрольная группа п=30

Гипер-кортицизм п=55 Гипо-кортицизм п=36 Гиперандро-гения п=34

Гирсутизм (%) 21,8* 5,5 47,0* 3,3

Признаки вирилизации (%) - - 17,6 -

Стрии (%) 5,4 2,8 14,7 -

Пигментация кожи и слизистых (%) 3,6 13,9 8,8 -

Туберкулезная инфекция в анамнезе (%) 3,6 16,7* 5,9 3,3

• статистически достоверные различия с контрольной группой пациенток (р<0,05)

С целью определения структуры отклонений функции коры надпочечников пациенткам основной группы была проведена дифференциальная диагностика выявленных форм отклонений. У пациенток с гиперкортицизмом она была направлена на исключение объемных образований гипофиза и надпочечников, дифференциальную диагностику болезни и синдрома Иценко-Кушинга и функциональных расстройств железы. Для этого был проведен анализ суточного ритма секреции кортизола, тестостерона и эстрадиола, а также пробы с дексаметазоном. В результате, у 92,7% пациенток с гиперкортицизмом суточный ритм секреции кортизола был сохранен, а у 83,6% в ответ на введение дексаметазона уровень кортизола в плазме крови снизился на 50% и более, что косвенно указывало на отсутствие объемных образований гипофиза и/или надпочечников (Табл. 3).

Таблица 3.

Результаты пробы с дексаметазоном у пациенток с гиперкортицизмом (п=55)

Снижение уровня кортизола на 5 0 % и более (%) Снижение уровня кортизола менее чем на 5 0% (%) Отсутствие снижения уровня кортизола (%) Отсутствие повышения уровня эстрадиола (%)

83,6 11,0 5,4 32,7

Пациенткам с отрицательной и сомнительной пробами с дексаметазоном для исключения объемных образований гипофиза и/или надпочечников были проведены КТ и/или МРТ гипофиза и надпочечников, УЗИ надпочечников, а при необходимости, консультации с нейроэндокринологом. В результате у двух пациенток (по данным МРТ головного мозга) была выявлена опухоль гипофиза и диагностирована болезнь Иценко-Кушинга (3,6%), у трех пациенток (по данным УЗИ) возникло подозрение на объемное образование надпочечника, которое в дальнейшем было подтверждено у одной из них (1,8%). Таким образом, основная масса отклонений в группе с гиперкортицизмом явились функциональными расстройствами железы (96,4%). Пациентки с объемными образованиями (5,4%) были направлены в специализированные учреждения.

Снижение функции коры надпочечников у пациенток с гипокортицизмом, ввиду отсутствия клинически выраженных признаков туберкулезной инфекции, было связано нами с влиянием повышенной физической нагрузки, действием стрессорных и неблагоприятных факторов окружающий среды, в связи с чем данные отклонения расценены как функциональные. Наличие в семейном анамнезе у 16,7% пациенток с гипокортицизмом перенесенной туберкулезной инфекции может, очень относительно, свидетельствовать о связи снижения функции коры надпочечников с данным заболеванием.

В отличие от групп с гипер- и гипокортицизмом, основная масса отклонений функции коры надпочечников (85,3%) в группе с гиперандрогенией явились, согласно результатам пробы с АКТГ и после консультации генетика, клиническими нарушениями, представленными различными формами ВГКН. У остальных 14,7% женщин диагноз ВГКН, ввиду ограничения диагностических возможностей пробы и широкого многообразия форм заболевания, не был исключен (Табл.4).

Обнаруженная частота ВГКН значительно превышала частоту гетерозиготного носительства ВГКН в популяции, составляющей от 0,01% до 0,03% (Дзенис И.Г., 1995), что можно объяснить специфичностью пациенток программы ЭКО и ПЭ.

и

Таблица 4.

