Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности клиники ювенильного ревматоидного артрита и характеристика комплекса цитобиохимических и иммуногенетических показателей как прогностических критериев заболевания

МИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

УДК: 616.72-002.77-053-071-074/078

. J

- в l;a;i 1^7

ЛАЗАРЧИК Игорь Викторович

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И ХАРАКТЕРИСТИКА КОМПЛЕКСА ЦИТОБИОХИМИЧЕСКИХ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14. 00. 09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕ PAT диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Минск - 1997

Работа выполнена в Белорусском государственном институте усовершенствования врачей

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Василевский И. В.

Официальные оппоненты: -

Доктор медицинских наук, профессор Кожарская Л. Г. Кандидат медицинских наук, доцент Чичко М. В.

Оппонирующая организация: Гродненский государственный медицинский институт.

¿0

Защита диссертации состоится " года в

часов на заседании совета по защите диссертаций Д 03. 18. 01 в Минском государственном медицинском институте (220116, г. Минск, проспект Дзержинского, д. 83).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Минского государственного медицинского института.

Автореферат разослан ^^" ¿1- 199^

Учёный секретарь совета по защите диссертаций,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение многих лет актуальность проблемы юве-нильного ревматоидного артрита (ЮРА), как одного из наиболее частых и тяжёлых системных заболеваний соединительной ткани у детей, не уменьшается (Л. Г. Кожарская, 1996; А. А. Яковлева, 1987; I. Т. Cassidy, 1990; С. Simon, 1991; Т. R. Soutwood, 1995). На современном этапе развития ревматологии особое значение отводится ранней диагностике и своевременно начатому адекватному лечению больных ревматоидным артритом (РА), существенно изменяющим прогноз жизни, социальной адаптации и трудоспособности (В. А. Насонова, 1989; G. I. Morgan, 1993). Научное обоснование и разработка более эффективных диагностических и прогностических критериев ЮРА возможны лишь при условии использования новых технологий научного поиска. Таковыми, по нашему мнению, являются системный подход к решению данной проблемы с всесторонним анализом комплекса клинических, лабораторных и других признаков, использованием иммуногенети-ческих исследований.

Одним из оптимальных путей оценки характера поражения "шокового" органа - суставов при ЮРА является интегральное изучение клеточного и биохимического состава синовиальной жидкости (СЖ). Несмотря на доступность для исследования данного компонента синовиальной среды суставов, в педиатрической литературе приводятся немногочисленные и разноречивые сведения по данному вопросу (С. В. Акбаров с соавт., 1987; И. М. Хмара, 1990; А. А. Яковлева с соавт., 1978). К сожалению, и в настоящее время остаётся до конца невыясненной информативная значимость основных цитобиохимических показателей СЖ для раннего прогнозирования характера патологического процесса. Наряду с исследованием иммунологических механизмов РА, в последние годы пристальное внимание уделяется неиммунным звеньям патогенеза, в частности, функциональному состоянию лизосомных ферментов (ЛФ) (Г. П. Матвейков с соавт., 1988; Н. Ф. Сорока, 1992; А. Alavi et al., 1995; G. M. Keyszer et al., 1995). У детей, больных ЮРА, энзимологические гесты применяются пока весьма редко, к тому же спектр определяемых ЛФ невелик, а опубликованные данные об их диагностической информативности порой противоречивы (О. В. Улыбина, 1982; Д. О. Тубацадзе, 1988).

Перспективным направлением в изучении проблемы ювенильного ревматоидного артрита считается выявление иммуногенетических маркёров данного заболевания (прежде всего, - HLA-антигенов). Накопленные сведения о распределении HLA-антигенов при ЮРА весьма разнообразны (И. В. Румба с соавт., 1990; S. Scholz et al., 1993; V. Wahn, 1994). Данный факт объясняется этническими различиями обследуемых групп больных (У. Пол, 1988; J. Jacobs, 1994). Информации о распределении HLA-антигенов у детей, больных РА, в Республике Беларусь нет.

Связь работы с крупными научными программами, темами. Данная диссертация выполнена по утверждённому плану НИР Белорусского института усовершенствования врачей (протокол № 10 заседания Учёного Совета от 21 декабря 1994 г.).

Лель исследования - выявить особенности клинического течения и разработать прогностические критерии различных вариантов ревматоидного артрита у детей на основе интегрального изучения комплекса цитобиохимических и иммуно-генетичееких показателей.

При реализации указанной дели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения различных форм и вариантог ювенильного ревматоидного артрита.

2. Проанализировать клеточный и биохимический состав синовиальной жидкости в зависимости от клинических проявлений ЮРА.

3. Провести сравнительное исследование активности лизосомных фермента синовиальной жидкости и сыворотки крови при различных клинических вариантах ревматоидного артрита у детей.

4. Выявить характер распределения и ассоциативные связи иммуногенетиче-ских маркёров системы Н1А у больных ЮРА.

5. Сопоставить особенности клиники ювенильного ревматоидного артрита с комплексом цитобиохимических и иммуногенетических показателей обследованных больных.

6. На основе комплекса выявленных наиболее информативных маркёро] ЮРА разработать формализованную карту для ранней диагностики и прогноза бы стро прогрессирующего течения данного заболевания.

Научная новизна полученных результатов. Впервые при РА у детей в масшта бах Республики Беларусь и стран СНГ проведено интегральное изучение комплек са лабораторных параметров (цитобиохимического состава СЖ, активности ЛФ антигенов системы Н1А), отражающих различные звенья патогенеза ЮРА.

Установлено, что состав СЖ по большинству показателей достоверно изме няется в зависимости от формы ЮРА, иммунологического варианта и коррелируе со степенью активности патологического процесса. Проведенное впервые изуче ние уровня сиаловых кислот (СИК) в СЖ детей с ЮРА выявило большую диагно стическую информативность данного теста. Высокая значимость обнаружена так же у таких признаков, как цитоз, отношение цитоз/лейкоциты крови, СИК сыво ротки крови (СК)/СИК СЖ, СИК СЖ/СОЭ, уровень полиморфно-ядерных лей коцитов (ПМЯЛ) и рагоцитов, которые рекомендованы для прогнозирования те чения заболевания.

Научно обоснован тот факт, что некоторые ЛФ являются биохимическими

маркёрами различных клинических вариантов ЮРА. Активность р-маннозидазы ((3-МАН), кислой дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), кислой фосфатазы (КФ) в СЖ и гиалуронидазы (ГИА) в сыворотке крови (СК) достоверно коррелирует с быстро прогрессирующим течением ЮРА. Показатель активности сывороточной ГИА может использоваться как индикатор пролиферативных изменений в суставах. Развитие полиартрита сопряжено с активацией сразу нескольких ЛФ в СЖ (р-МАН, КФ, ДНК-азы, (3-ГАЛ). Синовиальные кислые гидролазы находятся между собой в тесном и многостороннем взаимодействии, что подтверждено высокодостоверными коэффициентами корреляции.

Впервые у детей с ЮРА, проживающих в Республике Беларусь, изучено распределение антигенов системы Н1А. Достоверно установлено наличие ассоциативной связи ЮРА с рядом антигенов НЬА-системы, позволяющей выделить среди детского населения группу лиц повышенного риска развития данного заболевания. Обнаружены НЬА фенотипы, коррелирующие с вариантами течения ЮРА, органной патологией и полом больных.

