Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клиники и терапии бронхиальной астмы у женщин в различные возрастные периоды (пубертатный, репродуктивный, климактерический)

На правах рукописи

АБУЕВА РУКИЖАТ МАГОМЕДОВНА

Особенности клиники и терапии бронхиальной астмы у женщин в различные возрастные периоды (пубертатный, репродуктивный, климактерический)

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Махачкала 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» и Дагестанском научном центре РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук,

профессор Минкаилов Кура-Магомед Омарович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Омаров Султан-Мурад Асланович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Айсанов Заурбек Рамазанович

Доктор медицинских наук,

профессор Хашаева Тамара Хаджимурадовна

Доктор медицинских наук,

профессор Хасаев Ахмед Шейхмагомедович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится 14 июня 2005 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.025.01 в ГОУ ВПО «Дагестанская госме-дакадемия МЗ СР РФ»: 367012, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. им. В.И.Ленина, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Дагестанская госмедакадемия МЗ СР РФ» (г.Махачкала, ул. Алиева, 1).

Автореферат разослан 10 мая 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Абдуллаев М.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Многолетние эпидемиологические исследования показали, что около 12% человечества страдает бронхиальной астмой (БА), из них 59, 3% составляют женщины. Несмотря на значительные научные достижения в изучении механизмов патогенеза заболевания, бронхиальная астма продолжает оставаться серьёзной проблемой здравоохранения развитых стран мира, в том числе и России.

Широко известен факт существенного прямого или опосредованного влияния желез внутренней секреции на механизмы патогенеза бронхиальной астмы. У некоторых больных дефекты эндокринной системы играют ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания. Половые гормоны, в частности эстрогены и прогестерон, как было показано в многочисленных исследованиях, оказывают существенное влияние на функционирование органов дыхания, причём обладают разнонаправленным характером действия на бронхи. Изменение баланса половых гормонов в различные периоды жизни может являться одним из значимых предрасполагающих факторов развития БА у женщин (Ландышев Ю.С., 1981; Кагарлицкая В.А., 1990;Трофимов В.И., 1996; Gibs C.J., 1984; Elias-son О., 1984; Forbes L., 1999).

Изучение данной проблемы позволило выявить особенности формирования и развития заболевания во временном аспекте, а также установить характер функционирования некоторых систем организма (иммунной, эндокринной, состояние реактивности бронхов), оказывающих выраженное влияние на специфичность проявлений болезни у женщин в молодом, среднем и пожилом возрастах.

Значимым патогенетическим механизмом развития бронхиальной обструкции является гиперреактивность бронхов к различным бронхо-констрикторным стимулам. Изучение состояния реактивности бронхов в непосредственной взаимосвязи с уровнем половых гормонов в различные возрастные периоды жизни женщины представляет значительный теоретический и практический интерес

В литературе имеется недостаточное количество данных по коррекции гонадного профиля у женщин с БА в репродуктивном и перимено-паузальном периодах. В то же время количество больных с тяжелым течением климактерического синдрома (КС) и предменструальной астмой (ПМА) достаточно велико, и вопрос об особенностях лечения, в том числе возможности применения у них заместительной гормонотерапии

(ЗГТ), не решен, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление системных закономерностей патогенеза БА у женщин с нормальной и нарушенной функцией эндокринных желез в течение всего жизненного цикла и разработка соответствующей лечебно-диагностической тактики, в том числе с использованием заместительной гормональной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения БА у женщин в различные возрастные периоды (пубертатный, фертильный, климактерический) в зависимости от показателей гормонального статуса (уровень го-надотропных, половых гормонов, кортизола).

2. Исследовать реактивность бронхов в разные фазы менструального цикла, во время менопаузы, и изучить взаимосвязь между реактивностью бронхов и гормональным статусом у женщин в различные периоды жизни.

3. Исследовать цАМФ в лимфоцитах периферической крови и влияние на эти показатели адреналина и специфического аллергена у больных с факторами риска БА.

4.Разработать комплекс методов клинико-функционального обследования женщин с предменструальным обострением астмы и климактерическим синдромом.

5.Оценить влияние дюфастона на реактивность бронхов у больных с предменструальным обострением БА.

6.Разработать принципы комплексной терапии с использованием фе-мостона у женщин в пери- и пост-МПП с климактерическим синдромом средней тяжести и тяжелого течения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведён комплексный анализ особенностей течения БА в различные возрастные периоды женщины в непосредственной взаимосвязи с данными гинекологического статуса, включающий клинико-лабора-торное исследование, проведение аллергологических проб, исследование

баланса половых гормонов и адренергической реактивности бронхов. Проведённое исследование позволило выделить группу больных с предменструальной формой заболевания и разработать комплексные подходы к лечению этих больных.

Впервые проведён анализ роли климактерического синдрома в реализации механизмов патогенеза заболевания у больных БА в пери- и постменопаузе.

Впервые проведено комплексное изучение особенностей течения БА в пери- и постменопаузе, включающее исследование гормонального статуса и адренергической реактивности бронхов.

Впервые изучены особенности патогенеза БА, в частности адреноре-активности бронхов в период становления репродуктивной функции у девочек-подростков. В данной возрастной группе продемонстрирована патогенетическая роль специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам в развитии и усугублении функциональной недостаточности бета-адренергических рецепторов на ранних этапах заболевания.

Показана возможность использования модифицированного ингаля-ционно-провокационного теста с обзиданом в выявлении гиперреактивности бронхов у подростков на ранних этапах заболевания до появления клинических признаков бронхиальной обструкции.

Впервые доказана возможность и эффективность применения ЗГТ дюфастоном и фемостоном у больных с предменструальным обострением астмы и в пери- и раннем пост-МПП и разработаны показания к их применению.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Анализ данных, полученных в результате комплексного исследования, способствует формированию наиболее полного представления о клинико-биохимических и функциональных особенностях течения и патогенетических механизмов развития БА у женщин в различные периоды их жизни.

Выявлены особенности течения БА с предменструальным обострением и в пери и раннем пост-МПП. Разработан и внедрен в практику ингаляционно-провокационный тест с обзиданом для выявления ранних форм заболевания у подростков с факторами риска. Показана эффективность ЗГТ дюфастоном у больных с дисгормональными нарушениями и предменструальным обострением БА, и фемостоном у больных БА в пе-

ри- и раннем пост-МПП с КС средней и тяжелой степени тяжести. Разработан комплекс методов клинико-функционального обследования подростков, женщин с предменструальным обострением и с КС.

Работа выполнялась по плану НИР ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ» и в рамках трех программ, утвержденных Президиумом РАМН и Правительством РД: 1. Здоровье подростков региона; 2. Федеральная программа «Климактерий»; 3. Репродуктивное здоровье.

Номер госрегистрации темы диссертации 0120.0.410752.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Исследования адренергической реактивности бронхов с использованием ингаляционно-провокационного теста с обзиданом в целях улучшения ранних стадий БА внедрен в практику лечебно-профилактических учреждений г. Махачкалы и г. Буйнакска, в отделении функциональной диагностики Республиканского Диагностического Центра. Разработанные принципы комплексной терапии с ЗГТ у больных с предменструальной астмой и с климактерическим синдромом внедрены в практику терапевтического и гинекологического отделений Махачкалинской больницы ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ СР РФ», гинекологического отделения Муниципального род.дома №2, гинекологического и терапевтического отделений городской больницы и в женской консультации г. Буйнакска, в учебный процесс на кафедрах внутренних болезней лечебного факультета и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Клинические проявления БА в разные фазы менструального цикла (МЦ) позволили выделить предменструальную и регулярную формы астмы. Предменструальная астма в отличие от регулярной характеризуется симптомами предменструального напряжения, более тяжелым и прогностически неблагоприятным течением

2.Девушки-подростки, страдающие БА, отстают в половом и физическом развитии от здоровых сверстниц. Одним из механизмов гиперреактивности бронхов у подростков является дисфункция адренергических рецепторов, зависящая в определенной степени от уровня половых гормонов. В данной возрастной группе продемонстрирована патогенетиче-

екая роль специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам в развитии и усугублении функциональной недостаточности бета-адренергичеких рецепторов на ранних этапах заболевания.

З.Эффективность применения дюфастона у больных с предменструальной астмой свидетельствует о роли дизовариальных расстройств в патогенезе БА. Назначение дюфастона в комплексной терапии БА способствует уменьшению проявлений предменструального синдрома, снижению реактивности бронхов, подтверждением чего является уменьшение клинических симптомов, особенно в предменструальный период.

4.Для женщин, страдающих БА, характерно более раннее наступление менопаузы, которое часто сочетается с тяжелым течением КС, что, в свою очередь, отягощает БА в менопаузальном периоде. Тяжесть климактерического синдрома находится в обратной зависимости от уровня половых гормонов в крови.

5. Для больных БА в перименопаузальный период характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов, что приводит к утяжелению астмы. Сочетание низких уровней прогестерона и высоких - эстра-диола приводит к утяжелению астмы; сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии определяет тяжесть течения климактерического синдрома и является одним из показаний к заместительной гормонотерапии у больных БА.

6.Применение фемостона в комплексной терапии способствует уменьшению реактивности бронхов, симптомов климактерия, статистически значимому уменьшению частоты обострений бронхиальной астмы, улучшению всех изучаемых спирометрических параметров, что позволяет снизить дозы ингаляционных и системных глюкокортико-стероидов.

Апробация результатов исследования. Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях, посвященных 70-летию Даггосмедакадемии (2002г), «Актуальные вопросы пульмонологии» (2002 г), выездной сессии Президиума РАМН, в г. Махачкале в 1997 г; 1-м Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания.- Киев; 3-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания.- Санкт-Петербург, 1992 г.; 2-м Национальном конгрессе по профилактической медицине -Санкт-Петербург, 1995 г.; Дагестанской региональной ассамблеи «Здоровье человека», Махачкала, 1997 г.; 12 Национальном кон-

гресса по болезням органов дыхания.- Москва, 11-15 ноября 2002 г.; на совместном заседании сотрудников кафедр факультетской терапии, кардиологии и семейной медицины, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ» 2 ноября 2004 года, на конференции ДНЦ РАМН 2003,2004 г.г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 работ. Из них в рецензируемых центральных журналах, рекомендованных ВАКом МО РФ - 5 статей, 1 монография, получено 1 авторское свидетельство от 4.01.1990 г. Москва.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 269 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 392 источника, из них 139 - отечественных авторов, 253 - зарубежных, приложения.

Текст иллюстрирован 21 рисунком, 59 таблицами и выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На предварительном этапе обследования в школах и колледжах Махачкалы было проведено анкетирование 736 девочек-подростков в возрасте 14-19 лет с использованием русифицированной версии анкеты Европейского респираторного сообщества охраны здоровья (БСКИБ). 238 респондентов анкет подверглись дальнейшему клинико-инструменталь-ному обследованию, у 64 была диагностирована БА, в 174 случаях респонденты анкеты положительно ответили на вопрос о наличии аллергических заболеваний и составили группу с факторами риска. В эту же группу вошли здоровые лица, у которых близкие родственники страдают БА или какими-либо другими аллергическими заболеваниями. Также обследовано 92 женщины репродуктивного возраста и 96 женщин, находящихся в периоде пери и постменопаузы. Контрольную группу составили здоровые подростки, женщины репродуктивного возраста и женщины, находящиеся в периоде пери- и постменопаузы, всего 120 человек.

Диагноз больным ставился исходя из определения и клинической классификации БА (США 2002).

Предменструальное обострение астмы (ПМА) определялось при жалобах на утяжеление приступов удушья, одышки, усиление кожного зуда, заложенности носа, ринореи, повышение чувствительности к резким запахам, на физические нагрузки и холодный воздух за 7-10 дней до менструации. Почти все пациентки отмечали, что в этот период увеличивалась доза применяемых бронходилататоров. Пациентки этих групп отмечали, что к 5-7 дню МЦ (фолликулиновая фаза МЦ) течение заболевания спонтанно улучшается - менее выраженными становятся симптомы заболевания.

Пациентки группы с регулярным течением БА не наблюдали такой связи между тяжестью течения заболевания и фазами МЦ.

Для решения поставленных задач, помимо общепринятых клинических и лабораторных методов обследования (общий и биохимический анализы крови, мокроты, мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ малого таза) были использованы:

1.Методы специфической аллергологической диагностики (скарифи-ка-ционные и внутрикожные пробы для выявления сенсибилизации к бытовым, растительным, животным и пищевым аллергенам). Кожные тесты выполнялись по общепринятой методике, с использованием стандартных аллергенов. По мере необходимости, определялись аллергенспецифиче-ские IgE-антитела).

2.Методы исследования функции внешнего дыхания.

3.Методы исследования функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы (ГГО).

