Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе центральных эндокринопатий

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

НЕКРАСОВА МАРИНА ФЁДОРОВНА

РОЛЬ НЕКЛАССИЧЕСКИХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ЭНДОКРИНОПАТИЙ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, профессор,

доктор медицинских наук Ефремов Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шарапов Виктор Иванович Доктор медицинских наук, профессор Поляков Лев Михайлович Доктор медицинских наук Сафронов Игорь Дмитриевич

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский университет (г. Томск).

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской Государственной Медицинской Академии (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НГМА

Автореферат разослан «_»_2004 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А. А. Зубахин

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - самое распространенное наследственное заболевание (Kovacs J. et al., 2001, Pang S. Y., 2003). Частота ВДКН имеет определенную зависимость от национальных и этнических факторов, но в целом среди лиц белой расы составляет 0,01% (Speiser P. W. et al., 2001). Среди иберийской, кавказской популяции и у евреев ашкенази частота ВДКН значительно выше и равна 3,7% (1:27) (Balsamo A. et al., 2000).

Хотя заболевание по типу наследования рассматривается как аутосомно-рецессивное, современные исследования убедительно показали, что у гетерозиготных носителей дефектных генов отмечается необычное увеличение 17а-гидроксипрогестерона (17-ОНП) при выполнении стимуляционных проб с введением АКТГ и при остром стрессе (LavinN.etal., 1998).

Результаты многолетних популяпионных исследований, выполненных P. W. Speiser et al. (2003), показали, что больные с так называемой «неклассической» формой ВДКН, когда отсутствует клиника сольтеряющего синдрома и острой недостаточности кортизола, составляют от 1 до 3% популяции в США.

По данным Н. Н. Lee (2000), гетерозиготы по ВДКН встречаются с частотой 12:1000, причем у 50% из них была выявлена клинически значимая форма гиперандрогении. Вообще частота гетерозиготности по ВДКН оказалась существенно выше теоретически рассчитанной (Fitness J. et al., 1999).

Известно, что грубые ошибки случаются даже при диагностике классических форм ВДКН - сольтеряющей и ранней вирилизующей (Speiser P. W. et al., 2003), диагностика же неклассических, или стертых, по отечественной номенклатуре, форм ВДКН вообще представляет больное место современной эндокринологии.

Причины неудовлетворительной диагностики ВДКН, в особенности ее поздних и неклассических форм, понятны: во-первых, это недостаточный уровень знаний врачей о ВДКН, связанный с высокой сложностью проблемы и определенной изощренностью необходимых лабораторно-диагностических приемов. Во-вторых, традиционное отношение к врожденным заболеваниям как к раритету отодвигает на последний план ВДКН в ряду дифференциальной диагностики эндокринопатий, приводящих к бесплодию (Резников А. Г. с соавт., 2002). В-третьих, ВДКН как нозологическая форма попадает в своего рода «разрыв», возникший на стыке * классической - эндокринологии и гинекологической эндокринологии. Многие отсроченные, действительно поздние, проявления ВДКН у женщин рассматриваются- как самостоятельные заболевания (например, синдром поликистозных яичников, склерокистоз, дисменорея и аменорея, бесплодие). ВДКН у мужчин практически не диагностируется, если не сопровождается синдромом потери соли (Lavin N.. 1994).

Несмотря на то, что в обсуждении проблем бесплодия у женщин - неизменно присутствует раздел по гиперандрогениям, лишь в небольшом числе работ рассматриваются реальные патогенетические механизмы влияния андрогенов на репродуктивные функции у женщин. Еще более распространенной ошибкой является переоценка частоты первичных яичниковых гиперандрогении, особенно отечественными авторами (Сметник В. П. с соавт., 1999).

Сложная патобиохимия ВДКН, высокая вариабельность гормональных изменений функции коры надпочечников привели к тому, что врачи не стремятся к выявлению полной картины нарушений гормонального гомеостаза. Лишь незначительное количество работ посвящено влиянию надпочечниковых стероидов на высшие регуляторные отделы эндокринной системы человека - гипоталамус и гипофиз. Исследовательские работы в основном касаются экспериментальных влияний андрогенов и эстрогенов на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и гонадотропинов у крыс и крупного рогатого скота. Не проанализирована роль неклассических форм ВДКН как первопричины

сложного комплекса мультиэндокршшых расстройств, хотя некоторые западные исследователи отмечают, что «ВДКН. - настоящий континуум эндокринно-метаболических нарушений» (Speiser P. W. et al., 2001).

Исходя из теоретических соображений, недопустимо рассматривать ВДКН как частную моноэндокринопатию, ибо при любой ее форме наблюдается искажение баланса стероидных гормонов, активно участвующих в регуляции высших звеньев репродуктивной системы. Однако ни в одной из известных нам работ ВДКН не рассматривалась как мультиэндокринопатия. В лучшем случае речь шла о возможности надпочечниковых андрогенов непосредственно подавлять функцию яичников.

Нам не встречались работы, в которых была бы показана связь между неклассическими формами ВДКН и развитием хронического дисбаланса гонадотропных. гормонов и пролактина. Однако подобное исследование имело бы, на наш взгляд, принципиальное значение для понимания патогенеза таких распространенных причин бесплодия или сниженной фертильности женщин, как хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, недостаточность лютеиновой фазы цикла.

Цель работы: выявить роль надпочечниковых стероидов (андрогенов и гестагенов) у женщин и мужчин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе гипоталамо-гшюфизарной дисфункции и нарушений фертильности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести исследование стероидного пула плазмы крови у больных с нарушениями фертильности при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и выделить основные биохимические варианты нарушений баланса стероидных гормонов.

2. Определить уровни гонадотропинов и пролактина в зависимости от типа нарушений баланса стероидных гормонов у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников..

3. Сопоставить уровни гонадотропинов и пролактина у мужчин и женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников.

4. Исследовать влияние дисбаланса, стероидных- гормонов у больных' с некорригированными формами врожденной дисфункции коры надпочечников на секрецию 111.

5.. Проанализировать морфоструктурные; изменения в аденогипофизе при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников по данным магнитно-резонансной томографии.

6. Разработать схему патогенеза центральных эндокринопатий, развивающихся у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции- коры надпочечников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые показано, что при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников - происходят отчетливо выраженные изменения секреции; тройных гормонов гипофиза, непосредственно не участвующих в регуляции функций коры надпочечников - пролактина, гонадотропинов и ТТГ.

Впервые детально изучены и проанализированы эндокринные изменения у мужчин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые выявлена ведущая роль 17а-гидроксипрогестерона в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма у мужчин и женщин при некорригированных неклассических формах ВДКН.

Впервые проведен. сопоставительный анализ влияний 17а-гидроксипрогестерона при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и

синтетических прогестинов на функцию гипоталамо-гипофизарной системы, в частности, на способность изменять секрецию пролактина.

Предложена новая схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта, в которой первичным этиопатогенетическим звеном выступает хронический дисбаланс стероидных гормонов у женщин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые установлена способность надпочечниковых стероидов индуцировать морфоструктурные изменения аденогипофиза, идентифицируемые по МРТ как «аденомы гипофиза».

Впервые предложена схема патогенеза центральных эндокринопатий при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, в которой ключевая роль отводится хроническому повышению уровня 17а-гидроксипрогестерона и его способности непосредственно стимулировать секрецию пролактина и вызывать дисгонадотропизм.

Фертильные расстройства у женщин с неклассическими формами ВДКН впервые рассматриваются как проявление центральной эндокринопатий (пгоерпролактинемии и дисгонадотропизма), а не как следствие прямого угнетающего влияния надпочечниковых андрогенов на функцию гонад.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявлены 5 основных типов нарушений баланса надпочечниковых стероидов у женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников

Показана роль 17а-гидроксипрогестерона, ДЭАС и тестостерона как факторов, инициирующих клинически значимую гиперпролактинемию и дисгонадотропизм.

Установлена взаимосвязь неклассических форм врожденных дисфункций коры надпочечников с повышением 17а-гидроксипрогестерона и ДЭАС с явлениями дисгонадотропизма и гиперпролактинемии

Показана ведущая роль избытка 17а-гидроксипрогестерона в формировании фертильных нарушений у лиц с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Предложена новая схема гормонального обследования лиц с впервые выявленными по МРТ аденомами передней доли гипофиза, в том числе и несекретирующими, включающая углубленный анализ функции коры надпочечников.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы используются в лекционном курсе факультета усовершенствования врачей НГМА. Предложенный алгоритм обследования больных с фертильными расстройствами используется в деятельности Центра планирования семьи и репродукции им. Гумилевского (г. Новосибирск).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В популяции существует 5 биохимических вариантов дисбаланса стероидных гормонов в плазме крови при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, причем особенности стероидного статуса формируют различные типы ответа гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Избыточная секреция прогестагенов (17а-гидроксипрогестерона и/или прогестерона) является ведущим звеном патогенеза в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.

3. Некорригированные неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников сопровождаются угнетением секреции ТТГ, особенно выраженном при избытке 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона.

4. Неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к развитию центральных эндокринопатий с гиперпролактинемией, дисгонадотропизмом и угнетением секреции ТТГ независимо от пола.

5. Хроническое воздействие избыточного уровня надпочечниковых стероидов на аденогипофиз при врожденной дисфункции коры надпочечников индуцирует изменения его структуры, верифицируемые по МРТ.