Практическая значимость полученных результатов. С позиций клинического полиморфизма дана современная характеристика различных форм и вариантов ревматоидного артрита у детей. По результатам комплексного изучения цитобио-химического состава СЖ, этимологических и иммуногенетических показателей сформированы основные группы информативных признаков ранней диагностики и прогноза характера течения патологического процесса. При этом обнаружено значительное отличие информативности предлагаемых критериев у больных с медленно и быстро прогрессирующим течением ЮРА, что послужило основой для разработки и создания диагностической таблицы для прогнозирования быстро прогрессирующего течения заболевания. Использование выявленных закономерностей клинико-лабораторных параллелей будет способствовать рациональной индивидуализации лечения и оптимизации вторичной профилактики ревматоидного артрита у детей.

Материалы диссертации внедрены в практику кардиоревматологического отделения на базе 4-й детской клинической больницы, детских поликлиник г. Минска, детском санатории "Неман". Теоретические положения и практические рекомендации диссертационной работы используются в программе обучения врачей-педиатров в Белорусском институте усовершенствования врачей МЗ РБ и студентов в Минском государственном медицинском институте.

Экономическая значимость полученных результатов. Внедрение результатов исследования позволит получить экономический эффект, выражающийся в уменьшении "стоимости болезни", т. е. финансовых затрат на лечение больных ЮРА и вторичной профилактики в связи с ранней диагностикой и оптимизацией терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Клинический полиморфизм ювенильного ревматоидного артрита характеризуется особенностями функционирования системы лизосомных ферментов, играющих важную роль в патогенезе заболевания.

2. Иммуногенетическое исследование детей с ювенильным ревматоидным артритом позволило обнаружить тесную ассоциацию антигенов А2, В27, С\у2 и га-плотипов А2В27, А2В40, А2С\у2 системы Н1Л с развитием заболевания, а индикатором минимального риска данной патологии является антиген В5.

3. Предложен комплекс новых информативных биохимических (кислая де-зоксирибонуклеаза, кислая фосфатаза, р-маннозидаза, гиалуронидаза) и иммуно-генетических (антигены локусов А, В и С системы НЬА) маркёров для диагностики и прогноза ювенильного ревматоидного артрита.

Личный вклад соискателя. Диссертантом лично проведен сбор и обработка данных о больных ювенильным ревматоидным и реактивным артритом, освоена методика забора синовиальной жидкости и её цитобиохимического анализа. Диссертант принимал участие в иммуногенетическом типировании обследуемых детей по НЬА-системе. С использованием ПЭВМ диссертантом создана база данных о больных ЮРА и реактивным артритом (РеА), лично проведена статистическая обработка материала, разработана компьютерная программа для математического анализа результатов Н1А типирования.

Апробаиия результатов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-м и 3-м съездах детских онкогематологов Республики Беларусь (Минск, 1994, 1995); на 3-м съезде Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов (Гродно, 1994); на 4-й международной конференции "Чернобыльская катастрофа: прогноз, профилактика, лечение и медикопсихологи-ческая реабилитация пострадавших" (Минск, 1995); на пленуме научного медицинского общества детских врачей Беларуси (Минск, 1995); на республиканской научно-практической конференции "Заболевания нервной системы, опорно-двигательного аппарата и органов пищеварения" (Бобруйск, 1996).

Опубликованность результатов. Результаты проведенных исследований опубликованы в 17 научных работах (из них в сборниках-12; в тезисах конференций-5).

Структура и объём диссертаиии. Диссертация изложена на 145 страницах машинописи (из них 101 страница основного текста), состоит из 6 глав, содержи! введение, общую характеристику работы, обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, анализ и обобщение полученных результатов, выводы, список использованной литературы, включающий 228 источников (116 отечественных и стран СНГ, 112 иностранны) авторов). Работа иллюстрирована 30 таблицами, 8 рисунками, имеет приложение (№1 - клинические примеры; №2 - формализованная карта для прогнозирована

быстро прогрессирующего течения ЮРА; №3 - акты внедрений результатов диссертационной работы).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных ювенильньш ревматоидным артритом. В настоящей работе представлены результаты наблюдения за 152 детьми, находившихся на обследовании и лечении в кардиоревматологическом отделении 4-й детской клинической больницы г. Минска (главный врач В. Н. Стругач). 118 из них (77,6%) составили больные ЮРА и 34 ребёнка (22,4%) - с реактивным артритом (РеА) - группа сравнения. Диагноз ЮРА установлен на основании клинических, лабораторных и рентгенологических методов исследования, проводимых по стандартным методикам. Все обследованные пациенты соответствовали критериям ЮРА, при характеристике больных использовали классификацию, предложенную А. В. Долгополовой с соавт. (1981). Диагноз РеА устанавливали в соответствии с рекомендациями Н. Н. Кузьминой (1991) и J. del Pino (1995).

Средний возраст начала ЮРА составил 5,2±1,7 года и колебался от 10 мес. до 14 лет. По длительности ревматоидного процесса больные распределились следующим образом: до I года - 12 больных (10%), от 1 года до 3 лет - 68 больных (58%), более 3 лет - болели 38 детей (32%). Заболевание в 1,8 раза чаще отмечалось у девочек. В 44% случаев манифестация ЮРА произошла в возрасте до 6 лет (1-й пик). В идентичном числе случаев болезнь возникла после 9-летнего возраста (2-й пик).

У 77 пациентов (65% от общего числа больных ЮРА) наблюдали преимущественно суставную форму болезни без поражения глаз. Поражение глаз в общей выборке детей с ЮРА встречалось относительно нечасто - лишь у 8 человек (7%). Суставно-висцеральную форму с ограниченными висцеритами диагносциро-вали у 21 пациента (18%). Аллергосептический вариант ЮРА наблюдали в 10% случаев.

В сравнении с детьми, больными ЮРА, у пациентов с РеА обнаружены следующие характерные признаки - значительное (в 5 раз чаще) преобладание мальчиков, манифестация болезни в большинстве случаев в возрасте от 6 до 9 лег, особенности суставного синдрома: преимущественное поражение суставов по типу moho-, олигоартрита с отсутствием характерной для ЮРА симметричности, частым вовлечением в процесс коленных суставов, хорошей чувствительностью к проводимой терапии с полным обратным развитием патологической симптоматики.

Методы исследования. При определении активности болезни руководствовались стандартными клинико-лабораторными критериями активности ревматоидного артрита по В. Отто, М. Г. Астапенко (1975). Основные клинические проявления суставного синдрома оценивали в баллах по С. С. Брынцовой в модификации

С." В. Акбарова с соавт. (1987). Местную активность воспалительного процесса > растеризовали индексом A. Zielke (1978). Синовиальную жидкость получали п пункции коленных суставов по общепринятой методике. Клеточный состав С изучали по В. Н. Павловой с соавт. (1987). За норму цитобиохимических показа" лей СЖ взяты данные, приведенные в "Руководстве по детской артрологии" (У 1987).

Состояние системы лизосомных ферментов изучалось параллельно в СЖ СК. Активность кислых катепсинов исследовали по методу А. А. Покровского соавт. (1968), р-галактозидазы - по методу J. Conchie et al (1959) в модификац: Н. А. Юсиповой с соавт. (1980), кислой фосфатазы - по методу В. Spenser (195' кислой дезоксирибонуклеазы - по методу Н. Beanfay et al. (1959) в модификац] В. Г. Безкровной и Н. А. Юсиповой (1987). Активность р-маннозидазы и гиалур нидазы изучали с помощью методов, описанных Дж. Д. Динглом (1980). Програ ма энзимологических исследований выполнена в ЦНИИ МГМИ (зав. отд. биох мических методов исследования к. м. н., ст. н. с. И. А. Застенская).

