Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинического течения и патогенетической терапии хронического бронхита в зависимости от нарушений иммунитета

N

На правах рукописи ^^ УДК 616.233-002

КИРЕЕВ Сергей Григорьевич

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАРУШЕНИЙ ИММУНИТЕТА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1998

Работа выполнена во Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины МЧС России и Военно-медицинской академии.

Научный руководитель

Доктор медицинских наук профессор Никифоров Алексей Михайлович

Официальные оппоненты; Доктор медицинских наук профессор Суворов Игорь Михайлович Доктор медицинских наук профессор Гембицкая Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация - Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени Н.И. Мечникова.

Защита состоится " ¿^ " Р£?' 1998 года в ^ ^ часов на заседании

диссертационного совета К 192.01.01. во Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины МЧС России (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 4/2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России.

Автореферат разослан "октября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Рыбников Виктор Юрьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический бронхит (ХБ) представляет собой одну из важнейших проблем современной пульмонологии. '., Эпидемиологические исследования, проведенные в последние десятилетня, показали, что частота ХБ, реально влияющего на самочувствие и трудоспособность во взрослой популяции достигает 15-20%, что в расчете на всё население бывшего СССР составляло окмо 3,5 миллионов больных (Путов Н.В., 1992; Путов Н.В., 1993). Доля этого заболевания среди всех нозологических форм хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) колеблется, по данным различных авторов, от 40 до 90% (Ежова H.H., Молчанова Л.Ф., 1988; Путов Н.В., Александрова Н.И., 1989; Мягков И.И., Назар П.С., 1991).

Среди больных обструктивными формами ХБ 7,6% являются инвалидами, что составляет 52,3% всех ограничений трудоспособности в связи с ХНЗЛ (Лешукович Ю.В., Богданов H.A.,, 1988). Инвалидность устанавливается, как правило, поздно, и средняя продолжительность жизни больных после ее установления не превышает б -7 лет. Отмечается неуклонный рост случаев утраты трудоспособности, связанный с данным заболеванием (Карташова Н.В. с соавт., 1992).

Летальность при обструктивном бронхите уступает лишь летальности при нагноительных заболеваниях легких и достигает 8,2% (Лешукович Ю.В., Богданов H.A., 1988), а умершие от ХБ составляют 81% всех умерших от ХНЗЛ (Путов Н.В., 1991). При этом обструктивные формы сокращают среднюю продолжительность жизни примерно на 8 лет (Путов Н.В., 1992). Необходимо отметить, что смертность от этого заболевания, по данным ряда авторов, продолжает увеличиваться (Карташова Н.В. с соавт., 1994; Бедерова H.A. с соавт., 1995; Карташова Н.В., Малышева И.Е., 1997; Журавлева Т.А. с соавт., 1997). При этом наиболее высокие показатели госпитализации и смертности от ХБ характерны для детей и больных пожилого возраста (Klein R-, Huggins В., 1994; Stokes J., Lindsay J., 1996).

Фундаментальные исследования, проведенные в последние годы (Бобков А.Г. с соавт., 1992; Вишнякова Л.А., 1992; Кокосов А.Н., 1992; Яковлева Н.В., 1992), дали клиницистам ключ к пониманию этиологии и патогенеза ХБ. Известно, что это заболевание протекает на фоне выраженных нарушений иммунного гомеостаза (Походзей И.В., 1982, 1988; Сильвестров В.П., Караулов A.B., 1985; Борисова A.M., 1985; Александрова Н.И. с соавт., 1989; Потемкина Е.Е. с соавт., 1997). Тем не менее, данные о характере иммунологической недостаточности неоднозначны и противоречивы. Окончательно не ясна и ее роль в формировании инфекционного процесса, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких.

Лечение больных ХБ является сложной задачей. Особенно это касается гнойных форм болезни, доля которых в, структуре ХБ достигает 25% (Мягков И.И., Назар П.С., 1991). Даже использование эндобронхиалышх санаций не всегда дает желаемый эффект и сводится лишь к механической очистке трахеобронхяального дерева. Широкое и бесконтрольное применение антибиотиков привело к появлению резистентной микрофлоры, а возникающая лекарственная непереносимость в значительной степени осложняет течение заболевания (Бабийчук Г.М., 1990) и создает дополнительные терапевтические проблемы. В связи с этим в настоящее время одной из первостепенных задач является поиск новых методов лечения, направленных на коррекцию собственных и преимущественно местных защитных

механизмов. ■ >

Таким образом, высокая социально-экономическая значимость, недостаточная изученность механизмов патогенеза и существенные трудности в профилактике и лечении обострений ХБ ставят это заболевание в ряд наиболее значимых проблем внутренней медицины. .

Цель работы. Изучить основные иммунологические механизмы, закономерности и особенности формирования инфекционного процесса, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких у больных ХБ с разработкой патогенетической терапии.

Задачи исследования.

1. Оценил, состояние системной и местной иммунной защиты у больных с различными формами ХБ в динамике заболевания.

2. Провести сравнительный анализ функциональной активности альвеолярных макрофагов (АМ) и фагоцитов периферической крови у больных с различными формами ХБ в динамике заболевания.

3. На основании анализа нарушений иммунитета и функциональной активности фагоцитирующих клеток определить направления патогенетической терапии.

4. Разработать показания к проведению местной иммунокоррипгрующей терапии.

5. Изучить клиническую эффективность и возможные механизмы лечебного воздействия эндобронхиального введения аутолейкоцитов в комплексном лечении больных ХБ.

Научная новизна. Впервые, в результате комплексного исследования системного и местного иммунитета, функциональной активности АМ и фагоцитов периферической крови изучены основные иммунологические механизмы, закономерности и особенности формирования инфекционного процесса, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких у больных ХБ.

Установлен характер и роль нарушений местного иммунитета и функциональной активности АМ в формировании инфекционного процесса в бронхах. Определен один из патогенетических механизмов функциональной недостаточности АМ, Установлены особенности патогенеза гнойных форм ХБ. Изучен характер нарушений кислородзависимой бакгерицвдности АМ и фагоцитов периферической крови и их роль в развитии бронхиальной обструкции и эмфиземы легких.

Определен ряд направлений патогенетической терапии.'

Впервые применен метод дробного эндобронхиального введения аутолошчных криоконсервированных лейкоцитов, разработаны • показания к его применению, установлены некоторые механизмы лечебного воздействия.

Практическая значимость результатов исследования. Проведенные исследования дополняют представления о патогенетических механизмах ХБ, позволяют более целенаправленно осуществлять диагностику нарушений иммунитета и функциональной активности фагоцитирующих клеток, избежать ошибок в трактовке результатов иммунологических исследований в клинике. Применение предложенных методов патогенетической терапии помогает существенно улучшить качество лечения больных. '

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие инфекционного процесса, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких у больных ХБ взаимосвязаны с нарушениями иммунитета и функциональной активности фагоцитирующих клеток.

2. В основе одного из механизмов формирования функциональной ^достаточности АМ лежит избыточная продукция АФК, приводящая к истощению резервов кислородзависимых бактерицидных систем, угнетению активности штиоксидантных ферментов, окислительному повреждению мембран и нарушению фагоцитарной активности клеток.