4.Анкетирование.

Наблюдение и обследование больных проводилось в динамике. Время наблюдения составило от 1 до 48 месяцев.

Комплекс исследований проводился в раннюю фолликулиновую фазу (5-7 день МЦ) и в позднюю лютеиновую фазу (21-24 день МЦ). Объективно оценивались выраженность предменструального обострения БА, изменение бронхиальной проходимости, гиперреактивность бронхов в разные фазы МЦ; анализировалась связь между функциональным состоянием гипофизарно-гипоталамо-овариальной системой и выраженностью предменструального обострения БА, климактерического синдрома. На всех больных заполнялась специально разработанная карта, включающая сведения о причинах возникновения заболевания, его длительности, частоте и продолжительности обострений, эффективности проводимой терапии; особое внимание уделялось связи основного заболевания и функционированием репродуктивной системы.

Для объективизации клинического течения заболевания и возможности его анализа использовалась анкета определения качества жизни госпиталя св. Георгия.

Дня исследования функции внешнего дыхания использовался электронный спирометр «Этон-22» (Россия). Все расчеты производились с помощью компьютера, соединенного со спироанализатором.

Для оценки ФВД в работе использованы следующие спирометрические показатели: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1. Кривая поток-объем - характеризовалась величиной П мак./ максимального потока, потока при объеме, равном 75% ФЖЕЛ (МОС 75), 50%, 25%. Все полученные данные в актуальном значении выражались в процентах к должным величинам. Дня ингаляции медиаторов бронхоспазма использовался УЗИ-3, который за 3 мин. ингаляции распылял около 1,5 мл раствора.

Учитывая достаточную изученность ингаляционно-провокационных тестов (ИПТ) с ацетилхолином и метахолином, а также, что реакция бронхов на метахолин может иметь место и у здоровых людей после ОР-ВИ и других раздражающих факторов, мы использовали в своей работе в основном ИПТ с обзиданом.

ГРБ диагностирована при снижении ОФВ1 и МОС25 на 20%, так как в основном при ингаляции обзидана именно эти два показателя были наиболее информативными, что согласуется с существующим положением о распределении адренорецепторов в бронхиальном дереве преимущественно на уровне мелких бронхов.

Исследования ФВД больным БА, с факторами риска, а также лицам контрольной группы проводились в первую фазу МЦ (5-7 дни) и вторую фазу МЦ (19-24 дни). После курса лечения дюфастоном и фемостоном эти исследования повторялись.

Ответ изучали, оценивая прирост или снижение средних значений исходных показателей во второй фазе МЦ по отношению к первой фазе. Результаты сравнивали у больных БА и факторами риска, у больных с регулярной и предменструальной формой заболевания, у больных БА с КС и функциональным климактерием.

Для оценки функционального состояния репродуктивной системы пациентов обследовали по специально разработанной программе, которая включала гинекологический анамнез, осмотр гинеколога, исследование уровня половых гормонов сыворотки крови радиоиммунологическим методом.

Для оценки тяжести КС проводилось анкетирование больных и оп-

ределялся индекс Куппермана. Если сумма баллов превышала 35 - диагностировалась тяжелая форма КС, 21-35 - средней тяжести, менее 20 -легкая.

Оценка степени тяжести КС проводилась каждые 3 месяца в процессе наблюдения за больными и при оценке эффективности ЗГТ.

Радиоиммунологические исследования содержания эстрадиола и прогестерона проводились в специализированной лаборатории РДЦ с использованием реактивов фирмы «Immunotech Sa» (Франция). Полученные данные сравнивались с показателями контрольной группы (здоровые женщины) и нормативами, рекомендуемыми фирмой.

Исследование гормонов у больных с КС выполнялись на 5-7 день менструального цикла (при сохраненном МЦ). У больных в МП первый забор крови выполнялся при плановом обследовании, а в последующем, при проведении ЗГТ, в 1 фазу МЦ.

Функция надпочечников оценивалась по показателям экскреции 17-ОКС, и уровня кортизола крови.

Определение уровня кортизола в сыворотке крови производилось радиоиммунологическим методом с использованием реактивов Cortisol ria kit фирмы «Immunotech Sa» (Франция). Полученные данные сравнивались с показателями здоровых людей (260-720 нМ/л).

Объектом специальной программы также явились лимфоциты периферической крови, исследуемые как центральная клетка иммунной системы и как модель, имеющая рецепторную систему, сходную с рецеп-торной системой бронхиального дерева (Conolly 1977).

Оценку клеточной адренореактивности проводили с учетом изменений уровня циклического 3,5 аденозинмонофосфата (цАМФ) при инкубации с адреналином и специфическим аллергеном у 20 подростков больных БА, и у подростков с факторами риска - 18 человек. Контрольную группу составили здоровые лица - 8 подростков. Основным признаком, характеризующим больных, было наличие верифицированной сенсибилизации к известному аллергену, а также нарушение функции адре-нергических рецепторов бронхов.

У всех больных получали взвесь лимфоцитов периферической крови, выделяя их в одноступенчатом градиенте фикол-изопака по методу Bouym (1968). В ходе инкубации к суспензии клеток добавлялись адреналин гидрохлорид и аллерген, к которому у больного имелась гиперчувствительность. Содержание цАМФ в лимфоцитах измерялось с помощью стандартных наборов фирмы Amersham (Англия).

Содержание цАМФ в лимфоцитах измерялось радиоизотопным методом Тотеу й а1 (1973).

Исследования циклических нуклеотидов проводили в НИИ пульмонологии МЗ РФ, на кафедре госпитальной терапии педиатрического фа-

культета РГМУ им. Пирогова совместно с ст.н.с. Шмушковичем Б.И

Для решения поставленной задачи в качестве программного обеспечения нами использовались электронные таблицы MS EXCEL 2000 и программа Стентона Гланца БИОСТАТ 4.03.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием как параметрических (t- критерия Стьюдента, критерия Вилкоксона), так и непараметрических критериев (Т-критерия Уайта, критерия Розенбаума). Вышеназванные методы статистической обработки полученных результатов позволили сделать вывод о значимости различий анализируемых данных в сравниваемых группах и наличии корреляционной связи между параметрами.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности течения БА при нарушении гормональной функции яичников у девочек-подростков

Девушек в возрасте 14-19 лет обследовали, используя научно обоснованные В.Ф. Коколиной рекомендации по выделению данного возрастного периода в процессе созревания репродуктивной системы.

Девушки-подростки были распределены на 3 группы: I - больные БА- 64 подростка; из них у 22 (34,3%) астма была выявлена ранее, а у 42 (65,6%) диагноз был выставлен впервые. II - лица с аллергическими заболеваниями (в дальнейшем эта группа будет называться факторы риска (ФР) -174 подростка 111—здоровые подростки -60 человек.

Основные группы были распределены и на возрастные подгруппы 14-16 лет и 17-19 лет.

Первая группа по возрасту была подразделена - 14-16 лет - 22 больные; 17-19 лет- 42 человека. Вторая группа- 14-17 лет- 84 человека, 1719 лет - 90 человек. Группа сравнения - 30 здоровых девушек в возрасте 14-17 лет и 30 девушек в возрасте 17-19 лет.

Как видно из таблицы 1, при сравнении средних показателей длины тела, средне-взвешенной массы тела, оценке массо-ростового индекса по

Брею, установлено, что больные БА в двух возрастных группах имели минимальные средние значения этих показателей среди выделенных клинических групп, (разница статистически достоверна Р< 0,05), различий между группой с ФР и здоровыми не выявлено.

Таблица 1

Показатели физического развития девушек основных групп

и группы сравнения (М±м)

Основные группы Группа сравнения

БА ( р = 64) ФР(р = 174 ) Здоровые (р=60)

Длина тела, см

14-16 лет (п=22) 17-19лет (п=42) 14-16 лет (п=84) 17-19 лет (п=90) 14-16 лет (п=30) 17-19 лет (п=30)

152,05+2,1* 158,4+1,7 158,8+0,8* 162,6+2,1 162,6+0,1 164,2+0,18

Масса тела, кг

43,17+0,56* 53,7+1,1* 46,8+0,77* 5437±1,6 51,2+0,5 58,8+1,18

Массо-ростовый индекс по Брею

19,5+0,21 20,01+0,19* 19,84+0,14 20,24+0,5 20,1+0,25 21,71+030

Окружность груди, см

74,49+2,1 76,56+23* 76,8±1,3 79,8+1,32 76,1+2,5 81,42+0,24

Р< 0,05 * - статистически достоверное различие между основными группами и группой сравнения

Учитывая утяжеление БА в зависимости от МЦ, подростки были распределены на две основные группы: группу больных с предменструальной формой заболевания ПМА (35) и ПМФР (42), и группу больных с регулярной формой - РА (29) и ФР (70)- контрольная группа.

При исследовании ФВД с вычислением показателей поток-объем в обе фазы МЦ получены следующие результаты (таблица 2).

Таблица 2

Динамика показателей ФВД у больных исследуемых и контрольных групп в разные фазы МЦ_

Показатели ФВД

Фазы МЦ ПМА (п=35) ПМФР (п=42) РА (п=29) ФР (п=30) Р

I 94,3+3,4 101,1+2,3 92,1+4,1 104+1,3 >0,05

II 92,4+5,1 98,1+3,8 90,3+4,2 103,8+2,6 0,121

Р, >0,01 >0,05 >0,05 >0,05

I 91,1+3,1 96,4+2,8 89,1+3,3 96,1+3,1 >0,05

II 84,2+4,1 94,1+1,6 86,7+5,1 94,1+3,2 0,252

Р, >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

I 88,1+0,5 90,4+1,3 87,1+4,1 89,1+4,1 >0,05

II 78,1+2,0 87,1+3,1 85,1+3.1 86,1+1.2 0,057

Р1 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

I 84,1+4,1 88.3+1,4 84,1+2,1 87,2+3,5 >0,05

II 76,5+2,3 85,1+2,1 82,8+3,1 86,6+3.1 0,141

Р1 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

I 79,3+3,4 81,2+2,6 80,2+3,7 83,1+3,4 >0,05

II 69,3+4,2* 80,3+4.1 78,1+3,1 84,1+3.6 <0,05

Р1 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

I 73,2+2,4 80,1+3,2 76,1+2,3 81,2+4,6 >0,01

II 60,1+0,5* 79,7+3,7 74,6+4,7 81,1+2,5 <0,05

Р1 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05

I 66,1+4,1 74,3+5,1 75,2+6,1 78,3+7,1 <0,01

II 48,6+3,2* 68,1+3.2 74,1+4,5 75,4+1,6 <0,05

Р1 < 0,001 >0,05 >0,05 >0,05

ЖЕЛ

ФЖЕЛ

ОФВ1

ПОС

МОС,

МОС

МОС

50

25

I - фолликулиновая фаза МЦ (5-7 день); II - лютеиновая фаза МЦ (21-24 день). Р- разница статистически достоверна между группами; Р1 - разница достоверна между фазами МЦ; * - разница статистически достоверна между ПМА и РА

Практически у всех больных в группе с предменструальным обострением астмы установлено достоверное ухудшение показателей ФВД в предменструальный период. Снижение показателей в основном отмечалось на 21-24 день МЦ и совпадало с клиническими проявлениями предменструального обострения. Нормализация показателей или приближение их к должным в исследуемой группе наблюдалось в фолликулино-вую фазу МЦ. В группе лиц с ФР, у которых имело место обострение заболевания в предменструальный период, достоверного снижения показателей бронхиальной проходимости не отмечалось.

При анализе средних данных 0ФВ1 в фолликулиновую и позднюю лютеиновую фазы МЦ выявлено, что у 22,8% пациенток с предменструальным обострением астмы снижение ОФВ1 находилось в пределах 1015%; у 65,7%- в пределах 20-30% и у 11,4% - более 30%.

У лиц с ФР и у больных БА, находящихся в ремиссии более 1 года, в обеих возрастных группах показатели ФВД отличались друг от друга незначительно, и поэтому для выявления скрыто протекающего бронхо-обструктивного синдрома использовался ингаляционно-провокационный тест с обзиданом.

Исследование адренергической реактивности представляет интерес, учитывая роль дисбаланса адренергической системы при БА. Наибольший интерес представляет тот факт, насколько рано развиваются изменения адренорецепторной системы бронхов в процессе формирования БА.

