Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Функциональное состояние систем гипофиз-надпочечники и гипофиз-гонады у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы

СЕРЕБРЯКОВА ИННА ПАВЛОВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМ ГИПОФИЗ-НАДПОЧЕЧНИКИ И ГИПОФИЗ-ГОНАДЫ У БОЛЬНЫХ С ВРОЖДЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ВСЛЕДСТВИЕ ДЕФЕКТА 21-ГИДРОКСИДАЗЫ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре эндокринологии имени академика В. Г Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Комаров Евгений Константинович

доктор медицинских наук профессор Берштейн Лев Михайлович

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им С М Кирова

Защита состоится « 2005 г в « Л часов на заседании

J ^

диссертационного совета Д 208 089 01 в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д 1/82)

Автореферат разослан « ¿7» С1иа&$_2004 г.

/

Ученый секретарь диссертационного совета 1

доктор медицинских наук профессор ' 'И </))(.>- / А М Лила

/ /;/ - >

2TSO

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) объединяет группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом передачи, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза в коре надпочечников, необходимых для синтеза кортизола [Дедов ИИ., 2000; White PC, Speiser PW, 2001]. Неполноценностью 21-гидроксилазы обусловлено 90-95% случаев заболевания Распространенность данной ферментопатии в большинстве стран колеблется от 1.10 000 до 1. 18 000 новорожденных [White Р С , Speiser Р, 2001, Koväcs J,et al., 2001].

Вопросы мониторинга пациентов с 21-гидроксилазной недостаточностью нельзя считать полностью изученными Удовлетворительной компенсации заболевания удается достигнуть далеко не у всех больных Несмотря на доказанное многими авторами нарушение синтеза минералокортикоидов при простой форме ВГКН, необходимость терапии минералокортикоидными препаратами при данной форме заболевания признается не всеми авторами [Плотникова Е В ,1991; Тюльпаков А.Н, 1991; Consensus САН, 2002]. Открытым остается вопрос о наличии скрытых нарушений синтеза минералокортикоидов при стертой форме 21-гидроксилазной недостаточности, а также необходимости их медикаментозной коррекции [Fiet J ,et al, 1987; Consensus САН, 2002].

Гормональный статус и особенности гипофизарно-гонадной регуляции пациентов мужского пола с ВГКН представлены в мировой литературе единичными исследованиями, и поэтому не могут считаться окончательно изученными [Carbera MS et al ,2001, Urban MD et al ,1978]

Большую трудность для диагностики представляет стертая форма 21-гидроксилазной недостаточности. Данную форму заболевания необходимо исключать при обследовании всех женщин с вирильным синдромом [Consensus PCOS, 2003, Dewaily D et al ,2002; Овсянникова T В и др ,2001] Определенную сложность представляет дифференциальная диагностика первичного поликистоза яичников и стертой формы 21-гидроксилазной недостаточности, что требует исследования большого количества гормональных параметров, проведения функциональных проб [Consensus PCOS, 2003] Поиск дополнительных критериев, которые позволяли бы диагностировать стертую форму заболевания, является чрезвычайно актуальной задачей.

Представляет безусловный научно-практический интерес исследование количественных характеристик как конечных продуктов адреналового стероидогенеза, так и их предшественников, продуцирующихся при различных формах 21-гидроксилазной недостаточности. Несмотря на широкое применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для диагностики и' .........................иагностики

различных форм врожденной гиперплазии коры надпочечников, изучение возможностей данного метода для оценки степени компенсации у больных с явными формами заболевания, получающими заместительную терапию, не проводилось [Уо1т Р ,1995; Сагрепе О.е! а1,1991; 8Юпег Е й а!, 1986 ] Указанные предпосылки послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: оценить функциональное состояние систем гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады у больных с различными формами 21-гидроксилазной недостаточности для оптимизации тактики ведения больных с данной патологией и совершенствования ранней диагностики стертой формы заболевания.

Задачи исследования

1 Оценить особенности стероидогенеза в коре надпочечников при различных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников

2 Изучить гормональные показатели гипофизарно-гонадной системы при различных формах 21-гидроксилазной недостаточности

3 Провести сравнительный анализ показателей гипофизарно-адреналовой системы у женщин со стертой формой врожденной гиперплазии коры надпочечников и первичным поликистозом яичников

4 Оптимизировать диагностику и тактику ведения больных с различными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Основные положения, выносимые на защиту

1 При декомпенсированной простой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников наряду с повышением уровней 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона отмечается повышение промежуточных продуктов адреналового стероидогенеза - кортикостерона и дезоксикортикостерона. Подобные изменения определяются у части больных с декомпенсированной сольтеряющей формой заболевания При стертой форме 21-гидроксилазной недостаточности имеются скрытые нарушения синтеза минералокортикоидов, проявляющиеся увеличением содержания в крови кортикостерона по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2 Основные нарушения в системах гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады тесно взаимосвязаны У женщин с декомпенсированными явными формами ВГКН выявляется повышение уровней прогестерона и тестостерона в крови. При стертой форме заболевания отмечается повышение содержания андрогенов и снижение уровня прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла У мужчин с явными формами ВГКН выявляется снижение содержания тестостерона, повышение эстрадиола в крови при нормальных уровнях гонадотропинов и пролактина

3 Применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в комплексном исследовании гормональных показателей систем гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады, с проведением функциональных проб, способствует дифференциальной диагностике стертой формы заболевания и первичного поликистоза яичников у женщин, а также выявлению нарушений синтеза минералокортикоидов и оценке степени компенсации при явных формах 21 -гидроксилазной недостаточности с целью коррекции лечения

Научная новизна Проведено углубленное исследование состояния системы гипофиз-кора надпочечников у пациентов с различными формами 21-гидроксилазной недостаточности, что позволило выявить характерные нарушения стероидогенеза в коре надпочечников при различных формах заболевания, в том числе при компенсации и декомпенсации явных форм ВГКН.