6. Морфоструктурные изменения аденогипофиза, описываемые при МРТ, могут быть проявлением центральной эндокринопатий у больных обоего пола с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1996-2001 г.г.), Межрегиональной' научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринных нарушений репродуктивной системы» (Новосибирск, 2001), Межрегиональной научно-практической конференции «Современная медицина на рубеже веков» (Новосибирск, 2001), Всероссийской научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), Всероссийской - научной конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003), на совместном заседании кафедры патологической физиологии, кафедры биохимии, проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА, проблемной комиссии «Нормальная и патологическая физиология» СО РАМН (Новосибирск, 2003). Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них в центральной печати

7. одна монография.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст содержит 24 таблицы, иллюстрирован 26 графиками и схемами, томографическими картинками. Список литературы включает 320 источников, из них 290 - иностранных. Весь материал получен и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования служили женщины и мужчины в возрасте от 16 до 35 лет, обращавшиеся к эндокринологу с одной из следующих жалоб:

Таблица 1.

Жалобы больных обследованной группы (в порядке убывания частоты)

Женщины

Мужчины

Дисменорея по типу олиго-опсоменореи Гипертрихоз Acme vulgaris и жирная себорея Вторичная аменорея • Первичная аменорея

Впервые обнаруженный поликистоз яичников Рецидивирующие солитарные кисты яичников > Бесплодие

Невынашивание беременности Избыточный вес Упорные головные боли Артериальная гипертензия_

Избыточный вес Артериальная гипертензия Головные боли Бесплодие в браке

ЭТАПЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе проводилось детальное гормональное обследование больных по следующей программе:

1. Определение пула стероидных гормонов: 17-гидроксипрогестерон (17ОНП), дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭАС), тестостерон, прогестерон, эстрадиол (у женщин, кортизол.

2. Определение тропных гормонов гипофиза: ЛГ, ФСГ, пролактин, АКТГ.

3. Обязательное контрольное исследование тиреоидного статуса: ТТГ, Т* общий. При необходимости проводилось углубленное исследование, включавшее определение антител к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, микросомальной фракции щитовидной железы, Тз, общего и свободного. Больные с лабораторно верифицированным гипотиреозом обследовались по другой программе и не включались нами в статистические группы.

Определение уровня гонадотропинов и пролактина у женщин, как и определение уровня всех стероидов, кроме кортизола, проводилось двукратно в течение овариально-менструального цикла (для женщин с сохраненным овариально-менструальным циклом -в середине фолликулиновой фазы (ф.ф.) — 10 день, и в середине лютеиновой фазы (л.ф.)-19-21 д. ц.).

Критерием отбора для женщин основной обследуемой группы был повышенный уровень 17ОНП, ДЭАС или тестостерона (допускалось сочетанное увеличение), на фоне не повышенного утреннего кортизола. Этот параметр (утренний кортизол) служил лабораторным критерием дифференцировки больных со вторичной надпочечниковой гиперандрогенией в рамках болезни Кушинга и неклассическими формами ВДКН.

Для дифференцировки источников избытка андрогенов у женщин (кора надпочечников или гонады) проводилась пробная терапия дексаметазоном в дозах 0,25 — 0,5 мг в сутки в течение 2 недель (Штерн Н. с соавт., 1999), или большая дексаметазоновая проба. Она проводилась по стандартной общепринятой методике (Лавин Н., 1999). Критерием отбора было снижение уровня стероидов более чем на 30% по сравнению с исходным.

Таким образом, критериями неклассических форм ВДКН у женщин репродуктивного возраста служили:

• Малые клинические признаки пгаерандрогении

• Повышенный уровень хотя бы одного из стероидов (17ОНП, ДЭАС, тестостерон) при нормальном уровне кортизола;

• Подтверждение надпочечникового происхождения 17ОНП ДЭАС тестостерона в пробах с дексаметазоном.

У мужчин лабораторными критериями ВДКН служили повышение в крови:

• 17ОНП

• прогестерона

• понижение этих показателей при назначении пробной терапии дексаметазоном.

При выявлении отклонений в уровнях гонадотропинов, пролактина, АКТГ или ТТГ на втором этапе проводилась магнитно-резонансная томография головы (МРТ) для уточнения морфофункщюнальных соотношений в пгаоталамо-гипофизарной системе. Кроме того, всем женщинам проводилось УЗИ обследование органов малого таза.

Всего в группу включено 82 женщины и 18 мужчин.

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА «ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ» ЛИЦ

В качестве основного контроля (здоровые мужчины и женщины) использовались статистические достоверные нормативы лаборатории «Здоровье», проводившей определение всех гормонов.

ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ОСОБЕННОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГОРМОНОВ

В нашем исследовании для определения уровня гормонов в крови были использованы автоматизированные хемилюминесцентные методы исследования (IMMULITE). Ферментативно-усиленная хемилюминесценция адамантилдиоксетана, являющегося субстратом щелочной фосфатазы в приборе, позволяет определять в пробе 2 молекулы на миллион, что эквивалентно порогу определения 10'г1-10"и.

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ (МРТ)

Высокая разрешающая способность МРТ сделала ее ведущей среди других методов Neuroimaging'a: она позволяет выявить неоднородности структуры гипофиза размером от двух миллиметров, т. е. выявлять и количественно оценивать такие образования как микроаденомы, в том числе и в динамических лонгитюдных исследованиях.

МР-исследования выполнялись в большинстве своем в НИИТО, а для больных с весом более 100 кг - в Железнодорожной клинической больнице.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

По результатам гормонального обследования проводилось составление вариационных рядов отдельно - для пула стероидных гормонов, для тропных гормонов и

ДЛЯ Т4 общего-

По вариациям соотношений стероидов больные сортировались на подгруппы в соответствии с видом наиболее измененного показателя, и уже в пределах подгруппы производилась оценка основных статистических параметров (среднее значение, отклонение от медианы, среднеквадратичное отклонение, критерий достоверности).

Аналогичные статистические показатели рассчитывались для каждой выделенной подгруппы по всем измеренным тропным гормонам и

Далее вычислялся коэффициент корреляции между уровнем измененного стероида и уровнем пролактина, ФСГ и ЛГ.

Для выполнения статистического анализа использовалась программа Advanced Grapher 2002.

S

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ У ЖЕНЩИН С НЕКЛАССИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

В эту группу было включено 82 женщины, прошедшие все этапы обследования, изложенные в главе 2.

Анализируя результаты исследований стероидных гормонов, мы выделили следующие варианты надпочечниковой дисфункции у женщин:

1. повышение 17ОНП при нормальном уровне ДЭАС и тестостерона (рис. I);

2. повышение ДЭАС (рис. 2 и 3);

3. повышение тестостерона (рис. 4);

4. повышение 17ОНП, ДЭАС и тестостерона (рис. 5);

5. повышение 17ОНП при пониженном уровне тестостерона (рис. 6).

Л ф

Рис. 3. ДЭАС у женщин с ВДКН относительно верхней границы нормы. (р<0,05).

Рис. 4. Тестостерон в зависимости от фазы овариально-менструального цикла у женщин при ВДКН относительно нормы. (р<0,05).

170НГТ Ткт

Рис. 6. Уровень 170НП и тестостерона в зависимости от фазы овариально-менструального цикла у женщин при ВДКН с низким тестостероном (р<0,05).

Отметим, что только в двух случаях был зафиксирован уровень кортизола в утренние часы (9.00), соответствующий нижней границе нормы. У остальных больных данной группы уровень кортизола приблизительно соответствовал медиане. Уровень АКТГ всегда соответствовал нормативным показателям.

Ситуация, когда у человека есть избыток одного из стероидных гормонов на фоне нормального кортизола и АКТГ, причем в ответ на супрессивные дозы дексаметазона его уровень быстро и достоверно понижается, типична для неклассических форм ВДКН.

Вариант с повышением только ДЭАС можно считать проявлением ВДКН со сниженной активностью Пр-гидроксилазы, вариант со сниженным уровнем тестостерона и повышенным 17ОНП - проявлением недостаточности ЗР-гидроксистероиддегидрогеназы, а варианты с повышением только 17О1Ш или всех надпочечниковых андрогенов могут быть отнесены к самому распространенному варианту ВДКН - недостаточности 21-гидроксилазы. Изолированное повышение тестостерона возможно в принципе и при дефиците 21-гидроксилазы и при дефиците 1 1р* гидроксилазы, поэтому мы условно назвали эту группу «смешанной».

На рис. 7 представлены процентные соотношения указанных форм у женщин с неклассическими формами ВДКН.

В ходе нашего исследования мы выявили 5 биохимических вариантов стероидного дисбаланса у женщин с ВДКН (рис. 7), причем формы с повышением тестостерона или ДЭАС выше верхней границы N составили 25,6 %. Выявлена также весьма высокая частота (10,97%) биохимических вариантов ВДКН, при которых у женщин не только не повышен, а даже понижен уровень тестостерона. Это отчасти объясняет сложность диагностики неклассических форм ВДКН: традиционно любые вирильные проявления соотносятся прежде всего с высоким тестостероном, но не с ДЭАС или 17ОНП. Обнаружение нормального уровня тестостерона или ДЭАС в пределах верхней границы нормы ведет к игнорированию дисфункции коры надпочечников как первопричины фертильных расстройств, либо расценивается как проявления юношеского диспитуитаризма. Далее мы покажем, что каждому из указанных вариантов ВДКН присущи далеко идущие изменения гормонального фона, выходящие за рамки собственно нарушений стероидогенеза в коре надпочечников. Установлено, что неклассические надпочечниковые дисфункции часто сопровождаются гиперпролактинемией, причем сравнительный анализ влияния разных надпочечниковых стероидов показал: наиболее весомый вклад в развитие гиперпролактинемии принадлежит избытку всех андрогенов или же повышению 17ОНП. Нозологически обе ситуации соответствовали наиболее распространенному дефекту стероидогенеза - неклассической (поздней) форме дефицита 21 а-гидроксилазы.