3. Особенностью патогенеза гнойных форм ХБ является неадекватная или шзкоспецифичная реакция гуморального ' иммунитета, обусловливающая формирование именно гнойного инфекционного процесса и выраженность бронхиальной обструкции.

4. Эндобронхиальное введение аутолейкоцитов - современный патогенетически збосноваиный и эффективный метод коррекции местного клеточного иммунитета и функциональной активности АМ у больных гнойными формами ХБ.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Зсновные положения диссертации докладывались на 3 (Санкт-Петербург, 1992), 5 Москва, 1995), 6 (Челябинск, 1996) и национальных конгрессах по болезням органов цлхания, научной конференции ((Актуальные вопросы клиники, диагностики и течения» (Санкт-Петербург, 1995), заседаниях городских научных обществ •ематологов (Санкт-Петербург, 1993) и пульмонологов (Санкт-Петербург, 1995).

Реализация работы. Основные результаты исследования используются в фактической работе пульмонологических и терапевтических отделений клиник, слинического центра экстракорпоральной гемокоррекции Военно-медицинской жадемии, пульмонологического отделения Всероссийского центра экстренной и >адиационной медицины МЧС России.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 193 страницах лапшнописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических ¡екомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 4 рисунками и содержит ¡7 таблиц. Библиография включает 284 наименования, из них 201 отечественных и 83 арубсжных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 92 больных ХБ жителей Санкт-Петербурга, которые осшгализировались в клинику в период с 1991 по 1995 годы по поводу обострения аболевания. Из них 70 (76%) были мужчины, а 22 (24%) - женщины. Все больные фопши полное обследование, являющееся обязательным в условиях социализированной клиники. При этом у 12 (13,1%) больных диагностирован ;ронический необструктивный бронхит (ХНБ), у 31 (33,7%) - хронический юобструктивный гнойный бронхит (ХНГБ), у 11 (11,9%) - хронический »бструкгавный бронхит (ХОБ), а у 38 (41,3%) - хронический обструкгивный гнойный ¡ронхит (ХОГБ). Возраст больных составил от 26 до 59 лет (47,4+1,2 лет).

Материалами для иммунологических и биохимических исследований служили летки жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) и периферическая кровь. 1сследования проводились при поступлении, 'то есть в фазе обострения заболевания, : также по окончании курса терапии, в фазе затихающего обострения. В качестве :онтрольных взяты показатели 12 здоровых некурящих мужчин-добровольцев.

Определение абсолютного количества АМ, моноцитов, нейтрофилов и зшфоцитов осуществлялось путем подсчета общего количества клеток в камере "оряева и их относительного содержания в гемограмме и "эндопульмональной

цитохрамме" (термин предложен: Авцын А .П. с соавт., 1982).

Лимфоциты выделяли центрифугированием в градиенте плотности фиколл уротраст; (-верографин) по методу Воут А. (1968). Определение количества Т лимфоцитов (Е-РОК)' производили методом спонтанного розеткообразования эритроцитами барана (Jondal М. . et al., 1972), а выявление субпопуляций Т лимфоцитов - по их чувствительности к теофиллину (Limatibul Е. et al., 1978; Shohs В. et al., 1982). Количество В-лимфоцитов (M-POK) определяли методог розеткообразования с эршроцигами мыши (Bianco С. et al., 1970). Для оцеше функционального состояния Т-системы применялась реакция торможения мяграци лейкоцитов (РТМЛ) с мито генами хонканавалином (КоНА) и фитогемагппотшшно) (ФГА) (Артемова А.Г., 1973; Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1980). Концентрат® иммуноглобулинов (Иг) различных классов (А, М, G) в сыворотке крови исследовал: методом радиа.тьной,иммуно диффузии в геле (Manchini G. et al., 1965).

■ Фушгциональная активность фагоцитирующих клеток оценивалась по и способности к фагоцитозу и продукции активных форм кислорода (АФК Исследовались активность антиоксидантных систем клеток, а также степен окислительного . повреждения мембран по содержанию продуктов перекисног окисления липидов (ПОЛ). Фагоцитарную активность в отношении инертных части латекса изучали по методу С.Г. Потаповой с соавт. (1977). При этом определял фагоцитарный индекс (ФИ), а также фагоцитарное число (ФЧ). Общую фагоцитарну! активность (ОФА) рассчитывали по А.И. Пахомычеву (1960) путем перемножени ФЧ, ФИ и абсолютного количества клеток. .

Для проведения биохимических исследований спектрофотометр ическк методом AM, моноциты (во фракции мононуклеаров) и нейтрофилы периферическо крови выделяли по модифицированной методике (Зыбина Н.Н., Лавинская Н.Н 1994). Уровень продукции, клетками супероксиднрго анионрадихала и перекис водорода определяли методом Pick A., Keisari Y. (1981). Внесение в инкубационную среду стимулятора (зимозан) позволяло судить о стимулированной ахтивност фагоцитов. Об активности супероксиддисмутазы (СОД) судили по ингабировант образования супероксидного радикала в среде, содержащей нитросиний тетразолш феназинметасульфат и НАДН. (Мхигарян В.Г. и соавт., 1977). Активность каталаз; клеток определяли по Aebi Н. (1984). Для изучения содержания диеновых (ДК) триеновых коныогатов (ТК) лизшдов (Лашаш В.З. и соавт., 1979) полный липидны экстракт получали по методу Фолча. Рассчитывали отношение оптической плотност при длине волны 215 нм и 232 нм, которое характеризовало степень окисленност липидов. Исследование уровня малонового диальдегида (МДА) проводилось л методу В.Г. Гаврилова с соавт. (1987); Л .

- Всем больным проводилась традиционная комплексная терапия по. повод обострения заболевания,: а больным .с гнойными формами, по показашш эндоскопические санации трахеобронхиального дерева 3-4х-кратно. В лечении 1 больных ХНГБ и 22 пациентов с ХОГБ, с целью коррекции преимущественв местного иммунобиологического потенциала, применялось эндобронхиальнс введение: аутолейкоцитов по. следующей методике (рис. 1). На отечественно фракционаторе крови РК-05 выполнялся лейкоцитаферез, в процессе которог получали аутологичный лейкоцитоконцентрат в количестве 4-б*109 клеток, в средне!

"У , ; 'К

Санацнонныс ФБС с эндобронхнальным введением,интервал между процедурами 2-3 дня

Лейкоцнтафсрсз 4-6 млрд.клеток

1 2 3 4

4;,л

Крноконсервация и хранение в жидком азоте - 196°С

•аЕвшаав

Рис.1. Методика эндобронхиального введения аутолеикоцитов

4,91±0Д8*109 клеток. До качествешому составу 52,2±12,3% лейковзвеси составлял лимфоциты, 41,3+8,2% нейтрофильные гранулоциты, а 5,3±1,1% моноциты. Первы 20-25 мл полученного лейкоконцешрата вводили эндобронхиально непосредственн после лейкоцитафереза. Остальные клетки подвергали программному замораживанш и хранили при - 196°С в жидком азоте. В качестве криоконсерванга применялся 10° раствор ДМСО (Абезгауз Н.Н., 1967). Последующее введение осуществляли пр санационных фибробронхоскопиях после размораживания и отмьшания клеточног концентрата 3-4* кратно с интервалом между процедурами в 2-3 да Жизнеспособность клеток перед введением по окрашиванию трипановым сини составляла в среднем 75,0±5,4%. В результате проводимой терапии у всех больны была достигнута клиническая ремиссия заболевания. Оценка эффективности механизмов лечебного воздействия метода проводилась путем сопоставлени клинических данных и результатов лабораторных исследований перед выписко больных, то есть в фазе затихающего обострения с аналогичными в контрольно группе, которую составили больные гнойными формами ХБ, получавши традиционное комплексное лечение с использованием эндоскопических санаци трахеобронхиального дерева с такой же кратностью и интервалами межд процедурами. _

В ходе оценки результатов определяли процентное распределение, средне арифметическое (X), и среднюю квадратическую ошибку (Шх). При сопоставлени результатов обследования различных групп больных пользовались 1-критерие: Стъюдента. .