В работе впервые показана диагностическая ценность исследования профилей кортикостероидов в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки степени компенсации пациентов с явными формами ВГКН и для диагностики стертой формы заболевания Обнаружены нарушения, проявляющиеся повышением в крови промежуточных продуктов биосинтеза гормонов коры надпочечников, качественными изменениями хроматографических профилей кортикостероидов

Выявлены особенности функционирования системы гонадостата у женщин и мужчин с различными формами 21-гидроксилазной недостаточности

Впервые проведен сравнительный анализ показателей гипофизарно-адреналовой системы с использованием данных, полученных методом ВЭЖХ при первичном поликистозе яичников и при стертой форме ВГКН у женщин Комплексное гормональное обследование, включающее проведение функциональных проб, способствовало оптимизации диагностики и тактики ведения женщин со стертой формой ВГКН

Практическая значимость работы Предложено использовать метод высокоэффетивной жидкостной хроматографии наряду с исследованием традиционных параметров (17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона) для мониторинга больных с явными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников Предложены средние дозы минералокортикоидных гормонов, необходимых для нормализации показателей минералокортикоидного синтеза и ренин-ангиотензиновой системы

Рекомендовано исследование кортикостероидов в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии у женщин с синдромом гиперандрогении для дифференциальной диагностики стертой формы 21-гидроксилазной недостаточности и первичного поликистоза яичников

Предложены оптимальные дозы глюкокортикоидных препаратов для лечения стертой формы 21-гидроксилазной недостаточности

Личное участие автора в проведенном исследовании Участие автора выражалось в определении основной идеи работы, в самостоятельном проведении физикапьного обследования, коррекции терапии у пациентов с явными формами ВГКН, проведении функциональных проб у женщин со стертой формой заболевания и первичным поликистозом яичников с последующим назначением лечения, в динамическом наблюдении больных, статистической обработке полученных результатов.

Апробация и внедрение результатов работы Результаты исследования были доложены на конференции молодых ученых в СПб МАЛО (2001 г), на 1-й и 2-й Международных конференциях «Высокие медицинские технологии 21-го века», Бенидорм, Испания (2002 и 2003 гг); на 22-м Всемирном конгрессе патологии и лабораторной медицины, Пусан, Корея (2003 г); на 2-й Международной конференции «Врачи мира - пациентам», Санкт-Петербург (2003 г); на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», Санкт-Петербург (2003 г.); на заседании ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга (2003 г.). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Результаты проведенного исследования внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры эндокринологии им акад. В.Г.Баранова СПб МАЛО, лечебно-диагностическую работу эндокринного отделения больницы Св. Преподобномученицы Елизаветы Санкт-Петербурга и консультативно-диагностической поликлиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПб МАЛО.

Структура диссертации Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 243 источника (59 отечественных и 184 зарубежных). Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, 18 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было обследовано 76 больных с различными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) вследствие дефекта 21-гидроксилазы (21-Г) в возрасте от 15 до 51 года (средний возраст 22,3±6,91 года) 19 человек (8 мужчин и И женщин) страдали сольтеряющей формой (СФ), 17 человек (6 мужчин и 11 женщин) - простой формой (ПФ) ВГКН, у 40 женщин диагностирована стертая форма заболевания

Заместительная гормональная терапия проводилась всем больным с явной 21-гидроксилазной недостаточностью с момента установления диагноза Большинство пациентов на момент обращения принимали глюкокортикоидный препарат кортизон ацетат в дозе 37,5 - 100 мг в сутки в 3 приема Некоторые

пациенты использовали гидрокортизон (препарат кортеф) или преднизолон В качестве минералокортикоидного препарата все больные с СФ и некоторые - с ПФ заболевания принимали флудрокортизон (препарат кортинефф) в 1-2 приема в дозе от 50 до 125 мкг в сутки (табл. 1)

Таблица 1.

Варианты гормонотерапии у пациентов с явными формами ВГКН

—__Форма заболевания Схемы терапии Сольтеряющая форма ВГКН (чел.) Простая форма ВГКН (чел.) Всего

Кортизон + флудрокортизон 12 (63,2%) 5 (29,4%) 17 (47,2 %)

Гидрокортизон + флудрокортизон 4(21 %) 0 4(11,1 %)

Монотерапия кортизоном или гидрокортизоном 2 (10,5 %) 6 (35,3%) 8 (22,2 %)

Преднизолон + флудрокортизон 1 (5,3 %) 0 1 (2,8 %)

Монотерапия преднизолоном 0 6 (35,3%) 6(16,7%)

Итого 19 (100%) 17(100%) 36 (100%)

Женщины со стертой формой ВГКН не получали никаких препаратов стероидных гормонов в течение трех месяцев перед проведением исследования.

Контрольную группу составили 38 здоровых лиц (25 женщин и 13 мужчин) в возрасте от 15 до 43 лет (средний возраст 23,9 ±8,1 года) и 14 пациенток с первичным поликистозом яичников (СГОСЯ) в возрасте от 18 до 38 лет (средний возраст 24,9 ± 5,43 года)

Отбор больных производился на клинических базах кафедры эндокринологии им. академика В.Г. Баранова и НИИ медицинской микологии им. ПНКашкина ГОУ ДНО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ». Большинство пациентов обследовались амбулаторно. Пациенты с явными формами заболевания наблюдались автором в порядке преемственности после достижения ими 15 лет, длительность наблюдения составляла от 4-х лет до 6 месяцев, в среднем 1,9 ± 1,33 года.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование Выявлялись жалобы больных, анамнез, проводилось физикальное обследование. У женщин подробно выяснялся гинекологический анамнез Оценивались рост, индекс массы тела, особенности телосложения [Дедов И.И.,2002], степень выраженности гирсутизма у женщин [Тегптап Б., Оа1^еу 1,1961]. У мужчин для оценки размеров половых органов использовался тестометр, предложенный Демченко А.Н. [Сильницкий П.А и др., 1998].

Для оценки систем гипофиз-кора надпочечников и гипофиз-гонады в сыворотке крови пациентов с ВГКН исследовались гормональные показатели методами радиоиммунного (РИА) и иммуноферментного (ИФА) анализов с использованием стандартных наборов Методом ИФА исследовались уровни кортикотропина (АКТГ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), тестостерона (Т), Л4-андростендиона (А4), дегидроэпиандростерона (ДЭА), дегидроэпи-андростерона сульфата (ДЭА-с), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), прогестерона, эстрадиола (Э2), пролактина в сыворотке крови. Методом РИА определялась активность ренина плазмы (АРП) и уровень альдостерона в крови.

Для изучения особенностей стероидогенеза у больных с различными формами ВГКН определялись уровни кортизола (F), кортизона (Е), кортикостерона (В), 11-дезоксикортикостерона (DOC), 11-дезоксикортизола (S) в сыворотке крови методом фазово-обращенной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с получением хроматографических профилей кортикостероидов.

