Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности взаимодействия игнибиторов ангиотензинпревращающего фермента и аспирина в комбинированной фармакотерапии больных острым инфарктом миокарда

На правахрукописи

МИХАЙЛОВА Зинаида Дмитриевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И АСПИРИНА В КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

Авторе ферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2004

Работа выполнена в Военно-медицинском институте Федеральной службы безопасности Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

АЛЕКСЕЕВА Ольга Поликарповна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

СИМОНЕНКО Владимир Борисович

ЧЕРНЕЦОВ

Владимир Александрович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится 29 сентября 2004 г., в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко по адресу: 105229, г. Москва, Госпитальная площадь, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.

Автореферат разослан 27 августа 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент АЛЕКСАНДРОВ А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний за период с 1965 по 1997 годы удвоилась с 1007 до 2021 (на 100 000 человек в возрасте от 45-71 года) в основном за счет опережающего роста смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) (Аронов Д.М., 2002). Доля сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти в России продолжает увеличиваться (Оганов Р.Г., 2002).

Проблема острого инфаркта миокарда остается актуальной для современной медицины. Прежде всего, это связано с высокой общей и больничной летальностью при данном заболевании (Гафаров В.В., 1993; Орлова С.Д., 1999). Летальность в госпитальном периоде до настоящего времени составляет 4,5-19%, а к концу первого года, после перенесенного инфаркта миокарда, умирает в среднем до 25% больных (Anderson J.L., 1999; Haiat R., 1999; Kristianson J.M., 1999).

Структура терминальных осложнений инфаркта миокарда за весь многолетний период не менялась: на 1-м месте находится острая сердечная недостаточность (52%) в ее различных формах, включая кардиогенный шок, разрывы сердца (22%), нарушения ритма и проводимости (12%), все прочие причины (14%) (Алперт Дж., Френсис Г., 1994; Голиков А.П., 2002).

Выживаемость больных увеличилась, когда сформировались новые подходы к терапии, основанные на положениях «доказательной медицины». Результаты многоцентровых рандомизированных пла-цебо-контролируемых исследований показали, что прогноз больных в остром периоде инфаркта миокарда можно улучшить путем внутривенного введения нитратов и бета-адреноблокаторов, применения аспирина и тромболитических средств. Быстрое восстановление проходимости окклюзированной коронарной артерии с помощью тромбо-литиков или хирургических методов лечения позволяет ограничить объем поражения сердечной мышцы или даже остановить развитие инфаркта миокарда. Восстановление функции миокарда при инфаркте миокарда остается главным фактором при выборе тактики лечения. Лечение сердечной недостаточности, поиск оптимального сочетания лекарственных средств с различным механизмом действия и индивидуальный подбор терапии представляют одну из актуальных задач кардиологов (Ольбинская Л.И., 1991; Агеев Ф.Т., 1993}.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 3 БИБЛИОТЕКА

оэ

Благоприятные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ) при остром инфаркте миокарда подтверждены в крупномасштабных плацебо-контролируемых исследованиях: SAVE, AIRE, AIREX, TRACE, SOLVD, CONSENSUS II, GISSI-3, CCS-1, ISIS-4, SMILE, FAMIS, EURO-ASPIRE II.

Мета-анализ исследований SAVE, AIRE и TRACE показал, что ингибиторы АПФ достоверно снижают смертность (снижение относительного риска 26%), а также частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности (снижение относительного риска 27%) и повторных инфарктов миокарда (снижение относительного риска 20%) (Rather M., 1997).

Вместе с тем после публикации их результатов остается ряд нерешенных вопросов, в первую очередь связанных с применением препаратов этой группы при инфаркте миокарда. Одним из таких вопросов является эффективность ингибиторов АПФ на фоне приема аспирина.

Данные литературы о влиянии аспирина на эффективность терапии ингибитором АПФ противоречивы. Доказательства в пользу существования отрицательного взаимодействия между ингибитором АПФ и аспирином были получены при ретроспективном анализе результатов исследования HOPE (Cleland J., Jones С, 1999). В систематическом обзоре Latini R. и соавт. (2000), включающем данные о 96 712 отдельных участниках различных рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что в клинической картине заболевания отсутствовали значимые различия взаимодействия между этими препаратами. Мета-анализ, объединивший 22 060 пациентов, проведенный Тео К.К. и соавт. (2002), показал, что эффективность ингибитора АПФ не зависит от аспирина.

Единого мнения об эффективности совместного применения этих препаратов до настоящего времени не сложилось.

Цель исследования Оценить эффективность совместного применения ингибиторов АПФ в разных дозах и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда на основе построения и анализа функций эффективности.

Задачи исследования

1. Исследовать клиническую эффективность совместного применения ингибиторов АПФ различных генераций (каптоприла, эна-лаприла, моэксиприла) в разных дозах и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда.

2. Обосновать эффективные диапазоны доз различных ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда путем построения функций эффективности.