Результаты пробы с АКТГ и гаплотипы НЬА В14, НЬАА3 В47 в диагностике ВГКН у пациенток с гиперандрогенией (п=34)

Положительная Проба с АКТГ Гаплотипы ИЬА В14, ИЬА АЗВ47 Верифицированный диагноз ВГКН

73,5 % 38,2 % 85,3 %

Исходя из вышеизложенного, пациентки с гиперкортицизмом и гиперандрогенией нуждались в подготовке к программе ЭКО и ПЭ -нормализации повышенных уровней кортизола и/или андрогенов. Препаратом выбора для них являлся дексаметазон, а при наступлении беременности -метипред. Для коррекции функциональных нарушений железы, наряду с глюкокортикоидной, была использована и седативная терапия. При гипофункции коры надпочечников мы ограничились проведением седативной терапии и, как показали исследования, такие пациентки не требуют какой-либо другой специфической подготовки к программе ЭКО и ПЭ.

В результате коррекции у всех пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией были достигнуты физиологические концентрации гормонов; у большинства женщин с нарушением менструального цикла произошло восстановление последнего (76,5%). Часть пациенток с интактными маточными трубами и фертильной спермой мужа не дошла до момента реализации программы ЭКО в связи с наступлением спонтанной беременности (Табл.5).

Таблица 5.

Частота наступления спонтанной беременности при коррекции отклонений функции коры надпочечников у пациенток основной группы

Параметры Основная группа

Гило-кортицизм Гипер-кортицизм Гипер-андрогения

Кол-во пациенток с интактными маточными трубами и фертильной спермой мужа 11 22 9

Кол-во спонтанных беременностей 2 8 2

Частота наступления спонтанной беременности (%) 18,2 36,4* 22,2

В среднем-28,6

* - статистически достоверные различия с группой пациенток с гипокортицизмом (р<0,05)

Частота наступления беременности оказалась достаточно высокой у женщин с гиперкортицизмом (36,4%), у пациенток с гиперандрогенией она была меньшей (22,2%), что обусловлено наличием у большинства из них клинических нарушений функции коры надпочечников (Табл.5).

Таким образом, при адекватной коррекции имеющихся отклонений функции коры надпочечников у женщин с интактными маточными трубами возможно восстановление генеративной функции без применения метода ЭКО. После стойкой нормализации функции коры надпочечников и отсутствии наступления беременности в течение 2-3-х месяцев пациентка включалась в программу ЭКО и ПЭ.

Активность процесса фолликулогенеза оценивалась по росту концентрации Ег в сравнении с исходной к 5-7-му дню стимуляции суперовуляции и ко дню введения овуляторной дозы ХГ (Табл. 6).

Таблица б.

Результаты стимуляции суперовуляции у пациенток исследуемых групп при использовании различных схем стимуляции

Параметры Схемы стимуляции Контр, группа п=42 Основная группа

Гипо-кортицизм п=55 Гипер-кортицизм п=75 Гипер-ацдрогения п=57

Конц. Е2 на 5-7-й день стимуляции (пмоль/л) "чистая" 1216+107 1351+95 2550+254 2981+182

а-ГнРГ 1186+15 1240+10 4202+36* 5685+42*

Конц. Е2 в день введения ХГ (пмоль/л) "чистая" 4913+253 5960+320 7902+284 8613+512

а-ГнРГ 5859+62 6871+47 1089+712* 12355+980*

Конц. Е2 в день переноса эмбр-в (пмоль/л) "чистая" 2250+192 3420,4+170 4902+471 5613+328

а-ГнРГ 3864+240* 4217+387 5981+432 7993+622*

Кол-во аспиририрован-ных фолликулов (шт.) "чистая" 8,9+1,6 8,4+1,5 7,4+1,7 6,4+1,3

а-ГнРГ 10,3+2,1 9,3+1,7 7,0+0,8 4,4+0,3*

Кол-во полученных ооцитов (шт.) "чистая" 7,6+2,1 7,3+1,3 6,1+1,4 5,6+0,9

а-ГнРГ 9,3+0,9 8,1+0,3 5,2+0,4 3,3+0,2*

* статистически достоверные различия в одной группе при разнвк схемах стимуляции (р<0,05)

Об эффективности фолликулогенеза судили по количеству аспирированных фолликулов и полученных из них ооцитов, а также по проценту

"зрелых" ооцитов. Наиболее физиологично и близко к контрольной группе процесс фолликулогенеза протекал у пациенток с гипокортицизмом независимо от схем стимуляции. У пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией реакция репродуктивной системы на стимуляцию суперовуляции была выражена более активно, чем в первых двух группах, особенно в схемах с использованием а-ГнРГ (Табл.6).

