Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Вирилизирующие опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение)

! р-н я ?

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ВСЕРОССИЙСКИЙ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

ЗНАМЕНСКИЙ АЛЕКСЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

УДК: 616.11-006.88-07/08

ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Институте клинической эндокринологии Всероссийского эндокринологического научного центра РАШ

Научные руководители: член-корреспондент РАШ И.И.ДЩОБ кандидат медицинских наук А. А. ПИЩ/ДИН

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Ь.Н.БАБИЧЕ) доктор медицинских наук, профессор Г-.А.МЕДЫМЧВДКО

Берущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт им. М.^.Владимирского

на заседании Специализированного ученого Совета К 001.13-01 Всероссийского эндокринологического научного центра РАШ, Москва, 117036, ул. Дм.Ульянова, дом II.

С диссертацией мо: , ;ра

Зашита состоится

Автореферат

Ученый секретарь Специализированного ученого Совета доктор медицинских наук

Ь.Я.ИГНАТКСБ

V >'■ д Ч

Ь ¿Ш^&шйсть проблемы. Вирилизирущие (андрогенпродуцирущие, маску линизирупцие) опухоли яичников относятся к группе гормональноак-тивных опухолей и являются наименее изученным заболеванием, ведущим к развитию вирильного синдрома у женщин. Они составляют 0,4 -0,5$ всех новообразований яичников и встречаются практически в любом возрасте.

Длительное время считалось, что вирилизируоцим эффектом с точки зрения гистологического строения опухоли обладают аццробластоыы (опухоли из клеток Сертоли-Лейдига) и липидоклвточные опухоли, а феминизирующим - текомы и гранулезоклзточшв опухоли, что использо -велось в дифференциальной диагностике этих новообразований. По мере накопления фактов установлено, что вирилизируюцими могут быть любые (доброкачественные и злокачественные, первичные и метастатические) опухоли яичников, но статистически достоверных выводов о частоте определенных гистологических форм и клинических особенностей их течения не получено.

Использующиеся в клинической практике методы диагностики, основаны на инструментальном выявлении патологически измененного яичника, пораженного опухолью, и гормональных исследованиях, оценивающих качественный и количественный уровни гиперавдрогении, но информативность и диагностическая ценность их не определена. Сходность спектров продуцируемых гормонов и их уровней при некоторых заболеваниях яичников и надпочечников, небольшой размер опухолей (до 2-х см в диаметре) часто приводит к ощибкам в диагностике и, как следствие, к неоправданным оперативным вмешательствам.

До сих пор до конца не решены вопроси хирургической тактики при этой патологии. Наряду с сообщениями об успешном проведении минимальных по объему операций, некоторые авторы настаивают на необходимости выполнения расширенных оперативных вмешательств и проведении химио- и лучевой терапии.

)

В настоящее время'установлено, что часть больных после удаления опухоли нуждается в проведении консервативной терапии, направленной на коррекцию патологических изменений, возникших в результате -заболевания, но показания к ее назначению, объем и продолжительность лечения до сюс пор не определены.

Цель и задали работы. Целью настоящей работы явилась разработка оптимального диагностического алгоритма для локализации источника гиперандрогении у женщин с вирильньм синдромом и практических рекомендаций по диагностике и лечению больных с вирилизирующими огу-ходями яичников.

Б соответствии с поставленной целью необходимо:

- выяснить количественное соотношение основных морфологических форм вирилизирующих опухолей яичников;

- изучить клинические особенности течения этих опухолей в сравнении с другими формами гиперандрогении;

- определить информативность и диагностическую ценность различных инструментальных и гормональных методов обследования боль-игле с эирйльнда синдромом;

- разработать показания к применении метода селективной катетеризации вен яичников и.надпочечников с забором крови для гормональных исследований и ретроградкой флебографией для локализации •/стсмника гиперандрогении у женщин с вирильным синдромом;

- на основании изучения отдаленных результатов лечения боль--::-.вс с е ионизирующими опухолями яичников обосновать показания к заполнена» различных типов операций;

- разработать показания к назначению консервативной терапии, ее сбъе:,: и продолжительность в послеоперационном периоде.

иучная новизна. Впервые исследования выполнены на столь значительна:: материале, содержащем клинико-морфологические данные, результата инструментального и гормонального обследования больных с различ-

- з -

нши гистологическими формами вирилизирующих опухолей яичников, прослежены отдаленные результаты. Разработана комплексная методика обследования больных с вирильным синдромом, основанная на применении современных инструментальных и гормональных методов, включая селективную катетеризацию вен яичников и надпочечников. Исследованы нарушения гипоталамо-гипофизарно-яичниковых связей у больных с вирилизирующими опухолями яичников. Впервые изучены особенности клинико-лабораторных показателей у больных с вирильным синдромом в постменопаузе опухолевого и неопухолевого генеза. Практическое применение работы. Результаты исследований легли в основу разработки оптимального диагностического алгоритма локализации источника гиперандрогении у больных с вирильным синдромом. •Доказана правильность щадящей, органосохранящей хирургической тактики, особенно у больных репродуктивного возраста. Обоснована необходимость и направленность консервативной терапии у части женщин в послеоперационном периоде.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ и получено удостоверение на рационализаторское предложение. Материалы диссертации доложены на П-ом Всероссийском съезде эндокринологов и межотделенческой конференции сотру,цников ВЭНЦ РАМН. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 726 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, изложения собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы (43 отечественных и 154 зарубежных работ). Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

За период с 1962 по 1991-годьГ включительно в ВЭНЦ РАМН оперировано 88 больных с вирилизирующими опухолями яичников в возрасте от 4 до 77 лет (в среднем 35,8*17,1). Среди них была девочка 4 лет,

23 больные в возрасте от 12 до 18 лет, 19 - от 19 до 29, 8 - от 30 до 39, II - от 40 до 49, 20 - от 50 до 59 и б старше бр лет. Совпадение наибольшей частоты заболевания с периодами полового созревания (12-18 лет) - 26,и перименопаузы (40-59 лет) - 35,3%, отражает повышенную гонадотро'пную активность гипофиза в этом возрасте и подчеркивает роль гонадотропшов в возникновении вирилизирующих опухолей яичников.