Типирование по системе HLA-антигенов проведено с применением ста дартного теста комплементзависимого лизиса лимфоцитов (P. Terasaki, 1964) лаборатории иммунологического типирования органов и тканей СПК НИИ ГГ МЗ РБ (зав. лабораторией к. м. н. Г. В. Семёнов), для чего применялись пане, сывороток БелНИИ ГПК (директор - профессор Е. П. Иванов). В качестве поп ляционного контроля распределения HLA-антигенов использованы результа' исследования Г. В. Семёнова (1990).

Математическая обработка данных проведена на ПЭВМ Compaq (США) использованием электронных таблиц EXCEL 4.0. Достоверность различий оцен вали по t-критерию Стьюдента. Корреляционный анализ включал определение к эффициентов парной, множественной, частной (г) и бисериальной (rbs) коррел ции (Г. Ф. Лакин, 1990). Информативность некоторых клинико-лабораторш признаков изучена с помощью последовательного статистического анализа (ПС по Вальду (Е. В. Гублер, 1978, 1989), а также по рекомендациям научн методического и контрольного центра по лабораторному делу (М., 1992). Стат; стическая обработка данных HLA типирования проведена по общепринятым кр: териям (Ю. М. Зарецкая, 1983; Л. А. Певницкий, 1988).

Диагностическая и прогностическая значимость некоторых показателей кл точно-биохимического состава синовиальной жидкости. Сравнительное изучеш состава СЖ в зависимости от степени общей активности заболевания, его форм наличия РФ во внутрисуставном выпоте проведено у 100 больных ЮРА в возрас от 1 года до 14 лет (табл. 1). В подавляющем большинстве проб СЖ (96%) набл! далось значительное увеличение общего числа клеточных элементов. В 73% сл чаев отмечалось преобладание ПМЯЛ, составлявших 65 - 80% всех клеток, а

Таблица 1

Состав синовиальной жидкости у больных ювенильным ревматоидным артритом (х±5х).

Форма ЮРА Группы больных Изучаемы е показатели

Цитоз, *10ул Лимфоциты^ пмял,% Раго-циты,% Общий белок, г/л Глюкоза, ммоль/л

Преимущественно суставная; активность процесса: 1 ст. п=25 1 7,1±0,7 42,2±3,4 57,8±3,4 9,4±1,3 33,5+3,5 4,2+0,13

2 ст. п=26 2 8,5+1,2 30,8±3,3 69,2+3,3 9,3+1,2 35,9±3,3 4,54±0,96

3 ст. п=22 3 13,0+1,3 19,1+2,0 81,0±2,0 18,8+2,9 47,5±2,8 3,36+0,18

Суставно-висцеральная, п=17 4 22,9+2,9 21,2+2,3 78,8± 2,3 11,2±1,3 40,6±4,7 4,1+0,24

Серопозитивный вариант, п=10 5 26,0+3,4 17,0±3,2 83,0+3,2 22,2±4,2 42,9±3,2 3,86+0,29

р1-2< - 0,001 0,05 - - -

р1-3< 0,001 0,001 0,001 0,01 0,01 0,01

р1-4< 0,001 0,001 0,001 - - -

р1-5< 0,001 0,001 0,001 0,01 - -

р2-3< 0,05 0,01 0,01 0,01 - -

р2-4< 0,001 0,05 - - - -

р2-5< 0,001 0,01 0,01 0,01 - -

рЗ-4< 0,01 - 0,05 0,05 0,05 0,05

рЗ-5< 0,001 - 0,05 0,05 - -

р4-5< - - - 0,05 - -

Примечание. В таблице указаны значения р только в случаях межгрупповых достоверных различий.

некоторых больных - 90% и более. Уровень общего белка в СЖ у 88% больных превышал 30 г/л.

Анализ СЖ больных ЮРА в зависимости от степени активности заболевания показал, что с повышением активности патологического процесса и усугублением тяжести его проявлений происходит достоверное увеличение цитоза (р<0,001), преобладание ПМЯЛ, повышение концентрации общего белка в СЖ. При более детальном изучении её состава обнаружено, что при 1-й и 2-й ст. активности синовиальная жидкость характеризуется умеренным цитозом (7,1±0,7*109/л; 8,5±1,2*109/л соответственно), причём достоверных различий по данному показателю в вышеуказанных группах больных получено не было (р>0,05). В то же время, у больных с 3-й ст. активности выявлено более значимое и статистически достоверное (в сравнении с 1-й и 2-й группами детей) увеличение цитоза до 13,0*109/л. Клеточный же состав СЖ более тонко реагировал на изменение активности ревматоидного процесса и характеризовался преобладанием в синовиоцитограмме ПМЯЛ во всех группах больных. Это особенно отчётливо проявилось у детей с преимущественно суставной формой ЮРА при 3-й ст. активности процесса и в группе больных с суставно-висцеральной формой болезни, где у некоторых пациентов количество ПМЯЛ достигало до 92%.

Сравнительный анализ результатов исследования СЖ у детей с суставно-висцеральной и преимущественно суставной формами ЮРА (3-й ст. активности) показал, что по своему клеточному составу эти две группы больных достоверно не отличались друг от друга (р>0,05). В обеих выборках отмечено значительное увеличение цитоза (в среднем превышающее норму в 7 - 12 раз). По клеточному составу СЖ данные группы были почти идентичны друг другу: ПМЯЛ в пределах 78,8+2,3% и 80,9±2,0% соответственно, а по удельному весу рагоцитов на 100 клеток СЖ и концентрации глюкозы, получены незначительные статистические различия (р<0,05). Обращают на себя внимание и практически одинаковые колебания уровня общего белка у данных пациентов (40,6+4,7 г/л; 47,4+2,8 г/л соответственно, р>0,05). Таким образом, подгруппа больных с преимущественно суставной формой ЮРА и с высокой степенью активности по клеточно-биохимическому составу СЖ занимает как бы промежуточное положение между суставно-висцеральной и преимущественно суставной формами ЮРА с меньшей активностью.

Из табл. 1 видно, что 4-я и 5-я группы больных по составу СЖ резко выделяются из общей выборки пациентов с ЮРА. В обеих группах больных в внутрисуставном выпоте отмечались максимально высокие цифры цитоза (26±3,4*109/л и 22,9±2,9*109/л соответственно). Анализ клинических проявлений болезни у детей этих групп выявил следующие общие закономерности: ревматоидный процесс манифестировал в раннем возрасте (3,1±1,2 года), преобладали лица женского по-

ла (71% и 80% соответственно), в дебюте заболевания отмечалось быстрое развитие полиартрита (в течение 2 - 3-х мес.), при рентгенологическом исследовании выявлены явные костно-деструктивные изменения.

Наиболее существенное повышение уровня рагоцитов происходило у больных с преимущественно суставной формой при 3 ст. активности и у серопозитив-ных пациентов (18,8±2,9% и 22,2±4,2% соответственно). Характерно, что у отдельных больных при наличии РФ в СЖ выявлено максимальное процентное содержание рагоцитов (до 60%). При минимальной и умеренной активности процесса средние значения уровня рагоцитов в СЖ были практически идентичными и колебались в пределах 9,4±1,3% и 9,3±1,2% соответственно.