Несмотря на большую стероидогеннную активность в процессе фолликулогенеза, у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией были получены меньшие количества фолликулов и ооцитов, а также меньший процент "зрелых" ооцитов, что свидетельствует о меньшей эффективности фолликулогенеза у данных пациенток. В связи с этим, схемы стимуляции с использованием а-ГнРГ следует рассматривать как нежелательные для пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией.

Частота СГЯ у пациенток с гипокортицизмом не отличалась от аналогичной в контрольной группе и не зависела от применяемых схем стимуляции. У пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией она была выше, особенно в схемах с агонистами гонадолиберинов (Рис. 1).

контрольная группа гипокортицизм гиперкортициэм гиперандрогения

И "чистая" схема Чсхемыса-ГнР

Рис.1. Частота возникновения синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток исследуемых групп в зависимости от используемой схемы стимуляции.

Для определения влияния стимуляции суперовуляции на различные типы отклонений функции коры надпочечников было оценено изменение уровня кортизола и 17-гидроксипрогестерона у пациенток основной и контрольной

групп. Отмечено, что концентрация кортизола при стимуляции суперовуляции практически не изменялась, в то время как концентрация 17-ОП увеличивалась при стимуляции суперовуляции у всех пациенток. В группе с гиперандрогенией концентрации 17-ОП повышались в большей степени.

Весьма интересным оказалось выявление дальнейшего значительного роста уровней 17-ОП в эффективных циклах стимуляции у пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией. Максимальное повышение концентрации гормона у данных пациенток приходилось на день диагностики биохимической беременности, что в 10 и 28 раз, соответственно, превышало средний уровень 17-ОП во 2-й фазе спонтанного менструального цикла (Рис.2).

В неэффективных циклах данного роста не наблюдалось, и концентрация гормона к 21-му дню после переноса эмбрионов возвращалась к исходному уровню (Рис.3).

Рис. 2. Динамика концентрации 17-ОП Рис. 3. Динамика концентрации 17-ОП

в эффективных циклах стимуляции в неэффективных циклах стимуляции

суперовуляции. суперовуляции.

Для определения влияния синдрома гиперстимуляции яичников на этот процесс был проведен анализ изменения концентрации 17-ОП в циклах стимуляции с развитием СГЯ (в день введения ХГ уровень Е2 был равен или

превышал 10000 пмоль/л) (Рис.4) и без развития СГЯ (уровень Ег в день введения ХГ был менее 10000 пмоль/л) (Рис.5).

Рис. 4. Динамика концентрации 17-ОП Рис. 5. Динамика концентрации 17-ОП в циклах стимуляции с развитием в циклах стимуляции без развития синдрома гиперстимуляции яичников. синдрома гиперстимуляции яичников.

В результате обнаружено, что при СГЯ действительно происходит достоверно более выраженное повышение уровня 17-ОП у всех пациенток программы ЭКО в день переноса эмбрионов. У пациенток контрольной группы и группы с гипокортицизмом практически нет разницы в динамике прироста концентрации 17-ОП при наличии или отсутствии СГЯ. В то время, как пациентки с гиперкортицизмом и гиперандрогенией реагируют на развитие СГЯ более активным ростом концентрации 17-ОП (Рис.5). Однако, при наступлении беременности эта разница нивелируется и сохраняется только на 14-й день после переноса эмбрионов у пациенток с гиперандрогенией.

Таким образом, на уровень 17-ОП при стимуляции суперовуляции оказывают влияние как состояние функции коры надпочечников, так и степень стимуляции суперовуляции. При этом нельзя исключить и влияние прогестерона, вырабатываемого у стимулированных пациенток в большем, чем при спонтанной беременности, количестве, а также действие препаратов

прогестерона, которые используются у пациенток программы ЭКО для поддержки периода ранней беременности.

Анализ изменений концентрации 17-ОП в динамике развивающейся беременности у пациенток с исходной гиперандрогенией обнаружил, что беременность у данных пациенток, несмотря на коррекцию, протекала на фоне достаточно высоких концентраций 17-ОП (Табл.7).

Таблица 7.