Длительность заболевания составляла от 4 месяцев до 30 лет, (в среднем 4,8*3,7 года), а время от обращения до установления окончательного диагноза в среднем 1,6*0,9 года.

. Из 88 больных 24 427,315) длительное время (от 6 месяцев до 30 лет) ранее ошибочно лечились по поводу других заболеваний. 12 получали терапию, включая, гормональные препараты, направленную на лечение дисфункции яичников, 2 в связи с предполагавшимся глюкокортико-идным риперкорткцизмом произведено облучение межуточно-гипофизарной области. Десять больных неоправдано оперированы: у 8-ми произведены о,дно- или двухсторонние адреналэктомии, в I случае - клиновидная резекция яичников с удалением фрагмента опухоли в о,дном из них, еще в одна! наблюдении - клиторэктшия при подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников. У всех этих больных проведенные мероприятия не принесли желаемого эффекта. Симптомы г-иперандрогении сохранялись и продолжали нарастать.

Клиническая характеристика вирильного синдрома и степень его выраженности определялись совокупностью проявления основных признаков (см. табД). Исхода из особенностей патогенеза заболевания, результатов воздействия функционирующей опухоли на органы и системы женщины, больные разделены на 3 группы: периода полового созревания (от 12 до 18 лет) - 23, репродуктивного возраста (от 19 до 40 лет)-27 и перименопаузы (40 лет и старше) - 37.

Л

Наиболее характерными признаками, встречающимися практически с одинаковой частотой во всех группах, кроме гирсутизма (10С%), являлись аменорея {88%)»вирилизация клитора (8355), изменение тембра голоса (69%).инволюция молочных желез (37^).

Таблица I.

Частота выявления основных клинических симптомов у больных с вирилизирутощими опухолями яичников разных возрастных групп.

1Й-1Й лат • 19-40 лет 40 лет Все больные

количество больных 23 27 37 88

средний возраст 15,1-2,9 .26,517,3 53,8±4,8 35,8±17,1

средняя длит.заб-я 1,8^0,4 2,612,1 6,6-4,1 4,8±3,7

симптомы ч а с г о г а %

гирсутизм 100 100 100 100

аменорея 100 82 - 88

опсоменорея - 18 - 12

вирилизация клитора 83 74 89 83

гипертрофия клитора 17 26 II 17

изменение тембра голоса 78 52 75 69

андрогенная дермопатия 56 48 40 47

маскулинизация фигуры 35 37 68 49

инволюция молочных желез 34 40 35 37

ожирение 17 22 65 39

!алопеция 13 29 81 47

матронизм 4 15 51 28

Примечание: достоверность сравниваемых признаков (Р) указывается в тексте.

В старшей возрастной группе значительно зьппе частота появле-

ния таких симптомов, как алопеция, маскулинизация фигуры,магронизм, ояирение, которые характерны я для болезни Кушинга. И именно в этой группе совершено большинство ошибок, связанных с неоправданными ад-реналэктомиями. Изменение тембра голоса значительно чаще встречалось в младшей и старшей возрастных группах. У 82% больных репродуктивного возраста обнаружена вторичная аменорея, ее продолжительность в среднем 2,3±1,2 года.У остальных пациенток отмечено нару-

шение менструального цикла по типу опсоменореи. Продолжительность менопаузы у больных старшей возрастной группы составила в среднем 8,4 ± 3,6 года. У 51% ее наступление произошло ранее 45 лет, у 30% - от 45 до 49 лет и только у 19$ в 50 лет и старше. В 56% случаев наступление менопаузы совпало с появлением первых симптомов гиперандрогении, у 15% они возникли до наступления менопаузы и только в 29% клиническая картина заболевания развилась спустя определенный срок после менопаузы.

Принимая во внимание имеющиеся сообщения о связи гиперандроге-нии с развитием сахарного диабета и артериальной гипертензии у женщин, а также о возможности проявления симптомов гиперэстрогеннии (мастопатия, миома матки, гиперпластические процессы в эндометрии) у больных с вирилизирупцими опухолями яичников, проведен анализ частоты их возникновения в наблвдаемой группе. Оказалось, что эта патология не встречалась в младшей возрастной группе, находилась на уровне заболеваемости у пациенток репродуктивного возраста (артериальная гипертензия у сахарный диабет - 3,7%, миома матки - и

мастопатия - 11,1$) и значительно его превышала в перименопаузе (соответственно - 64,8%, 27%, 45,9% и 16,2%). Из этого можно сделать вывод, что высокий уровень гилерандрогенш, характерный для вирили-зирувщих опухолей яичников, не является определяющим фактором в возникновении этой патологии, но повышает частоту заболевания с возрастом больных.

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВООБРАЗОВАНИЙ.

У 88 больных обнаружены и оперативно удалены 91 вирилизирую-щая опухоль яичников. Двухстороннее поражение выявлено у 3 13,4$), правостороннее у 41 (46,5%), левостороннее у 44 (50%). Солидное строение имело 77% опухолей, солидно-кистозное 16%, кистозное - 8%. Размеры опухолей составляли от 0,7 до 18 см в диаметре, в среднем 4,1±2,7 см. Менее I см было 4, от I до 2 см-12, от 2 до 3 см-18, от

3 до 4 см-25, от 4 до 5 см-Ю и от 5 см и более-22. Таким образом, 37,оцухолей ыенее 3 см, 38,7*? от 3 до 5 см и 23,9% - 5 см и более. По классификации РI & О все опухоли относились к 1а и 1в стадиям (в зависимости от одно- или двухсторонней их локализации).