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ , , -

Система иммунитета, являясь одной из самых сложных в организме, состоит в целого ряда компонентов, причем особенно разветвленным и многообразны! является эффекгорный аппарат. Поэтому объективная, целостная оценка иммунног статуса представляется весьма сложной задачей и пути ее решения лежат, по мненш К.А.Лебедева и И.Д.Понякиной (1990), не столько в интерпретации результате исследования каких-либо отдельно взятых параметров, сколько во всесторонне] изучении взаимосвязей компонентов иммунной системы в динамике и в комплексе оценкой клинической картины заболевания.

Именно этими принципами мы руководствовались при анализе результата исследования. Так, продолжительность заболевания с момента появления его первы симптомов у больных ХНЕ была небольшой (табл.. 1). Болезнь протекала нечастыми, в основном сезонными обострениями длительностью до полутор месяцев, которые характеризовались кашлем со скудным количеством слизисго мокроты, незначительно выраженными симптомами общей интоксикацю Доминирующим причинно-значимым бактериальным агентом в возншшовени обострения являлся пневмококк, который был выделен из мокроты 7 (58,3% больных.

При рентгенологическом обследовании у большинства больных этой формо заболевания каких-либо изменений в легких выявлено не было, однако у 4 (33,3% пациентов имели место признаки диффузного пневмосклероза. Функциональны исследования внешнего дыхания у 3 (25,0%) больных выявили элементы скрытог бронхоспазма (положительная проба на бронхолитик), а у 2 (16,7%) преходящи

нарушения вентиляции обструктивного типа легкой степени, исчезавшие после начала лечения. При фибробронхоскопии у 6 (50,0%) больных установлены признаки катарального, у 3 (25,0%) гипертрофического и у 3 (25,0%) атрофического эндобронхита, а у 3 (25%) выявлен экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов.

Таблица 1

Характеристика длительности заболевания, одышки, частоты обострений и длительности лечения больных ХБ (п=92)

Группы больных ХНБ (п=12) ХНПБ (п-31) ХОБ (п-И) ХОГБ (п=38)

Длительность заболевания (лет) 5,2±0,5 6,5+1,2 12,1±0,8 12,3±1,4

Длительность одышки (лет) - 7,2±0,6 9,3±1,3

Частота обострений (в году) 1,9±0,5 2,8±0,3 3,1 ±0,2 4,9±0,3

Длительность лечения (дней) 16,0±1,3 25,1±2,4 26Д±2Д 33,5±1,5

Больные ХНПБ отличались несколько большей продолжительностью заболевания. Обострения возникали гораздо чаще, и длительность их достигала 2-3 месяцев. Необходимо отметить, что у 7 больных этой группы стойкой ремиссии в течение последнего года не наступало. Течение обострения характеризовалось кашлем с умеренным количеством гнойной мокроты и симптомами интоксикации, основным - проявлением которой было повышение температуры тела до субфебрильных цифр. В период обострения в мокроте 15 (48,4%) больных была обнаружена гемофильная палочка.

В отличие от предыдущей группы, у 13 (41,6%) больных этой формой ХБ при рентгенологическом исследовании определялись признаки диффузного пневмосклероза, у б (22,0%) локального пневмофиброза, а у 9 (29,0%) деформации трахеобронхиального дерева. При спирографии преходящие обструктивные нарушения легкой степени выявлены у 6 (22,6%), а положительная проба на бронхолигик на фоне нормальной спирограммы - у 9 (29,0%) больных. Эндоскопическая картина гипертрофического эндобронхита наблюдалась у 18 (58,4%), атрофического у 13 (41,6%), а у 7 (22,6%) и 5 (16,0%) пациентов с этой формой заболевания выявлены признаки деформации трахеобронхиального дерева и экспираторного коллапса трахеи и крупных бронхов соответственно.

Группа больных ХОБ характеризовалась еще большей длительностью заболевания, а число обострений достигало 3 - 4 в год. Они протекали с кашлем, сопровождавшимся выделением умеренного количества слизистой или слизисто-гнойной мокроты и незначительно выраженными симптомами общей интоксикации. Основным проявлением этой формы болезни было наличие у пациентов одышки при привычных физических нагрузках, которая существенно усиливалась в периоды обострения. Необходимо отметить, что по клиническим данным, степень дыхательной недостаточности определялась преимущественно эмфиземой легких. Основным причинно-значимым возбудителем в возникновении обострений являлся пневмококк, который определялся в мокроте 6 (54,5%) больных. .

При рентгенологическом обследовании у всех больных этой группы отмечались признаки эмфиземы легких и диффузного пневмосклероза, у 1 (9,0%) явления

локального пневмофиброза и деформации трахеобронхиального дерева, а у 6 (54,6%) рентгенологические признаки легочного сердца. Среди нарушений функции внешнего дыхания преобладали умеренно выраженные обструкгавные нарушения, которые определялись у 6 (54,5%) больных. Обструзсгивные нарушения тяжелой степени отмечались у 4 (36,5%), а незначительные - у 1 (9,0%) пациента. Отрицательные или слабоположигельные в большинстве случаев реакции на бронхолигшс свидетельствовали о необратимости обструктивных нарушений. По данным эндоскопического обследования катаральный эндобронхит имел место у 2 (18,0%), гипертрофический у 6 (54,5%), а атрофический у 3 (27,3%) больных. Признаки деформации трахеобронхиального дерева были выявлены у 1 (9,0%), а экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов у 4 (36,5%) больных.

Клиническая картина ХОГБ характеризовалась длительным течением и частыми (до 7 в год) затяжными обострениями. Необходимо отметить, что у 12 больных этой группы стойкой ремиссии заболевания в течение последнего года не наступало. Периоды обострения сопровождались кашлем с большим количеством гнойной мокроты, синдромом общей интоксикации, а также одышкой. У всех больных этой группы имели место клинические признаки эмфиземы легких, однако, степень дыхательной недостаточности определялась в основном бронхообструктивным синдромом. Одышка в той или иной мере сохранялась в период ремиссии. По результатам бактериологического исследования мокроты доминирующим возбудителем была гемофильная палочка, которая встречалась у 17 (44,7%) больных этой группы.