Концентрация 17-ОП в динамике развивающейся беременности у пациенток программы ЭКО и ПЭ с исходной гиперандрогенией и

здоровых женщин при спонтанной беременности

Срок беременности Концентрация 17-ОП (нмоль/л)

Пациентки с исходной гиперандрогенией Здоровые женщины

5-6 недель 65,2+8,5 2,8-4,3

7-12 недель 35,9+7,4

13-18 недель 28,7+5,8 6,1-14,1

19-24 недели 29,9+4,0

При сроке беременности 5-6 недель уровень гормона был максимальным и в среднем составил 65,2+8,5 нмоль/л. С увеличением срока беременности концентрация 17-ОП снижалась, но тем не менее, превышала его уровень при спонтанной беременности у здоровых женщин, оставалась высокой до III триместра беременности и сопровождалась высоким процентом репродуктивных потерь (40,0% против 16,7% в контрольной группе). Данные пациентки нуждались в коррекции глюкокортикоидами в течение всей беременности под контролем уровней андрогенов.

На следующем этапе работы нами были проанализированы параметры оогенеза и раннего эмбриогенеза у пациенток основных и контрольной групп. Частота оплодотворения у пациенток с гипо- и гиперкортицизмом не отличалась от таковой в контрольной группе. У пациенток с гиперандрогенией

она оказалась достоверно меньшей, особенно в схемах стимуляции с агонистами гонадотропина.

Процесс дробления эмбрионов протекал с одинаковой активностью вне зависимости от использованных схем стимуляции у пациенток основной группы и у женщин контрольной группы. Тем не менее, интенсивность развития эмбрионов была существенно снижена только у пациенток с гиперандрогенией (Рис.6).

контрольная группа гилокортицизм гиперкортицизм гиперандрогения

Ш'чистая" схема всхемыса-ГнР

Рис. б. Соответствие развития эмбрионов времени их культивирования на день переноса эмбрионов в полость матки в зависимости от использованных схем стимуляции суперовуляции.

Таким образом, при наличии исходной гиперандрогении, вне зависимости от использованной схемы стимуляции суперовуляции, отмечено снижение процента "зрелых" ооцитов и процента оплодотворения, а также интенсивности развития эмбрионов.

Выявленные особенности стимуляции суперовуляции у пациенток основной группы, по всей видимости, и определили конечную эффективность программы ЭКО. В группе с гипокортицизмом частота наступления беременности, рассчитанная на перенос эмбрионов, не отличалась от частоты в контрольной группе (27,8% и 29,3% соответственно). Достоверно не отличались от контрольной группы и показатели у пациенток с гиперкортицизмом (23,6%).

В группе с гиперандрогенией эффективность программы была достоверно меньшей и составила 17,9% (Рис 7).

контрольная группа гипокортицизм гиперкортицизм гипврандрогения В Частота наступления беременности(на перенос эмбрионов)

Рис. 7. Эффективность программы ЭКО И ПЭ у пациенток с отклонениями функции коры надпочечников и женщин контрольной группы.

Таким образом, можно говорить о том, что наличие исходной гиперандрогении сопровождается, несмотря на проведенную коррекцию, снижением эффективности фолликулогенеза, увеличением частоты развития СГЯ и нарушением течения процессов раннего эмбриогенеза и имплантации.

Особый интерес для нас представлял анализ течения наступивших после применения метода ЭКО и ПЭ беременностей и их исхода (Рис.8).

контрольная группа гипокортицизм гиперкортицизм гиперандрогения ¡¡нормально протекающие беременности ироды ■ репродуктивные потери Рис. 8. Исход беременностей у пациенток исследуемых групп.

Обнаружено, что частота нормально протекающих беременностей и родов, а также частота репродуктивных потерь, зависели от типа отклонений функции коры надпочечников. Близки к контрольной группе параметры пациенток с гипокортицизмом, у которых выявлен наибольший процент нормально протекающих беременностей и родов (80,0%) и наименьший процент репродуктивных потерь (20,0%). У женщин с исходным гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, частота нормально протекающих беременностей и родов, несмотря на коррекцию, была меньшей (70,6% и 60,0%, соответственно), а частота репродуктивных потерь большей (29,4% и 40,0%, соответственно), чем в контрольной группе (Рис.8).