При патоморфологических исследованиях обнаружены следукщие гистологические формы (по классификации ВОЗ, 1977 г.): андробластомы (опухоли из клеток Сертоли и/или Лейдига) - 40 (44$), текомы - 36 (39,6$), гранулеэоклеточные - 6 (6,6$), липидонлегочные - 5 (5,5?), прочие - 4 (4,3%).

Авдробластомы (опухоли из клеток Сертоли и/или Лейдига). Оперировано 39 больных в возрасте от 4 до 64 лет (в среднем 33,1-15,6 лет), у которых удалено 40 опухолей (у I двухсторонняя). 13 (33,3/0 больных в периоде полового созревания, 13 (33,3%) репродуктивного возраста и 12 (30,85?) в перкменопаузе. У девочки 4 лет с клиникой преждевременного полового развития по изосексуальному типу (увеличение молочных желез) удалена злокачественная опухоль из клеток Сертоли-Лейдига. Размеры Опухолей от 1,5 до 18 см (в среднем 4,4 - 3,1 см). Из них 8 опухолей из клеток Сертоли (все высокодифференцированные формы, I злокачественная), 29 из клеток Сертоли-Дейдига (20 высокодифферен-цированных, из которых 5 злокачественных, 4 промежуточной дифференцировки, I злокачественная и 5 низкодифференцированных, I злокачественная) . 3 опухоли из клеток Лейдига (I злокачественная). Таким образом, 77,5% опухолей были высокодифференцированные, 10% промехсуточ-ной дифференцировки и 12,5% низкодифференцированных. Злокачественное строение шело 22,5% андробластом и ее частота не зависила от степени дифференцировки опухоли.

Текаклеточные опухоли (текомы). У 35 больных удалено 36 опухолей (у 2 двухсторонняя локализация). Возраст больных от 15 до 77 лет, в среднем 38,4*17,5 года. В периоде полового созревания - 6 (17,6%), репродуктивном-13 (38,2%) и перименопаузе-15 (44,2%). Размеры опухо-

лей от 0,8 до 12 ем, в среднем 3,6 - 2,5 см. При гистологическом исследовании в 19,4$ случаев обнаружены признаки злокачественного строения. У 10 (27,8$) в тканях яичников, прилегающих к опухоли, выявлена морфологическая картина, характерная для стромального теко-матоза (гиперплазия строыальных и текальных клеток с их лютеиниза-цией), причем в 5 случаях аналогичные изменения обнаружены в противоположном яичнике. В 72,2 % выявлена атрофия яичниковой ткани, прилегающей к опухоли, и отсутствие изменений в противоположном. Гранулезоклеточные опухоли. Оперировано б больных в возрасте от 21 до 61 года'(в среднем 48,1 * 19,8 лет). Размеры опухолей от 2,5 до 12,5 см (в среднем 6,5 - 2,8 см). Злокачественные формы в 2 из 6 случаев. 4 опухоли имели чистое строение из клеток гранулезы, в 2 обнаружено присутствие тека-клеточного компонента. Липидоклеточные опухоли. У 5 больных в возрасте от 13 до 45 лет (в среднем 26,0 * 13,7 лет) удалены опухоли диаметром от 1,5 до 4 см (в среднем 2,9 * 1,8 см). Все опухоли солидные и имели доброкачественное строение. В 4 случаях опухоли располагались в толще яичников и в одном в области широкой связки матки (опухоль из эктопированных клеток коры надпочечников).

Прочие опухоли. В эту группу вошли 4 больные со следующими гистологическими формами вирилизирующих опухолей яичников. Девочка 12 лет оперирована по поводу полиэмбриоыы левого яичника диаметром 6,5 см (кистозно измененная опухоль с элементам текош, андробластомы, ткани щитовидной железы и хряща). У 56-летней женщины удалена не-классифицируемая опухоль из стропы полового тяжа диаметром 2,5 см солидного строения. У 2 больных удалены опухоли яичников с функционирующей стропой. В I случае при гистологическом исследовании обнаружена дермоидная киста с выраженной гиперплазией строыальных и текальных клеток в ее стенках. Во. втором у женщины 22 лет удалена опухоль левого яичника диаметром до 6,5 см, которая при гистологическом

исследовании оказалась цистоэпителиальной кистой с текаклеточной гиперплазией в ее стенках. Гиперплазированные стромальные и текаль-ные клетки и являлись источниками избыточной продукции андрогенов в этих двух наблюдениях.

Анализ частоты проявления основных клинических признаков ви-рильного синдрома не выявил достоверных различий среди больных с перечисленными гистологическими формами вирилизирующих опухолей яичников.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИИШЗ'ЛШЩИХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ.

В зависимости от объема и методов исследований, использовавши

шихся для диагностикбольные разделены на дае группы. \

В I вошли 63 женщины, у которых гормональные исследования ограничивались определением суточной экскрекции 17-ОКС и 17-КС, а для инструментальной диагностики использовались пневмопельвиография и пневмосупраренография. Уровни суточной экскреции 17-ОКС составили в среднем 10,211,2.мкмоль/с и не превысили норму (7-16 мкмоль/с) ни

V

в одном случае. Уровни 17-КС колебались в пределах от 35,6 до 68,9 мкмоль/с (в среднем 54,9-6,4 мкмоль/с) и превышали норму (30-50 мкмоль/с) у 12 из 63 больных в пределах от 6 до 38^.