Забор крови для исследования гормональных показателей производился через 2-2,5 часа после приема утренней дозы препаратов у пациентов с явными формами ВГКН Женщины со стертой формой обследовались на 3-7 день менструального цикла Уровень прогестерона исследовался также на 21-24 дни менструального цикла

Диагноз стертой формы ВГКН вследствие дефекта 21-Г устанавливался, если фоновый уровень 17-ОНР в раннюю фолликулиновую фазу превышал 15 нмоль/л Для верификации стертой формы ВГКН при более низких уровнях 17-ОНР проводилась проба с АКТГ пролонгированного действия (препарат «Синактен-депо») в модификации, разработанной в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [ Дзенис И.Г и др., 1995]

Для оценки преимущественного источника синтеза андрогенов женщинам со стертой формой ВГКН проводилась проба с 2 мг дексаметазона. Снижение уровня тестостерона на 75% и более от исходного расценивалось как преимущественно адреналовое происхождение гиперандрогении Снижение на 25% и менее свидетельствовало об овариальном происхождении тестостерона. Значения степени подавления тестостерона в диапазоне от 25% до 75% расценивались как смешанная гиперандрогения [Манухин И.Б.и др ,2002].

Гормональные и хроматографические исследования проводились в НИО лабораторной диагностики НИИ эндокринологии ГОУ ДПО СПб МАЛО под руководством заведующей лаборатории, к б н., старшего научного сотрудника Л.И.Великановой.

Для диагностики СПКЯ использовались общепринятые критерии [Consensus PCOS, 2003], больные обследовались в совместной работе с

кафедрой функциональной диагностики СПб МАЛО (зав. кафедрой - член-корр. РАМН, д м.н профессор Беляков Н А , врач-исследователь - Глухов Н.В.)

Всем пациентам было выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) надпочечников. Женщинам проводилось УЗИ органов малого таза, оценивался график базальной температуры за период 2-3 менструальных циклов. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5 5). Проверка статистических гипотез проводилась на основании параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических методов (х2 с поправкой Йетса, критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, корреляции Спирмена) Критерием статистической значимости получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину Р < 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

У больных с явными формами ВГКН заболевание было диагностировано в младенческом и детском возрасте СФ была установлена в возрасте 30,4±5,9 дня, ПФ- в 3,0 ± 2,55 года. При СФ возраст постановки диагноза у мальчиков и девочек отличался незначительно (25,4 ± 6,67 дней для девочек и 37,4 ± 10,89 дней для мальчиков, р=0,26), тогда как ПФ у мальчиков была диагностирована в более поздние сроки по сравнению с девочками (4,5 ± 2,89 лет против 2,3 ± 2,19 лет, р=0,084), что свидетельствует о трудностях в диагностике ВГКН у лиц мужского пола. Среди больных с явными формами ВГКН преобладали женщины, соотношение мужчин и женщин в группах пациентов с СФ и ПФ ВГКН составляло соответственно 1: 1,37 и 1:2 [Плотникова Е.В., 1991].

Жалобы, характерные для декомпенсации заболевания (тяга к соленой пище, утомляемость, мышечная слабость, снижение работоспособности, головные боли) не были выявлены одновременно ни у одного пациента с декомпенсированной ВГКН 10 пациентов (28%) предъявляли жалобы, связанные с передозировкой глюкокортикоидов в анамнезе (стрии, умеренное повышение артериального давления, увеличение массы тела) Большинство жалоб женщин с ВГКН были обусловлены проявлениями синдрома гиперандрогении, нарушениями менструальной функции, 6 женщин со стертой формой заболевания жаловались на бесплодие 6 из 14 обследованных мужчин страдали органическим поражением ЦНС с эписиндромом, полиморфными припадками, изменением личности (2 больных), с выраженной задержкой психического развития (2 больных), с задержкой психического развития и эмоционально-поведенческими нарушениями (2 больных).

При сольтеряющей и стертой формах ВГКН возраст менархе составлял 14,2 ± 2,31 года и 13,2 ± 1,43 года, что было выше, чем в контрольной группе (12,1 ± 1,28 года), р=0,018 и р=0,008 соответственно. При ПФ менархе наступило в среднем в 12,7 ± 2,58 года, что не отличалось от контрольной группы (р=0,68).

Характеристика менструальной функции у женщин на момент исследования представлена на рис 1

¡д регулярные месячные

щ олиго-,

опсоменорея ^ аменорея первичная

□ аменорея вторичная § дисфункциональные кровотечения

Явные формы ВГКН 18%

Стертая форма ВГКН 3%

10%

45%

30%

57%

Рис. 1. Характеристика менструальной функции у женщин с ВГКН

Рост мужчин и женщин с явными формами ВГКН был ниже, чем у здоровых (1,65 ± 0,09 метра против 1,81±0,05 метра, р=0,0002 для мужчин; 1,55 ± 0,07 метра против 1,66 ± 0,06 метра, р=0,002 для женщин), а у женщин со стертой формой не отличался от показателей контрольной группы (1,65 ± 0,07 метра, р=0,71) Низкорослость при явных формах заболевания обусловлена поздним или неадекватным лечением, что приводит к раннему закрытию эпифизарных зон роста [МапоН I ,е1 а1,2002; МйвкеШтеп J, УоиШатеп И, 1997] При стертой форме заболевание дебютирует в постпубертатном периоде, когда зоны роста уже закрыты

Средние значения индекса массы тела (ИМТ) у больных с явными и стертой формами ВГКН не отличались от контрольной группы ( СФ - 24,2 ± 4,53 кг/м2, ПФ - 23,4 ± 2,42 кг/м2; стертая форма - 22,2 ± 4,78 кг/м2; контр гр -23,1 ± 2,88 кг/м2; р>0,05 для всех сравнений)

У 4 из 11 женщин (40 %) с СФ, 7 из 11 женщин (64 %) с ПФ, 15 из 40 женщин (36 %) со стертой формой был выявлен андроидный морфотип, что отражает влияние избытка андрогенов на формирование скелета Гирсутизм легкой степени отмечался у 5 из 22 женщин (23 %) с явными формами ВГКН (гормональное число 10,0 ± 4,24 балла) и у 31 женщины (80 %) со стертой формой заболевания- у 25 человек со стертой формой отмечался гирсутизм легкой степени (гормональное число 9,7 ± 3,22 балла) и у 6 человек - средней степени выраженности (гормональное число 19,7 ± 1,38 балла) Распространенность дашюго признака была выше при стертой форме ВГКН по сравнению с явными формами заболевания (х2 =12,9, р=0,0003) У 4 (22%) женщин с явными и 16 (40%) со стертой формами ВГКН при осмотре выявлялись угревая сыпь и признаки гиперфункции сальных желез (%2 =3,1, р=0,08) Данные клинические проявления обусловлены влиянием избыточных