Все вышеизложенное обращает внимание клинициста на роль функционального состояния надпочечников в реализации программы ЭКО и ПЭ, делает желательным обязательное предварительное эндокринное обследование женщин, а при выявлении отклонений в функции коры надпочечников - проведение дифференциальной диагностики для уточнения диагноза и соответствующей подготовки к началу программы.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления отклонений функции коры надпочечников среди пациенток, обратившихся с целью лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, составляет 28%, при этом повышение уровня андрогенов в 85% обусловлено наличием ВГКН.

2. Адекватная коррекция выявленных отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО с интактными маточными трубами приводит к наступлению спонтанной беременности в 18-36% случаев.

3. Реакция репродуктивной системы и системы гипофиз-кора надпочечников на стимуляцию суперовуляции у пациенток с отклонением функции коры надпочечников определяется как типом исходного отклонения, так и используемой схемой стимуляции.

4. Пациентки с гипокортицизмом по реакции на стимуляцию суперовуляции не отличаются от женщин контрольной группы. Пациентки с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, являются группой риска по частоте развития СГЯ, включая высокий уровень 17-ОП у таких женщин.

5. У пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, несмотря на большую активность фолликулогенеза (параметры стероидогенеза), наблюдается снижение его эффективности (количество аспирированных фолликулов, процент "зрелых" ооцитов) и снижение интенсивности развития эмбрионов (соответствие развития эмбрионов времени их культивирования).

6. На основании сравнения параметров фолликулогенеза и эмбриогенеза, у пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, использование схем стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ является нецелесообразным в связи с меньшей их эффективностью.

7. Эффективность программы ЭКО и ГО у пациенток с отклонением функции коры надпочечников зависит от типа выявленных отклонений, определяется адекватностью их коррекции и составляет 18-28% в расчете на перенос эмбрионов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Функция коры надпочечников должна оцениваться на основании определения концентрации кортизола, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата с учетом суточного ритма. Для дифференциальной диагностики выявленных отклонений используются функциональные пробы, генетическое исследование и методы топической диагностики патологии головного мозга и надпочечников.

2. При гиперкортицизме дифференциальная диагностика проводится для исключении объемных образований в гипофизе или надпочечниках. При

выявлении последних пациентки направляются в специализированные эндокринологические учреждения, в остальных случаях проводится подготовка к реализации программы ЭКО с использованием индивидуально подобранных доз глюкокортикоидов.

3. У пациенток с гиперандрогенией проводится дифференциальная диагностика ВГКН с последующей супрессивной терапией глюкокортикоидными препаратами.

4. У пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией с интактными маточными трубами при достижении физиологического уровня гормонов коррекция пролонгируется на 1-2 месяца для возможности получения спонтанной беременности. При отсутствии ее наступления пациентке проводится программа ЭКО.

5. Пациенткам с выявленным гипокортицизмом, при исключении болезни Аддисона, может быть реализована программа ЭКО без какой-либо специфической подготовки.

6. Для стимуляции суперовуляции у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией предпочтительно использовать "чистые" схемы стимуляции суперовуляции. Схемы с применением а-ГнРГ следует рассматривать как нежелательные в связи с низкой их эффективностью.

7. При наступлении беременности у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией коррекцию рекомендуется проводить в течение всей беременности под контролем уровней кортизола и 17-ОП.

8. У пациенток с верифицированным диагнозом ВГКН рекомендуется пренатальная диагностика заболевания в связи с высоким риском рождения ребенка с классическими формами ВГКН.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Серов В.Н., Леонов Б.В., Яворовская КА., Щедрина Р.Н., Казиева З.М. // Особенности состояния функции коры надпочечников у бесплодных женщин программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки. Современные подходы к лечению бесплодия: Сборник научных трудов. -Екатеринбург. -2002. -С. 158-159.

2. Казиева З.М., Серов В.Н., Леонов Б.В., Яворовская К.А., Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. // Роль нарушений функции коры надпочечников в реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки. -Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». -Москва, 21-25 октября. -2002. -С. 171-173.

3. Казиева З.М., Серов В.Н., Леонов Б.В., Яворовская К.А., Щедрина Р.Н. // Структура нарушений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ. Материалы международного конгресса "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний". -Москва, 12-16 мая. -2003. -С.56.

4. Казиева З.М., Серов В.Н., Яворовская К.А., Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. // Функция коры надпочечников и программа экстракорпорального оплодотворения. -Материалы V Российского форума "Мать и дитя". -Москва, 6-10 октября. -2003. -С.350-351.