Выяснилось, что, как и при классических формах, самым распространенным является дефицит 21-гидроксилазы. Однако его частота оказалась существенно ниже, и составила 51,22%. Относительно высокими оказались частоты 11р-гидроксилазного дефекта - 25,6% и Зр-гидроксистероиддегидрогеназного -10,97%.

Отметим здесь, что во избежание диагностических пропусков целесообразно «автоматическое» исследование всех исследованных нами стероидов: 17ОНП, ДЭАС, тестостерона - при любых клинических проявлениях пшерандрогении и нарушениях менструальной функции, причем исследование должно быть проведено дважды, по фазам менструального цикла, причем следует оценивать результаты определения стероидных гормонов в совокупности.

Повышение уровня любого из перечисленных гормонов, а также снижение тестостерона при повышении 17ОНП и/или ДЭАС не противоречит диагнозу ВДКН, а может служить лишь указанием на более редкую форму.

Уже на этом этапе обследования отчетливо - выявилось изменение уровня прогестерона у больных. Формулируя общую тендецию, можно сказать, что у всех женщин с неклассическими формами ВДКН, независимо от их возраста и биохимического варианта заболевания, синтез прогестерона отчетливо снижался относительно медианы контрольной группы, хотя и оставался в пределах нижней границы нормы. Уровень эстрадиола не отличался от средних значений нормы для женщин репродуктивного возраста. Наиболее демонстративно снижение уровней прогестерона проявлялось при повышении 17ОНП и в группе с повышением 17ОНП, ДЭАС и тестостерона (рис. 8).

170НП мед ДЭАС Пов

Рис. 8. Прогестерон в лютеиновую фазу у женщин с ВДКН р<0,05.

Феномен относительной недостаточности прогестерона следует рассматривать как биохимический маркер неполноценной лютеиновой фазы цикла в условиях избытка андрогенов или 17ОНП, приводящих ко вторичному торможению функции гранулезных клеток.

ГОНАДОТРОПИНЫ И ПРОЛАКТИН У ЖЕНЩИН С ВДКН

Для выявления истинной глубины повреждения репродуктивной функции у женщин с неклассической надпочечниковой дисфункцией мы проводили анализ уровня

гонадотропинов и пролактина по фазам менструального цикла (рис. 9). Эти данные убедительно иллюстрируют, с одной стороны, необычное соотношение гонадотропинов, а с другой - отчетливую гиперпролактинемию, закономерно наблюдавшуюся в лютеиновой фазе. Вероятность симптоматической гиперпролактинемии при гипотиреозе исключалась, поскольку проводилось контрольное обязательное определение уровней Т4 общего и ТТГ.

Из диаграммы на рис. 19 хорошо видно, что наибольший «пролактиногенный» эффект оказывали повышение 17ОНП (1 и 5 группы). Достоверная гиперпролактинемия в лютеиновой фазе фиксировалась у женщин с ДЭАС просто превышающим медиану, но укладывающимся в принятые границы лабораторной нормы.

Влияние 17ОНП на синтез пролактина ярко демонстрировала не столь многочисленная в количественном отношении, но принципиально важная с точки зрения выяснения патогенеза группа больных с повышенным уровнем 17ОНП и сниженным уровнем тестостерона (тип 110-гидроксилазного дефицита). Действительно, у этих больных уровень пролактина достоверно не отличался от такового в группе с повышенным 17ОНП и нормальным тестостероном. Это позволило нам говорить о ведущей роли избытка 17ОНП у женщин как стимулятора секреции пролактина. Кроме того, внимательный анализ ситуации повышенного пролактина при низком уровне тестостерона и/или ДЭАС заставил нас рассмотреть несколько неожиданный аспект проблемы: какова роль эстрогенов, в частности, 176-эстрадиола, и прогестинов в стимуляции секреции пролактина?

В литературе существует устойчивая традиция ссылаться на пролактиногенные эффекты эстрогенов (Montagne М. N. et al., 1995; Maeda T. et al., 1996), хотя показано прямое (Scully К. М. et al., 1997) и косвенное (Djordjievic D. et al., 1998) подавляющее действие эстрадиола и ксеноэстрогенов на функцию лактотрофов.

Если рассматривать гиперпролактинемию как следствие действия эстрогенов на головной мозг, то наиболее высокий уровень пролактина должен отмечаться при гиперандрогении с повышением тестостерона, поскольку в тканях головного мозга ДЭАС и тестостерон в основном подвергаются ароматизации и превращаются в 17В-эстрадиол (Lieberbuig I. et al., 1975; Garsia de Yebenes E. et al., 1995). Но, по нашим данным, гиперпролактинемия в первую очередь зависит от уровня 17ОНП, если принимать во внимание только надпочечниковые стероиды. Это означает, что стимуляция секреции пролактина происходила за счет эффектов ближайшего производного прогестерона, а

влияние вторично образующегося из андрогенов 17В-эстрадиола и эстрона не было существенным, хотя в принципе они, видимо, могли потенцировать действие 17ОНП, усиливая экспрессию прогестиновых рецепторов в гипоталамо-пшофизарной зоне (O'Conneг J. Ь. etal., 1997,1998,1999).

Наша точка зрения в отношении способности 17ОНП как представителя гестагенов стимулировать секрецию пролактина лактотрофами позволила нам также объяснить динамику физиологической гиперпролактинемии у беременных. Высокая корреляция уровней прогестерона и пролактина при отсутствии данных об опережающем росте секреции пролактина убедительно демонстрирует принципиальные возможности прогестинов в отношении формирования пгаерсекреции пролактина-Известно, что во втором триместре беременности пролактин повышается в 3,86 раза по сравнению с первым триместром, в то время как повышение пролактина в третьем триместре значительно менее выражено: в 1,92 раза в сопоставления со вторым триместром. Прогестерон у беременных второго триместра увеличивается в 3,18 раза по сравнению с первым триместром, а в третьем в 2,18 раза по сравнению со вторым триместром. Представленные в виде диаграммы, эти соотношения демонстрировали практически параллельные ряды (рис. 10).

Рис. 10. Сопоставление уровней пролактина и прогестерона в ходе беременности (по триместрам).

Закономерное повышение пролактина при увеличении уровня 17ОНП и, в меньшей степени, ДЭАС и тестостерона заставило нас с иных позиций рассмотреть известный феномен Форбса-Олбрайта - гиперпролактинемию с гирсутизмом и повышением надпочечниковых андрогенов. Мы считаем, что первичным звеном в развитии синдрома Форбса-Олбрайта является надлочечниковая дисфункция с повышением 17ОНП, ДЭАС и, в ряде случаев, тестостерона. Явная гиподиагностика «стертых» (поздних, неклассических) форм надпочечниковой гиперандрогении приводит к искажению причинно-следственных связей между этими феноменами. Подробное гормональное обследование проводится только при появлении длительной аменореи, возникшей на фоне гиперпролактинемии. Выявленное при этом повышение 17ОНП и ДЭАС рассматривается как следствие пшерпролактинемии, хотя нет совершенно никаких данных о способности пролактина усиливать стероидогенез в коре надпочечников (Йен С. С. К., Джаффе Р. Б., 1998), несмотря на присутствие в этой ткани рецепторов к пролактину (Sautin Ju. Ju. et al., 1996,1997).

D пролактин ■прогестерон

Проведенные исследования показали, что синдром Форбса - Олбрайта может быть рассмотрен с «обратной стороны»: исходно существовавшее недиагностированное повышение надпочечниковых стероидов прогестагенного и андрогенного действия вызывало гиперпролактинемию, которая и довершала формирование репродуктивных нарушений, выводя на первый план синдром персистирующей галактореи-аменореи (СПГА)(рис. 11).

Такой логической ошибке в большинстве случаев способствует относительная скудость симптомов неклассических форм надпочечниковых пшерандрогений (умеренно выраженная дисменорея, относительно слабый гипертрихоз, в ряде случаев сохранена способность к зачатию).

Рис. 11. Схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта.

Отметим, что при всех вариантах неклассических форм ВДКН наблюдался дисгонадотропизм в лютеиновой фазе (низкое отношение ЛГ/ФСГ), однако, по нашим данным, причиной низкого отношения ЛГ/ФСГ было главным образом • увеличение секреции ФСГ в лютеиновой фазе цикла (рис. 9).

Особенно значительны были изменения секреции ФСГ в лютеиновую фазу цикла у женщин с повышением 17ОНП: секреция ФСГ в лютеиновую фазу цикла, как правило, достоверно превышала предельное нормативное значение и приводила к снижению соотношения ЛГ/ФСГ, несмотря на достаточно высокий уровень ЛГ.

По нашему мнению, 17ОНП, подобно собственно прогестерону, связывается рецепторами прогестерона в клетках, синтезирующих гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH), и вызывает активизацию секреции гонадотропин-рилизинга. Повышение 17ОНП носит постоянный характер при надпочечниковой дисфункции, поэтому имеет место постоянная стимуляция базальной секреции GnRH. Повышение его базального уровня приводит в основном к ускоренному высвобождению ФСГ из гонадотрофов, и лишь пиковая секреция GnRH в импульсном режиме способна эффективно • повышать ЛГ. Поэтому и в наших исследованиях мы отметили более значительное повышение ФСГ, нежели ЛГ, у женщин. Сохранение (и даже некоторое повышение) высоких абсолютных значений ФСГ во второй фазе цикла есть отражение неугнетаемой секреции GnRH даже по достижении максимальной концентрации ЛГ (рис. 12)

Схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта

Надпочечниковые дисфункции

f

Хроническое повышение 170НП и/или ДЭА С/тестостерона

Стимуляция

секреции пролактина

Существенную роль в сохранении гиперсекреции ФСГ во второй фазе овариально-менструального цикла играл относительный дефицит прогестерона, являющийся следствием избыточного влияния пролактина на клетки тека и гранулезы фолликула (Atardi В. A. et al.,1997; Rojeu J. H. et al, 1997; Porter M. B. et al., 2000),. Мы полагаем, что в условиях дефицитарного синтеза прогестерона и гиперсекреции гонадотрошшов у женщин имела место недостаточная спонтанная лютеинизация гранулезы и, вследствие этого, отсутствие активного синтеза ингибинов, угнетающих секрецию ФСГ во второй фазе цикла (Tekmai R. R. et al., 1996; Hillier S. G., 1999).