Адренергическая реактивность бронхов была изучена у 35 больных предменструальным обострением БА, у 42 лиц с ФР и у 29 больных с регулярным течением БА. Из 35 больных с ПМА адренергическая реактивность наблюдалась у 32 (91,4%) больных. Доза обзидана была в среднем равна 1,5+0,8 мг (Р< 0,05). Из группы больных с регулярной астмой дозы обзидана, вызывающие 20% снижение МОС25 были те же у 25 больных. У 4 пациентов этой группы реактивность была выявлена на дозу 3 мг. В основном это были больные, находящиеся в ремиссии более 3 лет и к моменту обследования считавшие себя здоровыми. При увеличении периода ремиссии повышалась и доза обзидана, вызывающая 20% снижение ОФВ1 и МОС25. Прослеживается четкая корреляционная связь между длительностью ремиссии и степенью бронхиальной реактивности (г = 0,730).

Из 42 обследованных лиц с ФР адренергическая реактивность была выявлена у 21 (38,8%) девочки-подростка. Средняя доза обзидана была равна 3,5+0,6 мг (Р < 0,05). Шесть пациенток из этой группы имели реакцию бронхов на те же дозы, что и больные БА в фазе ремиссии. При наблюдении за этими пациентами в течение 8-12 месяцев, у 4-х из них появились клинически значимые признаки бронхиальной обструкции, у одной больной появились приступы удушья. Таким образом, гиперреактивность бронхов является одним из основных факторов риска развития бронхиальной астмы.

Определение БА как заболевания, основу которого составляет измененная реактивность бронхов, делает выяснение систем ее регуляции одной из главных задач клинических исследований.

При использовании лимфоцита, как модели бронхиальной рецепции, были выявлены нарушения адренергической рецепции не только у больных БА, но и у лиц с ФР.

В проведенных исследованиях была также предпринята попытка оценить влияние специфического аллергена на адренергическую реактивность.

Таблица 3

Динамика базального и стимулированного уровней цАМФ при воздействии адреналина и специфического аллергена у девочек-

подростков с БА и с факторами риска

Группа иссле- N Уровень цАМФ

дуемых базальный аллерген адреналин аллерген адреналин

Бронхиальная 20 45,4+8,6 36,7+9,4 58,9+7,9 51,2+3,4

астма

Факторы риска 18 58,2+2,7 53,6+8,2 102,2+5,4 98,4+6,1

Здоровые 8 59,8+4,6 62,6+4,3 124,6+4,8 118,6+4,6

Достоверность Р >0,05 >0,05 1-2<0,05 1-з.4<0,05 1-2<0,05 1-з.4<0,05

Как видно из таблицы 3, при исследовании базального уровня цАМФ в 2-х группах больных не было выявлено достоверной разницы в этих показателях по сравнению с контрольной группой, что дало основание сделать вывод о том, что исследование базального уровня цАМФ у данной категории больных не имеет существенного значения для оценки состояния бета-адренергических рецепторов. Более информативными являются нагрузочные тесты, т.е. исследование цАМФ в тестах инкубации с адреналином и специфическим аллергеном.

При исследовании цАМФ в условиях стимуляции адреналином была выявлена достоверная разница между стимулированным цАМФ к базаль-ному его уровню у лиц с ФР, особенно значительным снижение чувствительности к адреналину было у больных БА, что говорит о функциональной недостаточности бета-адренергических рецепторов у этих больных.

В работе исследовалась также динамика базального уровня цАМФ после инкубации со специфическим аллергеном. В качестве контроля проводилась инкубация лимфоцитов без аллергена, инкубация с аллергеном, к которому не отмечалась гиперчувствительность, и инкубация лимфоцитов здоровых лиц с аллергеном.

Инкубация лимфоцитов со специфическим аллергеном не приводила к достоверному снижению внутриклеточного уровня цАМФ, подавляющее действие аллергена в основном распространялось на механизмы, повышающие уровень цАМФ. Прирост цАМФ в присутствии адреналина при добавлении в инкубационную среду аллергена снижается, особенно это было выражено у больных БА.

Таким образом, у некоторых лиц с факторами риска имеются изменения в системе цАМФ, которые усугубляются в нагрузочных тестах и особенно выражены при воздействии специфического аллергена. Установлена обратная корреляция между уровнем цАМФ в тестах инкубации с аллергеном и адреналином и функциональным состоянием рецепторно-го аппарата бронхов ( г = -0,523+0,2, Р < 0,01). Отмечено, что чем выра-женнее была блокада бета-адренергических рецепторов, тем выше была реактивность бронхов.

В связи с особенностями клинического течения у 35 девушек с предменструальным обострением астмы (ПМА), у 30 лиц с ФР, имеющих предменструальное обострение, у 29 больных с регулярным течением БА, у 30 лиц с ФР, и у 30 здоровых девушек была исследована гормональная функция яичников (таблица 4).

Таблица 4

Уровень половых и гонадотропных гормонов сыворотки крови в разные фазы менструального цикла у девочек-подростков __сравниваемых групп_

Пока- Фа- Клинические группы

затели зы ПМА ПМФР РА ФР Здоровые

МЦ (п=35) (п=30) (п=29) (п=30) (п=30)

ЛГ I 7,7±0,31 8,1+0,13 8,2+2,1 7,9+1,4 6,8+0,42

МЕ/л П 12,4+0,33 10,8+0,14 9,2+3,1 12,1+2,5 8,9+2,5

ФСГ I 7,2+3,1 5,6+3,1 7,9+4,1 6,8+3,1 8,6+2,1

МЕ/л П 4,0+1,2 5,1±2,7 6,3+1,4 7,1+0,12 6,8+0,3

Р I 0,08+1,2 0,12+0,5 1,1+0,23 0,9+2,1 1,1+0,4

нг/мл II 8,81+2,1* 12,8+2,3* 14,4+3,41 15,2+3,1 19,2+9,13

е2 I 49,2+2,1 44,5+3.1 43,1±5,6 39,1+3,9 37,2+2,4

пг/мл II 280,1+0,1 241,1+0,7* 211,2+0,3 187,4+0,6 193,1+0,8

Примечание: * - разница достоверна между ПМА и здоровыми (Р< 0,05); I - фолли-кулиновая фаза МЦ (5-7 день МЦ); II -лютеиновая фаза ( 21-24 день МЦ).

У 23 (65,7%) девушек с ПМА и у 8 (26,6%) с предменструальными ФР прослеживалась тенденция к снижению выработки прогестерона во вторую фазу МЦ, что свидетельствовало о недостаточности функции желтого тела. Избыточная эстрогенная стимуляция была выявлена у 12 из 23 (52,1%) больных ПМА и у 2-х больных с ПМФР, в основном у больных с гипопрогестеронемией. У больных с регулярным течением БА снижение прогестерона во вторую фазу МЦ было обнаружено у 9 (30,1%)больных, и у 5 (16,6%) больных с ФР. Это были больные, у которых, несмотря на отсутствие симптомов предменструального обострения заболевания, имелся выраженный предменструальный синдром. Нормальная концентрация эстрадиола и прогестерона в первой и второй фазах МЦ встречалась одинаково часто при регулярной БА и в группе лиц с ФР.

Таким образом, для больных БА и лиц с ФР, имеющих предменструальное обострение заболевания, характерна высокая частота дизовари-альных нарушений. Чаще отмечается недостаточность лютеиновой фазы МЦ (снижение содержания прогестерона), реже выявляется избыточная эстрогенная стимуляция.

Результаты проведенных исследований позволили сделать вывод, что у подростков подъем заболеваемости совпадает с периодом перестройки эндокринной и иммунной систем. У девочек-подростков с БА и ФР отмечается статистически достоверное отставание в физическом и половом развитии по сравнению со здоровыми.

Выраженные изменения в различных звеньях нейроэндокринной системы приводят к усугублению соматической патологии. Выявленные нарушения гормонального баланса оказывают негативное влияние на течение БА. В ряде случаев эти нарушения могут быть причиной дебюта БА.

Особенности течения БА у женщин репродуктивного возраста

При оценке гинекологического статуса изучались менструальная, репродуктивная функции, патология женских половых органов.

Нарушения менструальной функции чаще отмечаются у больных с ПМА, по сравнению с больными регулярной астмой (РА), и разница по отдельным показателям являлась достоверной.

Гормональная функцияяичникову больных спредменструальным ухудшением Б А,

Как видно из таблицы 5, при исследовании гормональной функции яичников у 54 больных ПМА, 28 больных РА и у 20 здоровых женщин, которые составили контрольную группу, выявлено следующее.

В группе больных ПМА с интермитирующим течением (ИТ) и легким персистирующим течением (ЛТ) заболевания у 12 (60%) больных отмечалось снижение прогестерона во вторую фазу МЦ, повышение уровня эстрадиола было отмечено у 2 (10%) больных, у 4 (20%) пациенток имело место сочетание гипопрогестеронемии и гиперэстрадиолемии в лютеиновой фазе. Данные изменения подтверждены и клиническим ухудшением течения БА у этой категории больных. У больных ИТ и ЛТ с РА уровень половых гормонов соответствовал физиологической норме. В группе ПМА с средней тяжестью течения (СТ) у 14 (70%) женщин во II фазе МЦ выявлена гипопрогестеронемия, которая сочеталась у 5 (25%) больных с гиперэстрогенемией.

Таблица 5

Уровень гонадотропных и половых гормонов в сыворотке

Показатель Фазы МЦ Клинические группы Р

ПМА (54) РА (28) Здоровые (20)

ЛГ мЕд/мл I 5,4+0,2 4,2+0,4 4,3+0,6 0,014

П 5,8+0,7 4,9+0,12 5,2+0,9 0,694

ФСГ мЕд/мл I 3,8+0,5 3,4+0,6 4,2+0,5 0,736

II 7,2+0,2 3,1+0,3 3,7+1,2 0,000

Прогестерон Нмоль/л I 2,1+0,7 3,5+0,3 2,8+0,3 0,396

II 5,8+1,3* 7,9+0,5 10,7+0,6 0,044

Эстрадиол Пмоль/л I 392,1+7,1 456,4+3,0 451+8,9 0,131

II 872+13,2* 707,7+4,3 778+10,4 0,010

Примечание: * - разница достоверна между ПМА и здоровыми (р<0,05) I - фолликулиновая фаза МЦ (5-7 день МЦ); II - лютеиновая фаза (21-24 день М Ц)

При исследовании 14 больных ПМА тяжелого течения (11) у 8 (57,4%) женщин имело место снижение прогестерона во вторую фазу МЦ, у 21,4% больных гипопрогестеронемия сочеталась с гиперэстрогенемией и у 2% - гиперэстрогенемией, при нормальном уровне прогестерона.

Полученные результаты исследования позволили сделать следующее заключение: с тяжестью течения увеличивалось количество больных с дисгормональными нарушениями, среди больных ПМА нормальное содержание концентрации эстрадиола и прогестерона отмечалось в единичных случаях.

Особенностью для больных ПМА следует считать гипопрогестеро-немию на фоне гиперэстрогенемии. В группе РА повышение уровня эстрадиола ни у одной больной не обнаружено.

Имелась четкая корреляционная связь между ПМА и предменструальным синдромом. Известно, что для второй фазы МЦ у здоровых женщин естественной является задержка жидкости в организме, а у больных с предменструальным синдромом (ПМС), особенно в условиях гормональных расстройств, гидрофильность тканей заметно возрастает. Задержка жидкости в гладкомышечных волокнах дыхательных путей приводит к изменению степени натяжения гладкой мускулатуры бронхов и, следовательно, к повышению реактивности бронхов. Хотя этот механизм не единственный. По данным литературы известно, что половые гормоны контролируют синтез простагландинов: прогестерон стимулирует выработку PgE, а эстрадиол - синтез PgF2a.. У больных ПМА с гипопро-гестеронемией и гиперэстрогенемией соотношение PgE и PgF2a во второй фазе МЦ изменяется в сторону увеличения последнего. Бронхокон-стрикторное действие PgF2a, оказываемое непосредственно на гладкую мускулатуру, а также способность этой фракции повышать реактивность бронхов приводит во второй фазе МЦ к появлению или усилению брон-хообструкции, что клинически проявляется утяжелением течения БА в предменструальный период (Абрамченко В.В., 1988; Кагарлицкая В.А., 1990;Abel M.N.,1980; Kelly R.W., Eliasson О.,1986).

Отсутствие предменструального обострения заболевания у больных РА, имеющих нарушение гормональной функции яичников, позволяет предположить, что дизовариальные нарушения у этих больных в патогенезе БА не участвуют. По-видимому, у этих больных сохранены адаптационно-приспособительные реакции и компенсация нарушений овари-ально-менструального цикла осуществляется с участием других систем..

Исследование ФВД и адренергической реактивности бронхов проводилось в разные фазы МЦ у больных ПМА (54 больных) и РА (30 больных).

Адренергическая реактивность была изучена у 18 больных с ПМА интермитирующего и легкого персистирующего течения. В первую фазу

МЦ гиперреактивность бронхов выявлена у 16 (88,8%) больных. Доза обзидана была в среднем равна 2,5+0,8 мг (Р< 0,05). Из 10 больных с регулярной астмой дозы обзидана, вызывающие 20% снижение МОС 25 были те же у 7 (70%) больных.