При пневмопельвйографии одностороннее увеличение размеров яичников, указывающее на их опухолевое поражение, обнаружено у 33 больных (52,4^), еще у 6(9,5$) выявлено ,двухстороннее увеличение яичников, но заключение об их опухолевом поражении сделано не было. Таким образом, ложно-отрицательные результаты данного метода составляют 47,6^ исследований. Опухоли менее 3 см визуализированы у 10,5% больных, от 3 до 5 у 56$ и белее 5 см у 89%.

Пнезмосупраренография произведена 30 больным с отрицательными или сомнительными результатами пневмопельвиографии. У 27 патологии не обнаружено, у 3 (10%) получены результаты, указывающие на наличие опухоли левого надпочечника. Вольные оперированы. У 2 обнаруже-

- П -

нь; солитарные аденомы 2' и 2,5 см в диаметре, у I надпочечник визуально не изменен. Кроме того, еще у 4 женщин по результатам аналогичных методов обследования ранее произведены в других лечебных учреждениях о,оно- или двухсторонние адреналэкгомии в связи с предполагавшейся болезнью или синдромом Кучшнга без клинического эффекта.

Таким образом, использование рентгенологических методов для топической диагностики и определение суточной экскреции 17-ОКС и 17-лС позволило установить точный предоперационный диагноз в 52,4% случаев, в 47,6% в качестве заключительного этапа диагностики выполнялась лапаротомкя, причем у 11,11 больных ранее совершены диагностические ошибки.

Во второй группе С25 больных) для локализации источника гипер-андрогении применялись ультразвукозое исследование (УЗИ) органов малого таза и надпочечников, компьютерная томография (КТ) этих областей, лапароскопия, селективная катетеризация вен яичников и надпочечников. Гормональные исследования включали определение:

1) базальных уровней X, <£СГ, ПРЛ, тестостерона (Т), 17-гИдро-кс¿прогестерона (17-ОНР)' в крови, суточной экскреции свободного кортизола и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЕА-С)- с мочой;

2) суточных ритмов колебаний Т, -кортизола, 17-ОНР в крови;

3) уровней Т; кортизола, 17-ОНР в крови, свобо.цного кортизола к ДГЕА-С в моче на фоне проб со стимуляцией АКТГ и подавлением дек-саметазоном (ДО.

В качестве контроля использовалась группа ;:з 25 больных с выраженной клиникой вирнльного синдрома, у которых в процессе диагностики 'установлены следующие причины гиперандрогении: стромальннй теколатоз яичников в репродуктивном возрасте-П, стромальный теко-матоз и гиперплазия хилюсных клеток яичников в постменойаузе-4, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников-7, ви-рилизирующис опухоли надпочечников-З.

У 16 из 25 больных основной группы при УЗИ обнаружено значительное увеличение размеров одного из яичников, свидетельствующее об опухолевом- поражении. Опухоли менее 3 см диагностированы в 28,6%, менее 4 см в 45% и более 4 см в 100%.

У больных репродуктивного возраста средние объемы яичников содержащих опухоль (38,9*19,5 см3), рассчитанные по формуле\/=<^->'б*£г»£. достоверно (Р<0,001) превышали норму (7,9*2,3 см3)- 3 то же время средние объемы противоположных яичников (19,6*6,7 см3) также превышали норму (Р<0,05), при отсутствии достоверных различий (Рг»0,1) между ними и сре,днями объемами оцухольсодержащих;яичников. С другой стороны, средние объемы яичников у больных репродуктивного возраста со стромальным текоматозом (20,2*3,6 см3) не отличались (Р>-0,05) от средних объемов опухольсодержащих. Эти результаты объясняют тот факт, что только у 2 из '7 больных этого возраста с помощью УЗИ установлен точный предоперационный диагноз.

У больных в перименопаузе средние объемы опухольсодержащих яичников (18,3*4,6 см3) достоверно (Р-<^0,005) превышали средние объемы противоположных (4,1*1,4 см3) при отсутствии различий (Р?0,1) между последними и нормой (3,6*1,4 см3). Средние объемы яичников у больных с яичниковым неопухолевым генезом гиперандрогении в постменопаузе (10,6*2,4 см3) превышали норму, но отсутствовали различия (Р>0,1) между ними и средними объемами опухольсодержащих. В этой подгруппе с помощью'УЗИ точный предоперационный диагноз установлен у 15 из 18.

Средние объемы яичников у больных с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (11,3*2,4 см3) и вирилизирую-щими опухолями надпочечников (7,1*0,3 см3) не отличались от нормы.

УЗИ надпочечников произведено всем больным основной и контрольной групп. У больных с вирилизирующими опухолями яичников патологии

не обнаружено у 24 из 25. В одном случае у кеицины 53 лет с незначительно увеличенным в размерах правым яичником обнаружена опухоль левого надпочечника, подтвержденная результатами КГ. Во время операции обнаружена аденома надпочечника диаметром 2,5 см и произведена адреналэктомия. В послеоперационном периоде симптомы вирилизации не уменьшились, что потребовало дополнительного обследования, при котором обнаружена вирилизирупцая опухоль правого яичника.

В контрольной груше вирилиэируюцие опухоли надпочечников визуализированы у всех 3 больных с этой патологией (размеры от-5 до 8 см). У 3 из 7 с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников обнаружена их умеренная гиперплазия. В остальных случаях патологии не выявлено.

КГ органов малого таза и надпочечников выполнялась при отрицательных или сомнительных результатах УЗИ. Обследовано 7 больных с вирилизирущими опухолями яичников. Обнаружена опухоль диаметром 3,8 см у X и получены отрицательные результаты у остальных.'Кроме того, в ходе еще одного исследования получёны данные, указывающие на наличие опухоли левого надпочечника, что привело к неоправданной адреналэктоши.