5. Казиева З.М., Серов В.Н., Яворовская К.А., Щедрина Р.Н. // Функциональное состояние коры надпочечников в программе экстракорпорального оплодотворения // Акуш. и гин. -2004. -№3. -С.3-5.

6. Казиева З.М., Фанченко Н.Д., Яворовская К.А., Щедрина Р.Н., Тускаев К.С. Особенности и риск стимуляции суперовуляции в программе ЭКО у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. -М., -2004. -С. 161-162.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИИ

АКТГ а-ГнРГ ВГКН ВРТ

ГУНЦАГиПРАМН

ДЭА ДЭА-С 21-ОН Е,

к

л г МРТ к т HLA П

Прл

СГЯ

СТГ

Т

Тз

Т4

т в п

т т г

УЗИ

ФСГ

х г

чМГ

ЭКОиПЭ

17-ОП

- адренокортикотропныи гормон

- агонист гонадотропин-рилизинг гормона

- врожденная гиперплазия коры надпочечников

- вспомогательные репродуктивные технологии

- Государственное учреждение Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук

- дегидроэпиандростерон

- дегидроэпиандростерон-сульфат

- фермент 21-гидроксилаза

- эстрадиол

- интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит

- кортизол

- лютеинизирующий гормон

- магнитно-резонансная томография

- компьютерная томография

- human leukocyte antigens

- прогестерон

- пролактин

- синдром гиперстимуляции яичников

- соматотропный гормон

- тестостерон

- трийодтиронин

- тетрайодтиронин (тироксин)

- трансвагинальная пункция яичников

- тиреотропный гормон

- ультразвуковое исследование

- фолликулостимулирующий гормон

- хорионический гонадотропин

- человеческий менопаузальный гонадотропин

- экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки

- 17-гидроксипрогестерон

и к с и

Заказ №508. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

117604

РНБ Русский фонд

2005-4 15277

Актуальность вопроса

Проблема бесплодия сопровождает человечество еще с древних времен. В связи с тем, что частота бесплодного брака среди супружеских пар детородного возраста во многих странах мира, в том числе и в России, достигает 10-20%, данная проблема для современного акушерства и гинекологии остается актуальна [30].

Сегодня все большее распространение как в нашей стране, так и за ее пределами получает метод лечения бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) в полость матки. По данным разных авторов, эффективность метода колеблется от 10% до 35% [18,28,46], в связи с чем продолжается дальнейшее его совершенствование и поиск новых подходов повышения эффективности.

Обширные данные литературы свидетельствуют о влиянии эндокринных заболеваний на репродуктивную функцию женского организма [3,52,58,61,64,69,74,97], что вызвало необходимость детального изучения этой проблемы, выяснения структуры эндокринной патологии, особенностей ее влияния на реализацию и конечную эффективность программы ЭКО и ПЭ.

В исследованиях, проведенных в лабораториях эндокринологии и клинической эмбриологии НЦ АГ и П РАМН было установлено, что пациентки программы ЭКО и ПЭ характеризуются в два раза большей частотой эндокринных отклонений по сравнению со здоровыми женщинами. Отклонения функции коры надпочечников выявлены в 42,8% случаев [66]. В связи с этим изучение данного вопроса представлялось нам актуальным и необходимым для разрешения.

К наиболее распространенным заболеваниям коры надпочечников можно отнести врожденную гиперплазию коры надпочечников (ВГКН), синдром и болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона (первичную недостаточность коры надпочечников), первичный альдостеронизм. Среди контингента программы ЭКО и ПЭ в основном имеют место субклинические, бессимптомные формы заболеваний, представленные чаще всего "мягкими" формами ВГКН и нарушениями по типу функциональной гиперпродукции и гиперплазии коры надпочечников, в то время как больные с тяжелыми, классическими проявлениями заболеваний, таких как синдром и болезнь Иценко-Кушинга, первичный альдостеронизм, болезнь Аддисона в большинстве своем являются контингентом врачей-эндокринологов.