Во второй фазе МЦ выявлено следующее: у больных с ПМА адре-нергическая реактивность была выявлена у всех больных, но доза обзидана была значительно меньше (1,8+0,7мг), чем в 1 фазу МЦ. Разница между дозой обзидана больных группы ПМА в фолликулиновую и лю-теиновую фазы МЦ была достоверной ( Р < 0,05). В группе больных РА разница в дозе обзидана между. 1 и 2 фазами МЦ была не достоверной (Р >0,05).

Таким образом, результаты исследования адренергической реактивности у больных ПМА и РА интермитирующего и легкого течения показали, что у больных ПМА средние значения показателей бронхиальной проходимости в обе фазы МЦ, хотя и были приближены к физиологической норме, но доза обзидана, определяющая гиперреактивность бронхов во второй фазе, была достоверно меньшей, чем у больных РА.

Для больных ПМА и РА средней степени тяжести характерным было наличие признаков бронхиальной обструкции уже в первую фазу МЦ, особенно на уровне средних и мелких бронхов. В связи с чем этим больным обзидановый тест не проводился. Оценка обратимости бронхиальной обструкции была проведена с использованием Рг-агонистов (таблица 6).

Ухудшение в лютеиновую фазу было отмечено у 17 (85%) больных с ПМА. У больных РА показатели ФВД говорили о обструктивном компоненте на протяжении всего цикла.

При этом важно подчеркнуть, что бронходилатирующий эффект у больных с ПМА был представлен достоверно слабее, чем у больных РА (Р<0,01), хотя обструкция во второй фазе у больных с предменструальной формой заболевания была достоверно выраженнее.

У больных БА тяжелого течения показатели проходимости бронхов свидетельствовали о резком бронхоспазме при исследовании в первую фазу МЦ. В отличие от больных с легкой и средней степенью тяжести течения во второй фазе практически все средние значения показателей бронхиальной проходимости у больных, как с ПМА, так и РА имели отрицательную динамику.

Таблица 6

Показатели бронхиальной проходимости у больных БА средней степени тяжести течения с разной формой заболевания ___в обе фазы МЦ__

Показатель Фазы ПМА РА Здоровые Р

ФВД%от МЦ (п=20) (п=10) (п=20)

долж.

ФЖЕЛ I 78,3+1,1 82,3+0,9 94,2+3,1 >0,05

II 72,2+2,3 79,3+4,1 91,4+2,6 >0,05

Р1 >0,05 >0,05 >0,05

ОФВ1 I 70,2+3,1 76,3+2,3 88,4+1,2 >0,05

II 64,4+1,6 75,1+2,2 89,3+3,7 <0,01

Р. <0,05 >0,05 >0,05

МОС 75 I 58,7+3,1 73,8+1,2 87,1+3,2 >0,05

П 52,2+1,4 72,1+2,7 88,3+3,5 <0,05

Р1 <0,05 >0,05 >0,05

МОС 50 I 48,3+2,4 70,6+0,4 84,3+3,8 >0,05

II 36,2+4,2 69,4+3,2 85,4+2,6 <0,05

Р1 <0,05 >0,05 >0,05

МОС 25 I 45,3+3,7 65,4+3,4 79,3+4,1 >0,05

II 32,9+3,4 63,2+1,1 80,5+1,7 <0,05

Р1 <0,05 >0,05 >0,05

Примечание: Р - разница между ПМА и группой контроля; Р1 - разница между I и 11 фазами МЦ. I - фолликулиновая фаза МЦ (5-7 день); II - лютеиновая фаза МЦ (21-24 день).

Анализ изменения состояния проходимости бронхов в зависимости от уровня гормональной активности яичников позволил обратить внимание на следующие особенности. У больных ПМА с нормальной гормональной функцией яичников бронхиальная обструкция во второй фазе МЦ не нарастает. У больных с недостаточностью лютеиновой фазы (гипопрогесте-ронемия) имело место нарушение бронхиальной проходимости, которое усугублялось при ановуляторных нарушениях с гиперэстрогенемией. В группе РА у больных с нарушениями гормональной функции яичников отрицательной динамики во вторую фазу МЦ мы не наблюдали.

Вероятно, уменьшение бронхиальной проходимости в предменструальный период можно объяснить, относительным превалированием действия эстрогенов на гладкую мускулатуру дыхательных путей и относительным снижением миорелаксирующего действия прогестерона

При проведении корреляционного анализа была выявлена четкая корреляционная связь между ухудшением бронхиальной проходимости во вторую фазу МЦ и нарушением гормональной функции яичников (ги-попрогестеронемия в сочетании с гиперэстрогенемией) у больных с ПМА(г=0,678).

Коррекция нарушений гормональной функции яичников прогес-тагенамиу больнъхспредменструальным обострением БА.

Для лечения больных БА с нарушением гормональной функции яичников нами была использована ступенчатая базисная терапия, направленная на достижение и поддержание контроля БА. К основному плану лечения по показаниям и рекомендации гинеколога были подключены аналоги женских половых гормонов - прогестагены (дюфастон).

Подростки и женщины, не проявившие желания принимать лечение дюфастоном, были включены в контрольную группу.

Оценка качества жизни проводилась по 4-х бальной системе: 3 балла - отличный результат, отсутствуют клинические симптомы, отсутствует ПМС, при проведении иПт с обзиданом ГРБ не выявлена; 2 балла - хороший результат, в течение года имелись слабо выраженные симптомы, уменьшились явления ПМС, выявлена ГРБ на большие дозы обзидана; 1 балл - удовлетворительный результат, имеет место ГР фактически на те же дозы обзидана, явления ПМС уменьшились за счет соматических симптомов; 0 баллов - неудовлетворительный результат, полностью отсутствует динамика. До лечения, через 3 и 6 месяцев на фоне лечения у пациенток на 5-7 и 21-24 день МЦ проводилось исследование ФВД с проведением ингаляционно-провокационных проб с обзиданом и р2 -агонистом, суточного мониторирование ПСВ, исследование половых гормонов.

Дюфастон (дидрогестерон) назначался в рекомендуемых терапевтических дозах (10-20 мг в сутки) с 11 по 25 день цикла непрерывно в течении 6-9 месяцев.

Динамика клинических проявлений ПМСи предменструального обострения астмына фонетерапии дюфастоном.

Лечение путем коррекции предменструальных нарушений было проведено у 56 больных: у 32 женщин с ПМА, и у 24 подростков (16-19 лет), имеющих дизовариальные нарушения и предменструальное ухудшение течения БА.

48 женщин, помимо предменструального ухудшения, отмечали и предменструальный синдром. В основном он был выражен в возрастной группе 16-19 лет (26 девочек) и у 22 женщин средней степени тяжести течения.

В результате динамического наблюдения на фоне терапии дюфасто-ном через 1 месяц у 35 из 48 больных уменьшились явления ПМС, у 33,3% больных улучшилось самочувствие, выраженность респираторных симптомов в предменструальном периоде уменьшилась в 1,5 раза (кашель, одышка, частота приступов удушья, внелегочные проявления аллергии: ринорея, коньюктивит). У 13 (24,07%) заболевание по характеру приблизилось к регулярной астме. В основном, это были больные с легким и интермитирующим течением. Это доказывает, что течение предменструальной астмы в целом становится более благоприятным, хотя проводимая базисная терапия оставалась прежней.

Через 3 месяца терапии дюфастоном, ПМС отмечался только у 4 больных (из 48). Улучшение течения ПМА отмечалось у (36) 66,6% женщин. В пользу подтверждения этих данных говорит тот факт, что число больных, использующих глюкокортикоидную терапию уменьшилось. В частности, у четырех больных в связи с улучшением состояния исчезла необходимость в ингаляциях беклоджета, у двух больных доза беклоджета была уменьшена с 750-1000 мкг до 250-500 мкг. Две больные с тяжелой степенью тяжести, принимающие дополнительно преднизолон per os, были переведены на большие дозы ингаляционных ГКС.

В течение полугода терапия дюфастоном проведена 24 женщинам: 6 - с легким течением БА; 12 с средней степенью тяжести; 6 - тяжелым течением БА. У 6 больных с ЛТ была достигнута ремиссия. У 12 больных с средней степенью тяжести улучшение отмечали 83,3%, ремиссия была достигнута у 41,6%, у 42% больных астма приблизилась к регулярному течению и перешли на 2 ступень по степени тяжести. У одной больной с тяжелым течением эффект отсутствовал, хотя явления ПМС исчезли.

Динамика гиперреактивности бронхов на фоне терапии дюфастоном.

Для изучения влияния комплексной терапии на состояние рецеп-торных систем трахеобронхиального дерева в настоящей работе исследовалась реактивность бронхов на ингаляции обзидана и агонистов. Исследуемые составили следующие группы: 1 группа больные с ПМА интермитирующего и легкого персистирующего течения (в основном

девочки-подростки 8; женщины репродуктивного возраста - 8) - 16 пациенток; 2 группа - больные с ПМА средней и тяжелой степенью тяжести - 18 женщин; 3 группа контрольная - больные РА с ПМС, получающие только базисные препараты, без подключения дюфастона - 20 женщин.

При проведении теста с обзиданом в первой группе больных, у которых отсутствовало 20% снижение МОС25, или дозы были значительно выше - расценивались как больные с отличным результатом. В основном это были больные с интермитирующим течением, или с факторами риска, имеющие предменструальное обострение заболевания. У остальных больных ГРБ была диагностирована, но, как правило, увеличивалась доза ингалируемого вещества.

Во второй группе больных показатели ФВД через 1 месяц практически не изменялись, хотя выраженной отрицательной динамики также не отмечалось (разница статистически не достоверна Р> 0,05).

Через 3 месяца после проведенной комплексной терапии у 14 больных с ПМА в лютеиновую фазу МЦ отрицательной динамики выявлено не было, показатели бронхиальной проходимости были приближены к показателям первой фазы МЦ с тенденцией к повышению (таблица 7).

Результаты лечения оценивались по 4-х балльной системе. Отличный результат - 3 балла отмечался у 8 (25%) больных; 2 балла - хороший результат - у 22 (64,7%); 1 балл -удовлетворительный результат - 3 (9,8%); 0 баллов - неудовлетворительный результат- 2,9%.

У больных РА также отмечалась динамика в дозе обзидана, но улучшение показателей были недостоверны ( Р> 0,05).

Таким образом, анализ полученных данных позволяет сделать вывод, что комплексная терапия ПМА с применением дюфастона не только уменьшает проявления ПМС и обострения БА в предменструальный период, но и приводит к снижению реактивности бронхов, демонстрацией чего является уменьшение клинических симптомов, особенно в предменструальный период. Исходя из этих данных, назначение дюфастона больным с ПМА и дизгормональными нарушениями является целесообразным, что позволит предотвратить ухудшение БА в предменструальный период.

Таблица 7

Динамика показателей бронхиальной проходимости _ до и после лечения (через 6 месяцев)__

Показатели Фазы ПМА ПМА РА Р

ФВД%от МЦ до лечения послелечения (п=15)

долж. (п=18) (п=12)

ФЖЕЛ I 78,3+1,1 88,4+2,9 82,3+2,1 >0,05

II 74,2+2,3 86,1+2,2 79,3+4,1 >0,05

>0,05 >0,05 >0,05

ОФВ1 I 70,2+3,1 87,2+2,3 78,5+1,7 <0,05

II 64,4+1,6 88,2+1,3 76,4+3,1 <0,05

>0,01 >0,05 >0,05

МОС 75 I 58,7+3,1 83,2+1,3 75,2+2,1 <0,05

II 52,2+1,4 85,1+1,4 73,5+1,8 <0,05

<0,05 >0,05 >0,05

МОС 50 I 48,3+2,4 80,4+0,1 70,2+1,4 <0,05

II 36,2+4,2 82,2+0,3 67,3+3,1 <0,05

<0,05 >0,05 >0,05

МОС 25 I 45,3+3,7 68,2+1,3 58,3+4,1 <0,05

II 32,9+3,4 66,2+2,2 56,1+2,4 <0,05

Р1 <0,05 >0,05 >0,05

Примечание: I - фолликулиновая фаза МЦ (5-7 день); II - лютеиновая фаза МЦ (21-24 день).Р - разница между показателями групп; Р1 -разница между показателями фаз МЦ; * -разница только между показателями ПМА до лечения и группой РА.

Особенности течения БА у женщин в пери- и пост-МПП

С наступлением менопаузы (МП) в организме женщины происходят определенные физиологические перемены, обусловленные, в основном, угасанием функции яичников. Эти изменения влияют на физиологическое и психологическое состояние женщины.