Лапароскопия произведена 5 больным с вирилизирущими опухолями яичников с неустановленным топически.! диагнозом. Во всех случаях визуализировались умеренно увеличенные яичники с неизмененной белочной оболочкой. Данше патоморфологического исследования биопсийного материала не указывали на наличие опухоли яичников.

На основании вышеизложенного можно утверждать, что комплексное применение современных инструментальных методов позволяет'установить топический диагноз в 100% при вирилизирущих опухолях яичников размерами более 4 см в диаметре. Опухоли менее 4 см диагносцируются в 50%, менее 3 см в 28,6$. Учитывая доступность, простоту,- экономичность и безопасность УЗИ, а также отсутствие преимуществ КГ и лапа-

роскоши в диагностике опухолей менее 3 см в диаметре, следует признать его методом выбора при этой патологии.

Низкая информативность инструментальных методов в диагностике небольших по размеру опухолей яичников выводит на первый план значение результатов гормональных исследований.

Средние базальные уровни ЛГ (5,4±2,6 Мед/л) и ФСГ (3,2±1,7 Мед/л) у больных с вирилизирумцими оцухолями яичников репродуктивного возраста не превышали норму (2-12 Мед/л). У 14 больных с этой патологией в перименопаузе уровни ЛГ составляли от 1,1 до 6,6 Мед/л (в среднем 4,3-1,1 Мед/л) и $СГ от 0,1 до 3,5 Мед/л (в среднем 2,8±0,5 Мед/л), что соответствовало показателям у здоровых женщин в премено— паузе. В то же время у больных с вирильным синдромом яичникового неопухолевого генеза в постменопаузе средние уровни ЛГ (26,2±2,3 Мед/л) и ФСГ (33,4±3,8 Мед/л) были достоверно вьше (Р< 0,001), но не достигали уровней, характерных для здоровых женщин этого возраста (40 - 150 Мед/л). Данный признак может быть использован для дифференциальной диагностики опухолевого и неопухолевого генеза гипер-андрогении у больных в перименопаузе.

Базальные уровни кортизола (см.таб.2) бьши выше нормы у 2 из II больных репродуктивного возраста со стромальным текоматозом яичников, у 2 из 4 в постменопаузе, у I из 3 с вирилизирующими опухолями надпочечников и не превышали ее у остальных.

Уровни I7-0HP были выше нормы у 2 из 12 больных с вирилизирующими опухолями яичников, у 2 из 3 с вирилизирущими опухолями надпочечников и у всех с врожденной дисфункцией коры надпочечников.

Уровни суточной экскреции свободного кортизола были повышены только у I больной с вирилизирукщей оцухо'лью надпочечника. Средние уровни суточной экскреции ДГЭА-С с мочой не превышали норму во всех группах с яичниковыми формами гиперандрогении. В группе с врожденной дисфункцией коры надпочечников его уровень (2136,0 ± 412,0)

Таблица 2.

Средние уровни тестостерона,кортизола,17-гидроксипрогестерона в крови,суточной экскреции свободного кортизола и дегидроэпиандростерона-сульфата у больных с вирильным синдромом различного генеза.

Тестостерон (нмоль/л) Кортизол (нмоль/л) 17-гидрокси-прогестерон (нг/мл) в м о ч е

Свободный кортизол (нмол/л) Дегидроэпиандро-стерон-сульфат (нмоль/л)

Вирилизирующие опухоли яичников (п = 12) 58,4-23,4 (4,8 - 249,0) 502,0^154,0 (283,0-684,0) 3,4±1,4 (1,2-10,8) 196,0^62,0 (101,1-264,0) 326,0^122,0 (118,0-496,0)

Стромальный текоматоз яичников (п = II) 5,3±2,7 (2,8-10,4) 612,0±166,0 (269,0-955,0) 2,9±0,9 (1,2-3,4) 184,0451,0 (77,5-256,0) 382,0^89,0 (253,0-476,0)

Вирильный синдром яичникового неопухолевого генеза ^ постменопаузе 5,8±2,7 (2,9-10,8) 688,0^189,5 (555,0-1000) I,3-0,5 (0,7-1,9) 132,0-36,0 (91,1-168,0) 301,0±78,0 (186,0-386,0)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (п = 7) II,4-2,9 (6,5-18,5) 706,0^129,0 (556,0-914) 50,5-18,1 (9,4-89,0) 137,6-69,6 (51,8-262,0) 2136,0^412,0 (1536,0-2868,0)

Вирилизирующие опухоли ^адпоч^чников 27,6±13,9 • (10,3-64,0) 794,0-189,0 531,0-936,0) 6,5±3,4 (2,9-15,0) 520,0^275,0 (315,0-942) .6050,0-2735,0 (4684,0-6499,0)

Норма 0,7-2,5 200,0-850,0 0,35-4,5 120,0-400,0 200,0-500,0

Примечание¡достоверность сравниваемых признаков (Р)разбирается в тексте.

значительно превышал норму (Р< 0,001). Оце более значительное по сравнению с нормой повышение обнаружено у больных с вирилизирунцими опухолями надпочечников (6050,0-2735,0 нмоль/л), но достоверных различий (Р>0,1) между этими группами не получено.

Базальные уровни Т превышали норму у больных всех групп. Его средние показатели (58,4*23,5 нмоль/л) у больных с вирилизирунцими опухолями яичников достоверно превышали (Р<0,001) соответствунцие показатели у больных со стромальным текоматозом яичников (5,3*2,7 нмоль/л) и врожденной дисфункцией коры надпочечников (11,4*2,9 нмоль/л; Р< 0,05). Отсутствовало достоверное различие по этому показателю (Р^0,1) с группой больных с вирилизирунцими опухолями надпочечников (27,6*13,9 нмоль/л). Таким образом, ни один из определяемых показателей не является абсолютно специфичным для какой-либо формы гиперандрогении. Наиболее ценным является определение Т, уровень которого выше 12,0 нмоль/л с большой долей вероятности говорит об опухолевом генезе гиперандрогении, а повышенные уровни 17-0НР и ДГЕА-С о возможном надпочечниковом ее происхождении.