3. Провести анализ клинической эффективности разных доз ингибиторов АПФ при комбинированной фармакотерапии больных острым инфарктом миокарда. Обосновать дифференцированный подход к назначению ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда.

4. Изучить частоту и структуру осложнений со стороны гастро-дуоденальной зоны на фоне приема аспирина в составе комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда.

Научная новизна исследования

Впервые для оценки эффективности совместного применения ингибиторов АПФ в разных дозах и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда применен новый способ построения и анализа функций эффективности по результатам независимых единичных испытаний.

Впервые изучено влияние ингибитора АПФ моэксиприла на клиническую картину, показатели гемодинамики в госпитальном периоде острого инфаркта миокарда.

Впервые проведена сравнительная характеристика эффективности применения трех ингибиторов АПФ различных генераций в госпитальном периоде острого инфаркта миокарда по результатам построения и анализа функций эффективности.

Теоретическая значимость работы Полученные данные расширяют представление об эффективности взаимодействия лекарственных препаратов в составе комбинированной фармакотерапии и способе ее оценки.

Практическая значимость работы

Доказана эффективность совместного применения ингибиторов АПФ и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда. Определены диапазоны эффективных доз капто-прила, эналаприла и моэксиприла при лечении больных острым инфарктом миокарда в госпитальном периоде в зависимости от степени тяжести сердечной недостаточности и уровня артериального давления. Эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда при сердечной недостаточности Ш функционального класса по ЮШр и/или наклонности к гипотонии достигается назначением: кап-топрила в диапазоне доз 0,16 - 0,37 мг/кг в сутки, эналаприла - 0,03 -0,09 мг/кг в сутки, моэксиприла - 0,04 - 0,07 мг/кг в сутки. Эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда при сердечной недостаточности И-Ш функционального класса по KiШp и/или артериальной гипертензии (выше 140/90 мм рт.ст.) или нормальном артериальном давлении достигается назначением: каптопри-ла в диапазоне доз 0,61 - 0,90 мг/кг в сутки, эналаприла - 0,14 -0,33 мг/кг в сутки, моэксиприла - 0,20-0,53 мг/кг в сутки.

Для профилактики гастродуоденальных кровотечений у больных острым инфарктом миокарда (ГГГ-ГУ функциональный класс сердечной недостаточности) целесообразно назначение ингибиторов протонной помпы.

Реализация и апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на совместном заседании кафедр внутренних болезней и военно-полевой и госпитальной терапии Военно-медицинского института ФСБ России и скорой и неотложной помощи Института последипломного образования при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия министерства здравоохранения Российской Федерации» (Н.Новгород, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у военнослужащих» (Голицыне, 2003), IV ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сер-

дечной недостаточности» (Москва, 2003), Ш Научной сессии «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (лауреат II премии в конкурсе научно-исследовательских работ в Приволжском федеральном округе по направлению «Кардиология и кардиохирургия») (Н.Новгород, 2004).

Результаты работы используются в качестве методических рекомендаций на кафедре внутренних болезней ВМИ ФСБ России при обучении врачей на факультете последипломного образования по циклам «Кардиология» и «Терапия».

Публикации

По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ, 3 из них в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, а также выводов и списка литературы, включающего 327 источников, из них 148 иностранных. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 4 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Настоящее исследование проведено на клинической базе кафедры внутренних болезней Военно-медицинского института Федеральной службы безопасности Российской Федерации - муниципальном лечебно-профилактическом учреждении Городской больнице № 33.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе (госпитальный период) обследовано 157 больных острым инфарктом миокарда. На втором этапе (постгоспитальный период) результаты исследования через один год наблюдения были отслежены у 114 человек из числа наблюдавшихся в госпитальном периоде, 73 из них продолжали получать сочетанную терапию ингибитором АПФ и аспирином.

Критериями включения в исследование был подтвержденный острый инфаркт миокарда. Критериями исключения - наличие: психических заболеваний; коматозных состояний различного генеза; он-копатологии; тяжелой хронической почечной и/или печеночной не-

достаточности; сахарного диабета, корригированного инсулином; кардиогенного шока на момент госпитализации.

Диагноз устанавливали на основании тщательно собранного анамнеза, клинической картины, изменений на ЭКГ и определении миокардиальных маркеров. Как ранний маркер использован миогло-бин, определяемый реакцией пассивной гемагглютинации, в диагностическом титре 1:128. Для точности подтвержденного диагноза использовали определение повышения МВ-фракции КФК более 50 МЕ/л в 2 раза и выше. Сердечная недостаточность в остром периоде оценивалась по классификации Killip, в период расширения режима и реабилитации по классификации NYHA.

Диагностику изменений со стороны желудочно-кишечного тракта осуществляли путем сбора анамнеза, жалоб, клинических проявлений и лабораторно-инструментальных методов. Для этого всем больным выполняли: клинический анализ крови в динамике, по показаниям ФГДС (гастроскоп Olympus GIF 020) и определяли скрытую кровь в кале реакцией Грегерсена (бензидиновый тест). ФГДС проводили планово по показаниям или экстренно при наличии клинических данных за патологию со стороны гастродуоденальной зоны (кровотечение) в остром и подостром периодах инфаркта миокарда под мони-торным наблюдением.