При рентгенологическом обследоваюш у всех больных определялись признаки эмфиземы легких и диффузного пневмосклероза, у 11 (28,9%) локального пневмофиброза,'у 12 (31,6%) деформации трахеобронхиального дерева, ау 17 (44,7%) хронического легочного сердца. Среди нарушений вентиляции превалировали обструкгавные нарушения средней степени тяжести, которые имели место у 17 (44,7%) больных. У 13 (34,2%) пациентов установлены выраженные, а у 8 (21,0%; обструктивные нарушения легкой степени. Положительная реакция на бронхолитик отмечалась более чем в половине случаев. При эндоскопическом исследовании у 22 (57,9%) больных выявлен гипертрофический, а у 16 (42,1%) атрофический эндобронхит. У больных этой формой ХБ наиболее часто отмечались эндоскопические признаки деформации трахеобронхиального дерева, которые установлены у 10 (26,3%) пациентов. Экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов встречался у 8 (21,0%) больных.

На фоне описанной клинической картины заболевания, общей для всех форм ХБ реакцией системного клеточного иммунитета, независимо от фазы болезни, был массивный выход из органов иммунной системы недифференцированных лимфощггов, о чем свидетельствует достоверное, в сравнении с контролем, повышение количества 0-клеток в периферической крови (р<0,05-0,001).

Выходом 0-клеток в периферическую кровь определялось и снижение содержания Т-лимфоцитов, которое наблюдалось у больных ХНБ, ХНГБ и ХОГБ независимо от фазы болезни (р<0,05-0,001). В то же время относительное количество этих клеток у больных ХОБ не отличалось от нормы, а абсолютное было повышенным (р<0,05), Содержание Т-клеток в периферической крови пациентов с ХОГБ было достоверно более высоким, в сравнении со страдающими

необструкгивными формами (р<0,05).

Отмечено, что в фазе обострения ХНБ снижение количества Т-лимфоцитов определялось их хелперной субпопуляцией (р<0,001), тогда как в других группах содержание этих клеток в периферической крови не отличалось от нормы. В последующем снижение количества Т-хелперов, в сравнении с контролем, сохранялось у больных ХНБ и появлялось у пациентов с ХОБ (р<0,01). Количество Т-лимфоцитов-супрессоров в периферической крови больных необструктивными формами не отличалось от нормы независимо от фазы болезни. У больных ХОБ количество этих клеток было повышенным в течение всего периода обследования (р<0,05-0,001), а в группе ХОГБ в фазе затихающего обострения (р<0,05). Заслуживает внимания также достоверное (р<0,05) нарастание содержания Т-супрессоров в динамике обострения обструктивкых форм болезни.

Изучение лимфокинсекреторной функции Т-лимфоцитов в РТМЛ с ФГА показало существенное нарушение их функциональной активности у больных всеми формами ХБ независимо от фазы заболевания (р<0,001). При этом функциональная несостоятельность Т-клеток была наиболее выраженной при гнойных и обструктивных формах (р<0,05-0,001). Показатели супрессорной активности в РТМЛ с КоНА также существенно превышали норму во всех группах (р<0,01-0,001), у больных гнойными и обструклдашми формами достоверно нарастали в динамике (р<0,05; 0,001) и были максимальными при ХОГБ (р<0,05), что согласуется с количественными характеристиками супрессорно-киллерной субпопуляции.

Проведенный анализ количественного состава и функциональной активности Т-клеточного звена системного Иммунитета позволяет полагать, что характерным для больных ХБ являются нарушение функциональной активности Т-лимфоцитов. То, что указанные нарушения наиболее выражены у больных гнойными и обструктивными формами и, в частности, ХОГБ свидетельствует о том, что нарушения функциональной активности лимфоцитов определяют снижение иммунологической реактивности и тяжесть течения заболевания.

Другой характерной чертой нарушений системного клеточного иммунитета представляется снижение количества Т-клеток и дисбаланс регулягорных субпопуляций, который наиболее отчетливо проявляется у больных ХНБ, а также в период относительного клинического благополучия обструктивных форм. Необходимо отметить, что относительная количественная сохранность Т-клеточного звена в фазе обострения гнойных и обструктивных форм на фоне глубокого снижения функциональной активности Т-лимфоцитов является компенсаторной реакцией направленной на поддержание адекватного ответа эффекторных звеньев. Такой подход позволяет понять причину противоречивости результатов исследований, полученных при изучении Т-системы иммунитета и избежать их ошибочной трактовки.

Нельзя не упомянуть, что выявленные нарушения могут быть результатом воздействия вирусной инфекции (Сильвестров В.П., Караулов A.B., 1985; Яковлева Н.В., 1992), а, по мнению Amadori А. et al., (1995), соотношение регуляторных субпопуляций находится под генетическим контролем и его нарушения могут быть генетически детерминированными.

В фазе обострения общей для всех групп больных была активная реакция гуморального иммунитета, проявлявшаяся достоверным, в сравнении с контролем

(р<0,05-0,01), снижением содержания В-лимфоцитов в периферической крови, что может быть следствием их активной трансформации в плазматические клетки, а также миграции в очаг воспаления. Характерным был и активный синтез Иг. При этом, у больных ХНБ отмечалось достоверное, в сравнении с контролем (р<0,05-0,01), повышение концентрации всех трех основных классов Иг, у больных ХНГЪ - ИгО (р<0,05), ХОБ - ИгА (р<0,001)и в (р<0,05), а у пациентов с ХОГБ - ИгА и М (р<0,01). Необходимо отметить, что по мере стихания воспалительного процесса, у больных ХНБ отмечалось снижение напряженности гуморального иммунитета и нормализация его показателей, что может свидетельствовать об адекватности и завершенности гуморального ответа при этой форме ХБ. У больных гнойными и обструктивными формами сохранялось снижение количества В-лимфоцитов (р<0,01), повышение концентрации ИгА у больных ХОБ и ИгМ у пациентов с ХОГБ (р<0,001). При этом концентрация ИгМ у больных ХОГБ (р<0,001) значительно нарастала в динамике (р<0,05).

В настоящее время известно, что основные процессы распознавания и уничтожения чужеродного происходят преимущественно в локальном очаге, в связи с чем, для более полного понимания роли иммунной системы в формировании клинических проявлений ХБ, нами изучено состояние местного клеточного иммунитета. Независимо от формы и фазы болезни изменения клеточного состава бронхоальвеолярного содержимого также характеризовались достоверным, в сравнении с контролем, повышением относительного и абсолютного количества 0-лимфоцитов (р<0,05-0,001), более выраженным у больных гнойными формами (р<0,05; 0,001), что отражает их активную миграцию в очаг воспаления. Обращает внимание, что направленность изменений количественных характеристик Т-системы бронхоальвеолярного содержимого соответствовала таковой в периферической крови. Однако в фазе обострения мы наблюдали достоверное снижение не только относительного, но и абсолютного содержания Г-лимфоцитов и Т-хелперов (р<0,05-0,001) независимо от формы заболевания. При этом наибольшая степень снижения определялась в ЖБАЛ больных гнойными формами (р<0,05), а наименьшая при ХОБ. Необходимо отметить, что количество клеток относящихся к супрессорно-киллерной субпопуляции было нормальным независимо от формы и фазы болезни. Дисбаланс регуляторных субпопуляций сохранялся и в фазе затихающего обострения, однако, у больных гнойными и обструктивными формами абсолютное содержание Т-лимфоцитов и Т-хелперов компенсировалось за счет нарастания общего количества лимфоцитов. У больных ХНБ такой реакции не наблюдалось, что может свидетельствовать о достаточности и завершенности их иммунного ответа и с продолжающемся воспалении в трахеобронхиальном дереве при гнойных и обсгрукгивных формах болезни.