При определении ритмов колебаний стероидных гормонов (забор крови в 8.00, 16.00 и 23.00) у больных со стромальным текоматозом яичников и врожденной дисфункцией коры нвдпочечников, несмотря, на различие их уровней в абсолютйых цифрах, выявлено сохранение нормальных циркадиадных ритмов Т, кортизола и 17-ОНР (максимальные показатели в утренние часы, их снижение в дневные и минимальные значения в вечерние).

У больных с вирилизирунцими опухолями яичников и надпочечников обнаружено нарушение циркадиадных ритмов колебаний Т и 17-ОНР (незначительное снижение уровней днем и новый подъем вечером), что свидетельствовало об опухолевом происхождении продукции этих гормонов. Циркадиадный ритм колебаний кортизола был сохранен у всех боль-

ных с вирилизирущими опухолями яичников и нарушен у.2 из 3 с вирилизирущими опухолями надпочечников, что говорило о смешанном характере продукции гормонов этими новообразованиями. Приведенные данные указывают на возможность использования показателей суточных ритмов колебаний стероидных гормонов в дифференциальной диагностике опухолевого и неопухолевого генеза гиперандрогении.

Для гормонального определения источника избыточной продукции андрогенов проводились пробы со стимуляцией АКГГ (Синактен-Депо,

1 мг в/и) и подавлением- дексаметазоном (8 мг перорально в течение

2 суток). Результаты проб считались положительными, т.е. предполагалось надпочечниковое происхождение гормонов, если их уровни изменялись на 50% и более по сравнению с исходными.

У больных с вирилизирущими опухолями -яичников на фоне пробы с АКГГ средние уровни .Т снизились, 17-ОНР недостоверно (Р>0,1) повысились, а кортизола повысились более, чем в 2 раза (см.рис.1). На фоне пробы с ДМ произошло недостоверное снижение уровней Т (Рр-0,1) и незначительное повышение уровней 17-0НР. Средние уровни кортизола снизились более, чем в три раза. Аналогичные результаты получены у больных со стромальным текоматозом яичников.

У больных с вирилизирущими опухолями надпочечников на фоне пробы с АКГГ и да произошло- снижение уровней Т (проба отрицательная), уровни кортизола повысились более, чем на 50% у всех больных при введение АКГГ и итсутствовало снижение показателей этого гормона у 2 из 3. Произошло повыяение уровней 17-ОНР как на фоне пробы с АКГГ, так и ДМ, но повышение это статистически недостоверно (Р>0,1).

У больных с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников на фоне пробы с АКТГ имело место незначительное повышение уровней Т, уровни кортизола повысились более, чем на 50%, уровни 17-ОНР незначительно повысились у 2 из 7 и повысились более, чем на 50% у остальных. Проба с ДМ была положительной по уровням Т,

55

40 25

ю' 5 I

2000 ..

1500

1000 500

90

70 55

15

10

И

1

1 1.

i

Ii.

1

II

i

ж.

II

I

к

1 II

III

I

JL

III

Тестостерон (нмоль/л)

Ii,

1У

Кортизол (нмоль/л)

i,

Д-'

17-0HP (нг/мл)

I II III 1У

Рисунок I. Динамика средних уровней тестостерона,кортизола,

I7-0HP на фоне проб со стимуляцией АКТГ и подавлением ДМ у больных с вирилизирующими опухолями яичниковЦ) .стромальным текоматозом яичников(П), вирилизирующими опухолями надпочечников(Ш) и врожденной дисфункцией коры надпочечников(1У). Примечание: [—[ - базальные уровни, на фоне пробы с ЖТГ,

i^j - на фоне пробы с дексаметазоном.

- 1С -

кбртизола и 17-ОНР у всех больных.

Разноречивость результатов проведенных проб с в/в введением ДКТГ (отсутствие повышения уровней Т у больных со всеми _формами ги-. перандрогении, неспецифичность у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников) позволяет сделать вывод о неинформативности пролонгированного теста с АлТГ в дифференциальной диагностике-вириль-ного синдрома у женщин. При выявлении повышенных базальных уровней 17-0НР показано проведение пробы с в/в введением АКТГ. Проба с Д»1 и комплексным определением стероидных гормонов позволяет выделить группу больных с нарушением глюкокортикоидной функции надпочечников (синдром Кушинга, врожденная дисфункция коры надпочечников),

Неудовлетворительные результаты инструментальных методов диагностики, отсутствие специфичности гормональных показателей, заставили обратиться к методу селективной катетеризации вен яичников и надпочеч?шков, сочетающему достоинства инструментального исследования (ретроградная флебография надпочечников и яичников) и гормональной диагностики (определение уровней гормонов в крови, оттекающей от органов).

Исследования проводились в утренние часы без применения обезболивающих "или каких-либо других лекарственных препаратов центрального действия. По Сельдингеру трансфеморально катетеризировалась нижняя полая вена и последовательно с помощью различных адаптированных катетеров катетеризировались обе яичниковые и надпочечниковые вены. Положение катетеров контролировалось введением 1-1,5 мл контрастного вещества. Производился забор 10-20 мл крови из каждой вены и выполнялась ретроградная флебография яичников и надпочечников.На-и большие трудности возникали при поиске и катетеризации правой яичниковой вены, отходящей от нижней полой вены.под углом 5-10°.Нами предложена методика ее катетеризации через левую подключичную и верхнюю полую вены. Катетер, проведенный через них в нижнюю полую

вену, сверху легко проникал в правую яичниковую вену.