уровней андрогенов на волосяные фолликулы и сальные железы кожи Различия в распространенности признаков обусловлены, по-видимому, ранним началом лечения глюкокортикоидами при явных формах заболевания, что приводит к нарушениям синтеза надпочечниковых андрогенов, необходимых для дифференцировки волосяных фолликулов и сальных желез [Е)ер1е\У51а Б, КоБепйеМ Я.Ь ,2000] У всех женщин с явными формами ВГКН при рождении отмечалась вирилизация наружных гениталий, что отражает глубокий дефект фермента и начало гиперпродукции андрогенов во внутриутробном периоде. При стертой форме этого признака не наблюдалось

У 8 из 14 (61,5%) обследованных мужчин первые признаки полового созревания появились преждевременно, размеры половых органов не отличались от средних показателей, у 9 мужчин выявлена угревая сыпь

Средние значения 17-ОНР и АРП у пациентов с декомпенсированными СФ и ПФ были значимо выше аналогичных показателей у компенсированных пациентов и здоровых лиц Уровни АКТГ в крови у декомпенсированных пациентов были повышены, обращает внимание выраженный разброс значений АКТГ у декомпенсированных пациентов, что может быть обусловлено реакцией данного гормона на стресс и спонтанным ритмом его секреции [Тюльпаков АН, 1991]. Средние уровни апьдостерона в крови компенсированных пациентов были ниже, чем в контрольной группе и повышены у декомпенсированных больных Самые высокие значения альдостерона в крови выявлялись у больных с ПФ ВГКН, а также у некоторых пациентов с декомпенсированной СФ заболевания (табл. 2)

Таблица 2.

Средние уровни 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона, АКТГ в крови при явных формах ВГКН и в контрольной группе

Показатель 17-ОНР АРП АКТГ Альдостерон

Форма ВГКН (нмоль/л) (нг/л/сек) (пмоль/л) (нмоль/л)

Контр. 4,2 0,2 5,8 177,3

группа (2,7-8,2) (0,16-0,33) (4,0-8,2) (110,8-227,1)

СФ, 4,8 0,5 4,4* 43,8***

компенс. (3,03-11,8) (0,2-1,2) (3,4-5,7) (30,5-63,7)

СФ, 51,1*** 1,4*** 8,6 171,5

декомпен 31,2-69,5 (0,8-1,8) (3,5-35,4) (123,0-312,5)

ПФ, 10,0** 0,3 2,9* 96,8

компенс (5,5-18,5) (0,28-0,38) (2,5-3,5) (49,7-196,8)

ПФ, 54,5*** 0,6*** 16,9* 363,8**

декомпенс (42,4-100,0) (0,46-0,69) (9,3-44,0) (271,3-813,5)

Примечание' данные представлены как медиана, нижний и верхний квартили Достоверные различия с показателями контрольной группы * - р < 0,05 , ** - р < 0,01, *** - р < 0,001

При исследовании кортикостероидов методом ВЭЖХ выявлено достоверное повышение предшественников альдостерона - кортикостерона (В) и 11-дезоксикортикостерона (DOC) у декомпенсированных больных с СФ (7,5/4,9-10,2 нг/мл для В и 5,0/2,0-6,3 нг/мл для DOC) и ПФ ВГКН (12,0/4,8-37,9 нг/мл для В и 19,5/8,9-31,0 для DOC) по сравнению с контрольной группой (3,0/2,1-3,4 для В и 2,0/2,5-4,2 для DOC) Полученные данные отражают компенсаторный гиперальдостеронизм, предотвращающий развитие сольтеряющих кризов при простой форме 21-гидроксилазной недостаточности Подобные изменения у некоторых пациентов с СФ ВГКН являются следствием генетического полиморфизма заболевания и подчеркивают условность подразделения ВГКН на простую и сольтеряющую формы [White Р С ,Speiser Р ,2000; Плотникова Е.В.,1991 ; Тюльпаков А Н ,1991].

Положительные корреляции между 17-ОНР и В (г=0,55, р=0,002), АКТГ и В (г=0,69, р<0,001), 17-ОНР и альдостероном (г=0,58, р=0,002), АКТГ и альдостероном (г=0,36, р=0,07), АРП и 17-ОНР (т=0,68, р<0,001) свидетельствуют о тесной взаимосвязи глюкокортикоидного и минералокортикоидного синтеза в коре надпочечников, общности регуляторных механизмов Полученные изменения укладываются в концепцию натрийуретических гормонов, объясняющую активацию ренин-ангиотензиновой системы и минералокортикоидного синтеза при декомпенсации явных форм 21-гидроксилазной недостаточности [Kuhnle U, et al.,1985 ;ТюльпаковА.Н., 1991 ].

Содержание ДЭА и A4.

Содержание ДЭА-сульфата.

/ / f / *

с? „/ я ^ ^

с?

Рис.2.Содержание дегидроэпиандростерона и андростендиона при явных формах ВГКН

Рис.3. Содержание ДЭА-сульфата при явных формах ВГКН

На рис. 2 и 3 представлено содержание надпочечниковых андрогенов при явных формах ВГКН Уровни ДЭА, А4 при компенсации заболевания были снижены, а при декомпенсации не отличались значимо от показателей контрольной группы Содержание ДЭА-с было снижено при компенсации и декомпенсации явных форм ВГКН Данные изменения, по-видимому, обусловлены забором крови после приема пациентами препаратов заместительной терапии и отражают выраженную супрессию клеток сетчатой зоны коры надпочечников

У женщин со стертой формой ВГКН и СПКЯ отмечались нормальные фоновые уровни кортизола, повышенные - 17-ОНР, ДЭА, ДЭА-с, А4 по сравнению с контрольной группой (табл.3) Уровни АРП, альдостерона не отличались от показателей здоровых лиц.

Таблица 3.