В соответствии с задачами исследования больные были разделены на 3 группы.

Первая группа включала 94 больных, которые в комбинированной фармакотерапии инфаркта миокарда, получали ингибитор АПФ и аспирин.

Вторую группу (контрольную) составили 34 пациента, которым в комбинированной фармакотерапии был назначен ингибитор АПФ без аспирина (по различным причинам: желудочно-кишечное кровотечение, обострение язвенной болезни, «аспириновая» астма).

Третья группа включала 29 больных, которые в составе комбинированной фармакотерапии получали аспирин без ингибитора АПФ (по различным причинам: гипотония, в анамнезе - кашель, ангионев-ротический отек).

Аспирин больные получали с первых суток госпитального периода в суточной дозе 100 мг. Ингибитор АПФ назначали в первые 24-48 часов от начала развития инфаркта миокарда. Выбор дозы зависел от уровня артериального давления, степени тяжести сердечной

недостаточности, равномерного заполнения диапазонов доз. Предельная относительная погрешность дозы не превышала 5%. Выбор дозы носил случайный характер и производился с учетом равномерного заполнения заданного диапазона доз.

В соответствии с поставленной задачей 94 больных первой группы были разделены на 3 подгруппы: 31 больному 1-й подгруппы в составе комбинированной терапии инфаркта миокарда был назначен каптоприл в дозе от 12,5 до 100 мг/сут.; 34 пациентам 2-й подгруппы - эналаприл в дозе от 2,5 до 20 мг/сут.; 29 больным 3-й подгруппы - моэксиприл в дозе от 3,75 до 30 мг/сут. Для приведения к единому показателю дозирования препарата дозу ингибитора АПФ рассчитывали в мг на кг массы тела больного. Диапазон назначенных доз каптоприла составил 0,16-1,41 мг/кг/сут., эналаприла - 0,03-0,33 мг/кг/сут., моэксиприла - 0,04-0,53 мг/кг/сут.

Больные в группах были сопоставимы по полу и возрасту. Пациенты 2-й и 3-й групп были несколько тяжелее, как по данным анамнеза, так и клинически. В то же время различия с больными 1-й группы были статистически не значимы. В исследуемых группах частота назначения антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, нитратов, мочегонных была примерно одинаковой.

Таблица1

_Клиническая характеристика больных_

—Ерудды_бол ь н ых 1 (п=94) 2(п=34) 3 (п=29)

Признаки ------ % % %

Пол (м/ж) 55,3/44,7 58,8/41,2 58,6/41,4

Сопутствующие заболевания:

гипертоническая болезнь 68,1 88,2 62,1

мозговой инсульт до инфаркта миокарда 12,8 17,6 6,9

язвенная болезнь 9,6 38,2 10,3

Впервые возникший инфаркт миокарда 74,5 55,9 72,4

Локализация:

О/не О инфаркт миокарда 45,7/54,3 35,3/64,7 43,3/56,7

передний 54,3 58,8 56

заднии 34 23,5 32,5

циркулярный 6,4 5,9 5,1

Все расчеты производились с вычислением общепринятых показателей. Степень значимости различий между показателями определяли по оценке уровня значимости (р) (точный критерий Фишера, вычисление значимости различий долей осуществляли методом угло-

вого преобразования Фишера с учетом поправки Иейтса) (Гланц С., 1999). Эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина оценивали новым непараметрическим методом ядерной оценки регрессии, разработанным Криштопенко СВ. и Тиховым М.С. (1997).

В качестве критериев эффективности терапии на момент окончания госпитального периода были приняты: отсутствие сердечнососудистой смертности, рецидива инфаркта миокарда, развития ранней постинфарктной стенокардии, мозгового инсульта, прогрессиро-вания сердечной недостаточности (на 2 функциональных класса по

Конечными точками в постгоспитальном периоде являлись: выживаемость больных и доля таких событий как, повторный фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, цереброваскулярные осложнения (ОНМК), нестабильная стенокардия с госпитализацией, прогрессирование сердечной недостаточности (на 1 класс по NYHA). Результаты подвергались анализу после наступления одного из событий или истечения срока наблюдения.

При отсутствии развития вышеуказанных конечных точек, как в госпитальном, так и в постгоспитальном периоде, учитывали положительный эффект терапии («1»), при их развитии — отсутствие эффекта терапии («О»)

Результаты исследования

В основу теоретического обоснования клинического наблюдения легли работы, рассматривающие взаимодействие ингибиторов АПФ и аспирина у больных инфарктом миокарда, гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью, а также отсутствие единого мнения по этому вопросу. Согласно материалам, представленных рядом авторов, эффективность ингибиторов АПФ снижается на фоне приема аспирина и зависит от его дозы, что проявляется неблагоприятными в целом для организма явлениями.