Критерием для дифференциальной диагностики источника гиперан-дрогении служила величина яичниково-перпфернческого л надшпечнико-во-периферического градиентов концентрации Т, а также огло- шт.; .двухсторонний характер их увеличений.

Всего обследовано 19 больных (10 с вирилизирукща..ш опухолями яишиков, 6 со стромальным текоматозом яичников и 3 с врожденной дисфункцией коры надпочечников). Осложнений не било.

У больных с вирилизирущими опухолями яичников яичниково-пери-ферический градиент концентрации Т с "опухолевой" стороны составлял от 52 до 1086 нмоль/л (в среднем 443*142 нмоль/л) и был достоверно выше (Р< 0,0001) среднего градиента концентрации с противоположной стороны (4,8*2,1 шоль/л) и превышал соответствующий показатель -УР ¿0,001) у больных со стромальным текоматозом яичников (1С, нмоль/л). Надпочечниково-периферический градиент был отркцгтельчьм у 4 из 10 больных и .составлял в среднем 8*?,9 нмоль/л у остальных, что не отличалось от надоочечниково-периферичсского град/.е ;та у больных со стромальным текоматозем яичников (•1,9*". ,8 нчоль/л). " всех больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников ял-агаково-пер/г-ферический градиент был отрицательным. Надпочечниково-перг'ерп 1ес-кий градиент был ¿гелл: л с обеих сторон и составлял п сре.тне« '.С-,"!* *4,1 нмоль/л, что достоверно выше (Р<0,01), чем у больных с виргли-зируннцими опухолями яичников и стромальным текоматозом. Ретроградная флебография надпочечников не выявила их патологических лзмене-ний у всех больных с яичниковыми формами гиперандрогенип. У больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников во всех случаях обнаружена умеренная их гиперплазия с хорошо развито:- сосудистой сеты.' л отсутствием деформации сосудистого рисунка.

Ретроградная флебография яичнкков не имеет самостоятельного

клинического значения, т.к. из-за хорошо развитых клапанов в яичниковых венах и большого количества коллатералей не удается добиться чаполнения контрастом венозной сети их ткани.

Таким образом, данные яичниково-периферических и надпочечнико-во-периферических градиентов концентраций Т, одно- или .двухсторонний характер их повышения, рентгенологическая картина флебограмм надпочечников позволяют проводить точный дифференциальный диагноз между яичниковыми и надпочечниковьми формами гиперандрогении опухолевого и неопухолевого генеза. Особенно эффективным метод селективной катетеризации вен яичников и надпочечников зарекомендовал у больных с вирилизирующими опухолями яичников. У всех 10 обследованных (у 7 опухоли менее 2 см в диаметре и у 2 ранее произведены адре-налэтомии) установлен точный предоперационный'диагноз.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВИЯШЗИШЩШ 0ПУХ0.ЩЖ ЯИЧНИКОВ.

У 50 из* .51 больной, оперированных в возрасте до 40 лет, произведены минимальные по.объему вмешательства - удаление яичника с оху-холью (45) или его резекция (5) с биопсией второго яичника по типу клиновидной резекции. Одной больной с .двухсторонними опухолями произведена надвлагалищная амцутация матки с придатками. У 24 из 37 (64,9?) больных, оперированных в постменопаузе, произведены одно-или .двухсторонняя сальпингоофорэктомия, а при сочетании опухоли с миомой матки у 13 (35,1%) надвлагалищная ампутация матки с придатками. Курс химиотерапии назначен только одной больной после операции.

Отдаленные результаты в сроки от Г года до 30 лет (в среднем 8,9-1,6) прослежены у 81 больной. 70,4$ женщин наблюдались более 5 лет. Рецидивов заболевания, метастазов и летальных исходов, связанных с заболеванием не выявлено. Результаты операции расценивались как "хорошие", если происходил регресс всех симптомов вирилизации,, восстанавливались овуляторные менструальные циклы в репродуктивном возрасту. "Удовлетворительными" считались результаты, если после

удаления опухоли сохранялись гирсутизм, алопеция, барифошя, инволюция молочных желез, ановуляция, бесплодие.

Среди 47 больных, оперированных в возрасте до 40 лет," хорошие результаты получены У 35 (74,55?), удовлетворительные у 12 (25,5$). У 10 сохранялся гирсутизм, у 5 - алопеция, 7 страдали бесплодием. Из 34 женщин, оперированных в перименопаузе, хорошие результаты у 16 (47%), удовлетворительные у 18 (53Ю. Из них у 16 сохранялся гирсутизм, у 8 алопеция, у 10 барифония. У 19 в раннем послеоперационном периоде (на 3-5 сутки) развилась клиника посткастрационного синдрома, имевшего некоторые особенности (развивался у больных с сохраненным вторым яичником, раннее начало, тяжелое течение во всех случаях). В целом хорошие результаты получены у 6с£ больных, удовлетворительные у 37/о. Консервативная терапия назначена 24 женщинам с удовлетворительны},™ результатами оперативного лечения. 14 в связи с сохранением гирсутизма и алопеции получали антиандрогенные препараты (8-веро-шпирон, 6-андрокур). Продолжительность лечения от 3 до 9 месяцев. Гирсутизм значительно уменьшился у 7, восстановление роста волос на голове у 4. Больным с ановуляторными менструальными циклам проводилась циклическая терапия гестагенными препаратами (норколут) и индуцирование овуляции югомифеном. Восстановление овуляций отмечено у 2 из 7, у одной наступила беременность. Из 19 больных с посткастрацион-ным синдромом 12 получали симптоматическую терапию (£-блокаторы, се-дативные, психотропные средства) с неполным клиническим эффектом. 7 получали заместительную терапию эстроген-гестагенными препаратами, е которых эстрогенный компонент представлен эстрадиолом валериата (ди-зитрен, дивина, фирма ОРИОН, Финляндия). 1^/рс лечения от 4 месяцев до I года. У всех отмечен выраженный положительный эффект (исчезновение симптомов эстрогенной недостаточности на 10-14 сутки, повышение работоспособности, отсутствие побочных еффектов).