Для решения поставленных задач было обследовано 96 женщин, страдающих БА в возрасте от 42 до 56 лет (средний возраст составил 49,0+1,2 лет), из них 54 (56,3%) находились в пери МПП, 42 (43,7%) - в пост-МПП. Динамическое наблюдение и обследование больных составило от 1 до 24 месяцев.

По степени тяжести больные подразделились следующим образом:

БА интермитирующего течения у 9 (9,4%) больных, легкого персисти-рующего течения у 21 (21,9%); средней степени тяжести - у 38 (39,6%); тяжелое течение - у 28 (29,2%).

Возраст наступления физиологической менопаузы у обследованных больных колебался от 43 до 53 лет, средний возраст составил 48 лет. У больных с тяжелым течением БА физиологическая МП наступила раньше, в возрасте -44 + 1,2 лет. По-видимому, причиной этого могли быть, помимо других факторов, системная терапия ГКС у 18 больных.

При анализе временного взаимоотношения БА и наступления МП обращает на себя внимание тот факт, что у 15 (15,6%) БА появилась за 35 лет до развития пери-МПП, у 31 (32,3%) больной - первые признаки заболевания появились в пери-МПП, у 18 (18,8%) - в первый год после прекращения менструаций, у 32 (33,3%) больных астма дебютировала в раннем пост-МПП.

Таким образом, у большинства больных ухудшение течения или начало БА совпадало с приближением МП или после МП, что возможно, связано с негативным влиянием МП.

Результаты полученных данных позволили обратить внимание и на тот факт, что среди больных, у которых БА дебютировала в пери-МПП количество больных с средней тяжестью течения 21 (44,7%) и тяжелым течением 16 (57,1%), было больше, чем в группе больных БА, у которых астма возникла в пост-МПП 17 (44,7%) и 14 (42,9%) - соответственно).

Было отмечено, что тяжесть течения БА более всего зависела от ее давности, в то же время приближение или наступление МП у больных, уже болеющих ею, часто приводило к усугублению ее клинических проявлений.

Подавляющее число женщин 87(90,6%) - помимо основных, предъявляли жалобы, не относящиеся к основной болезни, а характерные для КС, которые существенно изменяли качество жизни. У 9 (9,3%) женщин, жалобы, характерные для КС, отсутствовали.

У 37 (42,5%) больных по балльной системе выявлен КС средней тяжести (средний балл 28+6), у 38 (43,7%) — тяжелого ( средний балл 46+7) и у 12 (13,8%) -легкого течения (средний балл 13+6).

При анализе взаимоотношения тяжести КС с тяжестью течения БА выявлено, что у 4 (16%) больных интермитирующего и легкого течения БА отмечалось легкое течение КС, у 10 (41,6%) средней степени тяжести и у 11 (45,8%) - тяжелое течение КС. У 6 (15,7%) из 38 больных средней тяжести наблюдалось легкое течение КС, у 17 (44,7%) - средней тяжести

течения, у 15 (39,5%) - тяжелое течение КС. У 2 (8,3%) больных тяжелого течения БА отмечалось легкое течение КС, у 10 (44,7%) - средней тяжести и у 12 (50%) - тяжелое течение КС.

Таким образом, среди всех больных БА у 75 отмечалось тяжелое и средней степени тяжести течение КС, которое, как известно, нуждается в медикаментозной коррекции.

Результаты лабораторных исследований у больных БА в пери- и раннем пост-МПП.

Содержание гонадотропных и половых гормонов в сыворотке крови было изучено у 48 больных БА различной степени тяжести, из них 24 находились в пери-МПП ( 1 группа) и 24 - в раннем пост-МПП ( 2 группа).

Контрольную группу составили 40 здоровых женщин, 20 из которых находились в пери-МПП и 20 в пост-МПП.

Исследования гормонов выявили индивидуальные колебания, которые не всегда соответствовали средним показателям, характерным для пери- и пост-МПП. В 1 группе показатели ЛГ колебались от 14,7 до 32,3 мЕд/мл (средняя величина - 21,1+5,2) и ФСГ - от 25,8 до 86,5мЕд/мл (средняя величина - 47,2+4,8). Показатели прогестерона в сыворотке крови колебались от 0,09 до 2,1 нмоль/л (средняя величина 1,2+0,3 нмоль/л), эстрадиола - от 78 до 345 пмоль/л (средняя величина 167,4±23,8)(таблица 8).

Во 2-й группе показатели ЛГ в сыворотке крови колебались от 12,3 до 52,7 мЕд/мл (средняя величина 38,5+5,1 мЕд/мл). Показатели ФСГ колебались от 23,1 до 134,2 мЕд/мл (средняя величина 70,14+6,02 мЕд/мл), показатели прогестерона составили от 0,1 до 2,09 нмоль/л ( средняя величина 0,81 +0,04), а эстрадиола — от 16 до 105,4 пмоль/мл (средняя величина составила 78,4+12,6).

Как видно из таб.8, у больных 1-й группы отмечалась тенденция к повышению ЛГ и ФСГ и снижению прогестерона, хотя для некоторых больных в начальном периоде это состояние характерно. У больных 2-й группы показатели гонадотропных и половых гормонов по сравнению с контрольной группой отличались с тенденцией некоторого повышения ФСГ, в некоторых случаях ЛГ и снижение эстрадиола.

Существует мнение, что у больных БА, находящихся в пери- и пост-МПП отмечается гипопрогестеронемия. Что касается эстрадиола, то единого мнения не существует. В наших исследованиях, у 15 из 24 больных

в пери-МПП имела место гиперэстрогенемия, что вероятно, противоречит данным исследователей, которые связывают развитие КС только с эстрогенным дефицитом, и подтверждает мнение других ученых о многофакторном генезе КС.

Исследование содержания прогестерона свидетельствует о снижении функциональной деятельности яичников при БА, это, по нашему мнению, является также одним из предрасполагающих факторов приводящим к осложненному течению переходного периода у женщин, страдающих БА.

У женщин, находящихся в пост-МПП, выявлены гипопрогестероне-мия и гипоэстрогенемия, что более характерно для этого периода. В наших исследованиях именно сочетание гипопрогестеронемии и гиперэст-рогенемии отмечается у больных со средней и тяжелой степенью тяжести БА, а также тех, у которых БА дебютировала в этом возрасте. У больных с гипопрогестеронемией и гипоэстрогенемией БА также протекает тяжело, но выраженность у этих больных КС еще более усугубляет течение астмы. Развитие БА у этих больных отмечалось задолго до климактерического периода.

Таблица 8

Содержание гонадотропных и половых гормонов в крови

№ Показатели 1 группа Контроль- 2 группа Контроль- Р

(п=24) ная группа (п=20) (п=24) ная группа (п=20)

1 ЛГ мЕд/мл 21,1±5,2 12,3+1,2 38,5+5,1 27,5+4,1 <0,05

2 ФСГ мЕд/мл 47,2+4,8 22,3+4,5 70,14+6,02 56,7+6,1 <0,05

3 Р нмоль/л 1,2+0,3 1,7+0,8 0,81 +0,04 1,3+0,7 <0,05

4 Е2пмоль/л 167,4+23,8 98,1+4,6 78,4+12,6 105,5+9,2 <0,05

Примечание: Р - различия статистически достоверны между 1 и 2 группами

Абсолютные показатели половых гормонов у обследованных больных существенно отличались друг от друга. В табл.9 представлены данные о вариантах сочетания у них эстрадиола и прогестерона. Из таблицы видно, что больные с нормальными значениями показателей половых гормонов встречались в основном у пациентов БА интермитирующего и легкого персистирующего течения 2 (25%).Низкое содержание эстрадио-ла и прогестерона чаще встречалось среди больных БА средней тяжести

- 6 (12,5%) и тяжелого течения - 8 (16,6%). Снижение прогестерона и повышение эстрадиола имели место у 2 (4,1%) больных с интермити-рующим и легким персистирующим течением, у 10 (20,8%) - средней степени тяжести и у 6 (12,5%) -тяжелого течения. Гипопрогестеронемия преобладала у больных средней и тяжелой степени тяжести 8 (16,6%), у 4 (8,3%) - гипоэстрогенемия.

Таблица 9

Абсолютные показатели половых гормонов у _ обследованных больных__

показатели БА ИТ и ЛТ БА СТ БА ТТ

(п=8) (п=20) (п=20)

Нормальные пока- 2(4,1%). - -

затели гормонов

Снижение Р и Е2 - 6(12,5%) 8(16,6%)

Снижение Р и по- 2(4,1%) 10(20,8%) 6(12,5%)

вышение Е2

Снижение Р 2(4,1%) 4 (8,3%). 4 (8,3%).

Снижение Е2 2(4,1%) - 2(4,1%)

Повышение Е2 - - -

Полученные результаты позволили сделать вывод, что низкому содержанию эстрадиола соответствует более выраженная тяжесть КС, сочетание прогестеронемии и гиперэстрогенемии более характеризует тяжесть течения БА.

Таким образом, тяжесть КС способствует утяжелению БА и наоборот, т.е. оба этих состояния потенцируют действие друг друга. Сочетание гипо- и гиперэстрогенемии и гипопрогестеронемии могут быть одним из патогенетических факторов, влияющих на течение БА в пери- и пост-МПП, и следовательно, должны подлежать коррекции.

Изменение содержания кортизола в крови у больных в пери-и пост-МПП.

Из общего числа больных содержание кортизола в сыворотке крови изучено у 30 больных БА, из которых 15 находились в пери-МПП и 15 -в раннем пост-МПП.

1-ю группу составили больные, которые не получали ни системные, ни ингаляционные ГКС, исследование им проводилось до назначения базисной терапии. 2-ю группу составили пациентки, получавшие сис-

темные ГКС длительностью от одного года до 20 лет, как поддерживающую терапию и в периоды обострения.

Контрольную группу составили 30 здоровых женщин пери- и раннего пост-МПП.

У больных 1-й группы показатели кортизола в крови в среднем составили - 476,4+47,2 нмоль/л и несколько превышали аналогичные показатели контрольной группы.

Таблица 10

Показатели кортизола в крови у больных БА 1 и 2 групп

до проведения комплексной терапии (М+м)

№ Показатели 1 группа (п=15) 2 группа (п=15) Контрольная группа (п=20) Р

1 Кортизол крови нмоль/л 476,4+47,2 129,8+27,9 387,3+24,6 Р1<0,001 Р2<0,05

Примечание: Р1 различия достоверны между 2 и контрольной группой, Р2 - различия достоверны между 1 и 2 группами.

У больных 2-й группы уровень кортизола в крови в среднем составил -129,8+27,9 нмоль/л, т.е. был достоверно ниже как по сравнению с показателями контрольной (р< 0,01), так и 1-й группы (р< 0,05)(таблищ 10).

Полученные данные показали, что у больных БА, не получающих системные ГКС, отмечалась тенденция к некоторому повышению уровня кортизола крови по сравнению с контрольной группой, что можно связать с адекватной реакцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на болезнь.

У больных БА, получающих системные ГКС, уровень кортизола крови был достоверно ниже показателей как контрольной группы, так и больных БА, не получавших системных ГКС. Снижение показателей кортизола в крови в данном случае является следствием угнетения функциональной активности коры надпочечников вводимыми ГКС.

Таким образом, у больных, получавших системные ГКС, наблюдается угнетение функции надпочечников, причем по результатам корреляционного анализа выявлена обратная связь между показателями кортизо-ла крови и длительностью терапии системными ГКС (г= -0,74) и их дозой (г= - 0,35).

Исследование адренергическойреактивностиу больныхБА, находящихся впери - ираннем-МПП.

Исследование адренергической реактивности проводилось больным с интермитирующим и легким персистирующим течением - 12 женщин и 10 женщин с средней тяжестью течения, находящихся в ремиссии.

Контрольную группу составили 20 женщин с функциональным течением климактерического периода (ФК). Для ежедневного мониторинга показателей бронхиальной проходимости использовались индивидуальные пикфлоуметры. Мониторинг ПСВ осуществлялся на протяжении 4-6 месяцев. Данные фиксировались в дневниках самоконтроля пациентов.

Гиперреактивность бронхов выявлена у 14 (63,6%) больных на дозу обзидана в среднем равной 2,0+0,5 мг (Р< 0,05), которая колебалась в пределах 1,0-3,0 мг. 4 (18,1%) больных отметили 20% снижение МОС 25 на дозу обзидана равную 3,0-3,5 мг. В основном, это были больные, находящиеся в ремиссии более одного года и к моменту обследования считавшие себя относительно здоровыми.