Для решения поставленных задач использовали новый непараметрический метод построения функции эффективности с вычислением категорий эффективных доз по результатам независимых единичных испытаний (Криштопенко СВ., Тихов М.С, 1997). Сущность метода заключается в определении вероятности эффекта в середине заданного диапазона доз по методу ядерной оценки регрессии. При-

чем, необходимая величина диапазона доз и число вошедших в него наблюдений (испытанных доз) определяется выбранным уровнем статистической значимости. Обычно достаточная надежность оценки (р<0,05) достигается в том случае, если число наблюдений в заданном диапазоне доз более 8. Последовательное передвижение заданного диапазона по всему интервалу испытанных доз позволяет сформировать функцию эффективности.

Общий диапазон доз

Г" ->

2 1 2

Рис. 1. Принцип математического построения функции эффективности по результатам независимых единичных испытаний при помощи метода ядерной оценки регрессии.

Исходные данные для построения функции эффективности были получены при анализе клинических данных эффективности разных доз ингибитора АПФ по конечным точкам госпитального периода. Эффективность лечения ингибитором АПФ на фоне аспирина в комбинированной терапии инфаркта миокарда оценивалась по критерию достоверности (р<0,05) превышения уровня эффективности терапии больных, получавших ингибитор АПФ без аспирина. При превышении уровня эффективности совместной терапии ингибитором АПФ и аспирином выше 80% результат считался статистически значимым.

В диапазонах доз каптоприла 0,16-0,37 и 0,61-1,41 мг/кг в сутки эффективность терапии была выше эффективности терапии в контрольной (ингибитор АПФ без аспирина) группе, а при назначении каптоприла в диапазоне доз 0,31-0,37 и 0,61-0,80 мг/кг в сутки различия в эффективности терапии были статистически значимыми. В диапазоне доз каптоприла - 0,38-0,60 мг/кг в сутки эффективность терапии была на уровне эффективности терапии 2-й и 3-й групп. При назначении каптоприла в дозе выше 0,90 мг/кг в сутки получено снижение эффективности совместного применения ингибитора АПФ и аспирина.

Проведенный анализ клинической эффективности совместного применения каптоприла в диапазоне доз 0,16-0,37 мг/кг в сутки и аспирина, позволил выявить зависимость эффективности терапии от тяжести СН по ЮШр и/или уровня артериального давления. Так у 22% пациентов из указанного диапазона отмечено развитие ГГГ-ГУ ФК СН. Лишь треть больных имели анамнестические указания на ГБ. На фоне проводимой терапии, а так же тяжести заболевания, у 66,7% больных артериальное давление было нормальным, а у 22% - с тенденцией к гипотонии.

Эффективность совместного применения каптоприла в диапазоне доз 0,61-1,41 мг/кг в сутки и аспирина так же связана с тяжестью СН по ЮШр и/или уровнем артериального давления. У 50% больных из этого диапазона отмечено развитие Н-Ш ФК СН. Почти 80% пациентов указанного диапазона доз каптоприла длительно страдали ГБ, преимущественно третьей степени. «Целевое» артериальное давление, у этих пациентов, достигалось назначением каптоприла в больших суточных дозах.

Относительная неэффективность терапии в диапазоне доз 0,380,60 мг/кг в сутки, видимо, объяснялась более тяжелым течением инфаркта миокарда (ГГ1-1У функциональный класс по ЮШр). Возможно, для корректировки терапии в этом диапазоне доз требовалось не уве-

личение дозы каптоприла, а принципиально иные лечебные мероприятия.

Снижение уровня эффективности терапии каптоприлом в диапазоне доз выше 0,90 мг/кг в сутки обусловлено, по-видимому, его побочным эффектом. Основой для его развития в этом диапазоне доз могло послужить наличие патологии почек у больных. Кроме того, 71,4% пациентам в данном диапазоне (против 33,3% и 37,5% в других диапазонах) были назначены мочегонные, которые могли усилить побочный (нефротоксический) эффект каптоприла в назначаемых дозах. Следовательно, для достижения большей эффективности терапии в названном диапазоне требовалось дифференцированное назначение мочегонных, а также более длительное титрование дозы каптоприла.

В диапазонах доз эналаприла 0,03-0,09 и 0,14-0,33 мг/кг в сутки эффективность терапии в группе совместного применения энала-прила и аспирина была выше эффективности терапии в контрольной группе. В диапазоне доз 0,10-0,137 мг/кг в сутки эффективность терапии была на уровне эффективности терапии 2-й и 3-й групп.