Касаясь результатов изменений биохимического состава СЖ (белок и белковые фракции, глюкоза, СИК), необходимо подчеркнуть следующее. По нашим данным, средние значения глюкозы в синовии соответствовали её нормальным колебаниям в сыворотке крови и составили 4,02±0,21 ммоль/л. Наименьшие показатели глюкозы в СЖ отмечались у больных с 3-й ст. активности и в группе серо-позитивных пациентов (3,36±0,18 и 3,86±0,29 ммоль/л соответственно). Во всех анализируемых группах отмечено повышение содержания общего белка в СЖ в среднем в 1,5 - 3 раза. Наиболее показательное увеличение общего белка и острофазовых белков (аз- и у- глобулинов) в СЖ происходило у больных с системными проявлениями болезни, высокой активностью ревматоидного процесса и в случае присутствия РФ. Данный факт подтверждает наличие несостоятельности гемато-синовиального барьера на фоне высокой активности ревматоидного процесса.

Нами впервые предложено использовать величину уровня СИК в СЖ в качестве маркёра активности ревматоидного процесса у детей. Оказалось, что средние значения уровня СИК в СЖ в 2,3 раза меньше, чем в СК. С нарастанием степени активности ревматоидного процесса обнаруживается достоверное повышение уровня СИК в СЖ (р<0,001), причём, максимальные значения последних выявлены у серопозитивных пациентов (141,5±4,8 УЕ). По результатам корреляционного анализа обнаружена взаимосвязь между цитозом СЖ и СОЭ (г=0,598, р<0,001), цитозом и количеством лейкоцитов крови (г=0,748, р<0,001). Необходимо подчеркнуть наличие положительной корреляционной связи между СИК в СЖ и СК, СИК СЖ и СОЭ, СИК СЖ и цитозом. Уровень общего белка в СЖ коррелировал с показателем СОЭ (г=0,410, р<0,001).

С целью объективизации характеристик СЖ мы изучили величину их информативности. Выявлено, что наибольшей информативностью обладают три лабораторных теста: уровень сиаловых кислот в СЖ (7=4,376), цитоз (7=3,104) и величина коэффициента цитоз/лейкоциты крови (7=2,954). Использование ПСА позволило обнаружить диапазоны значений признаков, которые весьма характерны для больных с неблагоприятным течением ЮРА, а именно: уровень СИК СЖ

более 121 УЕ; цитоз более 20,1*109/л; величина коэффициента цитоз/лейкоциты крови более 2,0; 20 и более рагоцитов на 100 клеток СЖ. Указанные диапазоны характеризовались высокими диагностическими коэффициентами и оказывали существенный вклад в информативность признака в целом.

Активность лизосомных ферментов в синовиальной жидкости и сыворотке крови у больных ювенилънъш ревматоидным артритом. Сравнительное изучение активности ряда ЛФ в СЖ и СК позволило нам заключить следующее - существенное повышение активности большинства изучаемых энзимов происходит именно в полости сустава. Особенно ярко данную закономерность демонстрирует ДНК-аза, активность которой в СЖ в среднем в 23,4 раза (!) оказалась выше, чем в СК. У отдельных больных это отношение было ещё более существенным (до 106 раз). Подобная закономерность, но в меньшей степени, также установлена для р-МАН, КФ и р-ГАЛ (р<0,001). В сыворотке же крови, в сравнении с СЖ, обнаружено значительное (в 5,8 раза) увеличение активности ГИА. По результатам корреляционного анализа мы выявили достоверное увеличение уровней КФ (гЬз=0,467, р<0,001) и р-МАН (гЬ5=0,41б, р<0,01) в зависимости от степени выраженности процесса. Кроме того, статистические различия при умеренной и выраженной клинической активности получены по средним значениям р-маннозидазы (р<0,01) и р-галактозидазы (р<0,05), однако для данных ферментов степень увеличения их активности была не столь показательной, как для КФ. Среди сывороточных ЛФ с увеличением степени активности ревматоидного процесса, достоверно нарастала активность только КФ и ГИА (р<0,05).

В группе больных с выраженными экссудативными явлениями обнаружено существенное повышение активности в СЖ ДНК-азы, средние значения которой достоверно отличались (р<0,001) от группы больных с преобладанием пролифера-тивных изменений в суставах. К тому же её уровень, как и активность р-МАН и КФ, в СЖ достоверно коррелировал с объёмом внутрисуставного выпота (г=0,472; 0,506; 0,407 соответственно, р<0,001). Параллельное определение активности ЛФ в СК у больных с анализируемыми вариантами суставного синдрома выявило значительное повышение уровня сывороточной ГИА (до 24,4±1,4 мкмоль на 1 г. белка) у пациентов с пролиферацией в суставах, что в 2,7 раза превышало контрольные показатели (р<0,001). Проведенное динамическое изучение активности ГИА в СК позволило констатировать факт сравнительно постоянной её активности у одних и тех же больных на протяжении длительного периода времени. Результаты исследований позволяют характеризовать сывороточную ГИА как маркёр деструктивных изменений в суставах.

С увеличением числа поражённых суставов происходило значительное нарастание активности ряда синовиальных ЛФ: р-МАН, ДНК-азы, КФ и р-ГАЛ. Особенно резко при полиартритическом варианте ЮРА увеличивается активность

КФ и р-МАН. Их активность в 4,1 и 3,7 раза, соответственно, превышала средние значения указанных энзимов при моноартритическом варианте заболевания. Достоверное увеличение активности синовиальной ДНК-азы (р<0,05) и р-ГАЛ (р<0,001) выявлено только в группе детей с полиартритом. В выборках детей с moho- и олигоартритом активность ДНК-азы и р-ГАЛ в СЖ оставалась практически неизменённой (р>0,05). Результаты корреляционного анализа, проведенные при сравнении показателей активности ЛФ в СЖ в группах больных с моно- и полиартритом, указывали на наличие зависимости между активностью ряда ЛФ в СЖ и числом поражённых суставов. Наиболее показательные и высокодостоверные коэффициенты корреляции выявлены для р-ГАЛ (rbs=0,824, р<0,001), р-МАН (rbs=0,738, р<0,01) и КФ (rbs=0,626, р<0,01). Тенденцию к подобному роду корреляционной зависимости проявляла и ДНК-аза (rbs=0,354, р>0,05). На наш взгляд, высокая активность в СЖ кислой фосфатазы (в пределах 14,97±3,78 мкмоль на 1 г. белка), р-МАН (4,32±0,89), р-ГАЛ (0,6+0,1), ДНК-азы (5,15±0,98*10"3) на начальных этапах развития ЮРА у больных с моно-олигоартритическим вариантом позволяет прогнозировать развитие полиартрита и, следовательно, усугубление тяжести суставного синдрома.

В группе больных с быстро прогрессирующим течением ЮРА резкое повышение активности продемонстрировала ДНК-аза. Активность данного энзима в СЖ увеличивалась в 4,1 раза, а в СК в 2,8 раза по сравнению с группами детей, имевших медленно прогрессирующее течение ЮРА. Во многом именно с активацией внутриклеточных ДНК-аз при РА связывают хронизацию заболевания и его рецидивирующее течение. Среди сывороточных ЛФ в качестве маркёра быстро прогрессирующего течения ЮРА, по нашему мнению, может использоваться ГИА, активность которой увеличивалась до 21,6±2,1 мкмоль на 1 г. белка (р<0,001), превышая контрольные данные в 2,5 раза. Изучение активности ЛФ в зависимости от давности заболевания не выявило достоверных различий по активности всех изучаемых ЛФ в СЖ и СК.