При сопоставлении данных, полученных при определении адренер-гической реактивности и уровня половых гормонов, выявлены следующие закономерности: у 6 (27,2%) больных с гипопрогестеронемией в сочетании с гиперэстрогенемией, у 4 (18,1%) с гипопрогестеронемией и у 2 (9%) с гиперэстрогенемией выявлена гиперреактивность бронхов на дозу обзидана 2,0-2,5 мг. В основном, это больные с легким персистирующим течением в сочетании с КС легкой и средней степени тяжести течения.

18,1% женщин, у которых при исследовании уровня половых гормонов патологических отклонений не выявлено, имели реакцию бронхов на дозу обзидана равную 3,5-4 мг.

У больных БА, находящихся в ремиссии и имеющих реакцию бронхов на дозу обзидана 3 мг, при исследовании половых гормонов были выявлены гипопрогестеронемия в сочетании с гипоэстрогенемией. При этом выраженность КС соответствовала средней и тяжелой степени тя-жеститечения.

Полученные данные позволили предположить, что гипопрогестеро-немия в сочетании с гиперэстрогенемией усугубляет имеющуюся реактивность бронхов. Сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии приводит к утяжелению КС и опосредованно влияет на реактивность бронхов даже у больных, находящихся в ремиссии.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о необходимости коррекции данных нарушений в целях улучшения состояния больных и качества их жизни.

Заместительная гормональнаятерапия фемостоному больных БА впери-ираннем пост-МПП.

БА до недавнего времени не входила в список заболеваний, при которых разрешена заместительная гормонотерапия (ЗГТ) половыми гормонами. Вместе с тем, как показывает клиническая практика, ввиду распространенности БА среди женщин среднего возраста, с одной стороны, и увеличения тяжелых форм КС, с другой, значительное количество женщин, страдающих БА и находящихся в пери-и пост-МПП, нуждаются в ЗГТ.

При составлении программы лечения больных БА в пери- и раннем пост-МПП, мы исходили из принципов комплексного подхода с учетом тяжести течения основной болезни, выраженности КС в целом. Показанием к проведению ЗГТ фемостоном был КС средней тяжести и тяжелого течения, имеющих при исследовании половых гормонов гипопроге-стеронемию и гипоэстрогенемию.

Препарат фемостон назначался в непрерывном 28-дневном режиме в течение 12 месяцев. Показатели ФВД оценивались исходно и на 3-6-9 и 12-й месяцы приема препарата. Уровень половых гормонов определялся исходно и через 3-6-12 месяцев от начала терапии.

После тщательного отбора при отсутствии противопоказаний была сформирована группа из 24 больных для лечения фемостоном, в которую вошли 10 (41,6%) пациенток средней тяжести течения и 14 (58,3%) с тяжелым течением. Контрольную группу составили 20 больных, которые отказались от приема препарата или имели абсолютные или относительные противопоказания.

8 (33,3%) больных находились в пери-МПП и 16 (66,6%) - в раннем пост-МПП. Средний показатель индекса Куппермана (ИК) составил 24,5±2,1 балла у 10 (41,6%) больных и у 14 (58,3%) - 45,2+3 балла.

Длительность приема фемостона была минимальной - 3 месяца, максимальной- 12 месяцев.

Влияние фемостона на клинические проявления климактериче -ского синдрома.

На фоне терапии фемостоном уже через 3 месяца отмечалась положительная динамика, т.е. отмечено снижение частоты симптомов КС на 52% у 18 (75,0%) больных. Через 6 месяцев - на 86%, а через 12 - на 94%. Положительная динамика также была выявлена и при определении тяжести течения КС по индексу Куппермана. До начала терапии фемосто-

ном 14 больных с КС тяжелого течения имели средний бал 45,2+3, через 3 месяца терапии, количество больных уменьшилось до 6, через 6 и 12 месяцев тяжелой формы КС ни у одной больной выявлено не было. У 10 больных со средней тяжестью КС, имеющих ИК 24,5 до лечения, через 3 месяца, на фоне терапии ИК составил 18,4±2,1 балла, после 6 мес. терапии снизился до 3,5±1,2 балла (р<0,05) и к 12-му месяцу до 2,5±0,6 (таблица 11).

Результаты клинического исследования гормонального препарата фемостон показали его высокую эффективность при лечении климактерических расстройств у женщин в пери- и раннем пост-МПП, хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении.

Получая длительную терапию препаратом фемостон, пациентки могут убедиться в справедливости утверждения В.Гюго: "Сорок лет-старость юности. Пятьдесят - юность старости".

Таблица 11

Изменение тяжести течения КС у больных БА

№ Течение КС До ЗГТ(п=48) Через 3 месяца Через 6 месяцев

ЗГТ(п=48) (п= 32)

абс % абс % абс %

1. Легкое 0 0 5 20,8 18 90

2. Средней тяжести 10 41,6 18 75 2 25

3. Тяжелое 14 58,3 1 5 0 0

Динамика течения БА на фоне комплексной терапии (базисная терапия+препарат фемостон)

Результаты проведенных исследований показали, что у больных БА помимо уменьшения симптомов КС отмечалась положительная динамика и в течении БА.

В группе больных, получающих основную базисную терапию с учетом степени тяжести в сочетании с препаратом фемостон, за время наблюдения значительных обострений болезни не отмечалось, по сравнению с контрольной группой. В контрольной группе, куда вошли 30 женщин с БА в сочетании с КС, не получавших фемостон, обострения основного заболевания отмечались до 2-3 раз в год, что требовало постоянной коррекции проводимой терапии.

У больных основной группы отмечалось уменьшение приступов удушья, одышки, уменьшение потребности в применении р2*агонистов короткого действия, снижение дозы кортикостероидов. Данные отражены в таблице 12.

Таким образом, наши исследования показали положительное влияние фемостона на течение БА. Назначение препарата фемостон в комплексе с базисной терапией способствует стиханию клинических симптомов за счет снижения, по-видимому, вазомоторных и эмоционально-вегетативных симптомов, наступлению ремиссии заболевания, снижению дозы ингаляционных и системных ГКС.

Исходя из этого, необходимо учитывать предпочтительность применения фемостона в комплексной терапии БА у женщин с КС, чем необоснованное увеличение дозы ГКС и бронхолитических препаратов.

Таблица 12

Эффективность терапии фемостоном у больных БА __сравниваемых групп__

№ Название До лечения Через 3 мес Через 6 мес

признака Основ- Кон- Основ- Конт- Основ- Конт-

ная тро- ная рольная ная рольная

группа льная группа группа группа группа группа

1 Доза сис- 15-30 15-30 5-10 мг 15-20 0-5мг 10-15

темных мг мг мг мг

ГКС

2 Доза инга- 1000- 1000- 750 1000- 250-500 750

ляцион. ГКС 1500 мкг/сут 1500 мкг/сут мкг/сут 1500 мкг/сут мкг/су мкг/сут

3 Дозарг агонистов пролонгир. действия 200 мкг 200 мкг 100 мкг 200 мкг 0-100 мкг 200 мкг

Динамика гонадотропных и половых гормонов на фоне терапии препаратом Фемостон.

Мы провели изучение гормонального профиля на фоне ЗГТ у 24 больных. Полученные данные представляют, по нашему мнению, интерес. Исследования проводили у больных, находящихся в пери-МПП 10 больных - 1 группа и раннем пост-МПП 16 больных - 2 группа через 3 и 6 месяцев лечения препаратом фемостон.

Как было указано выше, средние исходные уровни ФСГ и ЛГ в крови были значительно повышены. У 8 больных 1-й группы через 3 месяца приема фемостона отмечалось достоверное снижение уровня гонадо-тропных гормонов. Показатели ЛГ с 27,1+5,2 до 11,4+2,1 мЕд/мл, ФСГ -с 41,2+4,8 до 22,3+4,5. Выявлены достоверное повышение уровня эстра-диола и тенденция к повышению уровня прогестерона. Уровень прогестерона увеличился с 1,2+0,3 нмоль/л до 1,6+0,7 нмоль/л, уровень эстра-диола повысился с 64,4+12,6 до 98,7+12,4 пмоль/л.

После 6 месяцев приема фемостона наблюдалось дальнейшее снижение уровня гонадотропных и увеличение уровня половых гормонов, все изменения были достоверными при сравнении с исходными данными (таблица 13).

Таблица 13

Содержание гонадотропных и половых гормонов в крови у больных

БА в пери-МПП на фоне терапии препаратом^ фемостон (М+м)

№ показатели До лечения ЗГТ (п=8) Через 3 месяца (п=8) Через 6 месяцев (п=8) Р

1. ЛГ мЕд/мл 37,1±5,2 11,4+2,1 10,3+1,2 <0,05

2. ФСГ мЕд/мл 41,2+4,8 22,3+4,5 15,4+4,1. <0,05

3. Р нмоль/л 1,2+0,3 1,6+0,7 1,9+0,8 <0,01

4. Е2 пмоль/л 64,4+12,6 98,7+12,4 110,1+31,2 <0,05

Примечание: Р - различия достоверны между показателями до лечения и через 6 месяцев лечения.

У 16 больных, находящихся в пост-МПП, отмечалась такая же тенденция к снижению показателей гонадотропных гормонов и увеличению уровня половых гормонов через 3 и 6 месяцев, что клинически соответствовало стиханию симптомов КС и стабильно удовлетворительному состоянию больных (таблица 14).

По нашему мнению, утяжеляют течение БА как высокие, так и низкие показатели эстрогенов, повышение уровня эстрогенов у больных с гипоэстрогенемией приводит к улучшению состояния больных БА не только за счет уменьшения проявлений КС, но и, по- видимому, за счет нормализации сократительной активности, улучшения трофики и функционирования адренорецепторов, что повышает способность бронхиального дерева отвечать на эндогенную адренергическую стимуляцию. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены (при приближении к физиологической норме) способствуют снижению симптомов гиперреактивности бронхов.

Таблица 14

Содержание гонадотропных и половых гормонов в крови у больных БА в раннем пост-МПП на фоне терапии препаратом фемостон

__(М+м)___

№ Показатели До лечения ЗГТ(П=16) Через 3 месяца (П=16) Через 6 месяцев (П=16) Р

1 ЛГмЕд/мл 38,5+5,1 14,5+3,8 12,4+2,4 <0,05

2 ФСГ мЕд/мл 70,14+6,02 38,8+2,3 25,2+3,6 <0,05

3 Р нмоль/л 0,81 +0,04 1,2+0,7 1,3+0,2 <0,05

4 Е2 пмоль/л 68,4+12,6 92,2+9,6 99,2+13,1 <0,05

Примечание: Р - различия достоверны между показателями до лечения и через 6 месяцев лечения.

Динамика кортизонакрови на фоне ЗГТпрепаратом фемостон.

У больных 1-й группы отмечалась положительная динамика в уровне кортизола крови. Если до лечения уровень кортизола крови был 476,4+47,2 нмоль/л, то через 6 месяцев лечения препаратом фемостон отмечалась тенденция к его увеличению до 605,3+34,8 нмоль/л.

У больных 2-й группы, которые длительно принимали системные ГКС, показатели кортизола в крови были изначально ниже физиологической нормы. Через 6 месяцев ЗГТ фемостоном отмечалась тенденция к повышению показателей кортизола крови до 298+34,1 нмоль/л. (рис.1).

Рис.1 Динамика кортизола крови на фоне ЗГТ фемостоном Разница статистически достоверна р<0,05.

Полученные результаты исследования говорят, что у больных БА присоединение ЗГТ фемостоном приводило к увеличению эндогенного кортизола крови, что по-видимому, способствовало улучшению течения БА и снижению дозы системных и ингаляционных ГКС.

Влияние фемостонана адренергическуюреактивностьу больньх

БА

Исследование реактивности бронхов на возрастающие дозы обзидана было проведено у 22 больных БА, находящихся в пери- и раннем пост-МПП до лечения и через 6 месяцев после лечения.

Из 22 больных с БА до лечения адренергическая реактивность выявлена у 14 (63,6%) больных на дозу обзидана в среднем равной 2,0+0,5 мг (Р< 0,05), которая колебалась в пределах 1,0-3,0 мг. 4 (18,1%) больных отметили 20% снижение МОС 25 на дозу обзидана, равную 3,5-4 мг.

Через 6 месяцев доза обзидана, вызывающая 20% снижение МОС 25 У 10 больных увеличилась до 3,0 мг, у 2-х до 2,5 мг, у одной больной реактивность выявлена на ту же дозу. Это больная, которая прекратила прием фемостона за 30 дней до обследования.

У 6 больных, которые раннее имели ГРБ на дозы 3,5 мг, доза обзида-на через 6 месяцев увеличилась до 5,5 мг. Это связано, по-видимому, с тем, что эти больные около 3 месяцев находились в состоянии ремиссии, и на фоне приема фемостона у них уменьшились вазомоторные и эмоционально-вегетативные проявления КС.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют не только о положительном действии препарата фемостон на гормональный профиль, симптоматику КС, уровень кортизола крови, но и возможно, об опосредованном влиянии на адренергическую реактивность бронхов.