АНАЛИЗ РЕПРОДУКТИВНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НЕКЛАССИЧЕСКИХ ФОРМАХ ВРОЖДЕННОЙДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Безусловно, каждый из отмеченных нами дефектов гормонального фона влечет за собой глубокие изменения как собственно репродуктивного фона, так и общей схемы регуляции эндокринных функций организма. Перечислим лишь некоторые, наиболее существенные последствия наблюдавшихся нами эндокринных нарушений при неклассических формах ВДКН.

У большинства (80%) женщин с повышением 17ОНП и/или надпочечниковых андрогенов регистрировалась дисменорея, вплоть до длительных периодов аменореи. Сочетанное повышение 17ОНП с его прогестиновыми эффектами и пролактина способствовало формированию ожирения, в ряде случаев — значительной степени. Дисгонадотропизм с наличием стойкого повышения ФСГ во второй фазе цикла был важным фактором развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Гиперсекреция ФСГ, сохранявшаяся во второй фазе овариально-менструального цикла, способствовала активному росту нового пула преантральных фолликулов. В условиях гиперпролактинемии, когда нарушалась чувствительность антральных фолликулов к ЛГ, невозможна регулярная селекция доминантного граафова фолликула. Перечисленные нарушения приводят к формированию синдрома хронической ановуляции. В результате возникает синдром поликистозных яичников, причем уровень продукции андрогенов гонадами в рассматриваемых нами группах женщин, не имел существенного значения в развитии СПКЯ.

Исходя из особенностей патогенеза СПКЯ и синдрома хронической ановуляции у женщин с повышением 17ОНП и/или надпочечниковых андрогенов, рискнем утверждать, что оперативное лечение СПКЯ (резекция яичников) является не всегда оправданным

вмешательством и не приводит к долгосрочной нормализации гормонального фона. Это естественно, поскольку исходный этиопатогенетический момент, запускающий цепочку патологических изменений в тканях яичника, никак не связан с гонадами. Зарубежные исследования последних лет также весьма сдержанны в оценке результатов хирургической коррекции при СПКЯ (Teran Davila J. et al., 2001).

Мы считаем, что в значительной части случаев СПКЯ формируется как третичный уровень поражения при недиагностированной (чаще неклассической) врожденной надпочечниковой дисфункции, чаще всего - по типу дефицита 21а-гидроксилазы. Ведущим этиопатогенетическим звеном развития гиперпролактинемии и дисгонадотропизма (т. е. мультиэндокринопатии с вовлечением гипоталамо-гипофизарной системы) у этих больных мы считаем хроническое повышение 17ОНП, в ряде случаев сочетающееся с увеличением продукции корой надпочечников ДЭАС и тестостерона. В ответ на гиперстимуляцию прогестинами повышается секреция пролактина и гонадотропинов. Наконец, на фоне сформированного дисгонадотропизма и гиперпролактинемии развивается синдром хронической ановуляции с морфологическим изменением структуры яичника по типу поликистозных изменений.

Разумеется, для устранения причины (высокого уровня 17ОНП и надпочечниковых андрогенов) и важных промежуточных звеньев (повышение ЛГ, гиперсекреция ФСГ во второй фазе) дисфункции яичников в наименьшей степени пригодна клиновидная резекция яичников. Зато прицельно направленная консервативная коррекция надпочечниковой дисфункции и вторичной гиперпролактинемии влечет за собой нормализацию основных параметров гормонального фона и структурно-функциональных изменений в яичниках.

«ПОСТПИЛЮЛЬНАЯ АМЕНОРЕЯ» КАК ВАРИАНТ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

ВСЛЕДСТВИЕ ДЕЙСТВИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ИЗБЫТКА ПРОГЕСТИНОВ

Современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат прогестагены, являющиеся близкими химическими аналогами 17ОНП и/или 19-нортестостерона (Серов В. Н. с соавт., 2000). Эти вещества в фармакопейных дозах обладают необычайно высоким сродством к прогестиновым рецепторам в центральной нервной системе, что обеспечивает их способность надежно подавлять секрецию GnRH, ФСГ и ЛГ, т. е. обусловливает их контрацептивное действие.

Мы полагаем, что хроническая стимуляция высокоаффинными по отношению к прогестероновым рецепторам прогестагенами создавала у ряда женщин феномен гиперстимуляции лактотрофов, что могло проявляться устойчивой пшерпролакгинемией даже спустя длительное время после отмены КОК.

Анализ влияния избытка 17ОНП и/или надпочечниковых андрогенов показал, что пшерпролактинемия, развившаяся в результате приема современных прогестагенов в составе КОК, по механизму (патогенезу) своего возникновения может быть аналогична повышению пролактина у больных с неклассическими формами ВДКН. Можно рассматривать ятрогенную пшерпролактинемию вследствие приема КОК как проявление общей закономерности стимулирующего воздействия 17ОНП (или родственных ему высокоаффинных прогестагенов) на лактотрофы, гонадотрофы и - в более отдаленной перспективе - на секрецию GnRH.

Не исключено, что чаще всего гиперпролактинемия после приема КОК развивается у женщин с недиагностированной дисфункцией коры надпочечников по типу неклассической формы 21а-гидроксилазного дефицита. Поскольку у них до начала приема были признаки гиперандрогении, им обычно рекомендуют КОК, содержавшие производные 17ОНП (ципротерон) или активные прогестины типа гестодена или дезогестрела (производные 19-нортестостерона). Вероятно, мы здесь имеем дело с явлением суммации и суперпозиции эффектов собственных надпочечниковых андрогенов,

170НП и высокоактивного прогестагена синтетического происхождения с высоким тропизмом к прогестиновым рецепторам гипоталамо-гипофизарной зоны.

В связи с реальной частотой «постпилюльной аменореи» как осложнения приема КОК, целесообразна более тщательная оценка исходного гормонального фона женщин перед назначением КОК. При выявлении исходной гиперандрогении или повышении 17ОНП необходим тщательный анализ ситуации с проведением коррекции функции коры надпочечников, а не косметическое по своей сути фармакологическое вмешательство с назначением КОК с современными прогестагенами. Также следует иметь в виде, что аменорея, развившаяся при отмене КОК у женщин, не должна рассматриваться как безобидное осложнение, не требующее обследования и спонтанно проходящее. Еще менее оправдано и желательно лечение такой аменореи возвратом к приему КОК, ибо этот подход лишь усугубляет степень нарушения секреции пролактина и гонадотропинов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ГОРМОНАЛЬНОГО ФОНА У МУЖЧИН С НЕКЛАССИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ВДКН

Влияние избытка прогестагенов на синтез и секрецию пролактина наиболее демонстративно может быть прослежено у мужчин с неклассическими формами ВДКН, поскольку прогестиновые влияния у здоровых мужчин практически отсутствуют. Результаты исследования гормонального фона в этой группе приводятся на рис. 13, 14 и 15.

Из рис. 13 видно, что у всех обследованных нами мужчин были существенно повышены уровни прогестерона и 17ОНП. Их надпочечниковое происхождение у мужчин не вызывало сомнения и легко контролировалось назначением дексаметазона. Уровень 17ОНП быстро понижался в ответ на малые дозы препарата в течение двух недель. По уровню ДЭАС отклонений от нормы выявлено не было, однако тестостерон был фактически на нижней границе нормы, хотя возраст больных не превышал 35 лет.

Мы связываем понижение тестостерона с падением секреции ФСГ ниже нижней границы нормы (рис. 14).

Уровень пролактина у всех мужчин в группе был повышен (рис. 15). Хотя абсолютные значения пролактина кажутся не столь значительными, как у женщин, относительно свойственной полу медианы пролактин повышен в 2 раза.

Исследование уровней пролактина у мужчин с гиперсекрецией 17ОНП и прогестерона по типу недостаточности 21а-гидроксилазы коры надпочечников Предположение о ключевой роли прогестинов в патогенезе гиперпролактинемии у человека как вида подтвердилось и результатами. «Бессимптомно» протекающее

повышение пролактина у мужчин в указанной метаболической ситуации было существенно выше относительно свойственной мужчинам медианы пролактина. В устойчивом росте уровней пролактина и ЛГ у мужчин значителен вклад и 17ОНП, и прогестерона, который повышался в 5-15раз.

У мужчин повышение 17ОНП сопровождалось параллельным значительным приростом прогестерона, в результате чего происходило еще более существенное искажение свойственного им гормонального фона: значительно больший относительный прирост пролактина и подавление секреции ФСГ приводили к угнетению функции клеток Лейдига и снижению секреции тестостерона. Возникавшая компенсаторно гиперсекреция ЛГ завершала формирование дисгонадотропизма, хотя и не разрешала проблемы сниженного уровня тестостерона.

Сочетание четырех сонаправленных воздействий (избыток прогестинов, гиперпролактинемия, дефицит ФСГ, низкий уровень тестостерона) в большинстве случаев приводили к снижению базовых показателей фертильности и у лиц этой группы.

Так же, как и у женщин, избыток прогестинов и пролактина у мужчин, приводил к формированию избыточной массы тела. Нормализация уровня 17ОНП, прогестерона приводила к быстрому уменьшению уровней пролактина, ЛГ, к восстановлению необходимого уровня секреции ФСГ, увеличению уровня тестостерона.