При изучении прогностической информативности энзимологических тестов было выявлено, что все параметры, характеризующие диагностическую значимость теста (чувствительность, специфичность, эффективность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результата), касающиеся активности в СЖ ДНК-азы, р-МАН, КФ, р-ГАЛ и ГИА в СК, значительно выше общепринятых лабораторных показателей (СОЭ, СРВ, СИК, а2- и у-глобулины). Проведенное нами изучение корреляций между комплексом ЛФ позволило обнаружить, что почти все исследуемые энзимы в СЖ находятся между собой в тесной корреляционной взаимосвязи (см. рисунок). Особо примечательным, на наш взгляд, является обнаружение функциональной связи между активностью р-МАН и КФ (г=0,923, р<0,001).

Примечание. Для всех коэффициентов корреляции р<0,001.

Иммуногенетическое исследование у детей с ювенилъным ревматоидным apt. ритом. Проведенное типирование по системе HLA-антигенов позволило выяви' позитивные и негативные ассоциации с болезнью (табл. 2) и, тем самым, опред лить маркёры предрасположенности и резистентности к ЮРА. Обращает на се( внимание высокая частота экспрессии антигена В27, который встречался сре; больных в 3,6 раза чаще, чем в группе доноров (RR=4,69, EF=0,241, ркорр<0,00] Несомненный интерес вызывает выявление в проведенном исследовании стат) стически значимой частоты встречаемости у пациентов с ЮРА антигена HLA / (78,7% наблюдений против 48% в контроле), и HLA Cw2 (32% и 14%), ч: нашло подтверждение и при расчёте коррегарованного р (ркорр<0,001). Ol наруженное нами преимущественное накопление антигенов HLA А2 и Cw2 у дет( с ЮРА в данной выборке, по-видимому, следует расценивать как этническую oci бенность. В пределах локуса В, кроме HLA В27, ещё три антигена обнаруживав1 повышенную встречаемость: В18 (24% против 18% в контроле, RR=1,45), В: (20% и 16%, RR=1,33) и В40 (21,3% и 13%, RR=1,83), хотя из-за недостаточно: объёма выборки для подобных исследований статистических различий в сравн нии с популяционным контролем не выявлено.

Анализируя показатель этиологической фракции, которая наиболее пол! отражает вклад изучаемых факторов в заболеваемость, мы выявили, что наибол тесно связанными с ЮРА являются HLA А2 (EF=0,585) и HLA В27 (EF=0,241), в меньшей степени HLA Cw2 (EF=0,196) и HLA В40 (EF=0,065). С другой стор' ны, ряд HLA-антигенов (HLA А9, А10, В5, В15) продемонстрировш негативную ассоциацию с заболеванием. Из них наиболее выраженная протек

Таблица2

Распределение НЬА-антигенов у здоровых лиц и больных ювенильным ревматоидным артритом

31А- 1НТИ- Здоровые, п=200 Больные, п=75 Х2 ЕР или РБ Частота гена ББ Р<

ген абс ¥,% абс ¥,%

А1 51 25,5 14 18,7 1,41 0,68 0,424 0,0983 0,0256 -

А2 96 48,0 59 78,7 20,86 3,91 0,585 0,5385 0,0599 0,001

АЗ 57 28,5 9 12,0 8,14 0,36 0,242 0,0619 0,0203 -

А9 42 21,0 2 2,67 13,64 0,13 0,184 0,0134 0,0094 -

А10 44 22,0 3 4,0 3,497 0,17 0,203 0,0202 0,0116 -

АН 28 14,0 8 10,67 0,168 0,76 0,035 0,0547 0,0191 -

А25 25 12,5 4 5,33 2,97 0,43 0,075 0,0270 0,0134 -

А26 19 9,50 4 5,33 0,379 0,59 0,039 0,0270 0,0134 -

А28 9 4,50 2 2,67 0,48 0,69 0,012 0,0134 0,0094 -

В5 25 12,5 1 1,33 7,95 0,14 0,083 0,0067 0,0067 0,005

В7 47 23,5 16 21,3 0,14 0,90 0,030 0,1128 0,0274 -

В8 21 10,5 9 12,0 0,13 1,19 0,019 0,0619 0,0203 -

В12 40 20,0 15 20,0 0,00 1,02 0,003 0,1056 0,0265 -

В13 22 11,0 4 5,33 2,05 0,50 0,056 0,0270 0,0134 -

В14 9 4,50 2 2,67 0,48 0,69 0,012 0,0134 0,0094 -

В15 24 12,0 4 5,33 2,65 0,45 0,069 0,0270 0,0134

В16 23 11,5 2 2,67 5,15 0,26 0,078 0,0134 0,0094 -

В17 18 9,0 1 1,33 4,98 0,20 0,054 0,0067 0,0067 -

В18 36 18,0 18 24,0 1,24 1,45 0,074 0,1282 0,0292 -

3\У22 12 6,0 1 1,33 2,64 0,30 0,031 0,0067 0,0067 -

В27 17 8,5 23 30,67 19,82 4,69 0,241 0,1674 0,0334 0,001

В35 32 16,0 15 20,0 0,62 1,33 0,049 0,1056 0,0265 -

В40 26 13,0 16 21,33 2,93 1,83 0,096 0,1130 0,0275 -

3\У41 8 4,0 3 4,00 0,00 1,09 0,033 0,0202 0,0116 -

С\У1 10 5,0 6 8,0 0,90 0,48 0,094 0,0408 0,0165 -

С\У2 28 14,0 24 32,0 11,53 2,88 0,208 0,1754 0,0342 0,001

С\УЗ 38 19,0 7,0 9,33 3,72 0,46 0,121 0,0478 0,0179 -

С™4 42 21,0 21 28,0 1,51 1,47 0,089 0,1515 0,0318 -

Cw5 15 7,5 6 8,0 0,02 1,12 0,008 0,0408 0,0165 -

Счб 36 18,0 3 4,0 8,78 0,22 0,148 0,0202 0,0116 -

Гримечание. В таблице указаны значения р только в случаях межгрупповых здоровые, больные) достоверных различий.

тивная роль по отношению к ЮРА принадлежит антигену HLA В5, который встречался в 9,4 раза реже, чем в контрольной группе. Остальные антигены п< этому показателю распределились следующим образом - PFA10> PFa9 >PFhis-

При изучении распределения фенотипов в общей группе больных ЮРА выявлено увеличение частоты встречаемости следующих комбинаций антигенов: HLA А2В27 (9,3% против 1% в конроле, RR=12,72, р<0,001), A2Cw2 (18,7% и 29 RR=13,8, р<0,01), А2В40 (8% и 0,5%, RR 14,56, р<0,05). Наиболее выраженнь изменения статистических показателей выявлены у гаплотипа A2Cw2, величш гаметной ассоциации между составляющими его генами в 7,6 раза превышш контрольные значения. Положительная гаметная ассоциация с заболеванием вь явлена для гаплотипов HLA А2В27 (D=0,1291, р<0,05) и HLA А2В' (D=0,0214, р<0,05). Полученные нами данные позволяют говорить о домиш рующей роли вышеуказанных гаплотипов и квалифицировать их кг "предикторы" развития ЮРА.