Аналаз клинической эффективности совместного применения эналаприла в эффективных диапазонах доз и аспирина позволил установить зависимость эффективности терапии от тяжести СН по КП-Нр и/или артериального давления. Так Ш-ГУ ФК СН отмечен у 8%

больных из диапазона доз эналаприла 0,03-0,09 мг/кг в сутки. В то же время у трети пациентов из диапазона доз 0,14-0,33 мг/кг в сутки отмечено развитие И-Ш ФК СН. При этом только 39% больных диапазона доз 0,03-0,09 мг/кг в сутки имели анамнестические указания на ГБ. На фоне проводимой терапии и тяжести ОИМ у 85% больных артериальное давление было нормальным, у 15% - с тенденцией к гипотонии. В то время как 85% больных диапазона доз 0,14-0,33 мг/кг в сутки длительно страдали ГБ и на фоне проводимой терапии у 46% сохранялась тенденция к повышению артериального давления.

Относительная неэффективность терапии в диапазоне доз эна-лаприла 0,10-0,137 мг/кг в сутки, возможно, обусловлена большей тяжестью инфаркта миокарда у больных этого диапазона, меньшей частотой назначения бета-адреноблокаторов и мочегонных, а также большей массой тела больных и как следствие меньшей дозой назначаемого ингибитора АПФ. Возможно, для достижения большей эффективности терапии у пациентов этого диапазона, необходимо назначение эналаприла в больших дозах в сочетании с бета-адреноблокаторами.

Рис. 4. Функция эффективности моэксиприла у больных ОИМ в госпитальном периоде.

Примечание: доза - количество моэксиприла в мг на кг массы тела, Р -обозначение шкалы вероятности эффекта, выраженного в %.

В диапазоне доз моэксиприла 0,08-0,18 мг/кг в сутки эффективность терапии совместного применения моэксиприла и аспирина была на уровне эффективности терапии 2-й и 3-й групп. В диапазонах доз 0,04-0,07 и 0,20-0,53 мг/кг в сутки эффективность совместного применения моэксиприла и аспирина была выше эффективности терапии в контрольной группе, а при назначении моэксиприла в суточной дозе более 0,24 мг/кг - различия в эффективности терапии были статистически значимыми (р>0,05).

При анализе клинической эффективности совместного применения моэксиприла в эффективных диапазонах доз и аспирина так же получена зависимость эффективности терапии от тяжести СН по КЛ-Нр и/или артериального давления. В диапазоне доз моэксиприла 0,040,07 мг/кг в сутки 8% больных имели Ш-1У ФК СН. Почти половина (56%) пациентов указанного диапазона имели ГБ. В то же время на фоне тяжести заболевания и проводимой терапии у 66,7% больных артериальное давление было нормальным, а у 22% - с тенденцией к гипотонии. У 17% больных в диапазоне доз моэксиприла 0,14-0,53 мг/кг в сутки была СН П-Ш ФК. Все пациенты указанного диапазона доз длительно страдали ГБ. Тем не менее, на фоне проводимой терапии и тяжести ОИМ у 50% больных из этого диапазона доз сохранялась тенденция к повышению артериального давления.

Относительная неэффективность терапии в диапазоне доз мо-эксиприла 0,08-0,18 мг/кг в сутки, по всей видимости, была связана с пожилым возрастом пациентов, меньшей частотой обширных инфарктов миокарда и преимущественно задней его локализацией, а также меньшей частотой назначения бета-адреноблокаторов и большей массой тела. Все сказанное позволяет сделать вывод, что для повышения эффективности терапии у пациентов диапазона доз 0,080,18 мг/кг в сутки, возможно, требовалось назначение моэксиприла в большей суточной дозе в сочетании с бета-адреноблокаторами или для корректировки терапии в этом диапазоне доз требовались иные лечебные мероприятия.

Функции эффективности для всех трех ингибиторов АПФ на фоне приема аспирина имели сходный однонаправленный характер (рис. 2 - 4). Тенденция к большей эффективности терапии отмечена у новых, более современных ингибиторов АПФ, с большей липофиль-ностью, суточным действием. При анализе функций эффективности везде были получены эффективные и относительно неэффективные

диапазоны доз. Эффективные диапазоны доз получены в коротких начальных и более длительных больших диапазонах доз. Относительно неэффективные диапазоны доз соответствовали средним диапазонам доз.

В то же время кривые функций эффективности эналаприла и мо-эксиприла отличались от функции эффективности каптоприла тем, что с увеличением дозы как эналаприла, так и моэксиприла, не получено снижения эффективности, напротив, наблюдался стабильный уровень превышения эффективности терапии 2-й и 3-й групп.

Для анализа причин разной эффективности этих диапазонов проведено сравнение клинических характеристик больных по диапазонам доз назначаемых ингибиторов АПФ в соответствии с уровнем эффективности терапии. Анализ клинических характеристик больных выявил некоторые различия по полу, возрасту, тяжести сердечной недостаточности и проводимой терапии. Так в эффективном диапазоне доз моэксиприла (0,20-0,53 мг/кг) достоверно преобладали женщины в среднем возрасте 69 лет в сравнении с эффективным диапазоном доз эналаприла (0,14-0,33 мг/кг) (р=0,02). Возможно, именно с этим фактом связана максимальная эффективность моэксиприла в данном диапазоне доз и значимость различий в эффективности терапии при увеличении суточной дозы более 0,24 мг/кг. В пользу этого высказывания - результаты исследования МАДАМ, где была доказана эффективность моэксиприла у женщин с гипертонической болезнью в по-стменопаузальном периоде.