■Таким образом, благоприятные отдаленные результаты оперативного лечения больных о вирилизиругацими опухолями яичников (отсутствие рецидивов и метастазирования) подтверждают правильность щадящей хирургической тактики и позволяют рекомендовать хирургический метод в качестве единственного и надежного при этой патологии. Однако 37% женщин в послеоперационном периоде нуждается в проведении консервативной терапии, направленной на коррекцию патологических изменений, вызванных длительной гиперандрогенией.

> ВЫВОДЫ

1. Дифференциальная диагностика вирильного синдрома у женщин должна включать в себя комплексное применение гормональных и инструментальных методов исследований. .

2. Селективная катетеризация вен яичников- и надпочечников является наиболее информативным методом локализации источника гиперан-дрогенш, позволяющим диагностировать вирилизирущие опухоли яичников в 100% случаев независимо от их размеров.

3. Определение базальных уровней и суточных ритмов колебаний стероидных гормонов, а также их уровней на фоне проб со стимуляцией АКГГ и подавлением дексаметазоном, позволяет надежно установить опухолевый и неопухолевый генез гиперандрогении, но не ее источник, и выявить больных с нарушениями глшокортикоидной функции надпочечников.

4. У женщин с вирильным синдромом в постменопаузе в качестве дополнительного диагностического признака между опухолевым и неопухолевым генззом гиперавдрогении могут служить показатели ЛГ и ФСГ.

5. Компьютерная томография органов малого таза и лапароскопия в диагностике вирилизирукщих опухолей яичников не тлеют преимуществ по сравнению с методом ультразвукового исследования, поэтому их применение носит ограниченный характер.

6. Односторонняя сальпингоофорэктомия с опухолью и ревизия второго яичника у больных репродуктивного возраста и удаление матки с

придатками в постменопаузе являются радикальными методами лечения вирилизируадих опухолей яичников.

7. 37% больных после удаления опухоли нуждаются в проведении консервативной терапии. Показаниями к ней служат сохранение гирсу-тизма и алопеции, наличие ановуляторных менструальных циклов у больных репродуктивного возраста, развитие посткастрационного синдрома

в перименопаузе.

8. Текомы и гранулезоклеточные опухоли яичников способны обладать вирилизирукщим эффектом, а по частоте возникновения сравнимы соответственно с андробластомами и липидоклеточными опухолями. Злокачественное строение имеют 20,9% вирилиэирукщих опухолей яичников.

9. Клиническое течение и отдаленные результаты лечения вирилиэирукщих опухолей яичников не зависят от их гистологического типа, злокачественного или доброкачественного строения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании результатов проведенных исследований предложен диагностический алгоритм локализации источника гиперандрогении у женщин с вирильпым синдромом (см.рис.2).

При скриннинговом обследовании больных с вирильным синдромом необходимо определение базальных уровней тестостерона, кортизола, 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона-сульфата. При повышенных показателях трех последних гормонов показано применение проб с дексаметазоном и внутривенной стимуляцией АКТГ.

Для топической диагностики источника гиперандрогении наиболее целесообразно использование ультразвукового исследования органов малого таза и компьютерной томографии надпочечников.

Селективная категоризация вен яичников и надпочечников применяется при отрицательных или сомнительных результатах выше названных методов. Использование комбинированной методики катетеризации через бедренную и подключичную вены позволяет производить забор крови из

Вирильный синдром]

Рисунок 2. Диагностический алгоритм локализации источника гиперандрогении у больных с вирильным синдромом.

всех вен в 95% исследований. Диагностическим' критерием служат не абсолютные значения уровней гормонов, а величина я'.инпково-пор/лфе-рического и надпочечниково-периферического градиентов . х концентраций, а также одно- или двухсторонний характер их повышения.

Динамический контроль за эффективностью проведенного оперативного лечения и возможностью возникновения рецидивов осудес .шляется путем определения уровней тестостерона в крови.

СПИСОК работ, опубликованных по теме диссертации

1. Современные методы выяснения источника гиперандрогенип у женщин с вирильным синдромом. Тезисы докладов II Всероссийского съезда эндокринологов. Челябинск, 1991, с.311-312.

Соавт. Пищулин A.A., Колесникова Г.С., Федоровпч Ю.!!., Лровая

И.С.

2. К вопросу о диагностике аицрогенпродуциругащнх опухоли и я^-ников и надпочечников. Вестник рентгенологии и радиолог/.-.., ÍC9::, 1Я, C.5S-C0.

Соавт. Федорович Ю.Н., ¿едосов С.П., .Лакеев С.А.

о. Уровень сывороточного тестостерона в диагностике в';т\;;'.з'д-рующих опухолей яичников. Проблемы эндокринологии, , •• .',*?, с. 3-1-36.

Соавт. Пищулин A.A.

4. Селективная катетеризация вен надпочечников и яичников б диагностике источника гиперандрогении у женщин с вирильныд синдромом. Хирургия надпочечников. Материалы I Всероссийского симпозиума; Санкт-Петербург, 1992, с. 15-19.

Соавт. Гончаров Н.П., Дедов И.й., Колесникова Г.С., Пииулин A.A., Федорович Ю.П., Федосов С.Н., Акопова 'i.D.

5. The selective ovarian and adrenal venous catheterisation approach for characteristic of steroidogenesis disorders in patients with visilisation. 9-th International Congress of Endocrinology, Abstracts, Hice, 1992, p. 477.

Соавг. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Пищулин А.А., Федорович Ю.Н., Федосов G.H.