Проведенное сравнительное изучение распределения HLA-антигенов группе пациентов с РеА (п=34) обнаружило позитивную ассоциацию только с о; ним антигеном системы HLA - В35, который встречался в 41,2% случаев, прот! 16% в конроле (RR=3,67, EF=0,299, р<0,001). В группе больных ЮРА часто-указанного антигена незначительно превышала контрольные показатели (20% пр< тив 16%, RR=1,33, EF=0,049, р>0,05). Следует подчеркнуть низкую встречаемое' HLA А2 (38,2%, RR=0,68, р>0,05), В27 (5,9%) и В40 (8,8%) у пациентов с РеА отличие от больных ЮРА. Ни у одного ребёнка с РеА не обнаружены гаплотш ные сочетания HLA А2В27 и А2В40, весьма характерные для больных ЮРА.

Анализ распределения HLA-антигенов у больных в зависимости от noj выявил существенную гетерогенность: у мальчиков была достоверно повыше! частота только одного антигена - HLA В27 (48%, RR=0,710, EF=0,430, р<0,001 Позитивной, но в меньшей степени, для лиц мужского пола оказались ассоциацг с антигенами Cwl (16% против 5% в контроле, RR=3,80, EF=0,117, р<0,05). В bi борке девочек, больных ЮРА, выявлена повышенная частота встречаемости HI А2 (86% и 48%, RR=6,28, EF=0,723, р<0,001), причём для указанных фенотип» характерно раннее начало заболевания.

В группе больных преимущественно суставной формой ЮРА обнаружь статистически достоверное повышение частоты встречаемости ряда HL/ антигенов - В27 (44,4%, RR=8,43, р<0,001), Cw2 (37,8%, RR=3,72, р<0,001). Ahtj ген HLA А2 выявлен у 82,2% больных данной выборки (EF=0,650). Максималы высокая частота антигена HLA В27 обнаружена у больных с моно- и олигоартр] том (53,3% и 69,2% соответственно). Риск развития олигоартритического вариан суставной формы ЮРА у пациентов с HLA В27 положительным фенотипом был 19,8 (!) раз выше, чем у лиц с HLA В27 отрицательным фенотипом. Для лиц с г

нерализованным суставным синдромом обнаружена повышенная частота встречаемости HLA В40, при этом величина RR составила 2,19, в то время как при moho- олигоартрите нами обнаружен негативный тип ассоциации с указанным антигеном и значение RR было в 2,8 раза меньшим. У пациентов с ревматоидным увеитом чаще, чем в контрольной группе, определялись антигены А2 (87,5%, RR=5,41, EF=0,713, р<0,025) и В40 (37,5%, RR=4,19, EF=0,285, р<0,05). При анализе межлокусных сочетаний важно отметить, что в случае носительства гаплотипа HLA А2В40 относительный риск развития увеита возрастает в 15,6 раз (!).

По нашим данным, для больных с суставно-висцеральной формой установлена позитивная ассоциация с HLA В40 (53,9%, RR=7,6, EF=0,467, р<0,001). Кроме этого, повышенную экспрессию проявили антигены HLA А2 (69,2%, RR=2,29, EF=0,389) и Cw2 (30,8%, RR=2,87, EF=0,200). Следует акцентировать внимание на достоверно высокую экспрессию указанных антигенов сразу в трёх альтернативных выборках: пациенты с ревматоидным увеитом, суставно-висцеральной формой и полиартритом, где нами обнаружено повышение экспрессии по одним и тем же антигенам системы HLA" А2, В40 и Cw2. В группе детей с аллергосептическим вариантом показательные данные получены по антигену В7, частота встречаемости которого в анализируемой выборке достигала 66,7% против 23,5% в контроле; RR=6,0, EF=0,555, р<0,001.

Нами установлена предикторная роль антигена HLA В40 в отношении развития быстро прогрессирующего течения ЮРА. Указанный HLA-антиген, при анализируемом варианте встречался в 3,4 раза чаще, чем в контроле (RR=5,39, р<0,001). Величина этиологической фракции (EF=0,365) и коэффициента ассоциации (Гд=0,392, р<0,025), наглядно демонстрируют тесную ассоциативную связь антигена В40 с рассматриваемым характером течения патологического процесса. Выявлена корреляционная зависимость между носительством HLA В40 и наличием деструктивных изменений в суставах (гд=0,421, р<0,01). Результаты типирова-ния антигенов системы HLA указывают на позитивный тип ассоциации быстро прогрессирующего течения ЮРА с HLA Cw2, который встречался более, чем у 1 /3 пациентов данной выборки (RR=3,76, EF=0,27S, р<0,001).

По результатам проведенного исследования нами разработана дифференциально-диагностическая таблица для прогнозирования характера течения ЮРА. Отличием данной таблицы от ранее предлагаемых (И. А. Скоробогатова, 1991, О. В. Улыбина, 1981), является использование иных признаков, большинство из которых характеризуется доступностью и может быть выполнено в общеклинической лаборатории. Несомненно, методика тканевого типирования по системе HLA отличается трудоёмкостью, но однократность определения и постоянство на протяжении всей жизни иммуногенетических параметров придаёт им особую прогностическую ценность.

16

выводы

1. Особенностями клинического течения ювенильного ревматоидного артрита у обследованных лиц следует считать наличие двух возрастных пиков заболевания (до 6 лет и после 9 лет), преимущественное поражение девочек, преобладание суставной формы, а при суставно-висцеральном поражении - раннее начало болезни и её быстрое прогрессирование.

2. Наибольшей диагностической информативностью степени активности и характера течения ювенильного ревматоидного артрита обладает комплекс взаимосвязанных параметров синовиальной жидкости, включающий уровень сиаловых кислот, цитоз, величину коэффициента цитоз/лейкоциты крови, содержание полиморфно-ядерных лейкоцитов и рагоцитов.

3. Сравнительное изучение активности лизосомных ферментов в сыворотке крови и синовиальной жидкости обнаружило преимущественное повышение активности изучаемых метаболитов в синовиатьной жидкости: кислой дезоксирибо-нуклеазы (в 23,4 раза), р-маннозидазы (в 4,4 раза), кислой фосфатазы (в 3,8 раза), р-галактозидазы (в 2,1 раза). Активность же гиалуронидазы оказалась в 5,8 раза выше в сыворотке крови в сравнении с синовиальной жидкостью.

4. Повышение активности в синовиальной жидкости кислой дезоксирибо-нуклеазы, кислой фосфатазы, р-маннозидазы (более 3,5* 10"3; 8,0; 2,6 мкмоль на 1 г белка, соответственно), а в сыворотке крови - гиалуронидазы (более 18,0 мкмоль на 1 г белка) является биохимическим маркёром быстро прогрессирующего течения ювенильного ревматоидного артрита.

5. Иммуногенетическими предикторами неблагоприятного течения ювенильного ревматоидного артрита (полиартрит, поражение глаз, висцериты, быстрая прогрессия процесса) служат антиген HLA В40 и гаплотип HLA А2В40; антигены А2, В27, Cw2 системы HLA ассоциированы с преимущественно суставной (moho-, олигоартритом) формой заболевания.