С нашей точки зрения, развитие гиперпролактинемии у лиц с исходно существовавшей некорригированной дисфункцией коры надпочечников предопределено сочетанным действием нескольких принципиально важных факторов.

1. Повышенный уровень ДЭАС (тестостерона) в головном мозге превращается в эстрогены (№йюИп Б. К. е! а1., 1975; ЫеЬегЬищ I. е! а1., 1975; Оагаа ёе УеЪепев Е. е! а1., 1995), которые увеличивают число прогестиновых рецепторов на лактотрофах и клетках, секретирующих ОпКИ (Donskova М. Б. е! а1., 1996; 8ДитаДег М. е! а1., 1999).

2. Хронический избыток надпочечниковых прогестинов способствовал повышению секреции пролактина.

3. 17ОНП или другие прогестины (например, прогестерон или высокоаффинные синтетические гестагены) взаимодействовали с рецепторами прогестерона на клетках, продуцирующих ОпКИ, что приводило к повышению его базальпой секреции.

4. Стимуляция гонадотрофов, продуцирующих ЛГ и ФСГ, создавала феномен усиленного образования а-субъединицы гликопротеиновых гормонов, общей для обоих гонадотропинов.

5. В соответствии с известным действием а-субъединицы ЛГ/ФСГЛТГ (Се!е1 N. 8. е! а1., 1983), происходила паракринная активация синтеза и секреции пролактина.

6. Благодаря синергизму влияний прогестинов и а-субъединицы гонадотропинов формировалась хроническая стимуляция лактотрофов.

7. Хронический избыток надпочечникового 17ОНП, подкрепляемый избытком надпочечниковых андрогенов, приводил к хронической гиперсекреции пролактина и явлениям дисгонадотропизма (схема на рис. 16).

Таким образом, повышение уровня 170НП, секретируемого корой надпочечников при неклассических формах гиперандрогении и у женщин, и у мужчин, выполняло роль

самодостаточного триггера, запускавшего гиперсекрецию пролактина.

Влияние стероидов на секрецию пролактина

170НП

Андрогены | в ткани мозга

С> 17в-эстрадиол "■''■'■> Повышение

эксперессии R прогестерона

t

Повышение секреции пролактина

/

Рис. 16. Влияние стероидов на секрецию пролактина.

Мы считаем правомерным утверждение, что надпочечниковые гиперандрогении с повышенно» 17ОНП влекут за собой неадекватно высокий уровень секреции пролактина, причем у мужчин повышение пролактина относительно медианы больше из-за параллельного увеличения 170НП и прогестерона до цифр, несвойственных полу.

Как показано на рис. 17, у мужчин закономерно выявлялась пшерсекреция Л Г и сниженный уровень ФСГ.

Остановимся на предполагаемых нами причинах различий в характере секреции гонадотропинов у женщин и мужчин при повышенном уровне 17ОНП.

У мужчин значительное повышение уровня ЛГ при пониженном ФСГ имеет несколько равно существенных, на наш взгляд, причин.

1. На систему секреции GnRH действовал не только 17ОНП, но и аномально высокий (для мужчин) прогестерон. Поэтому у мужчин происходила большая стимуляция секреции GnRH, и, следовательно, его уровень был достаточным для запуска активной, превышающей норму, тонической секреции ЛГ.

2. Известно, что прогестерон обладает способностью непосредственно рецептироваться гонадотрофами, снижая секрецию В -субъединицы ФСГ (O'Cönner J. L. et al., 1997,1998), что практически синонимично понижению уровня «лабораторного» ФСГ и его физиологически активной фракции. Поскольку для мужчин высокие уровни прогестинов (17ОНП и прогестерона) есть нерядовой феномен, то и степень чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к этим гормонам необычно высока.

3. Хроническая недостаточность ФСГ в сочетании с устойчивой некоррелированной гиперпролактинемией у мужчин приводила к снижению стероидсинтезирующей функции клеток Лейдига. Это проявлялось в нашем случае неадекватно низким уровнем тестостерона. Относительный дефицит тестостерона, без сомнения, был важным дополнительным фактором компенсаторной гиперсекреции GnRH и ЛГ, поскольку именно ЛГ играет

Таким образом, преобладающая секреция ЛГ у мужчин может рассматриваться как реакция гипоталамо-гипофизарной системы на хронический избыток прогестинов в условиях понижения продукции тестостерона гонадами

ОСОБЕННОСТИ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА У ЖЕНЩИН И МУЖЧИН С НЕКЛАССИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ВДКН

Результаты определения Т4 сйадо и ТТГ у женщин с неклассическими формами ВДКН приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Группа Т4 общий пто1Л ТТГ ткШ/т1 ТАТ к МФ (число человек)

1 тестостерон) 70,4± 11,4 0,28 0,11 1

2 (ТДЭАС) 85,6±13,2 0,88±0,1 4

3 (Т170НП) 68,3±10,7 0,35±0,15 10

4 все стероиды) 81,3±15,5 0,76±0,21 1

р<0,05

Титры AT к МФ обнаружены повышенными у 16 больных (см. табл. 2). При выполнении УЗИ была обнаружена незначительная гипоплазия железы у 10% больных, у 10% отмечена гиперплазия щитовидной железы 1 степени, у всех больных с повышенным титром AT к МФ обнаружено понижение эхоплотности ткани железы, из них у 10 человек обнаружены мелкие кисты в структуре щитовидной железы.

Данные таблицы 2 показывают, что тиреоидный статус у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией имеет ряд существенных особенностей, отличающих эту группу от здоровых женщин того же возраста:

• Уровни Т4 во всех группах женщин оставались в пределах нормы, но оказывались ниже медианы для контрольной группы.

• Тенденция к снижению Т4 наиболее выражена у женщин с повышением тестостерона и 17ОНП.

• Уровень ТТГ у всех женщин с надпочечниковой гиперандрогенией снижался относительно медианы для контрольной группы, а у женщин с повышенным уровнем'ДЭАС и 17ОНП опускался ниже нижней границы нормы (рис. 18).

Рис. 18. Уровни обш и ТТГ у женщин с ГА (по группам табл. 2) (Различия в уровнях Т4 общ недостоверны, для ТТГ р<0,05 в сравнении с контролем)

Отметим, что несмотры на снижение регулирующего влияния ТТГ уровень Т4 общего у всех женщин группы был нормальным.

У всех обследованных нами мужчин уровень Т4 общ® соответствовал медиане нормы, в то время как уровень ТТГ был достоверно ниже медианы. Поскольку у всех мужчин в нашем исследовании наблюдалось повышение 17а-гидроксипрогестерона и прогестерона, то данные исследования ТТГ представлены в виде диаграммы на рис. 19.

Больные Здоровые

Рис. 19. I'll и Т^обшия У мужчин с неклассическими формами ВДКН в сравнении с медианой контрольной группы (для Т4 общею различия недостоверны, для ТТГ - р<0,05)

В литературе, посвященной влиянию эстрогенов, в том числе и этинилэстрадиола на гипоталамо-гипофизарную систему, нам встречались работы, показавшие способность эстрогенов повышать чувствительность тиреотрофов и особенно лактотрофов к тиреотрошш-рилизинг гормону (ТРГ) (De Lean A. et al., 1977). Именно с гиперчувствительностью лактотрофов к ТРГ связывают феномен постпилюльной аменореи с пшерпролактинемией (Йен С. С. К. с соавт., 1998).

В нашей работе мы намеренно фиксировали как уровень ТЛпи так и уровень ТТГ во всех исследуемых группах. Смысл определения этих показателей был в исключении любой формы гипотиреоза или псевдодисфункций щитовидной железы как причины вторичной гиперпролактинемии. Мы не обнаружили ни одного случая повышения ТТГ относительно популяционной нормы. Различия в уровнях Т4общ также не имели статистической достоверности между разными группами.

Однако детальный анализ данных определения ТТГ позволил нам отметить следующие характерные особенности: у женщин с повышенным 17ОНП, тестостерона или всех определявшихся нами надпочечниковых стероидов уровень ТТГ был самым низким (0,98+0,17 и 0,57+0,24 mIU/L), т. е. в случае дисфункции коры надпочечников по типу 21-гидроксилазного дефекта не приходилось говорить о стимуляции секреции ТРГ или гиперчувствительности к нему. Более того, несмотря на высокий уровень эстрогенов у этих женщин, ТТГ оказывался ниже медианы. На наш взгляд, это свидетельствует об угнетении центральных звеньев гипоталамо-пшофизарно-тиреоидной оси при ВДКН с увеличенной секрецией 17ОНП и андрогенов.

Дополнительным доказательством ингибирукмцего влияния андрогенов на секрецию ТРГ и ТТГ послужили результаты обследования тиреоидного статуса в группе женщин с пониженным тестостероном и повышенным 17ОНП (по типу ЗВ-гидроксистероиддегидрогеназного дефицита).

В этой группе уровень секреции ТТГ соответствовал средним значениям, т. е. в отсутствие избытка андрогенов не происходило подавления гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.

В то же время ни в одной группе уровень Тдобш и ТТГ не позволял говорить о повышенной секреции ТРГ. Таким образом, детальное обследование лиц с неклассическими формами ВДКН позволило нам выявить реальную степень эндокринной дисфункции, складывающейся в течение длительного времени вследствие хронического

дисбаланса стероидных гормонов коры надпочечников. Закономерное обнаружение явлений дисгонадотропизма, в том числе неадекватный уровень секреции ФСГ во второй фазе ОМЦ, и гиперпролактинемии дают достаточные основания утверждать, что клинически «мягкие», поздно проявляющиеся, неклассические формы ВДКН у женщин представляют собой ведущее этиопатогенетическое звено в развитии дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы.