Однонаправленность изменений Т-системы в периферической крови и бронхоальвеолярном содержимом свидетельствует о едином патогенезе иммунологической недостаточности, а нарушения местного клеточного иммунитете являются одним из проявлений общего Т-клеточного иммунодефицита, приводицегс к развитию локального инфекционного процесса. Вместе с тем больнш выраженность местных иммунных нарушений может быть следствием инфекционного воспалительного процесса, что подтверждается тем, что дефицит Т-клеток и хелперной субпопуляции наиболее выражен в ЖБАЛ больных гнойныш

формами.

В отличие от периферической крови в бронхоальвеолярном содержимом больных ХОГБ наблюдалось нормальное содержание В-лимфоцитов и достоверно повышенное при других формах ХБ (р<0,05-0,001), независимо от фазы болезни. Такие изменения свидетельствуют об активации гуморального звена и привлечении В-клеток в очаг воспаления, но в то же время могут быть обусловлены нарушением их дальнейшей дифференцировки. Отсутствие подобного феномена при ХОГБ, а также тенденция к снижению содержания В-лимфоцитов в динамике, напротив, указывают на усиленную трансформацию клеток в плазматические. Однако, учитывая данные о характере продукции Иг периферической крови, можно думать не только о неадекватности, но и об извращенности подобного рода реакции.

В формировании клинических синдромов характерных для ХБ существенное значение принадлежит нарушениям функциональной активности фагоцитирующих клеток, В фазе обострения нами установлено достоверное, в сравнении с контролем, повышение спонтанной продукции АФК (супероксидного анионрадикала и перекиси водорода) АМ больных всеми вариантами заболевания (р<0,01-0,001). При этом наибольшая степень базалъной генерации АМ обеих изучаемых АФК отмечалась у больных ХОГБ (р<0,001). В динамике обострения болезни определялось существенное (р<0,05-0,001) снюкение продукции как супероксид-аниона, так и перекиси водорода у больных обструкгивными формами. В фазе затихающего обострения нормализация спонтанной продукции перекиси водорода отмечалась только в АМ больных ХНБ. Продукция супероксидного анион-радикала в ответ на стимуляцию была достоверно сниженной, в сравнении с контролем, независимо от формы и фазы заболевания (р<0,05-0,001). Наибольшая выраженность этого снижения была характерна для АМ больных ХОГБ. Необходимо отметить, что у 24,1% пациентов с этой формой ХБ в фазе обострения и 11,3% в фазе затихающего обострения АМ на стимулирующее воздействие не отвечали. Уровень стимулированной продукции перекиси водорода АМ больных ХНБ не отличался от нормы, тогда как при гнойных и обструктивных формах был существенно сниженным (р<0,01-0,001) по отношению к контролю, независимо от фазы болезни.

В фазе обострения всех форм ХБ обращает внимание достоверное, в сравнении с контролем (р<0,05-0,001), снижение активности СОД. Тем не менее, по мере купирования воспалительного процесса, активность этого фермента возрастала и достигала нормы, за исключением АМ выделенных из ЖБАЛ больных ХОГБ, где снижение активности СОД сохранялось (р<0,001). Активность каталазы АМ больных ХНБ не отличалась от нормы, тогда как в АМ пациентов с гнойными и обструхтивными формами имело место достоверное (р<0,05-0,01) снижение активности этого фермента независимо от фазы болезни.

Состояние мембран АМ, оцененное по содержанию в них первичных и конечных продуктов ПОЛ, характеризовалось выраженным окислительным повреждением. Так, в фазе обострения содержания ДК было достоверно повышенным в мембранах АМ больных всех обследованных групп (р<0,05-0,001), а максимальные значения этого показателя наблюдались у больных ХОБ (р<0,001). В фазе затихающего обострения отмечалась нормализация содержания ДК в АМ больных ХНБ и ХОГБ, тогда как в других группах повышение, по отношению к контролю, сохранялось (р<0,001). Содержание Т*К в мембранах АМ больных ХНБ и ХОГБ не отличалось от нормы, а

при ХНГБ и ХОБ было повышенным независимо от фазы болезни (р<0,001).

Обращает внимание нормальное шш умеренно повышенное содержание первичйЫХ и вторичных продуктов ПОЛ с одной стороны в АМ больных клинически наиболее легкой, а с другой наиболее тяжелой формами ХБ. Возникшее противоречие находит разрешение при; оценке индекса окисленности лшщцов мембран АМ и содержания в; них МДА. Так, в фазе обострения индекс окисленности липидов мембран АМ прЭ всех вариантах ХБ достоверно превышал средние контрольные, значения (р<0,05; 0,001) и был более высоким у больных обстружтивными формами (р<0,001). По мере купирования симптомов обострения у больных ХНБ отмечалась нормализация этого показателя, тогда как при других вариантах болезни его повышение сохранялось (р<0,01-0,001). Содержание МДА в фазе обострения было достоверно повышенным, в сравнении с контролем, в мембранах АМ больных всех трупп. Наибольшие средние значения этого показателя отмечались у пациентов с ХОГБ (р<0,01-0,001), а при повторном исследовании нормализация содержания МДА имела место только в АМ больных ХНБ.

Приведенные данные позволяют полагать, что интенсивность ПОЛ и выраженность окислительного повреждения мембран АМ у больных ХБ различны и зависят от формы и фазы болезни. Эти процессы наиболее активны в.АМ больных гнойными и обструкгивными формами и продолжаются в фазе клинического благополучия. При этом окислительное повреждение мембран АМ достигает крайней степени у больных ХОГБ, тогда как при ХНБ, напротив, имеет обратимый характер.

В фазе обострения болезни нами установлено значительное, в сравнении с контролем, снижение ФЧ и ФИ макрофагов во всех грунпах-обследованных больных :(р<0,05-0,001). При этом нарушение показателей фагоцитоза было более выраженным при гнойных и обструктивных формах (р<0,05-0,001). В динамике обострения ФЧ АМ достоверно увеличивался при необструкгавных формах болезни (р<0,05; 0,001) и не менялся при обструктивных. В фазе затихающего обострения снижение показателей фагоцитоза АМ сохранялось (р<0,05-0,001) и более высокие их значения наблюдались у больных ХНБ по отношению к гнойным и обструктивным формам болезни (р<0,001). Говоря об ОФА АМ, необходимо отметить, что этот показатель 1— отличался от нормы только в фазе обострения ХНБ. При этом функциональная недостаточность клеток компенсировалось их ; нормальным количеством в бронхоальвеолярном содержимом.

Анализ' результатов исследования позволил определить один из механизмов патогенеза функциональной недостаточности АМ у.больных ХБ и ее роль в формировании инфекционного воспалительного процесса в бронхах (рис. 2). В основе этого механизма лежит избыточная спонтанная продукция АФК, которая является следствием антигенной стимуляции и зависит от активности инфекционного воспалительного процесса. Спонтанная гиперактивность АМ приводит истощению функциональных резервов кислородзависимых бактерицидных систем клеток, а на фоне выраженного нарушения активности ^ антиоксидантных, ферментов,, к окислительному повреждению мембран, одним из проявлений которого является нарушение фагоцитарной активности. В то же время большая выраженность функциональной недостаточности АМ у больных гнойными и обструкгивными формами ХБ позволяет считать, что она определяет рецидивирующее течение и тяжесть инфекционного процесса в бронхах.