6. С позиций первичного прогноза важным является использование установленного факта наличия минимального риска возникновения ювенильного ревматоидного артрита у детей с антигеном В5 системы HLA и предрасположенности лиц с HLA В35 положительным фенотипом к развитию реактивного артрита.

7. Диагностическая программа при ювенильном ревматоидном артрите помимо традиционных клинико-лабораторных критериев должна включать в себя комплекс новых высокоинформативных биохимических (лизосомных ферментов) и иммуногенетических (антигенов системы HLA) маркёров.

СПИСОК РАБОТ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинические особенности ювенильного ревматоидного артрита у детей г. Минска / Е. К. Хрусталёва, Г. Н. Реунов, Н. Н. Былинский, Л. Г. Рулинская, О. А. Могилевчик, И. В. Лазарчик // 6 съезд педиатров Республики Беларусь: Сб. материалов. - Минск, 1993. - С. 175.

2. Антигены системы НЬА при ювенильном ревматоидном артрите / И. В. Лазарчик, И. В. Василевский, В. Н. Стругач, Л. Г. Рулинская, О. А. Могилевчик // Актуальные проблемы детской онкогематологии в свете общих проблем педиатрии. Сб. материалов 2 съезда детских онкологов-гематологов Республики Беларусь. - Минск, 1994 - С. 15.

3. Особенности иммунологического статуса у больных суставной формой ювенильного ревматоидного артрита / Е. К. Хрусталёва, И. В. Василевский, И. В. Лазарчик, В. Н. Стругач, Л. Г. Рулинская, О. А. Могилевчик // 3 съезд Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов: Тез. докл. - Гродно, 1994 -С. 34 - 35.

4. Лазарчик И. В., Василевский И. В. Диагностическая значимость некоторых цитобиохимических показателей синовиальной жидкости у детей, страдающих ревматоидным артритом // Чернобыльская катастрофа: прогноз, профилактика, лечение и медикопсихологическая реабилитация пострадавших: Сб. материалов 4 междунар. конф. - Минск, 1995 - С. 237 - 239.

5. Лазарчик И. В., Василевский И. В. Информационное обеспечение мониторинга состояния здоровья у детей с иммунопатологическими заболеваниями на примере ревматоидного артрита // Чернобыльская катастрофа: прогноз, профилактика, лечение и медикопсихологическая реабилитация пострадавших: Сб. материалов 4 междунар. конф. - Минск, 1995 - С. 239 - 241.

6. Клинико-лабораторные показатели как маркёры наблагоприятного прогноза ювенильного ревматоидного артрита / И. В. Лазарчик, И. В. Василевский, Н. Д. Коломиец, Т. В. Савицкая // Здоровье матери и ребёнка в современных экологических условиях: Сб. материалов пленума научного медицинского общества детских врачей Беларуси. - Минск, 1995 - С. 55 - 57.

7. Василевский И. В., Лазарчик И. В. Особенности течения ювенильного ревматоидного артрита на современном этапе // Здоровье матери и ребёнка в современных экологических условиях: Сб. материалов пленума научного медицинского общества детских врачей Беларуси. - Минск, 1995 - С. 14 - 15.

8. Лазарчик И. В., Василевский И. В., Стругач В. Н. Гематологические маски аллергосептического варианта ювенильного ревматоидного артрита // Актуалъ-

ные проблемы детской онкогематологии в свете общих проблем педиатрии: Сб. материалов 3 съезда детских онкологов-гематологов Республики Беларусь. -Минск, 1995 - С. 15.

9. Клинико-гематологические сдвиги у детей с аллергосептическим вариантом ювенильного ревматоидного артрита / М. В. Чичко, А. В. Сукало, Ю. Ю. Комликов, А. М. Чичко, С. В. Бугаева, И. В. Лазарчик, Л. А. Бартошевич, А. В. Сикорский, Н. Н. Былинский // Актуальные проблемы детской онкогематологии в свете общих проблем педиатрии: Сб. материалов 3 съезда детских онкологов-гематологов Республики Беларусь. - Минск, 1995 - С. 27.

10. Лазарчик И. В. Некоторые аспекты реабилитации детей, больных юве-нильным ревматоидным артритом // Актуальные вопросы организации оздоровления населения, пострадавшего от катастрофы на Чернобыльской АЭС: Тез. докл. конф. - Минск, 1995. - С. 9.

11. Василевский И. В., Хрусталёва Е. К., Лазарчик И. В. Поражение лёгких у детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани // 6 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник-резюме. - Новосибирск, 1996. -Реферат 562. - С. 151.

12. Василевский И. В., Лазарчик И. В. Принципы реабилитации детей с ревматоидным артритом // Заболевания нервной системы, опорно-двигательного аппарата и органов пищеварения (клиника, диагностика, реабилитация): Тез. докл. конф. - Минск - Бобруйск, 1996. - С. 18.

13. Лазарчик И. В., Василевский И. В. Информативная значимость некоторых показателей синовиальной жидкости и их использование у детей с ревматоидным артритом на этапе реабилитации // Заболевания нервной системы, опорно-двигательного аппарата и органов пищеварения (клиника, диагностика, реабилитация): Тез. докл. конф. - Минск - Бобруйск, 1996. - С. 35.

14. Активность лизосомных ферментов у детей с аутоиммунной патологией / И. В. Лазарчик, И. В. Василевский, И. А Застенская, В. Г. Безкровная // Экологическая антропология. Ежегодник. - Минск, 1996. - С. 120 - 122.

15. Василевский И. В., Лазарчик И. В. Иммуногенетическое исследование у детей с ювенильным ревматоидным артритом // Экологическая антропология. Ежегодник. - Минск, 1996.- С. 146 - 148.

16. К вопросу о реактивном артрите в детском возрасте / Е. К. Хрусталёва, Л. Г. Рулинская, О. А. Могилевчик, И. В. Лазарчик. // Актуальные вопросы аллергических заболеваний у детей. Тез. докл. конф. - Минск, 1996. - С. 27.

17. Лазарчик И. В., Василевский И. В. Характеристика некоторых лизосомных ферментов при неблагоприятном течении ревматоидного артрита у детей // Сб. материалов 9 съезда терапевтов Республики Беларусь. - Минск, 1996. - С. 130.

РЕЗЮМЕ ЛАЗАРЧИК ИГОРЬ ВИКТОРОВИЧ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

И ХАРАКТЕРИСТИКА КОМПЛЕКСА ЦИТОБИОХИМИЧЕСКИХ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Ключевые слова: дети, информативность, лизосомные ферменты (ЛФ), маркёры, прогноз, синовиальная жидкость (СЖ), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), HLA-антигены.

Проведено исследование особенностей клиники ЮРА и всесторонне изучена характеристика комплекса цитобиохимических и иммуногенетических показателей как прогностических критериев заболевания. Обследовано 152 ребёнка, из которых 118 - больные ЮРА и 34 - с рективным артритом (РеА). В группе детей с ЮРА обнаружено наличие двух возрастных пиков начала заболевания (до 6 лет и после 9 лет), преимущественное поражение девочек; суставно-висцеральная форма характеризовалась ранним началом заболевания и быстрым прогрессированием. РеА чаще наблюдали у мальчиков, поражение суставов - в виде моно- и олигоар-трита, без характерной для ЮРА симметричности. Установлено, что наибольшей диагностической информативностью обладают уровень сиаловых кислот в СЖ, цитоз, величина коэффициента цитоз/лейкоциты крови, относительное содержание полиморфно-ядерных лейкоцитов и рагоцитов. При ЮРА повышение активности большинства изучаемых лизосомных ферментов (кислой дезоксирибонук-леазы (ДНК-азы), кислой фосфатазы, р-маннозидазы (р-МАН), р-галактозидазы происходит именно в полости сустава. Активность же гиалуронидазы (ГИА) в 5,8 раза выше в сыворотке крови (СК). Повышение активности в СЖ ДНК-азы и р-МАН, а в СК- ГИА, отражающей процессы пролиферации, является индикатором быстро прогрессирующего течения ЮРА.