Содержание кортизола, 17-гидроксипрогестерона, андрогенов у женщин

со стертой формой ВГКН, СПКЯ и в контрольной группе

Показатель Стертая форма ВГКН СПКЯ Контр, группа

Кортизол(нмоль/л) 501 (394-625) 437(400-650) 492 (400-624)

17-ОНР (нмоль/л) 4,9 (3,3-10,3)*** 3,6 (3,0-5,5)* 2,7 (1,8-3,3)

ДЭА (нмоль/л) 52,1 (45,5-71,5)*** 50,3 (33,7-72,9)* 28,5 (20,8-38,2)

ДЭА-с (мкмоль/л) 10,1 (7,3-17,0)*** 5,8 (4,9-9,7) 5,5 (3,8-6,5)

A4 (нмоль/л) 16,9(10,9-21,6)*** 12,8 (10,4-14,1)* 7,2 (5,5-12,8)

Примечание данные представлены как медиана, нижний и верхний квартили Достоверные различия с показателями контрольной группы'* - р < 0,05 , ** - р < 0,01; *** - р < 0,001

Эукортизолизм при стертой форме ВГКН является компенсаторным механизмом, препятствующим снижению уровня этого гормона в крови, а повышение синтеза надпочечниковых андрогенов соответствует патогенезу заболевания [Huerta R.,et al.,2000; Dewailly D.,2002], При СПКЯ полученные изменения отражают функциональный гиперкортицизм, что не позволяет считать повышение уровней надпочечниковых андрогенов дифференциально-диагностическими критериями стертой формы ВГКН и СПКЯ [Комаров Е.К.,1991; Azziz R, et al,1998; Tsilchorozidou T, et al,2003] Повышение уровней кортизола при пробе с АКТГ произошло в одинаковой степени при стертой форме ВГКН, СПКЯ и у здоровых лиц и составило соответственно 1500/1200-1700 нмоль/л, 1450/1300-2100 нмоль/л и 1600/1558-1686 нмоль/л При стертой форме произошло повышение 17-ОНР в крови до 24,2/19,4-29,4 нмоль/л (против 13,6/11,8-15,7 нмоль/л при СПКЯ и 13,6/13,6-14,2 нмоль/л у здоровых женщин, р=0,0003), что является проявлением дефекта 21-Г.

При исследовании содержания кортикостероидов методом ВЭЖХ у женщин со стертой формой ВГКН отмечалось повышение В (3,1/ 3,0-8,1 нг/мл против 3,0/3,0-3,9 нг/мл, р=0,009) и S (3,0/2,7-4,5 нг/мл против 2,5/2,0-3,0 нг/мл,

р=0,005) При СПКЯ выявлялось повышение уровня S (9,1/3,0-18,8 нг/мл против 2,5/2,0-3,0 нг/мл, р=0,007), тогда как содержание В не отличалось от контрольной группы (3,2/3,0-3,5) Уровни В были повышены у 43 % женщин со стертой формой ВГКН, DOC - у 28 % женщин, в 13 % случаев отмечалось комбинированное повышение В и DOC Эти данные свидетельствуют о скрытых нарушениях синтеза минералокортикоидов при стертой форме 21-гидроксилазной недостаточности, что не характерно для СПКЯ.

Повышение уровня S в крови отмечалось у 38% женщин со стертой формой ВГКН и у половины пациенток с СПКЯ Повышение в крови S является биохимическим маркером 11 fj-гидроксилазной недостаточности [White PC,2001] Учитывая достаточно редкую встречаемость явных форм данной ферментопатии в популяции (1 ЮОООО человек), полученные данные можно объяснить функциональным снижением активности llp-гидроксилазы в условиях гиперандрогении любой этиологии, о чем имеется немало публикаций в мировой литературе [Sharma D.,et al ,1963; Baird A , et al, 1983; Ramsay В ,et al ,1995, Dolfing J D ,et al.,2003]

При проведении УЗИ надпочечников, у 3 пациентов с явной ВГКН (8,3%) выявлена ассимметричная гиперплазия одного надпочечника, что потребовало проведения компьютерной томографии (КТ) Наличие узелковой гиперплазии подтвердилось при проведении КТ только у 1 пациентки с сольтеряющей формой заболевания УЗ-признаки вторичного поликистоза яичников отмечались у 8 (36 %) пациенток с классической ВГКН, и у 23 (58 %) женщин со стертой формой заболевания

При декомпенсированных явных формах ВГКН у женщин отмечалось повышение уровня прогестерона в крови как в фолликулиновую, так и в лютеиновую фазы менструального цикла, тогда как при стертой форме выявлялось снижение содержания прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла (рис 4)

Явные Формы ВГКН Рис. 4. Содержание прогестерона у женщин с ВГКН Примечание *-р<0,05

Полученные результаты при явных формах ВГКН обусловлены декомпенсацией основного заболевания, учитывая, что прогестерон является предшественником 17-ОНР. Тоническая гиперпрогестеронемия у женщин с ВГКН считается одним из факторов, нарушающих цикличность гонадотропной функции гипофиза и приводит к развитию олиго- и аменореи [Не11ес1ау 1,е1 а1., 1993; Preшawaгdhana Ь.,е1 а1,1997]. При стертой форме ВГКН снижение уровня прогестерона в лютеиновую фазу отражает ановуляцию или неполноценность желтого тела в условиях гиперандрогении, что считается характерным для стертой формы ВГКН [Натмеладзе К В,1990; Зарецкая Н В,1995; БешаШу Б ,2002].

Содержание Т у женщин было выше при декомпенсированной явной ВГКН (3,4/1,5-10,5нмоль/л против 1,6/1,0-1,9 нмоль/л, р=0,028), а у компенсированных пациенток было ниже, чем в контрольной группе (0,8/0,31,0 нмоль/л, р=0,018) При стертой форме ВГКН и СПКЯ уровни Т в крови составляли 2,9/2,1-4,0 нмоль/л и 3,2/2,7-3,5 нмоль/л соответственно, что значимо превышало показатель контрольной группы (р=0,0002 и р=0,0001)

23 женщинам со стертой формой ВГКН и вторичным поликистозом яичников проводилась проба с 2 мг дексаметазона У 12 из них уровень Т снизился в среднем на 85,6 ± 4,58 %, что свидетельствовало о надпочечниковой природе гиперандрогении (НГА) У 11 женщин со стертой формой ВГКН уровень Т снизился по сравнению с исходным на 38,0 ± 4,27 %, что достоверно ниже при сравнении с подгруппой НГА (р=0,0004) и указывает на смешанный адреналово-овариальный источник гиперпродукции андрогенов (СГА)

Для мужчин с ВГКН было характерно снижение уровня Т в крови, более выраженное при декомпенсации заболевания (14,4/12,6-15,1 нмоль/л у компенсированных больных, 11,9/10,5-13,2 у декомпенсированных больных против 23,9/19,4-29,3 нмоль/л у здоровых, р=0,007 и р=0,004 соответственно) Содержание Э2 у мужчин превышало данный показатель у здоровых лиц (183,5/55,1-249,6 пмоль/л при компенсации ВГКН, 117,4/95,4-132,1 при декомпенсации ВГКН, 88,1/73,4-99,1 пмоль/л у здоровых, р>0,05 в обоих сравнениях) Содержание прогестерона у мужчин при декомпенсации ВГКН было выше, чем при компенсации и в контрольной группе (5,1/1,7-8,3 нмоль/л, 2,7/1,2-11,4 нмоль/л, 2,1/1,7-4,6 нмоль/л соответственно, р=0,3 и р=0,26 соответственно) Изменения в содержании надпочечниковых андрогенов имели те же тенденции, что были отмечены ранее (рис 2 и 3)