ВЫВОДЫ

1.Девушки-подростки, страдающие бронхиальной астмой, отстают в половом и физическом развитии от здоровых сверстниц и в 2 раза чаще имеют нарушения в становлении менструальной функции. Мониторинг концентрации половых гормонов в крови можно использовать как критерий оценки степени риска развития БА у девочек-подростков и основанием для проведения фармакологической коррекции функции яичников, как элемент первичной профилактики заболеваемости БА.

2.Клинические проявления БА в разные фазы менструального цикла позволили выделить регулярную и предменструальную астму. Послед-

няя характеризуется симптомами предменструального напряжения, более тяжелым и прогностически неблагоприятным течением. В наблюдаемых группах у 86% больных БА женщин репродуктивного возраста и девочек-подростков выявляются дизовариальные нарушения.

3.У 88,6 % больных БА и лиц с факторами риска выявлена адренер-гическая реактивность, которая сочетается с функциональной недостаточностью бета-адренергических рецепторов в лимфоцитах периферической крови.

4.Ингаляционно-провокационный тест с обзиданом является диагностическим тестом, позволяющим с высокой степенью достоверности прогнозировать угрозу возникновения бронхиальной астмы.

5. У больных с предменструальной астмой выявлено достоверное нарушение бронхиальной проходимости во вторую фазу менструального цикла. Выявлена четкая корреляционная связь между ухудшением бронхиальной проходимости во вторую фазу менструального цикла и нарушением гормональной функции яичников (гипопрогестеронемии в сочетании с гиперэстрогенемией) у больных с предменструальной астмой (г = 0,678).

б.Эффективность применения дюфастона у больных с предменструальной астмой указывает на значение дизовариальных расстройств в патогенезе БА и способствует уменьшению проявлений предменструального синдрома, приводит к снижению реактивности бронхов, подтверждением чего является уменьшение клинических симптомов, особенно в предменструальный период.

7. Для женщин, страдающих БА, характерно более раннее наступление менопаузы, особенно при длительной терапии системными глюко-кортикостероидами, которая часто сочетается с тяжелым климактерическим синдромом, что отягощает течение БА в менопаузальном периоде. Тяжесть климактерического синдрома находится в обратной зависимости от уровня половых гормонов в крови.

8. Для больных БА в перименопаузальный период характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов. Сочетание низких уровней прогестерона и высоких - эстрадиола приводит к утяжелению астмы; сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии определяет тяжесть течения климактерического синдрома и является одним из показаний к заместительной гормонотерапии у больных БА.

9.Терапия фемостоном уменьшает реактивность бронхов, сопровождается уменьшением или исчезновением симптомов климактерия, способствует увеличению кортизола в крови, что ведет к клиническому улучшению течения БА и позволяет снизить лечебную дозу ГКС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления ранних стадий БА у лиц с факторами риска рекомендовано проведение ингаляционно-провокационных тестов с обзиданом.

2. Для диагностики предменструальной БА с дизовариальными нарушениями и БА с климактерическим синдромом рекомендована комплексная оценка клинического течения заболевания и гормональной функции яичников на протяжении повторных МЦ.

3. При предменструальной астме с дизовариальными нарушениями и при климактерическом синдроме средней тяжести и тяжелого течения у больных БА при отсутствии противопоказаний может быть рекомендована заместительная гормональная терапия.

4. Больным с предменструальной астмой и дизгормональными нарушениями (гипопрогестеронемия и гиперэстрагенемия) в комплексе с базисными препаратами рекомендовано использовать дюфастон.

5. Больным БА в сочетании с климактерическим синдромом (гипопроге-стеронемия и гипоэстрагенемия) в комплексе с базисными препаратами рекомендовано использовать фемостон.

6. Целесообразно шире использовать ЗГТ половыми гормонами, при отсутствии противопоказаний, у больных БА для исключения необоснованного увеличения дозы ГКС, улучшения течения БА и качества жизни больных.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Бронхиальная гиперреактивность (статья). // Терапевтический архив, 1989.- №3.- с. 129-132. (Минкаилов М.О., Шихнебиев Д.А.)

2. Исследование адренергической реактивности у лиц с предастмой и факторами риска (тезисы).// В сборн. резюме: 1-го Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания.- Киев, 1990.- с.785. (Минкаилов М.О., Чегемова П.М).

3. Исследование адренергической реактивности у лиц с предастмой (тезисы). //В сборнике: 3-й нац. конгресс по болезням органов дыхания.- Санкт-Петербург, 1992.- №4.- Приложение.- с.294. (Минкаилов К.О., Гаджиева ТА.).

4. К вопросу о факторах риска и их значение для диагностики бронхоле-гочной патологии (тезисы).// В кн.: 2-й Национ. конгресс по профилактической медицине.-Санкт-Петербург, 1995.- с.29. (Минкаилов М.О., Минкаилов Э.М., Макеева Р.М).

5.Влияние интала на гиперреактивность бронхов (тезисы).// В сб.тезисов.: 5-й национальный конгресс по болезням органов дыхания.- М., 1995.-с.28.-№1206.

6. Некоторые вопросы ранней диагностики бронхиальной астмы (статья) //«Медицина. Наука и практика» ДагНЦ РАМН, 1996.- №2.- с.85-89. (Мин-каилов К-М.О, Минкаилов Э.М.).

7. Корреляционный анализ провокационного теста с обзиданом (статья).// В кн.: Дагестанская региональная ассамблея «Здоровье человека».- М.: «Эпидавр», 1997- с.141-142. (Гаджиева Т.А., Мавраев Д.Э.).

8. Влияние нарушений бронхиальной проходимости на состояние плода у беременных с ХНЗЛ (статья). // «Медицина. Наука и практика» ДагНЦ РАМН, 1997.- №4.- с.49-52. (Давудова Д.М., Минкаилов Э.М., Курбанов С.К.).

9.Некоторые вопросы дифференциальной диагностики и дифференциальной терапии БА и ХОБ (статья).// В сб.: Материалы научно-практич. конференции, Махачкала, октябрь, 1998.- с. 12-14. (Минкаилов М.О, Минкаилов Э.М.)

10.Клиническая характеристика больных предменструальным обострением БА (статья).// В сб. научных трудов.: Актуальные вопросы пульмоноло-гии.-Махачкала: изд.Дагмедакадемия, 2002. -с.153.( Давудова Д.М., Чамсут-динов Н.У., Гусейнов А.А).

11. Изменение бронхиальной проходимости и уровня женских половых гормонов у женщин с предменструальным обострением БА (статья).// В кн.: Сб. научных трудов.: ДГМА, юбилейный выпуск.- Махачкала, 2002.- с.5-8. ( Давудова Д.М., Гусейнов А.А.).

12. Изучение уровня половых гормонов у женщин с предменструальным обострением бронхиальной астмы. В кн.: Сборник резюме 12 национ. конгресса по болезням органов дыхания.- Москва, 11-15 ноября 2002.- Журнал. (приложение) Пульмонология.-с.24.-IV. 1. (Давудова ДМ., Минкаилов Э.М., Гаджиева ТА. и др).

13. Выявление факторов риска развития бронхиальной астмы среди подростков школ. В кн.: Сборник резюме 12 национ. конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 11-15 ноября 2002.- Журнал (приложение) Пульмонология. -VIII. 1.- с.82. (Минкаилов Э.М., Давудова Д.М., Гусейнов А.А.

14.Применение дюфастона в комплексной терапии у женщин с предменструальным обострением бронхиальной асмты // В сборник тезисов: 14 национ. конгресс по болезням органов дыхания. Москва 22-26 июня, 2004.-с.307.-XXIV. 1159. (Давудова Д.М., Минкаилов Э.М., Гаджиева ТА.).

15.Распространенность бронхиальной астмы в Махачкале //. В кн.: сборник тезисов 14 национ. конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2226 июня. 2004.-С. 443. -XLV.- 1674.(Гаджиева ТА., Мавраев Д.Э.).

16. The use of dufaston in the complex therapy in women with premenstrual aggravation of bronchial asthma (supl abstract book). Pulmonology, 2004, supl

abstract book. Russian respir. Sosiety, 14 National Congress on Lung Diseases, Moscou, June 22-26,2004.-p. 171.- XL- 647.(Mincailov E.K., Davudova D.M.).

17.Изменение бронхиальной проходимости и уровня женских половых гормонов у женщин с предменструальным обострением бронхиальной астмы. //Вестник новых медицинских технологий, 2004-т.Х1-№ 1-2 - с.47-49. (Давудова Д.М., Гасанова Г.)

18. Выявление скрытой обструкции бронхов и доклинической стадии БА (учебное пособие)- Махачкала, Дагмединститут. -1992 - 10 с.

19. Особенности клинического течения и терапии бронхиальной астмы у женщин в различные возрастные периоды (пубертатный, репродуктивный, климактерический). Монография.-Махачкала: «Юпитер».- 2004,- 208 с. (ДагНЦ РАМН).

20. Изучение цАМФ в лимфоцитах периферической крови. // Вестник ДНЦ РАН, 2004.- № 18.- с. 56-59.

21.Применение дюфастона в комплексной терапии бронхиальной астмы у девочек-подростков с дизовариальными нарушениями. // Вестник новых медицинских технологий.- 2004.- т. XI.- №4.- с. 100-102

22. Особенности патогенеза у больных с предменструальным обострением бронхиальной астмы - состояние проблемы. //Медицина. Наука и практика.- Махачкала. ДНЦ РАМН.- 2004.- № 2.- с.86-91.

23. Распространенность бронхиальной астмы в горной экологической зоне республики Дагестан. // Астма. Труды II Европейского конгресса по астме.- 2004 - том 5, № 1.-с. 123.

24. Распространенность аллергических заболеваний в республике Дагестан. // Успехи современного естествознания.- 2005.- №4.- с.50-51 (Гаджиева ТА, Давудова Д.М.).

25. Распространенность аллергических заболеваний у подростков // Пульмонология.- 2005.- №1.- с.77-80. (Минкаилов К-М.О., Минкаилов Э.К-М.).

26. Применение фемостона в комплексной терапии у женщин с бронхиальной астмой в пери- и постменопаузальном периоде. // Российские медицинские вести - 2005.- №2. ( Гаджиева Т.А)

27. Комплексная терапия бронхиальной астмы у женщин с предменструальным синдромом и предменструальным обострением заболевания (методическое пособие).- Махачкала, ДНЦ РАМН.- 2005.-12 с.(Давудова Д.М.)

Авторские свидетельства по теме диссертации

1. Способ диагностики бронхиальной астмы. //Автор. свидетельство. №1592866 от 4.01.1989.- Москва.-1990. (соавт. Минкаилов К-М.О)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма БП - бронхиальная проходимость ГРБ - гиперреактивность бронхов ГКС - глюкокортикостероиды Е2 - эстрадиол

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИК - индекс Куппермана

ИПТ - ингаляционно-провокационный тест

ИТ - интермитирующее течение

КБС - коэффициент бронхоспазма

КБД - коэффициент бронходилатации

КС - климактерический синдром

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛТ - легкое течение

МП - менопауза

МЦ - менструальный цикл

МОС - максимальная объемная скорость

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПМА- предменструальная астма

ПМС - предменструальный синдром

ПГ - простагландины

РяЕ - простагландины Е

РяР - простагландины Ф

Пери-МПП - перименопаузальный период

Пост- МПП - постменопаузальный период

ПСВ - пиковая скорость выдоха

Р - прогестерон

РА - регулярная астма

СТ - средняя тяжесть

ТТ - тяжелое течение

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ФР - факторы риска

цАМ Ф — циклический аденозинмонофосфат

Сдано в набор 22.04.05 г. Подписано в печать 25.04.05 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Тираж 100. Заказ 54. Печ. л. 2.

Издательско-полиграфический центр ДГМА" **^.

Махачкала, ул. Ш.Алиева, 1. / " |

(

Актуальность темы. Многолетние эпидемиологические исследования показали, что около 12% человечества страдает БА, из них 59, 3% составляют женщины. Несмотря на значимые научные достижения в изучении механизмов патогенеза заболевания БА продолжает оставаться серьезной проблемой здравоохранения развитых стран мира, в том числе и России.

БА — многофакторное заболевание, в патогенезе которого значительную роль играют иммунная, эндокринная системы, центральная и вегетативная нервная системы [80,121,129].