Кроме того, эффективным диапазонам доз клинически соответствовали больные преимущественно Н-Ш функционального класса сердечной недостаточности по Killip, принимавшие эналаприл и мо-эксиприл, с небольшим преобладанием больных III-IV функционального класса сердечной недостаточности по Killip, получавших капто-прил. К тому же среди пациентов эффективных диапазонов доз в начале функций эффективности меньшее число имели анамнестические указания на наличие гипертонической болезни. В то время как у части из них развилась гипотония в связи с инфарктом миокарда. Наряду с этим эффективным диапазонам доз соответствовали пациенты с меньшей средней массой тела. Таким образом, эффективность совместного применения ингибиторов АПФ и аспирина в коротких начальных диапазонах доз была обусловлена развитием III ФК СН по Killip и/или наклонностью к гипотонии. Эффективность совместного при-

менения ингибиторов АПФ и аспирина в более длительных больших диапазонах доз связана преимущественно с развитием Н-Ш ФК СН по ЮШр и/или артериальной гипертензией или нормальным артериальным давлением.

Следует сказать, что бета-адреноблокаторы, как и мочегонные, больным эффективных диапазонов доз назначались в большем числе случаев в сравнении с относительно неэффективными диапазонами доз.

Кроме того, эффективность терапии при назначении ингибитора АПФ в больших дозах, по-видимому, обусловлена меньшей массой тела больных, а также более частой комбинацией с бета-адреноблокаторами и мочегонными. Комбинированная терапия ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и мочегонными достигала максимальной эффективности.

Относительно неэффективным диапазонам доз клинически соответствовали пациенты старше 75 лет (моэксиприл), имеющие большую среднюю массу тела (эналаприл, моэксиприл), с отягощенным анамнезом по ИБС и гипертонической болезни в большем числе случаев (каптоприл), с функциональным классом сердечной

недостаточности почти в половине случаев (каптоприл, эналаприл). В отличие от больных эффективных диапазонов доз им реже назначались бета-адреноблокаторы и мочегонные. Возможно, для корректировки терапии в этих диапазонах доз требовалось не увеличение дозы ингибитора АПФ, а принципиально иные лечебные мероприятия.

Таблица 2

Динамика сердечной недостаточности в группах обследованных _в госпитальном периоде острого инфаркта миокарда

Функциональный класс (ЫУНА)

I

И_

II I_

IV

И

30 58

1 группа (п=94)

а 21 53

2 группа ("=34)

ТТЛ а 8

24 20

3 группа (п-29)

12

Ч

13

14

18

Примечание: 11- при стабилизации ОИМ; 12- на момент окончания госпитального периода.

Число больных в группах, у которых в процессе лечения улучшился функциональный класс сердечной недостаточности на один

класс было сопоставимо в 1-й и 2-й группах (6,4 и 5,9% соответственно) и почти в 2 раза превышало в сравнении с больными 3-й группы (3,4%). В то время, как переход в более тяжелый функциональный класс был сопоставим в трех группах (17%, 17,6% и 20,7%) и наблюдался реже среди больных, принимавших высокие дозы ингибитора АПФ: Полученные данные соответствуют рекомендациям экспертов комитета Европейского общества кардиологов в отношении использования низких и высоких доз ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности.

Таблица 3

Характеристика исследуемых групп по конечным точкам

госпитального периода

Конечные точки 1 группа (п=94) 2 группа (п=34) 3 группа (п=29) всего (п=157)

абс % абс % абс % абс %

Рецидив ОИМ 1 1,1 - - 1 3,4 2 1,3

Ранняя ПИ С 15 16 6 17,6 8 27,6 29 18,5

Увеличение ФК СН (на 2 класса) 2 2,1 - - - - 2 1,3

ОНМК 1 1,1 - - - - 1 0,6

Летальный исход 10 10,6 7 20,6 5 17,2 22 14

Всего «конечных точек» 29 30,8 13 38,2 14 48,3 56 35,7

Рецидив инфаркта миокарда отмечался в 3 группе в 3 раза чаще, чем в 1 группе и почти в 2 раза чаще в 3 группе развилась ранняя постинфарктная стенокардия в сравнении с 1 и 2 группами. Частота летальных исходов была почти одинаковой во 2 и 3 группах и почти в 2 раза превышала аналогичный показатель в 1 группе.

Таким образом, эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в госпитальном периоде инфаркта миокарда в среднем составила 70,2%. Аналогичный показатель во второй и третьей группах составил 61,8% и 51,7% соответственно. Эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в госпитальном периоде была сопоставима при назначении каптоприла (71%), эналаприла (70,6%) и моэксиприла (69%).