¿л г

- Ч -....л;-';.-

, -„. .'V * <,» > Л" ¿и Ч

' ^ ! ^ ' " "Л«

этщущровеашой

*

Нарушение: "

фагоцитарной •<-

щита-6 шеи^ Цйрояшса в квий|

103иШЫШ5......

спонтанной аогащшА&К

Рис.2. Механизм патогенеза функциональной недостаточности АМ и ее роль в формировании инфекционного процесса в бронхах

Изучение количественных показателей и функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической крови показало, что содержание моноцитов .■ превышало норму только в фазе обострения ХОГБ (р<0,01), что отражает активность реагирования системы мононуклеарных фагоцитов при этой форме ХБ. Направленность изменений продукции АФК моноцитами была подобной АМ. Так, уровень базальной продукции супероксидного анионрадикала этими клетками достоверно, в сравнении с контролем, превышал норму у больных всех групп независимо от фазы заболевания (р<0,05-0,001) и был максимальным при обструктивных формах (р<0,05; 0,001). Однако, в отличие от АМ, стимулированная продукция супероксид-аниона этими клетками, несмотря на достоверное снижение в фазе обострения (р<0,05; 0,01) у больных всех групп, при стихании воспалительного процесса восстанавливалась до нормы. Исключение составляли пациенты с ХОГБ (р<0,001).

Характерным для всех форм ХБ было также значительное повышение уровня базальной продукции перекиси водорода, моноцитами независимо от фазы болезни (р<0,001). При этом максимальные значения определялись у больных ХОГБ (р<0,05-0,01). Генерация перекиси водорода в ответ на стимуляцию в фазе обострения была сниженной-во всех группах (р<0,01-0,001). Тем не менее,- в динамике наступала ее нормализация при ХНБ, тогда как у больных гнойными и обструкгивными формами снижение сохранялось (р<0,001). . : .

В отличие от АМ, в фазе обострения заболевания активность СОД моноцитов у больных необструктивными формами соответствовала норме, а при обструктивных формах была напротив повышенной (р<0,05-0,001). При этом максимальные значения отмечались у больных ХОГБ (р<0,05; 0,001). В динамике обострения обструктивных форм заболевания активность этого фермента еще более повышалась (р<0,05-0,01). В то же время, активность каталазы моноцитов в фазе обострения была достоверно сниженной во всех группах (р<0,05-0,01), а наибольшая степень снижения наблюдалась у больных обструкгивными формами (р<0,05; 0,001). В динамике наступала нормализация этого показателя, за исключением больных ХОГБ (р<0,01),

Высокая активность СОД моноцитов в фазе обострения, на наш взгляд, является компенсаторной реакцией со стороны антиоксидантных Систем клеток, которая на фоне низкой активности каталазы, не исключает окислительного повреждения мембран моноцитов. Так, в фазе обострения содержание ДК в мембранах моноцитов было существенно выше нормы (р<0,05-0,01). В динамике нормализация данного показателя наступала у больных гнойными формами. Существенно повышенными, по отношению к норме и независимо от фазы болезни, были также индекс окисленности липидов мембран моноцитов (р<0,05-0,01) и содержание в них МДА (р<0,05-0,001). Следует отметить, что .статистически^ значимых -отличий,, поэтим, показателям в группах нами установлено не было. , ,

ФЧ и ФИ моноцитов, в отличие от АМ, были существенно выше нормы независимо от фазы болезни (р<0,05^0,001). Обращает внимание, что максимальные значения ФЧ наблюдались у больных ХНБ, в сравнении с обструкгивными формами (р<0,01). Средние значения ОФА моноцитов также превышали контрольные во всех группах больных (р<0,001), однако ее максимальные значения, в отличие от ФЧ, наблюдались у больных гнойными формами (р<0,05-0,01). Такие изменения свидетельствуют о том, что его адекватная активность у больных гнойными формами

достигается не столько возрастанием поглотительной способности клеток, сколько увеличением их содержания в периферической крови.

• При исследовании нейтрофилов периферической крови обращало внимание, что направленность изменений продукции супероксидного анионрадикала была аналогичной другим классам фагоцитирующих клеток. Они характеризовались достоверным повышением базальной и снижением стимулированной генерации супероксид-аниона независимо от формы и фазы болезни (р<0,05-0,001). При этом функциональные резервы кислородзависимых бактерицидных систем нейтрофилов оказались наиболее низкими у больных ХОГБ (р<0,05; 0,001). Уровень базальной продукции перекиси водорода нейтрофиЛами больных ХНБ не отличался от нормы независимо от фазы болезни, тогда как при гнойных и обструктивных формах был существенно повышенным в сравнении с контролем (р<0,01-0,001). В то же время показатели стимулированной продукции перекиси водорода нейтрофилами были достоверно ниже средних контрольных значений во всех группах обследованных (р<0,001).

Для всех клинических форм ХБ было характерным достоверное, в сравнении с контролем снижение активности СОД нейтрофилов (р<0,05; 0,001) в фазе обострения болезни. Наибольшая степень этого снижения отмечалась у больных ХНБ (р<0,05; 0,001). Необходимо отметить, что в последующем наступала нормализация активности этого фермента у больных гнойными и обструктивными формами, тогда как в нейтрофилах больных ХНБ она оставалась существенно сниженной (р<0,001). Активность каталазы нейтрофилов, в отличие от мононуклеарных фагоцитов была сниженной, в сравнении с нормой, независимо от формы и фазы болезни (р<0,05-0,001). Состояние лишщов мембран нейтрофилов в фазе обострения характеризовалось существенным повышением индекса их окисленности (р<0,05-0,01). В динамике обращала внимание нормализация этого показателя у больных ХНБ. Содержание МДА в нейтрофильных гранулоцитах было существенно повышенным у больных всеми формами ХБ (р<0,01-0,001), а максимальные значения наблюдались при гнойных и обструктивных формах болезни (р<0,05-0,001). В последующем содержание этого продукта ПОЛ достигало нормы при ХНБ, тогда как при другах формах болезни повышение по отношению к контролю сохранялось.

Подобно' мононуклеарным фагоцитам периферической крови обращало внимание достоверное, в сравнении с нормой, повышение всех показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,05-0,001). При этом средние значения ФЧ были максимальными у больных ХНБ, а ОФА, напротив, у пациентов с обструктивными формами (р<0,05-0,01) ХБ. Полученные результаты свидетельствуют об активации системы нейтрофильных гранулоцитов. Однако большее окислительное повреждение мембран нейтрофилов у больных обструктивными формами вызывает необходимость количественной компенсации клеточного состава этого звена для выполнения адекватной фагоцитарной функции.

Повышение функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической крови, на наш взгляд, является элементом общей провоспалительной реакции иммунной системы возникающей в ответ на инфекционный процесс в бронхах на фоне несостоятельности местных защитных факторов, активация которой осуществляется Т-лимфоцитами. Подтверждением является компенсаторная сохранность Т-клеточного звена на фоне максимальной базальной продукции АФК и

ОФА клеток больных обструктивными формами.. Между тем, АФК, в избытке продуцируемые АМ и фагоцитами периферической крови, способны не только к окислительному , повреждению собственных мембран, но и окружающих структур легких. Клинической манифестацией этого повреждения является развитие бронхообструкгавного синдрома, эмфиземы легких и дыхательной недостаточности.