РЕЗУЛЬТАТЫ МРТ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ВДКН

При выполнении магнитно-резонансной томографии головного мозга у больных неклассическими формами ВДКН была обнаружена необычно высокая частота микроаденом гипофиза — 66%. Большинство микроаденом имело центральную или медиолатеральную локализацию в пределах передней доли гипофиза. При этом в 20% случаев обнаружение микроаденомы не сопровождалось постоянным повышением секреции пролактина или гонадотропинов (феномен «несекретирующей» микроаденомы), однако при повторных исследованиях у таких больных обнаруживались либо высокие уровни ФСГ, либо периодическая гиперпролактинемия.

При выполнении МРТ головы у всех мужчин с неклассическими формами ВДКН были выявлены морфологические изменения в гипофизе, описываемые как участки неравномерной плотности в передней доле и центральные или медиобазальные микроаденомы. Даже в тех случаях, когда первично выполнялась МРТ и микроаденома рассматривалась как несекретирующая, впоследствии при повторных определения гормонов удавалось выявить либо периодические эпизоды гиперпролактинемии, либо дисгонадотропизм с повышением секреции ЛГ. Таким образом, мы убедились, что у мужчин с неклассическими формами ВДКН повышение 17ОНП и прогестерона приводит к стимуляции функции лактотрофов и гонадотрофов гипофиза с высоким риском развития микроаденомы гипофиза, гиперпролактинемии, дисгонадотропизма и вторичного гипогонадизма.

В рамках общей логики событий, мы вправе считать, что наблюдавшиеся изменения структуры гипофиза были не микроаденомами в первичном смысле этого термина, а морфологическим проявлением хронической гиперстимуляции определенных типов пшофизарных клеток.

Как известно, медиобазальные отдела гипофиза содержат значительное число гонадотрофов, а латеральные - лактотрофов (Хэм А. с соавт., 1990), поэтому локализация аденом на фоне повышения ЛГ, ФСГ и пролактина не противоречила ожидаемой.

Сложнее представляется интерпретация результатов МРТ, когда отмечалось наличие центральной микроаденомы на фоне повышения 17ОНП, но не достоверного повышения пролактина и ЛГ. Тем не менее, у части этих больных периодически выявлялась гиперсекреция пролактина. Более того, пролактин у них всегда был значительно выше медианы. С нашей точки зрения, несправедливо говорить о «несекретирующих» аденомах гипофиза в таких случаях - скорее мы имели дело с периодически секретирующими аденомами или же с аденомами, продуцирующими а-субъединицу гонадотропинов.

Описанные наблюдения дают нам основания считать, что надпочечниковые стероиды, в особенности 17ОНП и ДЭАС, оказывают закономерный стимулирующий эффект на функцию питуицитов, что приводит к формированию участков гиперплазии активно функционирующих лактотрофов и гонадотрофов в гипофизе. Эти участки повышенной активности, имеющие иную интенсивность при магнитно-резонансном исследовании, описываются в сложившейся традиции как «микроаденомы», хотя их происхождение и особенности динамики их развития при коррекции первичных гормональных нарушений стероидогеиеза настоятельно требуют выделения такого рода МР-феноменов в гипофизе в особую группу, например, «псевдоаденом». Этот термин был

предложен для описания МР-феноменов, наблюдавшихся у больных с гиперсекрецией ТТГ при периферическом гипотиреозе.

Действительно, в нашем случае также имело место хроническое повышение секреции тронных гормонов под действием гормонального (в данном варианте стероидного) периферического дисбаланса.

Таким образом, мы убеждены, что дисфункция коры надпочечников в ряде случаев является первичным звеном в формировании напряженной гиперсекреции пролактина и гонадотропинов в передней доле гипофиза. Морфологическим проявлением такой хронической гиперстимуляции лактотрофов и гонадотрофов явилась их гиперплазия, визуализированная по МРТ как неравномерное увеличение плотности МР-изображений в Tj и Т2 режимах по отношению к соседним отделам передней доли гипофиза.

Обсуждая проблему гиперплазии клеток аденогипофиза в ответ на стимуляцию их падпочечниковыми андрогенами, 17ОНП или синтетическими прогестагенами, нельзя не коснуться вмешательства стероидных гормонов в медиаторную тормозную систему туберо-инфундибулярных дофаминэргических волокон. Известно, что стероиды ускоряют обратный захват дофамина нейросекреторными волокнами, поэтому понятно происхождение больших уровней пролактина у лиц с врожденной дисфункцией коры надпочечников: первично существующий избыток активных надпочечниковых стероидов изначально определял меньшие тормозные влияния дофамина в отношении лактотрофов у женщин.

Таким образом, при хроническом действии 17ОНП, прогестерона (у мужчин) и надпочечниковых андрогенов (у женщин) происходит максимально возможная реализация секреторного потенциала лактотрофов и гонадотрофов, что проявляется гиперпролактинемией, гиперсекрецией ЛГ (у мужчин), ЛГ и ФСГ (у женщин) с явлениями морфологически значимой гиперплазии соответствующих гипофизарных клеток. Возникающие при этом изменения на МРТ напоминали микроаденоматоз гипофиза, однако их патогенез имел функциональный характер.

Анализ факторов, способных вызвать функционально обусловленную гиперплазию лактотрофов и гонадотрофов, позволил объяснить, почему лишь в меньшинстве случаев удавалось выявить активированные протоонкогены из удаленных микроаденом гипофиза (Shimon I. et al., 1997). Мы полагаем справедливым использование предложенного Shimon I. термина «псевдоаденома гипофиза» по крайней мере в отношении описанных нами ситуаций, когда возникновение микроаденом гипофиза происходило на фоне хронической надпочечниковой дисфункции с повышением 17ОНП, прогестерона, ДЭАС и тестостерона, или как результат приема синтетических прогестагенов - производных 17ОНП или 19-нортестостерона.

Схема патогенеза такого рода псевдоаденом может быть сформулирована следующим образом:

А) Увеличение чувствительности лактотрофов, гонадотрофов и нейронов, секретирующих GnRH, к прогестагенам.

Б) Активация обратного захвата дофамина и повышение активности моноаминооксидазы нейронов тубероинфундибулярной зоны под действием прогестагенов, с усилением синтеза и секреции пролактина.

• Хроническая гиперстимуляция лактотрофов, гонадотрофов гонадотропин-рилизинг гормоном, 170НП, прогестероном (или синтетическими прогестинами).

• Дополнительная (паракринная) стимуляция лактотрофов <х-субъединицей гонадотропинов.

• Увеличение содержания секреторных гранул и гиперплазия клеток аденогипофиза, видимая на МР-изображениях как неравномерность или микроаденоматоз пшофизарной ткани (или же

идентифицированные в литературе как поликлональные микроаденомы при гистологическом исследовании).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования мы получили достаточно оснований для утверждения, что дисфункция коры надпочечников в ее стертой (неклассической) форме представляет собой основное патогенетическое звено, своего рода начальный этап многомесячного (если не многолетнего) формирования сложной мультиэндокринопатии, с нарушением гипоталамического и гипофизарного контроля секреции пролактина, обоих гонадотропинов и - в ряде случаев - тиреотропного гормона. Изменения, вызываемые избытком надпочечниковых стероидов прогестинового и андрогенного ряда, столь значительны, что ведут к формированию псевдоаденом гипофиза, отражающих гормонально обусловленную декомпенсацию систем тормозного контроля за функцией аденогипофиза. Прежде всего, это касается влияния надпочечниковых стероидов на баланс дофамина в нейронах тубероинфундибулярного аппарата. Таким образом, удалось выявить еще одну форму полиэпдокринопатии с вовлечением как центральных эндокринных структур (гипоталамуса и гипофиза), так и периферических (гонады) желез внутренней секреции.

Описанный нами вариант эндокринопатии следует рассматривать как статистически значимый фактор формирования гиперпролактинемии, вторичного дисгонадотропизма, синдрома хронической ановуляции и поликистозных яичников, а также «микроаденом» гипофиза.

Мы показали принципиально новую возможность и механизм развития микроаденом гипофиза под влиянием избытка так называемых «малоактивных» надпочечниковых стероидов (17ОНП, ДЭАС).

Следует отметить, что вторичный характер центральной эндокринопатии при неклассических формах ВДКН должен учитываться при выборе тактики лечения таких больных: терапия должна включать как равноправный компонент и супрессивную терапию ВДКН глюкокортикоидами, и использование агонистов дофамина в лечении гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.

Совершенно нецелесообразна тактика использования КОК как самодостаточного способа коррекции ВДКН. Более того, наши исследования дают нам основания утверждать, что прогестагенные составляющие современных КОК способны усугубить степень центратьной дисфункции у таких больных, путем использования того же рецепторного пути, что и 170НП, но с большей эффективностью.

Кроме того, результаты исследования показали, что при выявлении микроаденом гипофиза, в том числе и «несекретирующих», СПКЯ или «случайного» обнаружения повышенного 17ОНП и/или ДЭАС-тестостерона, равно как и при гиперпролактинемии, неклассическая форма ВДКН должна рассматриваться как высоко вероятное этиопатогенетическое звено любого из указанных изменений

ВЫВОДЫ

1. Выявлены 5 биохимических вариантов нарушений баланса стероидных гормонов при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающихся повышением секреции пролактина и нарушением баланса гонадотропинов.

2. Избыточная секреция прогестагенов и андрогенов играет ведущую роль в патогенезе гиперпролактинемии и дисгонадотропизма, непосредственно приводящих к нарушениям фертильпости у больных с неклассическими формами, врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Развитие центральной эндокринопатии с повышением секреции пролактина и гонадотропных гормонов происходит у больных с некорригированными неклассическими формами ВДКН вне зависимости от пола.