Широко известен факт существенного прямого или опосредованного влияния желез внутренней секреции на механизмы патогенеза бронхиальной астмы. У некоторых больных дефекты эндокринной системы играют ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания. Половые гормоны, в частности эстрогены и прогестерон, как было показано в многочисленных исследованиях, оказывают существенное влияние на функционирование органов дыхания, причём обладают разнонаправленным характером действия на бронхи. Изменение баланса половых гормонов в различные периоды жизни может являться одним из значимых предрасполагающих факторов развития БА у женщин [64, 81,112,201,224,301].

Изучение данной проблемы позволяет выявить особенности формирования и развития заболевания во временном аспекте, а также установить характер функционирования некоторых систем организма, (иммунной, эндокринной систем, состояние реактивности бронхов) оказывающих выраженное влияние на специфичность проявлений болезни у женщин в молодом, среднем и пожилом возрастах.

Значимым патогенетическим механизмом развития бронхиальной обструкции является гиперреактивность бронхов к различным бронхоконстрикторным стимулам. Изучение состояния реактивности бронхов в непосредственной взаимосвязи с уровнем половых гормонов в различные возрастные периоды жизни женщины представляет значительный теоретический и практический интерес

Представляется интересным использование новых методов диагностики и лечения гормональных нарушений и ГРБ в различные возрастные периоды у женщин с БА. Актуальность применения ЗГТ у больных БА определяется тем, что основными препаратами для лечения БА являются ГКС, приводящие к тяжелым осложнениям.

В литературе имеется недостаточное количество данных по коррекции гонадного профиля у женщин с БА репродуктивного и перименопаузального периода, в тоже время количество больных с тяжелым течением КС и ПМА достаточно велико, и вопрос об особенностях лечения, в том числе, возможности применения у них ЗГТ, не решен, что послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования

Выявление системных закономерностей патогенеза БА у женщин с нормальной и нарушенной функцией эндокринных желез в течение всего жизненного цикла и разработка соответствующей лечебно-диагностической тактики, в том числе с использованием заместительной гормональной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения БА у женщин в различные возрастные периоды (пубертатный, фертильный, климактерический) в зависимости от показателей гормонального статуса (уровень гонадотропных, половых гормонов, кортизола).

2.Исследовать реактивность бронхов в разные фазы менструального цикла, во время менопаузы, и изучить взаимосвязь между реактивностью бронхов и гормональным статусом у женщин в различные периоды жизни.

3.Исследовать цАМФ в лимфоцитах периферической крови и влияние на эти показатели адреналина и специфического аллергена у больных БА.

4.Разработать комплекс методов клинико-функционального обследования женщин с предменструальным обострением астмы и климактерическим синдромом.

5.Оценить влияние дюфастона на реактивность бронхов у больных с предменструальным обострением бронхиальной астмы. б.Разработать принципы комплексной терапии с использованием фемостона у женщин в пери- и пост-МПП с климактерическим синдромом средней тяжести и тяжелого течения.

Научная новизна исследования

Проведён комплексный анализ особенностей течения БА в различные возрастные периоды женщины в непосредственной взаимосвязи с данными гинекологического статуса, включающий клинико-лабораторное исследование, проведение аллергологических проб, исследование баланса половых гормонов и адренергической реактивности бронхов. Проведённое исследование позволило выделить группу больных с предменструальной формой заболевания и разработать комплексные подходы к лечению этих больных.

Впервые проведён анализ роли климактерического синдрома в реализации механизмов патогенеза заболевания у больных БА в пери- и пост менопаузе. Проведено комплексное изучение особенностей течения БА в пери- и пост- менопаузе, включающее исследование гормонального статуса и адренергической реактивности бронхов.

Впервые изучены особенности патогенеза БА, в частности адренореактивности бронхов в период становления репродуктивной функции у девочек-подростков. В данной возрастной группе продемонстрирована патогенетическая роль специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам в развитии и усугублении функциональной недостаточности бета-адренергических рецепторов на ранних этапах заболевания.

Показана возможность использования модифицированного ингаляционно-провокационного теста с обзиданом в выявлении гиперреактивности бронхов у подростков на ранних этапах заболевания до появления клинических признаков бронхиальной обструкции.

Впервые доказана возможность и эффективность применения ЗГТ дюфастоном и фемостоном у больных с предменструальным обострением астмы и в пери- и раннем пост-МПП и разработаны показания к их применению.

Практическая значимость работы

Анализ данных, полученных в результате комплексного исследования, способствует формированию наиболее полного представления о клинико-биохимических и функциональных особенностях течения и патогенетических механизмов развития бронхиальной астмы у женщин в различные периоды их жизни.

Выявлены особенности течения БА с предменструальным обострением и в пери и раннем пост-МПП. Разработан и внедрен ингаляционно-провокационный тест с обзиданом для выявления ранних форм заболевания у подростков с факторами риска. Показана эффективность ЗГТ дюфастоном у больных с дисгормональными нарушениями и предменструальным обострением БА, и фемостона у больных БА в пери- и раннем пост-МПП с КС средней и тяжелой степени тяжести. Разработан комплекс методов клинико-функционального обследования подростков, женщин с предменструальным обострением и с климактерическим синдромом.

Внедрение результатов работы в практику Исследования адренергической реактивности бронхов с использованием ингаляционно-провокационного теста с обзиданом в целях улучшения ранних стадий БА внедрен в практику лечебно-профилактических учреждений г. Махачкалы и г.Буйнакска, в отделении функциональной диагностики Республиканского Диагностического Центра. Разработанные принципы комплексной терапии с ЗГТ у больных с предменструальной астмой и с климактерическим синдромом внедрены в практику терапевтического и гинекологического отделений Махачкалинской больницы ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ РФ», в гинекологическое отделение Муниципального род.дома №2, гинекологического и терапевтического отделений городской больницы и в женской консультации г.Буйнакска, в учебный процесс на кафедрах внутренних болезней лечебного факультета и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ».

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Клинические проявления БА в разные фазы менструального цикла (МЦ) позволили выделить предменструальную и регулярную формы астмы. Предменструальная астма в отличие от регулярной характеризуется симптомами предменструального напряжения, более тяжелым и прогностически неблагоприятным течением

2.Девушки-подростки, страдающие БА, отстают в половом и физическом развитии от здоровых сверстников. Одним из механизмов гиперреактивности бронхов у подростков является дисфункция адренергических рецепторов, зависящая в определенной степени от уровня половых гормонов. В данной возрастной группе продемонстрирована патогенетическая роль специфической сенсибилизации к экзогенным аллергенам в развитии и усугублении функциональной недостаточности бета-адренергичеких рецепторов на ранних этапах заболевания.

3.Эффективность применения дюфастона у больных с предменструальной астмой свидетельствует о роли дизовариальных расстройств в патогенезе БА. Назначение дюфастона в комплексной терапии БА способствует уменьшению проявлений предменструального синдрома, снижению реактивности бронхов, подтверждением чего является уменьшение клинических симптомов, особенно в предменструальный период.

4.Для женщин, страдающих БА, характерно более раннее наступление менопаузы, которое часто сочетается с тяжелым течением КС, что, в свою очередь, отягощает БА в менопаузальном периоде. Тяжесть климактерического синдрома находится в обратной зависимости от уровня половых гормонов в крови.

5.Для больных БА в перименопаузальный период характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов, что приводит к утяжелению астмы. Сочетание низких уровней прогестерона и высоких - эстрадиола приводит к утяжелению астмы; сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии определяет тяжесть течения климактерического синдрома и является одним из показаний к заместительной гормонотерапии у больных БА.

6.Применение фемостона в комплексной терапии способствует уменьшению реактивности бронхов, клиническому улучшению течения БА, уменьшению или исчезновению симптомов климактерия, что позволяет снизить дозы ингаляционных и системных ГКС.

Апробация результатов исследования. Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях, посвященных 70-летию Даггосмедакадемии (2002г), «Актуальные вопросы пульмонологии» (2002 г), выездной сессии Президиума РАМН, в г.Махачкале в 1997 г., на совместном заседании сотрудников кафедр факультетской терапии, кардиологии и семейной медицины, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ», на конференции ДНЦ РАМН 2003, 2004 г.г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы. Из них в рецензируемых центральных журналах, рекомендованных ВАКом МО РФ - 4 статьи, 1 монография, получено 1 авторское свидетельство от 4.01.1990 г. Москва.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 392 источника, из них 139 - отечественных авторов, 253 - зарубежных, приложения.

Текст иллюстрирован 21 рисунком, 59 таблицами и выписками из историй болезни.

Работа выполнялась по плану НИР ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ» и в рамках трех программ, утвержденных Президиумом РАМН и Правительством РД:

1. Здоровье подростков региона

2. Федеральная программа «Климактерий»

3. Репродуктивное здоровье

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии ДГМА (зав. каф. д.м.н., профессор Минкаилов К-М.О.) в терапевтическом отделении Махачкалинско больницы ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ СР РФ» и на кафедре акушерства и гинекологии ФПК ППС ДГМА (зав. кафедрой член-корр. РАМН, профессор С-М.А.Омаров), радиоиммунологической лаборатории РДЦ РД (зав. лаб Эседова К.С.) Исследование цАМФ в лимфоцитах периферической крови проводилось в НИИ пульмонологии под руководством с.н.с.

Б .И.Шмушковича

ВЫВОДЫ.

1. Девушки-подростки, страдающие Б А отстают в половом и физическом развитии от здоровых сверстниц и в 2 раза чаще имеют нарушения в становлении менструальной функции.

2. Клинические проявления БА в разные фазы МЦ позволили выделить предменструальную астму и регулярную астму, которая характеризуется симптомами предменструального напряжения, более тяжелым и прогностически неблагоприятным течением. В наблюдаемых группах у 86% больных БА женщин репродуктивного возраста и девочек-подростков выявляются дизовариальные нарушения.

3. У 88,6 % больных БА и лиц с факторами риска выявлена адренергическая реактивность, которая сочетается с функциональной недостаточностью бета-адренергических рецепторов в лимфоцитах периферической крови.

4. Ингаляционно-провокационный тест с обзиданом является диагностическим тестом позволяющим с высокой степенью достоверности прогнозировать угрозу возникновения бронхиальной астмы.

5. У больных с предменструальной астмой выявлено достоверное нарушение бронхиальной проходимости во вторую фазу МЦ. При проведении корреляционного анализа была выявлена четкая корреляционная связь между ухудшением бронхиальной проходимости во вторую фазу МЦ и нарушением гормональной функции яичников (гипопрогестеронемии в сочетании с гиперэстрогенемией) у больных с предменструальной астмой ( г = 0,678).

6. Эффективность применения дюфастона у больных с предменструальной астмой указывает на значение дизовариальных расстройств в патогенезе БА и способствует уменьшению проявлений пременструального синдрома, приводит к уменьшению реактивности бронхов, подтверждением чего является уменьшение клинических симптомов, особенно в пременструальный период.

7. Для женщин, страдающих БА, характерно более раннее наступление менопаузы, особенно при длительной терапии системными глюкокортикостероидами, которая часто сочетается с тяжелым климактерическим синдромом, что отягощает течение БА в менопаузальном периоде. Тяжесть климактерического синдрома находится в обратной зависимости от уровня половых гормонов крови.

8. Для больных БА в перименопаузальный период характерено выраженное нарушение баланса половых гормонов. Сочетание низких уровней прогестерона и высоких - эстрадиола, приводит к утяжелению астмы; сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии, определяет тяжесть течения климактерического синдрома и является одним из показаний к заместительной гормонотерапии у больных БА.

9. Терапия фемостоном уменьшает реактивность бронхов, сопровождается уменьшением или исчезновением симптомов климактерия, способствует увеличению кортизола крови, что ведет к клиническому улучшению течения Б А и позволяет снизить лечебную дозу ГКС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления ранних стадий БА у лиц с факторами риска рекомендовано проведение ингаляционно-провокационных тестов с обзиданом.

2. Для диагностики пердменструальной БА с дизовариальными нарушениями и БА с климактерическим синдромом рекомендована комплексная оценка клинического течения заболевания и гормональной функции яичников на протяжении повторных МЦ.

3. При предменструальной астме с дизовариальными нарушениями и при климактерическом синдроме средней тяжести и тяжелого течения у больных БА при отсутствии противопоказаний может быть рекомендована заместительная гормональная терапия.

4. У больных с предменструальной астмой и дизгормональными нарушениями (гипопрогестеронемия и гиперэстрагенемия) в комплексе с базисными препаратами рекомендовано использовать дюфастон.

5. У больных БА в сочетании с климактерическим синдромом (гипопрогестеронемия и гипоэстрагенемия) в комплексе с базисными препаратами рекомендовано использовать фемостон

6. Целесообразно шире использовать ЗГТ половыми гормонами, при отсутствии противопоказаний, у больных БА для исключения необоснованного увеличения дозы ГКС, улучшения течения БА и качества жизни больных.