Уровни ЛГ, ФСГ, пролактина у мужчин и женщин не отличались от показателей контрольной группы Положительная корреляция содержания Т в крови и соотношения ЛГ/ФСГ (г=0,71, р=0,02) свидетельствует о сохранности гипофизарной регуляции тестикулярного стероидогенеза Положительная корреляция Т и ДЭА (г= 0,83, р=0,003), отрицательная корреляция Т и ДЭА-с

(г=-0,95,р=0,052) указывают на то, что тестостерон может частично являться продуктом периферической конверсии надпочечниковых андрогенов, а с другой стороны - секреция его подавляется надпочечниковыми андрогенами [Carbera М ,et al.,2001] У мужчин с ВГКН обнаружена положительная корреляция уровня эстрадиола и ИМТ (г=0,82, р=0,023), что свидетельствует об усилении конверсии Т в Э2 в жировой ткани, отмеченное другими авторами [Jaaskelainen J ,et al ,2002]. Нормальные уровни ЛГ и ФСГ обусловлены, по-видимому, противоположными влияниями по механизму отрицательной обратной связи сниженного уровня Т и повышенных - Е2 и прогестерона. Таким образом, состояние системы гонадостата у мужчин с ВГКН можно охарактеризовать как нормогонадотроттны й, нормопролактинемический гипогонадизм.

Всем больным с декомпенсированными СФ и ПФ корректировались дозы препаратов заместительной терапии, после чего исследовались уровни 17-ОНР, АРП, альдостерона, а также профили кортикостероидов методом ВЭЖХ. Показатели пациентов с сольтеряющей формой заболевания оценивались в 2-х подгруппах. В подгруппе СФ-1 (п=5) пациентам повышались доза глюкокортикоидного и минералокортикоидного препаратов. Доза кортизона была повышена 4 больным на 3,125 - 12,5 мг в сутки (в среднем на 8,6 ±4,18 мг/сугки), гидрокортизона 1 больной- на 2,5 мг в сутки Доза кортинефа повышена на 25 - 75 мкг в сутки (в среднем на 35,0 ± 22,4 мг в сутки). После повышения средние суточные дозы кортизона и флудрокортизона составили соответственно 38,1 ± 9,5 мг/м2 в сутки и 57,2 ± 21,0 мкг/м2 в сутки.

Во второй подгруппе (СФ-2) пациентов с сольтеряющей формой ВГКН (п=12) для достижения компенсации заболевания повышалась доза глюкокортикоидного препарата По 4 пациента во 2 группе принимали комбинацию кортизон+флудрокортизон и гидрокортизон+флудрокортизон, 1 пациентка получала монотерапию кортизоном, и 1 пациентка принимала преднизолон с флудрокортизоном Доза кортизона в группе была увеличена от 6,25 до 12,5 мг в сутки (в среднем на 10,0 ± 3,4 мгв сутки), суточная доза гидрокортизона была повышена на 5 мг у всех пациентов, преднизолона - на 2,5 мг в сутки. После повышения дозировок пациенты принимали в среднем 36,4 ± 8,1 мг/м2 в сутки кортизона и 17,4 ± 1,6 мг/м2 в сутки гидрокортизона. Доза флудрокортизона не повышалась и составляла в среднем 40,8 ± 15,52 мкг/м2 в сутки.

Снижение показателей 17-ОНР в обеих подгруппах было сравнимо, однако более отчетливое снижение уровней АРП, альдостерона, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона в крови отмечалось в подгруппе СФ-1, тогда как в подгруппе СФ-2 среднее содержание альдостерона даже выросло, несмотря на снижение В и DOC (табл.4).

Таблица 4.

Динамика гормональных показателей системы гипофиз-кора надпочечников и активности ренина плазмы у пациентов с сольтеряющей

формой ВГКН*

Показатель СФ-1 (п=5) Р СФ-2 (п=12) Р

исходные** после коррекции лечения исходные после коррекции лечения

17-ОНР (нмоль/л) 31,5 27,6-68,8 17,0 12,7-17,9 0,04 53,6 47,3-136,4 21,2 18,2-52,7 0,14

АРП (нг/л/сек) 0,9 0,6-2,4 0,5 0,5-0,6 0,08 1,4 1,1-2,1 1,4 0,6-1,4 0,11

Альдо-стерон (пмоль/л) 249,3 133,2-595,6 83,1 35,2-498,6 0,11 157,8 129,4-433,2 277,0 83,1-470,9 0,25

В (нг/мл) 5,6 3,0-5,9 3,0 3,0-3,6 0,07 7,8 6,2-9,7 3,5 3,0-5,6 0,78

DOC (нг/мл) 3,6 3,0-8,1 3,0 2,0-3,3 0,29 4,7 3,6-6,2 3,0 2,0-3,6 0,18

*-для сравнения подгрупп использовался критерий Вилкоксона,

**-данные представлены как медиана, верхний и нижний квартили Среди пациентов с декомпенсированной ПФ ВГКН 12 человек принимали кортизон в среднем в дозе 32,5 ± 6,8 мг/м2 в сутки (ПФ-1), 1 пациент из них - в сочетании с флудрокортизоном и 5 человек получали монотерапию преднизолоном в средней дозе 6,3 ± 0,5 мг/м2 в сутки (ПФ-2).

Для достижения компенсации у всех пациентов в подгруппе ПФ-1 увеличивалась доза кортизона на 2,625 - 12,5 мг в сутки (в среднем на 7,6 ± 3,9 мг в сутки). Средняя суточная доза кортизона после повышения в данной подгруппе составила 37,3 ± 7,6 мг/м2. 5 пациентам подгруппы ПФ-2, получающим преднгоолон, был присоединен флудрокортизон в дозе 25-62,5 мкг (в среднем 42,5 ± 11,2 мкг в сутки). После коррекции терапии средние суточные дозы преднизолона и флудрокортизона в данной подгруппе составили 7,0 ± 1,22 мг/м2 и 26,5 ± 6,24 мкг/м2 соответственно.

В обеих подгруппах произошло снижение уровня 17-ОНР в крови. Содержание АРП значимо не изменилось, но уровень альдостерона снизился в обеих подгруппах, что сопровождалось нормализацией содержания предшественников альдостерона - В и DOC (табл 5)

Таблица 5.