4. Биохимические варианты неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающиеся избыточной секрецией 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона в кровь, приводят к стойкому угнетению секреции ТТГ.

5. Изменения структуры аденогипофиза, регистрируемые при МРТ у 66% больных неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников, представляют собой ответ на хроническое воздействие избытка надпочечниковых стероидов.

6. Хроническая гиперсекреция надпочечниковых стероидов (17а-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона (у женщин) и прогестерона (у мужчин)) является ведущим этиопатогенетическим фактором дисфункции клеток адногипофиза, продуцирующих тропные гормоны (пролактин, гонадотропины и ТТЛ-

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Определение уровня надпочечниковых стероидов (Па-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона) - доступный и информативный способ обследования лиц с репродуктивными расстройствами.

Повышенный уровень хотя бы одного из перечисленных стероидов и положительный результат дексаметазоновой пробы являются достоверным признаком неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, что требует определения уровня пролактина и гонадотропинов для диагностики центральной* эндокринопатии.

Выявление при магнитно-резонансной томографии головного мозга морфоструктурных изменений гипофиза, описываемых как «микроаденомы» или «неравномерность структуры гипофиза» является показанием для проведения лабораторно-клинического обследования с целью исключения неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Ранняя диагностика гестозовУ/Тезисы докл. VI науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины».-Новосибирск, 1996.-С. 394.

2. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Синдром внутричерепной пшертензии у беременных с пшерандрогениямиУ/ Там же- Новосибирск, 1996.- С. 395.

3. Предтеченская А. В., Стрыгин А. В., Некрасова М, Ф.' Синдром доброкачественной внутричерепной гипертензии при беременности.// Тезисы докл. 8-ой науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины».-Новосибирск, 1998.- С. 204-205.

4. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Синдром идиопатической внутричерепной гипертензии у женщин репродуктивного возрастаУ/ Материалы межрегион, науч.-практ. конф. «Репродуктивная > медицина - на рубеже веков».-Новосибирск,2001.-С. 119-122.

5. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Формы пшерпролактинемии у женщин с репродуктивными расстройствами.// Материалы 3-го Всеросс. науч. форума «Актуальные вопросы перинатологии».- Москва, 2001.- С. 160-161.

6. Некрасова М. Ф. Неклассические гиперандрогении у женщинУ/ Межрегиональная науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы эндокринных нарушений эндокринной системы» - Новосибирск, 2001,- С. 98-102.

7. Некрасова М. Ф., Стругач Д. Л., Мальцева А. А., Терехова Д. А. Гиперкортицизм беременных: варианты течения.// Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. «Репродуктивная медицина на рубеже веков».- Новосибисрк, 2001.-С. 77-80.

8. Предтеченская А В., Некрасова М. Ф.Синдром идиопатической внутричерепной гипертензии у женщин с гиперпролактинемией.- Там же.- С. 119-122.

9. Некрасова М. Ф. Исследование уровня 17альфа-гидроксипрогестерона у мужчин с артериальной гипертензиейУ/Материалы II научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии».- Новосибирск, 2002.- С. 99

10. Некрасова М. Ф. Роль неклассических гиперандрогений у женщин в развитии дисгонадотропизмаУ/ Там же.- С. 100

11. Некрасова М. Ф., Предтеченская А. В. «Постпилюльная аменорея и пшрепролактинемия у здоровых женщинУ/ Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье».- Самара, 2002.- С. 170-172.

12. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Этиологические факторы гиперпролактинемииУ/ Там же - С. 195-197.

13. Некрасова М. Ф., Ефремов А. В., Предтеченская А. В. Неклассические формы врожденной дисфункции окры надпочечников и их роль в патогенезе центральных мультиэндокринопатийУ/ Журнал клинической и экспериментальной медицины.-2003.-Ш.-С.37-45.

14. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф., Ефремов А. В. Неврологические аспекты синдрома гиперпролактинемииУЛам же - С. 55-63.

15. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф., Тихонова О. В. Негормональная коррекция гипергонадотропного гипогонадизма (предварительные результаты..// Материалы 3 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейроэндокринологии».- Москва, 2003.- С. 305-306.16. Некрасова М. Ф., Предтеченская А. В. Синдром артериальной гипертензии при гиперпролактинемииУ/ Там же - С. 296.

17. Предтеченская А. В., Некрасова.М. Ф. Синдром гиперпролактинемии при структурно-морфологическом пораэжении головного мозга.// Там же - С. 303-304

18. Предтеченская А. В., Некрасова М. Ф. Гиперпролактинемия (монография)У/ Новосибирск, 2004.-192 с.

19. Некрасова М. Ф., Ефремов А. В., Предтеченская А. В. Оценка функции щитовидной железы у женщин с гиперандрогениейУ/Вестник новых медицинских технологий.- 2004 (в печати).

20. Некрасова М. Ф., Ефремов А. В., Предтеченская А. В. Исследование роли 17альфа-гидроксипрогестерона в патогенезе синдрома поликистозных яичниковУ/ Там же (в печати).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

170НП- 17а-гидроксипрогестерон

ДЭАС - дегидроэпиандростерона сульфат

GnRH (ГнРГ) - гонадотропин-рилизинг гормон (люлиберин)

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

111 - тиреотропный гормон

ТРГ - тиреотропин-рилизинг гормон

Т4 общ- суммарное количество тироксина (связанного и свободного) в плазме крови

AT к МФ - антитела к микросомальной фракции щитовидной железы

ОМЦ - овариально-менструальный цикл

Д. д.-день цикла

JL ф. -лютеиновая фаза

Ф. ф. -фолликулиновая фаза

МРТ- магнитно-резонансная томография

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

Подписано в печать 20 февраля 2004 г., заказ № 537

Тираж 100 экз.

Формат бумаги 84X601/16

«Сибирская Сервис Служба» КЦ «Оригинал»

•-42 8Î

Актуальность проблемы

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - самое распространенное наследственное заболевание (Kovacs J. et al., 2001; Pang S. Y., 2003). Частота ВДКН имеет определенную зависимость от национальных и этнических факторов, но в целом среди лиц белой расы составляет 0,01% (Speiser Р. W. et al., 2003). Среди иберийской, кавказской популяции и у евреев ашкенази частота ВДКН значительно выше и равна 3,7% (1:27) (Balsamo A. et al., 2000).

Хотя заболевание по типу наследования рассматривается как аутосомно-рецессивное, т. е. теоретически гетерозиготы должны быть здоровы, современные исследования убедительно показали, что у гетерозиготных носителей дефектных генов отмечается необычное увеличение 17а-гидроксипрогестерона (17-ОНП) при выполнении стимуляционных проб с введением АКТГ и при остром стрессе (Lavin N. et al., 1998). Другими словами, гетерозиготы по ВДКН имеют существенное изменение гормонального фона, проявляющееся в полной мере в любых стрессовых ситуациях.

Результаты многолетних популяционных исследований, выполненных Р. W. Speiser (2003), показали, что больные с так называемой «неклассической» формой ВДКН, когда отсутствует клиника сольтеряющего синдрома и острой недостаточности кортизола, составляют от 1 до 3% популяции в США. У большинства из них в период детства и пубертатного периода ошибочно диагностировались идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, «опухоли» яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения.

По данным Н. Н. Lee (2000), гетерозиготы по ВДКН встречаются с частотой 12:1000, причем у 50% из них была выявлена клинически значимая форма гиперандрогении. Вообще частота гетерозиготности по ВДКН оказалась существенно выше теоретически рассчитанной (Fitness J. et al., 1999).

Известно, что грубые ошибки случаются даже при диагностике классических форм ВДКН - сольтеряющей и ранней вирилизующей (Speiser Р. W. et al., 2001), диагностика же неклассических, или стертых, по отечественной номенклатуре, форм ВДКН вообще представляет больное место современной эндокринологии.

Причины неудовлетворительной диагностики ВДКН, в особенности ее поздних и неклассических форм, понятны: во-первых, это недостаточный уровень знаний врачей о ВДКН, связанный с высокой сложностью проблемы и определенной изощренностью необходимых лабораторно-диагностических приемов. Во-вторых, традиционное отношение к врожденным заболеваниям как к раритету отодвигает на последний план ВДКН в ряду дифференциальной диагностики эндокринопатий, приводящих к бесплодию (Резников А. Г. соавт., 2002). В-третьих, ВДКН как нозологическая форма попадает в своего рода «разрыв», возникший на стыке классической эндокринологии и гинекологической эндокринологии. Многие отсроченные, действительно поздние, проявления ВДКН у женщин рассматриваются как самостоятельные заболевания (например, синдром поликистозных яичников, склерокистоз, дисменорея и аменорея, бесплодие). ВДКН у мужчин практически не диагностируется, если не сопровождается синдромом потери соли (Lavin N., 1994).

Несмотря на то, что в обсуждении проблем бесплодия у женщин неизменно присутствует раздел по гиперандрогениям, лишь в небольшом числе работ рассматриваются реальные патогенетические механизмы влияния андрогенов на репродуктивные функции у женщин. Еще более распространенной ошибкой является переоценка частоты первичных яичниковых гиперандрогений, особенно отечественными авторами (Сметник В. П. с соавт., 1999).

Сложная патобиохимия ВДКН, высокая вариабельность гормональных изменений функции коры надпочечников привели к тому, что врачи не стремятся к выявлению полной картины нарушений гормонального гомеостаза, ограничиваясь по возможности лежащими на поверхности клинико-лабораторными парадигмами: «гиперандрогения», «недостаточность лютеиновой фазы», «идиопатическая гиперпролактинемия». В реальной практике чрезвычайно редко используется даже синдромальный принцип диагностики, например, практически никогда не ставится диагноз синдрома Форбса - Олбрайта при наличии одновременно гиперпролактинемии и гиперандрогении, не дифференцируются формы гипергонадотропного гипогонадизма.