Полученные данные позволяют полагать, что основные иммунологические механизмы развития инфекционного процесса, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких у больных различными формами ХБ универсальны и тесно взаимосвязаны (рис. 3): В их основе лежат выраженные нарушения функциональной активности и дисбаланс регуляторных субпопуляций Т-клеточного звена системного иммунитета, которые могут быть обусловлены вирусной инфекцией и быть генетически детерминированными. Проявлением этих нарушений является формирование локального бактериального воспалительного процесса и выраженного вторичного местного Т-клеточного иммунодефицита. Возникновение очага, инфекции в бронхах вызывает активацию АМ, которая приводит к истощению резервов кислородзависимых бактерицидных систем, окислительному повреждению мембран и нарушению фагоцитарной активности. Функциональная недостаточность АМ и несостоятельность местного клеточного иммунитета с одной стороны является следствием инфекционного процесса, а с другой определяют его тяжесть и рецидивирующее течение. Нарушения местной защиты и формирование очага инфекции в бронхах посредством Т-лимфощггов индуцируют воспалительную системную реакцию, одним из элементов которой является активация «респираторного взрыва» в фагоцитирующих клегаах периферической крови. Выраженность этой реакции зависит от активности инфекционного процесса/Именно избыточная продукция АФК АМ и фагоцитами периферической крови представляется одним из пусковых факторов патогенетических механизмов бронхиальной обструкции и эмфиземы легких. Необходимо отметить, что перечисленные механизмы свойственны не только обострению болезни, но сохраняются и в периоде клинического благополучия. Развитие бронхиальной обструкции и эмфиземы легких способствует углублению нарушений других механизмов местной защиты легких, что создает условия для персистенции, рецидивирующего течения и прогрессирования инфекционного процесса.

Одним из решающих факторов возникновения именно гнойного воспалительного процесса и его часто рецидивирующего течения представляется неадекватная реакция гуморального иммунитета. У больных ХНГБ она выражается в недостаточно активной продукции Иг А, так как известно, что воспалительные процессы с локализацией на слизистых оболочках сопровождаются повышением концентрации ИгА в периферической крови (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990). У больных ХОГБ неадекватность заключается в. нарушении переключения гуморального ответа на высокоспецифичный, а способность низкоспецифичных антител класса ИгМ к опосредованию аутоиммунных цитотоксических реакций, на наш взгляд, предопределяет один из механизмов бронхиальной обструкции и ее большую выраженность у этой категории больных.

Рис.3. Механизмы формирования инфекционного процесса, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких у больных ХБ.

Проведенные исследования позволили определить ряд направлений патогенетической терапии, одним из которых мы считаем применение антиоксидантных средств. Основной целью назначения этой группы препаратов является профилактика функциональной недостаточности фагоцитов, а предупреждение окислительного повреждения структурных элементов легочной ткани позволяет избежать формирования и прогрессирования бронхиальной обструкции и эмфиземы легких. Применение этих препаратов оправдано не только в фазе обострения болезни, но и в периоде ремиссии, а лечение необходимо проводить с учетом уровня продукции АФК, активности антиоксидантных ферментов и степени окислительного повреждения мембран клеток.

Другим направлением патогенетического лечебного воздействия, на наш взгляд, является проведение терапии направленной на коррекцию нарушений Т-клеточного звена системного и местного иммунитета, а также функциональной активности АМ. Вместе с тем, данные о роли Т-лимфоцитов в инициировании системного провоспалительного ответа позволяют считать не всегда оправданным системное применение Т-клеточных иммуномодуляторов: Поэтому оптимальным в данном случае терапевтическим мероприятием представляется коррекция местного иммунитета и функциональной активности АМ. С этой целью в комплексном лечении больных гнойными формами ХБ нами применялся метод эндобронхиального введения аутологичных лейкоцитов. .

' Показаниями к применению эндобронхиального введения аутолейкоцитов мы считали непрерывно рецидивирующее течение гнойных форм ХБ, резистентность к традиционным методам терапии, в том числе и с использованием эндобронхиальных санаций. Из лабораторных показателей принимались во внимание наличие выраженного дефицита и дисбаланса Т-клеточного звена местного иммунитета и глубокое нарушение функциональной активности . АМ. Гиперакшвность и функциональная сохранность фагоцитов периферической крови рассматривались, как подтверждение возможности их искусственной транспозиции в трахеобронхиальное дерево.

Проводимое лечебное воздействие хорошо переносилось всеми больными. Тем не менее, у 60% пациентов в день процедуры отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр, не сопровождавшееся усилением обструкции или увеличением выделения гнойной мокроты. Необходимо отметить, что данная реакция наблюдается, как правило, после фибробронхоскопии, даже без введения лейкоцитарной массы. Других осложнений в ходе проводимой терапии мы не наблюдали.

Включение в комплексное лечение больных гнойными формами ХБ эндобронхиального введения аутолейкоцитов позволило добиться существенного клинического эффекта. Достигнуто достоверное сокращение длительности выделения гнойной мокроты (рис. 4) у больных ХНГБ с 10-14, в среднем 12,1±0,7 дней, до 7-10, в среднем 9,3±0,8 дней (р<0.05), а больных ХОГБ с 12-16, в среднем 15,0±0,5 дней до 11-14, в среднем 12,3+0,8 (р<0,01) отмечалось уменьшение длительности одышки при увеличение толерантности привычных для больных ХОГБ физических нагрузках в период пребывания в клинике с 12-15, в среднем 14,5±0,6 дней до 11-13, в среднем 12,8+0,4 дней (р<0,05). Подтверждением более качественного лечения обострения у

больные ХНГБ контроль больные ХОГ6 контроль

О длительность выделения гнойной мокроты О длительность одышки

Рис.4. Изменения клинических показателей у больных получавших лечение методом эндобронхиального введения аутолейкоцитов

индекс Тиффно ПОС МОС75%

О больные ХОГБ О контроль

Рис. 5. Изменения функциональных показателей внешнего дыхания у больных Х0Г5 получавших лечение методом зндобронхиального введения аутолейкоцитов

больных ХОГБ являются достоверно более высокие, в сравнении с контролем, показатели вентиляционной функции перед выпиской из стационара (рис. 5). Особо , следует отметить, что в ходе наблюдения, в течение года, нами констатированы длительные периоды ремиссии гнойного бронхита и существенное улучшение ' «качества жизни» больных.

При изучении механизмов лечебного воздействия данного метода, обращало внимание достоверное, в сравнении с контролем, возрастание содержания Т-лимфоцитов в периферической крови больных обеих исследуемых групп (р<0,05), которое определялось хелперной субпопуляцией (р<0,001), на фоне значительного уменьшения количества Т-лимфоцитов-супрессоров (р<0,01-0,001).

Результатом стимулирующего влияния Т-хелперов являлось, по-видимому, и более низкое, в сравнении с контролем, содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных ХНГБ (р<0,05), как следствие активации их дифференцировки в плазматические клетки. Примечательно, что под влиянием лечения у больных ХОГБ отмечалось значительное снижение концентрации ИгМ (р<0,05) и, что крайне важно, достоверное увеличение концентрации ИгА (р<0,001), что свидетельствует о повышении специфичности гуморального ответа и уменьшением его аутоиммунной направленности.