Впервые у детей с ЮРА, проживающих в Республике Беларусь, выявлена ассоциация преимущественно суставной формы заболевания с антигенами HLA А2, В27, Cw2; неблагоприятное течение ассоциировано с HLA В40 и гаплотипом HLA А2В40. Антиген HLA В5 является протектором в отношении развития ЮРА. Обнаружен иммуногенетический маркёр РеА у детей - антиген HLA В35. Комплекс наиболее информативных признаков положен в основу формализованной карты для диагностики быстро прогрессирующего течения ЮРА. Разработана новая научно-обоснованная технология диагностического процесса, оптимизирующая лечение, профилактику и прогноз этого социально значимого заболевания у детей. Область применения результатов диссертационной работы - детские кардиоревма-тологические отделения, поликлиники, специализированные санатории.

РЭЗЮМЭ ЛАЗАРЧЫК 1ГАР BIKTAPABI4 АСАБЛ1ВАСЦ1 КЛ1Н1К1 ЮВЕНШЬНАГА РЭУМАТОЩНАГА АРТРЫТА I ХАРАКТАРЫСТЫКА КОМПЛЕКСА ЦЫТАБ1ЯХ1М1ЧНЫХ 1 1МУНАГЕНЕТЫЧНЫХ ПАКАЗЧЫКАУ ЯК ПРАГНАСТЫЧНЫХ КРЫТЭРЫЯУ

ЗАХВОРВАННЯ

Ключавыя словы: дзеш, шфарматыунасць, л1засомныя ферменты (ЛФ), маркёры, прагноз, сшавшльная вадкасць (СВ), ювеншьны рэуматощны артрыт (ЮРА), HLA-антыгены.

Праведзена даследаванне асабл1васцей клиша ЮРА i усебакова вывучана ха-рактарыстыка комплекса цытаб1ях1м1чных i ¡мунагенетычных паказчыкау як праг-настычных крытэрыяу захворвання. Даследавана 152 дзщящ, з яых - 118 хворыя ЮРА i 34 - з рэакгыуным артрытам (РэА). Сярод групоую даследаваных дзяцей з ЮРА выяулены два узроставыя niKi пачатку захворвання (да 6 гадоу i пасля 9), пе-раважнае паражэнне дзя^чынак; для сустауна-вгсцэральнай формы быу характэрны paHHi пачатак захворвання i хуткае прагрэараванне. РэА часцей наз1рал1 у хлопчы-кау, паражэнне суставау - у выглядзе мона- i олнаартрыта, без характэрнай для ЮРА аметрычнасщ. Установлена, urro найбольшай дыягнастычнай шфарматыунасцю валодае узровень аялавых юслот у СВ, цытоз, вел1чыня ка-эфщыента цытоз/лейкацыты крыв1, адноснае утрыманне патморфна-ядзерных лейкацытау i рагаиытау. Пры ЮРА павышэнне актыунасщ большасщ вывучаемых ЛФ (ыслай дезокйрыбануклеазы (ДНК-азы), юслай фасфатазы, ß-манназшазы (ß-MAH), р-галактазщазы) адбываецца менавта у поласщ сустава. Аднак, актыу-насць пялуранхдазы (Г1Я) у 5,8 разоу вышэй у сываратцы крывь Павышэнне актыунасщ у СВ ДНК-азы i ß-MAH, а у сываратцы крьш Г1Я, адлюстроуваючай працэсы прал1ферацьц, з'яуляецца Ьадыкатарам хутка прагрэсуючага цячэння ЮРА.

Упершыню у дзяцей з ЮРА, яия жывуць у Рэспублщы Беларусь, выяулена асацыяцыя пераважна сустаунай формы захворвання з антыгенам1 HLA А2, В27, Cw2. Неспрыяльнае цячэнне асацьнравана з HLA В40 i гаплатыпам HLA А2В40. Антыген HLA В5 з'яуляецца пратэктарам адносна развщця ЮРА. Знойдзены 1мунагенетычны маркёр РэА у дзяцей - антыген HLA В35. Комплекс найбольш шфарматыуных прыкмет з'яв!уся асновай фармал1заванай карты для дыягностьш хутка прагрэсуючага цячэння ЮРА. Распрацавана новая навухова-абгрунтаваная тэхналопя дыягнастычнага працэса, аптым!зуючая лячэнне, прафшактыку i прагноз гэтага сацыяльна значнага захворвання у дзяцей. Вобласцю прымянення вынисау дысертацьп з'яуляюцца дзщячыя кардыёрэуматалапчныя аддзяленш, палислшш i спецыял1заваныя санагорьи.

SUM MARY LAZARCHYK IGOR VIKTOROVICH THE PARTICULARIES OF CLINICS OF THE JUVENILE RHEUMATOID

ARTHRITIS AND CHARACTERISTIC OF CYTOBIOCHEMICAL AND IMMUNOGENETICAL PARAMETRS AS FACTORS OF PROGNOSIS OF THE

DESEASE

Key words: children, HLA-antigenes, informativity, Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA), lisosomes enzymes (LE), markers, prognosis, sinovial fluid (SF).

The investigation of JRA clinics and complex of cytobiochemical and immunoge-netical parametrs as criterions of prognosis was held. 118 children with JRA and 34 ones with reactive arthritis (ReA) were studied during investigation. There were determined two age peaks of the desease (before 6 years and after 9 years) and higher insidence of JRA in girls than in boys; it was typical for systemic oneset to appear in early age demonstrate the high-speed progressive course. ReA was found in boys more frequently than in girls; joints lesion was nonsymmetric on the cotrary with the JRA. For the first time it was found that the most important for diagnostic of the JRA form are: level of syalic acides in the SF, cytosis, index "cytosis/leucocytes of blood", ammounts of neutrofiles and ragocytes. The majority of studied LE (acid desoxyribonucleaze, p-mannosidaze, acide fosphataze, p-galactosidaze) demonstrates high activity exactly in SF. On the contrary, the hialuronidaze activity was much higher in the blood than in SF. High activity of such LE as desoxyribonucleaze and p-mannosidaze in SF and hialuronidaze high levels in the blood is the significant feature of high-speed progressive course of JRA.

For the first time was found the assosiation between joints form of the desease and HLA A2, B27, Cw2 antigens; severe form - HLA B40 and haplotype HLA A2B40. The preventive role of HLA B5 in the JRA was determined. Was discovered the immu-nogenetical marker of ReA in children - HLA B35. The complex of the most informative markers was put in the base of diagnostic table for high speed progressive form of JRA. The new science - based technology of diagnostic process for the better treatment, prophylaxis and prognosis of the desease was worked out. The results of our work can be Jsed in the sphere of children's hospitals, polyclinics and spetialized sanatoriums.