В современной литературе лишь незначительное количество работ посвящено влиянию надпочечниковых стероидов на высшие регуляторные отделы эндокринной системы человека - гипоталамус и гипофиз. Исследовательские работы в основном касаются экспериментальных влияний андрогенов и эстрогенов на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и гонадотропинов у крыс и крупного рогатого скота. Практически совершенно не проанализирована роль неклассических форм ВДКН как первопричины сложного комплекса мультиэндокринных расстройств, хотя некоторые западные исследователи отмечают, что «ВДКН -настоящий континуум эндокринно-метаболических нарушений» (SpeiserP. W. et al„ 2001).

Исходя из теоретических соображений, недопустимо рассматривать ВДКН как частную моноэндокринопатию, ибо при любой ее форме наблюдается искажение баланса как минимум прогестинов, эстрогенов и андрогенов, т. е. стероидов, активно участвующих в регуляции высших звеньев репродуктивной системы. Однако ни в одной из известных нам работ ВДКН не рассматривалась как мультиэндокринопатия. В лучшем случае речь шла о возможности надпочечниковых андрогенов непосредственно подавлять функцию яичников.

До сих пор не получили патобиохимического обснования многочисленные случаи сочетания повышения ДЭАС и пролактина (синдром Форбса-Олбрайта), хотя все исследователи единодушны в том, что «нет никаких доказательств влияния пролактина на стероидогенез в коре надпочечников» (Yen С. С. et al., 2002). Для нас принципиальное значение имеет факт, что гиперандрогения при синдроме Форбса-Олбрайта подавляется в большинстве случаев глюкокортикоидами (Yen С. С. et al., 2002). Отметим, что указанный синдром встречается у 40% больных с гиперпролактинемиями, в том числе и больных с микроаденомами гипофиза, и при так называемой идиопатической гиперпролактинемии.

Вообще центральные последствия хронического дисбаланса андрогенов, эстрогенов и прогестинов практически не были предметом специального изучения, хотя о воздействии некоторых стероидов (аналогов прогестагенов и эстрогенов) накоплено немало данных. Прежде всего - это информация о влиянии разных классов синтетических аналогов половых стероидов на секрецию гонадотропинов, с позиций оценки их возможного фармакологического применения в качестве оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. Однако применительно к ВДКН не использована даже такая возможность оценить роль надпочечниковых стероидов в развитии стойких нарушений функции гипоталамо-гипофизарной системы.

Нам не встречались работы, в которых была бы показана связь между неклассическими формами ВДКН и развитием хронического дисбаланса гонадотропных гормонов и пролактина. Однако подобное исследование имело бы, на наш взгляд, принципиальное значение для понимания патогенеза таких распространенных причин бесплодия или сниженной фертильности женщин, как хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, недостаточность лютеиновой фазы цикла.

Цель работы: Выявить роль надпочечниковых стероидов (андрогенов и гестагенов) у женщин и мужчин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе гипоталамо-гипофизарной дисфункции и нарушений фертильности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести исследование стероидного пула плазмы крови у больных с нарушениями фертильности при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и выделить основные биохимические варианты нарушений баланса стероидных гормонов.

2. Определить уровни гонадотропинов и пролактина в зависимости от типа нарушений баланса стероидных гормонов у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Сопоставить уровни гонадотропинов и пролактина у мужчин и женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников.

4. Исследовать влияние дисбаланса стероидных гормонов у больных с некорригированными формами врожденной дисфункции коры надпочечников на секрецию ТТГ.

5. Проанализировать' морфоструктурные изменения в аденогипофизе при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников по данным магнитно-резонансной томографии.

6. Разработать схему патогенеза центральных эндокринопатий, развивающихся у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые показано, что при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников происходят отчетливо выраженные изменения секреции тропных гормонов гипофиза, непосредственно не участвующих в регуляции функций коры надпочечников - пролактина, гонадотропинов и ТТГ.

Впервые детально изучены и проанализированы эндокринные изменения у мужчин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые выявлена ведущая роль 17а-гидроксипрогестерона в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма у мужчин и женщин при некорригированных неклассических формах ВДКН.

Впервые проведен сопоставительный анализ влияний 17а-гидроксипрогестерона при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и синтетических прогестинов на функцию гипоталамо-гипофизарной системы, в частности, на способность изменять секрецию пролактина.

Предложена новая схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта, в которой первичным этиопатогенетическим звеном выступает хронический дисбаланс стероидных гормонов у женщин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Впервые установлена способность надпочечниковых стероидов индуцировать морфоструктурные изменения аденогипофиза, идентифицируемые по МРТ как «аденомы гипофиза».

Впервые предложена схема патогенеза центральных эндокринопатий при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, в которой ключевая роль отводится хроническому повышению уровня 17а-гидроксипрогестерона и его способности непосредственно стимулировать секрецию пролактина и вызывать дисгонадотропизм.

Фертильные расстройства у женщин с неклассическими формами ВДКН впервые рассматриваются как проявление центральной эндокринопатии (гиперпролактинемии и дисгонадотропизма), а не как следствие прямого угнетающего влияния надпочечниковых андрогенов на функцию гонад.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Выявлены 5 основных типов нарушений баланса надпочечниковых стероидов у женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников

Показана роль 17а-гидроксипрогестерона, ДЭАС и тестостерона как факторов, инициирующих клинически значимую гиперпролактинемию и дисгонадотропизм.

Установлена взаимосвязь неклассических форм врожденных дисфункций коры надпочечников с повышением 17а-гидроксипрогестерона и ДЭАС с явлениями дисгонадотропизма и гиперпролактинемии

Показана ведущая роль избытка 17а-гидроксипрогестерона в формировании фертильных нарушений у лиц с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

Предложена новая схема гормонального обследования лиц с впервые выявленными по МРТ аденомами передней доли гипофиза, в том числе и несекретирующими, включающая углубленный анализ функции коры надпочечников.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты работы используются в лекционном курсе факультета усовершенствования врачей НГМА. Предложенный алгоритм обследования больных с фертильными расстройствами используется в деятельности Центра планирования семьи и репродукции им. Гумилевского (г. Новосибирск).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В популяции существует 5 биохимических вариантов дисбаланса стероидных гормонов в плазме крови при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, причем особенности стероидного статуса формируют различные типы ответа гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Избыточная секреция прогестагенов (17а-гидроксипрогестерона и/или прогестерона) является ведущим звеном патогенеза в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.

3. Некорригированные неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников сопровождаются угнетением секреции ТТГ, особенно выраженном при избытке 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона.

4. Неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к развитию центральных эндокринопатий с гиперпролактинемией, дисгонадотропизмом и угнетением секреции ТТГ независимо от пола.

5. Хроническое воздействие избыточного уровня надпочечниковых стероидов на аденогипофиз при врожденной дисфункции коры надпочечников индуцирует изменения его структуры, верифицируемые по МРТ.

6. Морфоструктурные изменения аденогипофиза, описываемые при МРТ, могут быть проявлением центральной эндокринопатии у больных обоего пола с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

выводы

1. Выявлены 5 биохимических вариантов нарушений баланса стероидных гормонов при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающихся повышением секреции пролактина и нарушением баланса гонадотропинов.

2. Избыточная секреция прогестагенов и андрогенов играет ведущую роль в патогенезе гиперпролактинемии и дисгонадотропизма, непосредственно приводящих к нарушениям фертильности у больных с неклассическими формами, врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Развитие центральной эндокринопатии с повышением секреции пролактина и гонадотропных гормонов происходит у больных с некорригированными неклассическими формами ВДКН вне зависимости от пола.

4. Биохимические варианты неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающиеся избыточной секрецией 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона в кровь, приводят к стойкому угнетению секреции ТТГ.

5. Изменения структуры аденогипофиза, регистрируемые при МРТ у 66% больных неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников, представляют собой ответ на хроническое воздействие избытка надпочечниковых стероидов.

6. Хроническая гиперсекреция надпочечниковых стероидов (17а-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона (у женщин) и прогестерона (у мужчин)) является ведущим этиопатогенетическим фактором дисфункции клеток адногипофиза, продуцирующих тропные гормоны (пролактин, гонадотропины и ТТГ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение уровня надпочечниковых стероидов (17а-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона) - доступный и информативный способ обследования лиц с репродуктивными расстройствами.

Повышенный уровень хотя бы одного из перечисленных стероидов и положительный результат дексаметазоновой пробы являются достоверным признаком неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, что требует определения уровня пролактина и гонадотропинов для диагностики центральной эндокринопатии.

Выявление при магнитно-резонансной томографии головного мозга морфоструктурных изменений гипофиза, описываемых как «микроаденомы» или «неравномерность структуры гипофиза» является показанием для проведения лабораторно-клинического обследования с целью исключения неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников 170НП - 17а-гидроксипрогестерон ДЭАС - дегидрозпиандростерона сульфат GnRH (ГнРГ) - гонадотропин-рилизинг гормон (люлиберин) ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЛГ - лютеинизирующий гормон Прл - пролактин ТТГ-тиреотропный гормон ТРГ - тиреотропин-рилизинг гормон

Т4 общ - суммарное количество тироксина (связанного и свободного) в плазме крови

AT к МФ - антитела к микросомальной фракции щитовидной железы

ОМЦ - овариально-менструальный цикл

Д. ц. - день цикла

Л. ф. -лгатеиновая фаза

Ф. ф. -фолликулиновая фаза

МРТ - магнитно-резонансная томография

КОК - комбинированные оральные контрацептивы