Для характеристики частоты и структуры изменений со стороны желудочно-кишечного тракта у больных инфарктом миокарда в госпитальном периоде пациенты были разделены на две группы. Первая

группа включала 123 больных, которым проводилась терапия согласно утвержденным стандартам, в том числе, аспирином. Во вторую группу были включены 34 больных, которые не получали аспирин в комбинированной фармакотерапии инфаркта миокарда (по различным причинам).

Пациенты второй группы были несколько тяжелее, как по данным анамнеза, так и клинически. Различия были статистически не значимы. В исследуемых группах частота назначения бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов и мочегонных была примерно одинаковой.

Во второй группе была выше частота диспепсии и кровотечений. В обеих группах частота кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта почти в 2 раза была большей, чем их нижних отделов. Кроме того, в первой группе при ФГДС были выявлены с одинаковой частотой острые эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в десяти (8,1%) случаях. Во второй группе при ФГДС были выявлены в трех (8,8%) случаях острые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и в одном - псевдополип. Частота обострения язвенной болезни была выше у больных 2 группы (р<0,05).

Таблица 4

Характеристика изменений со стороны желудочно-кишечного тракта у больных острым инфарктом миокарда

в зависимости от приема аспирина

Группы больных, число наблюдений Изменения I, п=123 II, п=34 Р

абс % абс %

Диспепсия 26 21,1 9 26,5 >0,05

Обострение язвенной болезни 3(1*) 2,4 4(2*) 11,8 <0,05

Кровотечение: из верхних отделов ЖКТ из нижних отделов ЖКТ 5(4*) 2 4,1 1,6 2 1(1*) 5,9 2,9 >0,05 >0,05

Анемия 1-3 степени 18 14,6 8 23,5 >0,05

ФГДС: эрозии желудка и ДПК острые язвы желудка и ДПК 5(19**) 5 -(8**) 3 >0,05 >0,05

Реакция Грегерсена — положительная 35 284 8 23,5 >0,05

Запоры 41 33,3 15 44,1 >0,05

Примечание: *- летальный исход, **- количество ФГДС, проведенных в группе.

Все сказанное позволяет сделать вывод, что у больных инфарктом миокарда изменения гастродуоденальной зоны связаны с инфарктом миокарда и частота развития этих изменений значительно возрастает в зависимости от тяжести течения заболевания. Возникая как осложнение инфаркта миокарда, они значительно ухудшают его течение и прогноз. Наличие язвенной болезни в анамнезе является высоким фактором риска развития изменений гастродуоденальной зоны в госпитальном периоде инфаркта миокарда.

В то же время в обеих группах преобладали оккультные (скрытые) кровотечения, выявляемые лабораторно-инструментальными методами. Анемия различной степени тяжести чаще наблюдалась у пациентов 2 группы. Реакция Грегерсена, как неинвазивный метод диагностики оккультных кровотечений, была положительной в большем числе случаев в 1 группе. Различия были статистически не значимыми.

Среди прочих изменений со стороны желудочно-кишечного тракта у больных инфарктом миокарда в большинстве случаев отмечены изменения языка, которые наблюдались почти с одинаковой частотой в обеих группах (41,5 и 38,2% соответственно), а степень этих изменений коррелировала с тяжестью заболевания.

Таким образом, частота и структура изменений гастродуоде-нальной зоны при инфаркте миокарда зависели в большей степени от тяжести заболевания и в меньшей степени от приема малых доз аспирина. Проведенное исследование позволяет сделать заключение, что при тяжелом течении острого инфаркта миокарда (Ш-ГУ функциональный класс сердечной недостаточности), независимо от приема аспирина, целесообразно назначение ингибиторов протонной помпы с целью предупреждения и лечения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны.

В постгоспитальном периоде смертность (4,1% против 3,8%) и частота развития вышеуказанных конечных точек (17,8% против 15,4%) были сопоставимы в группе совместного применения ингибитора АПФ и аспирина и группе больных, получавших ингибитор АПФ без аспирина. В то время как в группе больных, получавших в госпитальном периоде аспирин без ингибитора АПФ, смертность была на 60% выше, чем в основной и контрольной группах. Частота развития конечных точек в постгоспиталыюм периоде была выше среди больных, получавших в госпитальном периоде каптоприл (8 человек)

и меньшей у пациентов, которым были назначены эналаприл и мо-эксиприл (2 и 3 человека соответственно).

Таблица 5

Частота конечных точек в группах больных _через один год наблюдения_

Конечные точки

Группы больных, п

1

п=73

II

п=26

III

п=15

Летальный исход

1

1

Повторный инфаркт миокарда

4(1*)

3(1*)

Нестабильная стенокардия с госпитализацией

Прогрессирование сердечной недостаточности (на 1 класс по ИУНА)_

ОНМК

Примечание: * - летальный исход.