Динамика гормональных показателей системы гипофиз-кора надпочечников и активности ренина плазмы у пациентов с простой формой В ГКН_

Показатель ПФ-1 (п=12) Р ПФ-2 (п=5) Р

исходные после коррекции лечения исходные после коррекции лечения

17-ОНР (нмоль/л) 48,5 25,5-71,2 19,5 6,2-42,4 0,06 24,5 18,2-39,4 10,0 7,6-15,8 0,04

АРП (нг/л/сек) 0,9 0,6-1,6 0,6 0,4-0,9 0,21 0,4 0,4-0,8 0,5 0,3-0,8 0,9

Альдо-стерон (пмоль/л) 298,9 55,4-415,5 188,4 55,1-282,5 0,5 748 346,31523,5 203,8 166,3-242,4 0,07

В (нг/мл) 5,6 2,5-32,5 3,0 2,0-7,2 0,03 8,9 2,0-35,2 4,8 3,5-7,5 0,27

DOC (нг/мл) 7,6 3,0-21,1 3,0 2,0-5,7 0,11 10,6 5,6-15,8 2,2 2,0-3,0 0,14

При анализе потребности в минералокортикоидах у больных с явными формами ВГКН, было выявлено, что средняя доза флудрокортизона при СФ составляла 56,3 ± 6,1 мкг/м2/сутки, а при ПФ - 26,5 ± 6,1 мкг/м2/сутки При приеме препарата в указанных дозировках выявляется нормальная АРП, нормальные или пониженные уровни альдостерона, В и DOC Таким образом, комбинированное лечение преднизолоном и флудрокортизоном при ПФ приводит к достижению лабораторной компенсации, причем потребность в минералокортикоидных препаратах практически вдвое ниже, чем при СФ, что отмечалось другими авторами [Тюльпаков А Н.,1991].

14 женщинам с надпочечниковой гиперандрогенией (ИГА) и 8 пациенткам со смешанной формой ГА (СГА) были назначены глкжокортикоидные препараты 9 человек принимали дексаметазон в дозе 0,25 - 0,75 мг в сутки (в среднем 0,34±0,04 мг/м2 поверхности тела), 12 пациенток принимали преднизолон в дозе от 5- 7,5 мг в сутки (в среднем 3,9±0,3 мг/м2 поверхности тела), 1 пациентке назначен кортизон в суточной дозе 37,5 мг. Преднизолон и дексаметазон назначались в 1 или 2 приема в день, вечерняя доза составляла 2/3 от суточной дозы. Продолжительность терапии составляла от 3 до 12 месяцев, в среднем 5,6 ± 0,68 месяца.

8 женщин из 9 с НГА и 4 женщины из 8 со СГА на фоне терапии отметили установление регулярного менструального цикла (х2=1,5, р=0,22). У 7 из 14 пациенток с НГА и у 2 из 8 женщин со СГА на фоне терапии отмечалось

появление овуляции по данным кривой базальной температуры (х2 =0,5, р=0,49) 3 пациентки с НГА, получавшие лечение глюкокортикоидами, за время наблюдения забеременели У 1 женщины с НГА, 2 пациенток со СГА и первичным бесплодием глюкокортикоидная терапия не была успешной в отношении наступления желанной беременности Осложнений и побочных эффектов при приеме глюкокортикоидов не отмечалось ни у одной больной.

Клиническое улучшение сопровождалось снижением уровней 17-ОНР, Т, ДЭА, нормализацией профилей кортикостеровдов, полученных методом ВЭЖХ, более выраженное при НГА (табл.6).

Таблица 6.

Гормональные показатели у женщин со стертой формой ВГКН на фоне

лечения глюкокортикоидами

НГА (п=14) Р СГА (п=8) Р

Показа- исходные после исходные после

тель лечения лечения

17-ОНР 4,9 2,9 0,037 4,2 2,7 0,21

(нмоль/л) 3,3-13,2 1,8-3,9 3,6-9,1 7,6-15,8

Т 2,7 0,8 0,01 3,1 2,0 0,017

(нмоль/л) 2,3-3,4 0,5-1,7 2,8-4,1 1,4-2,4

А4 14,7 6,5 0,62 19,2 9,1 0,04

(нмоль/л) 13,3-18,8 5,6-9,8 13,1-28,6 4,2-10,5

ДЭА 50,3 18,4 0,018 52,1 39,9 0,14

(нмоль/л) 41,6-62,5 12,3-29,0 48,6-66,6 22,6-48,6

в 3,9 2Д 0,018 3,0 2,0 0,07

(нг/мл) 3,0-8,4 2,0-3,3 3,0-6,4 2,0-3,0

DOC 3,0 2,0 0,08 3,0 2,0 0,11

(нг/мл) 2,0-3,0 2,0-2,5 2,0-6,9 2,0-2,1

S 3,1 2,0 0,6 3,0 2,0 0,59

(нг/мл) 2,0-9,4 2,0-6,0 2,0-4,0 2,0-2,3

Таким образом, получен хороший лечебный эффект небольших доз глюкокортикоидных препаратов при стертой форме ВГКН и адреналовой гиперандрогении в отношении нормализации функции гипофизарно-гонадной системы При формировании вторичного поликистоза яичников глюкокортикоиды менее эффективны, что отражает динамика гормональных данных (в частности 17-ОНР) и клинической симптоматики Отсутствие положительного клинического эффекта при лечении глюкокортикоидами у женщин со стертой формой ВГКН и смешанной гиперандрогенией требует пересмотра терапии в пользу назначения комбинированных эстроген-гестагенных препаратов с антиандрогенным компонентом [Овсянникова Т В., Глазкова 0.и.,2001]

ВЫВОДЫ:

1 При декомпенсации сольтеряющей и простой форм врожденной гиперплазии коры надпочечников выявляется повышение уровней 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы, альдостерона, а также предшественников альдостерона - кортикостерона и 11-дезокси-кортикостерона в сыворотке крови Уровни дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, андростендиона, исследованные после приема глюкокортикоидных гормонов, при явных формах заболевания у большинства пациентов снижены и не отражают степени компенсации заболевания.

2 У больных со стертой формой врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы отмечаются скрытые нарушения синтеза минералокортикоидов, выражающиеся в повышении уровня кортикостерона в сыворотке крови, чего не выявляется при первичном поликистозе яичников

3. У женщин при декомпенсированных явных формах 21-гидроксилазной недостаточности выявляется повышение уровней прогестерона и тестостерона в крови При стертой форме заболевания отмечается снижение уровня прогестерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла, повышение уровней андрогенов в крови Состояние системы гонадостата у мужчин с явными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников характеризуется как нормогонадотропный нормопролактинемический гипогонадизм.