Под ВГКН подразумевают группу аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Недостаточность 21-гидроксилазы (21-ОН) - самая частая причина (95%) ВГКН [15]. Стимуляция коры надпочечников АКТГ при недостаточности 21-ОН сопровождается значительным повышением концентрации 17-гидроксипрогестерона (17-ОП) - предшественника кортизола, а также избыточным образованием андрогенов, синтез которых не нарушен [15]. У пациенток программы ЭКО и ПЭ данное заболевание протекает, чаще всего, в "легкой", неклассической, порой даже латентной форме и среди женщин с олигоменореей, бесплодием, невынашиванием беременности, гирсутизмом встречается с частотой 26-30% [57,58].

Функциональная гиперплазия коры надпочечников является результатом действия различных факторов, таких как стресс, прием некоторых лекарственных препаратов, наличием какой-либо другой эндокринной патологии.

Надпочечниковая недостаточность или болезнь Аддисона является следствием идиопатической атрофии коры надпочечников или разрушения надпочечников при туберкулезном процессе [20]. Заболевание возникает при поражении более 90% клеток коркового вещества надпочечников, секретирующего кортикостероиды [65]. У пациенток программы ЭКО и ПЭ имеют место мягкие формы гипоадренокортицизма. Менструальные нарушения встречаются более чем у 25% женщин с идиопатическими формами аддисоновой болезни. Отмечаются первичная или вторичная аменорея, меннорагии и ановуляторные циклы [20].

Специфическая коррекция состояний гиперкортицизма препаратами, подавляющими секрецию стероидов коры надпочечников (преднизолон, дексаметазон) приводит к нормализации менструальной функции и восстановлению генеративной. В этом случае нарушение функции репродуктивной системы - вторичное явление [64]. Так, по данным Яворовской К.А. [66], коррекция отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ приводит к наступлению беременности в 47,7% случаев, из которых 28,6% беременностей -спонтанные, то есть возникли без применения метода ЭКО и ПЭ, в то время, как без коррекции - в 14,1%.

Все вышесказанное требует определения типов отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ, диктует необходимость разработки алгоритма предварительного гормонального обследования, подготовки и реализации программы при различных типах данных отклонений с целью повышения эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий.

В связи с вышеизложенным была сформулирована цель работы.

Цель работы: Оценить влияние различных типов отклонений функции коры надпочечников на реализацию программы ЭКО и ПЭ с целью повышения ее эффективности.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту выявления и структуру отклонений функции коры надпочечников, оценить исходное функциональное состояние репродуктивной системы у пациенток программы ЭКО и ПЭ при различных типах данных отклонений.

2. Разработать критерии подбора коррекции и оценки ее эффективности у пациенток программы ЭКО и ПЭ с различными типами отклонений функции коры надпочечников.

3. Определить влияние различных схем стимуляции суперовуляции на репродуктивную систему и систему гипофиз-кора надпочечников у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики, подготовки и мониторинга бесплодных женщин программы ЭКО и ПЭ с отклонениями функции коры надпочечников.

5. Оценить эффективность программы ЭКО и ПЭ, реализованной у пациенток с различными типами отклонений функции коры надпочечников в соответствии с разработанным алгоритмом.

Научная новизна

В работе впервые проведен анализ типов отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО и ПЭ, разработан алгоритм дифференциальной диагностики и принципы коррекции выявленных отклонений.

Впервые предложена тактика ведения бесплодных женщин в программе ЭКО и ПЭ и принципы подбора схем стимуляции суперовуляции в зависимости от типа исходных отклонений функции коры надпочечников; определены группы риска по типам отклонений функции коры надпочечников при реализации методов вспомогательных репродуктивных технологий с целью обеспечения безопасности программы ЭКО и ПЭ.

Впервые представлены данные динамики повышения концентрации 17-гидроксипрогестерона при наступлении беременности в результате применения метода ЭКО и ПЭ у пациенток с исходными гиперкортицизмом и гиперандрогенией.

Практическая значимость

В результате проведенной работы разработаны тактика обследования бесплодных женщин с отклонениями функции коры надпочечников, принципы коррекции выявленных отклонений функции коры надпочечников и подготовки пациенток к программе ЭКО и ПЭ, подбор индивидуальных схем стимуляции суперовуляции и ведения периода после переноса эмбрионов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота выявления отклонений функции коры надпочечников у женщин, обратившихся с целью лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ составляет 28%. При этом повышение уровня андрогенов в 85% обусловлено наличием ВГКН.