Таким образом, всем больным после перенесенного инфаркта миокарда в составе комбинированной терапии назначение аспирина, по-видимому, нецелесообразно без особых показаний (острый коронарный синдром), хотя совместное назначение ингибитора АПФ и аспирина не снижало эффективность терапии.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая эффективность ингибиторов АПФ различных генераций не снижается при их совместном применении с аспирином в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда.

2. Доказана сопоставимая эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в госпитальном периоде для капто-прила, эналаприла, моэксиприла.

3. Построены функции эффективности ингибиторов АПФ различных генераций на фоне приема аспирина. Установлены эффективные диапазоны доз для каптоприла 0,16-0,37 и 0,61-0,90 мг/кг в сутки, эналаприла - 0,03-0,09 и 0,14-0,33 мг/кг в сутки и моэксиприла - 0,04-0,07 и 0,20-0,53 мг/кг в сутки, в которых прослеживается достоверное изменение величины клинического эффекта комбинированной фармакотерапии больных острым инфарктом миокарда.

4. У больных острым инфарктом миокарда частота и структура осложнений гастродуоденальной зоны зависят от тяжести течения заболевания и в меньшей степени связаны с приемом аспирина.

Практические рекомендации

1. Клиническая эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда при сердечной недостаточности Ш функционального класса по КШр и/или наклонности к гипотонии достигается назначением: каптоприла в диапазоне доз 0,16 - 0,37 мг/кг в сутки, эналаприла - 0,03 - 0,09 мг/кг в сутки, моэксиприла - 0,04 - 0,07 мг/кг в сутки.

2. Эффективность совместного применения ингибитора АПФ и аспирина в комбинированной фармакотерапии острого инфаркта миокарда при сердечной недостаточности П-Ш функционального класса по КШр и/или артериальной гипертензии (выше 140/90 мм рт.ст.) или нормальном артериальном давлении достигается назначением: каптоприла в диапазоне доз 0,61 - 0,90 мг/кг в сутки, эналаприла - 0,14 - 0,33 мг/кг в сутки, моэксиприла - 0,20 - 0,53 мг/кг в сутки.

3. Точная дозировка ингибитора АПФ в соответствии с эффективным диапазоном должна быть рассчитана с учетом веса больного.

4. При тяжелом течении острого инфаркта миокарда (ПЫУ функциональный класс сердечной недостаточности) больным целесообразно назначение ингибиторов протонной помпы с целью предупреждения и лечения эрозивно-язвенных поражений гастродуоде-нальной зоны.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Михайлова З.Д., Алексеева О.П. Острый инфаркт миокарда и гастродуоденальные кровотечения // Материалы научно-практической конференции «Неотложные состояния при внутренней патологии». - Н.Новгород, 2003. - С.12-13.

2. Михайлова З.Д., Алексеева О.П. О влиянии ацетилсалициловой кислоты на частоту желудочно-кишечных кровотечений у больных острым инфарктом миокарда // Материалы научно-

практической конференции «Актуальные проблемы муниципального здравоохранения». - Арзамас, 2003. - С. 132-134.

3. Михайлова З.Д., Криштопенко СВ., Алексеева О.П. Оценка сочетанного применения ингибиторов АПФ и аспирина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда по результатам построения и анализа функций эффективности // Материалы Третьей Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2003. - С. 187-189.

4. Михайлова З.Д., Алексеева О.П., Криштопенко СВ. Выбор ингибитора АПФ и определение его эффективных доз в лечении сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда в госпитальном периоде // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний у военнослужащих». - Голицыно, 2003. - С 42-43.

5. Михайлова З.Д., Алексеева О.П., Криштопенко СВ. Выбор ингибитора АПФ для лечения сердечной недостаточности в госпитальном периоде острого инфаркта миокарда на фоне приема аспирина // Материалы IV Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». - М., 2003. - С. 101-102.

6. Михайлова З.Д., Алексеева О.П., Криштопенко СВ. Ингибитор АПФ моэксиприл при остром инфаркте миокарда на фоне приема аспирина // Материалы Третьей Всероссийской научно-практической конференции по профилактической кардиологии «Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Челябинск, 2004. -С. 4.

7. Михайлова З.Д., Алексеева О.П. Гастродуоденальные изменения при остром инфаркте миокарда на фоне приема аспирина // Ремедиум Приволжье. - 2004. - апрель. - С. 19-21.

8. Михайлова З.Д., Алексеева О.П., Криштопенко СВ. Определение эффективных доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда по результатам построения и анализа функций эффективности // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - №2. - С. 8-14.

МИХАЙЛОВА Зинаида Дмитриевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЗАИМОДЕИСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО • ФЕРМЕНТА И АСПИРИНА В КОМБИНИРОВАННОЙ фармакотерапии БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.08.2004. Бумага «8уе<:оСору» Ризография. Тираж 100 экз. Заказ № &ч5 Ь

Отпечатано в типографии Нижегородского государственного архитектурно-строительного университета 603950, Н.Новгород, Ильинская, д. 65

04-1564/