4. При декомпенсации врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы коррекция дозы флудрокортизона при сольтеряющей форме и простой форме приводит к снижению уровней активности ренина плазмы, альдостерона, кортикостерона, 11 -дезоксикортикостерона в крови

5 При стертой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников назначение глюкокортикоидных гормонов приводит к снижению уровней 17-гидроксипрогестерона, андрогенов, нормализации профилей кортикостероидов, получешгых методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, что клинически выражается в нормализации менструального цикла При формировании вторичного поликистоза яичников лечение глюкокортикоидными гормонами менее результативно

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 При сольтеряющей и простой формах врожденной гиперплазии коры надпочечников для оценки компенсации заболевания необходимо комплексное обследование, включающее определение содержания в крови уровней 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы,

альдостерона, а также исследование спектра кортикостероидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

2. Для диагностики стертой формы врожденной гиперплазии коры надпочечников рекомендуется наряду с определением фоновых уровней 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, андростендиона, тестостерона, проводить функциональные пробы с кортикотропином, при выявлении вторичного поликистоза яичников - с 2 мг дексаметазона, а также исследовать спектр кортикостероидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в крови

3 У декомпенсированных пациентов с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности при выявлении повышенных уровней активности ренина плазмы, альдостерона, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона необходимо повышать дозу флудрокортизона в среднем до 56,3 мкг/м2 поверхности тела в сутки При декомпенсированной простой форме необходимо корректировать дозу глюкокортикоидного препарата с минералокортикоидными свойствами (кортизон, гидрокортизон) или назначать комбинированное лечение преднизолоном и флудрокортизоном в средней дозе 26,5 мкг/м2 поверхности тела в сутки

4 При стертой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников рекомендуется лечение небольшими дозами преднизолона или дексаметазона (в среднем 3,9±0,3 мг/м2 и0,34±0,04 мг/м2 поверхности тела в сутки соответственно), с контролем уровней 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, андростендиона, спектра кортикостероидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии Длительность терапии определяется периодом нормализации гормональных показателей и положительной клинической динамикой, но не должна быть менее 6 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ворохобина Н В Некоторые особенности стероидогенеза у больных с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников / Ворохобина Н В, Великанова Л И, Кораблина И П , Бессонова Е А, Крихели И О, Арефьева ЕВ// Материалы 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов - СПб - 2001 - С 487

2 Великанова Л И Диагностическое значение высокоэффективной жидкостной хроматографии кортикостероидов при различной патологии системы гипофиз-кора надпочечников / Великанова Л И , Карпова Л А, Бессонова Е А , Шафигуллина 3 Р , Серебрякова И П, Милютина О Л // «Клиническая лабораторная диагностика» -2001 -№10 -С34-35

3 Серебрякова И П Некоторые особенности стероидогенеза у больных с разЛ1 чными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников / Серебрякова И П, Ворохобина Н В , Великанова Л И , Бессонова Е А // Материалы научно-практической конференции молодых ученых СПб -2001 -С40-41

4 Серебрякова И П Особенности стероидогенеза у больных с сольтеряюшей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников / Серебрякова И П, Ворохобина Н В , Великанова ЛИ., Бессонова ЕА // Материалы 1-й межрегиональной научно-практической конференции «МСЭ и реабилитация в педиатрии» - СПб - 2001 -С 74-75

5 Великанова JIИ Высокоэффективная жидкостная хроматография кортикостероидов биологических жидкостей в ранней диагностике патологии коры надпочечников / Великанова Л И, Карцова Л А , Бессонова Е А , Павлова Е Г , Крихели И О, Шафигуллина 3 Р, Серебрякова ИП // Материалы 1-й международной конференции « Высокие медицинские технологии XXI века» - Испания - 2002 - С 62

6 Ворохобина НВ Опыт применения пробы с синактеном у пациенток с синдромом гиперандрогении / Ворохобина Н В, Серебрякова И П, Великанова ЛИ // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология-достижения и перспективы» - СПб - 2003 - С 306

7 Ворохобина Н В Некоторые особенности метаболизма кортикостероидов у женщин с различными формами гиперандрогении / Ворохобина Н В, Серебрякова И П, Сильницкий П А, Великанова ЛИ // Материалы 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии».- Москва -2003 -С 259

8 Великанова Л И Диагностическое значение хроматографических профилей кортикостероидов при различных формах надпочечниковой гиперандрогении / Великанова Л И, Ворохобина Н В , Серебрякова И П, Павлова Е Г , Бессонова Е.А // Материалы 2-й международной научно-практическая конференции «Врачи мира -пациентам» - СПб -2003.-С 15-16

9 Серебрякова ИП Диагностическое значение ВЭЖХ кортикостероидов в оценке степени компенсации больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников / Серебрякова И П, Ворохобина Н В , Великанова Л И, Павлова Е Г // Материалы 2-й международной научно-практической конференции «Врачи мира - пациентам» -СПб -2003 -С. 13-14

10 Vehkanova L High-performance liquid chromatography of blood and unne corticosteroids in the diagnostic hypophysis-adrenal system deseases / Vehkanova L, Vorokhobina N, Serebryakova I, Shafigullina Z , Elena E, Gloukhov N // Materials of the 22-nd World Congress of Pathology and Laboratory Medicine "Futuristic Pulse for Pathology and Laboratory Medicine" - Korea -2003 - P 153

11 Великанова ЛИ ВЭЖХ кортикостероидов для диагностики нарушений надпочечникового стероидогенеза при различных формах гиперандрогении / Великанова Л И, Карцова Л А , Серебрякова И П , Глухов Н В , Бессонова Е А, Павлова Е Г // Материалы 2-й международной конференции «Высокие медицинские технологии XX 1-го века»-Испания -2002 -С 43

12 Великанова Л И Диагностическое значение ВЭЖХ кортикостероидов при забоигааниях гипофизано-надпочечниковой системы / Великанова Л И, Ворохобина Н В, Серебрякова И П, Жижина О Л, Крихели И О, Глухов Н В , Стрельникова Е Г , Бессонова Е А // «Вестник ассоциации эндокринологов СПб» - Т 21, № 1 - 2003 -С 1-2.

Тип."Издательским дом Подписано в печень 20

СГЮП4П0". Зэк. 200. Тираж 100 э, 13.04г.

Р--878

РНБ Русский фонд

2006-4 2550