2. Адекватная коррекция выявленных отклонений функции коры надпочечников у бесплодных женщин, обратившихся с целью лечения методом ЭКО и ПЭ, при наличии интактных маточных труб приводит к восстановлению генеративной функции в 18%-36% случаев, в зависимости от типа отклонений.

3. Наличие исходной гиперандрогении у пациенток программы ЭКО и ПЭ сопровождается снижением эффективности фолликулогенеза, увеличением частоты развития СГЯ и нарушением течения процессов раннего эмбриогенеза и имплантации.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертационного исследования включены в программу лекций ГУ НЦ АГ и П РАМН для специалистов в области методов вспомогательных репродуктивных технологий.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 29 апреля 2004 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПДО МГМСУ, лаборатории клинической эмбриологии, лаборатории эндокринологии, отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ БД АГ и П РАМН.

выводы

1. Частота выявления отклонений функции коры надпочечников среди пациенток, обратившихся с целью лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, составляет 28%. При этом повышение уровня андрогенов в 85% обусловлено наличием ВГКН.

2. Адекватная коррекция выявленных отклонений функции коры надпочечников у пациенток программы ЭКО с интактными маточными трубами приводит к наступлению спонтанной беременности в 18-36% случаев.

3. Реакция репродуктивной системы и системы гипофиз-кора надпочечников на стимуляцию суперовуляции у пациенток с отклонением функции коры надпочечников определяется как типом исходного отклонения, так и используемой схемой стимуляции.

4. Пациентки с гипокортицизмом по реакции на стимуляцию суперовуляции не отличаются от женщин контрольной группы. Пациентки с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, являются группой риска по частоте развития СГЯ, включая высокий уровень 17-ОП у таких женщин.

5. У пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, несмотря на большую активность фолликулогенеза (параметры стероидогенеза), наблюдается снижение его эффективности (количество аспирированных фолликулов, процент "зрелых" ооцитов) и снижение интенсивности развития эмбрионов (соответствие развития эмбрионов времени их культивирования).

6. На основании сравнения параметров фолликулогенеза и эмбриогенеза, у пациенток с гиперкортицизмом и, особенно, с гиперандрогенией, использование схем стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ является нецелесообразным в связи с меньшей их эффективностью.

7. Эффективность программы ЭКО и ПЭ у пациенток с отклонением функции коры надпочечников зависит от типа выявленных отклонений, определяется адекватностью их коррекции и составляет 18 - 28% в расчете на перенос эмбрионов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференциальная диагностика отклонений функции коры надпочечников проводится на основании результатов гормонального исследования (концентрация кортизола, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата), данных функциональных проб и методов топической диагностики патологии головного мозга и надпочечников.

2. При гиперкортицизме необходимо проводить дифференциальную диагностику для исключении объемных образований в гипофизе или надпочечниках. При выявлении последних пациентки направляются в специализированные эндокринологические учреждения, в остальных случаях проводится подготовка к реализации программы ЭКО с использованием индивидуально подобранных доз глюкокортикоидов.

3. У пациенток с гиперандрогенией проводится дифференциальная диагностика ВГКН с последующей супрессивной терапией глюкокортикоидными препаратами.

4. У пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией с интактными маточными трубами при достижения физиологического уровня гормонов коррекция пролонгируется на 1-2 месяца для возможности получения спонтанной беременности. При отсутствии ее наступления пациентке проводится программа ЭКО.

5. Пациенткам с выявленным гипокортицизмом, при исключении болезни Аддисона, может быть реализована программа ЭКО без какой-либо специфической подготовки.

6. Для стимуляции суперовуляции у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогениией предпочтительно использование "чистых" схем стимуляции суперовуляции. Схемы с применением а-Гн-РГ следует рассматривать как нежелательные в связи с низкой их эффективностью.

7. При наступлении беременности у пациенток с гиперкортицизмом и гиперандрогенией коррекцию рекомендуется проводить в течение всей беременности под контролем уровней кортизола и 17-ОП.

8. У пациенток с верифицированным диагнозом ВГКН рекомендуется проводить пренатальную диагностику заболевания в связи с риском рождения ребенка с классическими формами ВГКН.