Реакция местного клеточного иммунитета на фоне эндобронхиального введения аутолейкоцитов характеризовалась массивным привлечением недифференцированных лимфоцитов в просвет трахеобронхиального дерева, о чем свидетельствует существенное увеличение их содержания в ЖБАЛ больных обеими гнойными формами (р<0,001).' Такие изменения объясняют достоверное, в сравнении с контролем, уменьшение количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов (р<0,001) в бронхоальвеолярном содержимом больных ХОГБ. Чрезвычайно важным представляется существенное, в сравнении с контролем, снижение содержания Т-лимфоцитов-супрессоров (р<0,05; 0,001).

На фоне эндобронхиального введения аутолейкоцитов отмечались признаки активной миграции мононуклеарных фагоцитов в бронхоальвеолярное содержимое, о чем свидетельствует достоверное повышение содержания АМ в ЖБАЛ (р<0,01). При этом уровень базальной продукции АФК АМ достоверно повышался у больных ХОГБ (р<0,01) и не менялся при ХНГБ. Тем не менее, проводимое речение сопровождалось значительным ростом резервных возможностей кислородзависимых бактерицидных систем АМ в виде увеличения стимулированной продукции ими АФК, в сравнении с контролем, у больных обеих групп (р<0,05). В ходе лечения обращает внимание достоверное увеличение активности СОД АМ больных ХОГБ (р<0,01) и тенденция к таковому у пациентов с ХНГБ, а также более чем 2-х кратное возрастание активности каталазы АМ в обеих изучаемых группах (рО,01; 0,001).

Следствием более сбалансированной работы ангиоксидантных систем является и уменьшение окислительного повреждения мембран АМ, что проявлялось снижением содержания в них первичных (р<0,01) и вторичных (р<0,001) продуктов ПОЛ у больных ХНГБ, а также индекса окисленности мембран и содержания МДА (р<0,001) у пациентов обеих групп. Результатом стабилизации мембран следует считать и существенное возрастание поглотительной активности АМ в виде достоверного, в сравнении с контролем, повышения всех показателей фагоцитоза (р<0,05-0,001).

Предположение об активной миграции моноцитов в очаг воспаления под

влиянием эндобронхиального введения аутолейкоцитов подтверждается отчетливой тенденцией к снижению содержания этих клеток в периферической крови больных;' обеими гнойными формами ХБ. Изменения функциональной активности, также как АМ, характеризовались возрастанием резервных возможностей кислородзависимых бактерицидных систем (р<0,01; 0,001). Обращает внимание стабилизация мембран моноцитов, о чем свидетельствует достоверное, в сравнении с контролем, снижение в них. содержания МДА (р<0,01; 0,001). На фоне лечения необходимо отметить существенное снижение всех показателей фагоцитоза (р<0,05-0,001).

При изучении функциональной активности нейтрофилов периферической крови на фоне эндобронхиального введения аутолейкоцитов обращало внимание не только существенное повышение стимулированной (р<0,05-0,001), но и стойкая тенденция к снижению базальной продукции АФК. Установлено достоверное, в сравнении с контролем, уменьшение активности СОД нейтрофилов больных ХНГБ и повышение активности каталазы у больных ХОГБ (р<0,05), что может свидетельствовать о модулирующем действии проводимых лечебных мероприятий на антиоксидангаые системы клеток. Характерным было также уменьшение окислительного повреждения мембран клеток в виде снижения индекса окисленности и содержания в них МДА (р<0,05-0,001). Наблюдалось достоверное, в сравнении с контролем, уменьшение средних значений ФИ в обеих группах, а также ОФА нейтрофилов периферической крови больных ХОГБ (р<0,001).

Уменьшение активности провоспалительной системной реакции с участием фагоцитов периферической крови позволяет полагать, что проводимое лечебное воздействие приводит не только к купированию и предупреждению рецидивов инфекционного процесса, но и является профилактикой прогрессирования брокхообструктивного синдрома и эмфиземы легких.

ВЫВОДЫ

1. Развитие инфекционного процесса, формирование и прогрессирование бронхиальной обструкции и эмфиземы легких обусловлены иммунологическими механизмами, которые у больных различными формами ХБ универсальны. В их основе лежат нарушения функциональной активности и дисбаланс Т-клеточяого звена системного иммунитета, развитие локального инфекционного очага и провоспалительной реакции с участием фагоцитов периферической крови.

2. Рецидивирующее течение и тяжесть инфекционного процесса у больных ХБ определяется наличием несостоятельности местного клеточного иммунитета и функциональной недостаточности АМ, которые имеют место, как в фазе обострения, так и при достижении ремиссии заболевания. В то же время, степень выраженности этих нарушений зависит от характера и активности инфекционного воспаления в бронхах.

3. Одним из патогенетических факторов функциональной недостаточности АМ является избыточная спонтанная продукция АФК. Возникая на фоне инфекционного процесса в бронхах, она приводит к снижению резервов кислородзависимых бактерицидных систем, угнетению активности антаоксидантных ферментов,, окислительному повреждению мембран и нарушению фагоцитарной активности клеток. Вместе с тем, высокая базальная продукция АМ АФК обусловливает развитие и прогрессирование воспаления, бронхиальной обструкции и эмфиземы легких.

4. Тяжесть и длительность обострений, рецидивирующий характер течения

инфекционного процесса у больных гнойными формами ХБ определяется неадекватной или низкоспецифичной реакцией гуморального иммунитета, тогда как выраженность бронхообструктивных нарушений обусловлена аутоиммунным характером системного гуморального ответа.

5. В патогенезе бронхиальной обструкции и эмфиземы легких у больных ХБ ведущее значение принадлежит системной провоспалительной реакции, одним из основных элементов которой является высокая спонтанная продукция АФК моноцитами и нешрофилами периферической крови. Активация фагоцитов обусловлена несостоятельностью местных механизмов защиты и формированием очага инфекции в бронхах, индуцируется Т-лимфоцитами, а степень выраженности определяется активностью инфекционного процесса.

6. Несостоятельность местных факторов защиты, наиболее характерная для больных гнойными и обструктивными формами ХБ, вызывает необходимость их коррекции, ' тогда как высокая бактерицидная и фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови и относительная количественная сохранность Т-клеточного звена системного иммунитета создают возможность искусственной транспозиции лимфоцитарно-гранулоцитарного концентрата в просвет трахеобронхиального дерева.

7. Включение в комплексное лечение больных гнойными формами ХБ эндобронхиального введения аутолейкоцитов позволяет достигнуть отчетливого клинического эффекта, заключающегося в более быстром и качественном купировании обострения, удлинении и углублении ремиссии заболевания. В его основе, кроме «протезирования» местного иммунобиологического потенциала, лежит уменьшение супрессии клеточного звена системного и местного иммунитета, модуляция гуморального ответа, существенное повышение функциональных резервов кислородзависимых бактерицидных систем и фагоцитарной активности АМ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании и оценке эффективности иммунокорригирующей терапии у больных ХБ необходимо учитывать направленность и степень выраженности нарушений местной защиты легких. При этом целесообразно исследование показателей не только системного, но и местного иммунитета, функциональной активности АМ.

2. Иммунокорригирующая терапия в фазе обострения ХБ должна иметь преимущественно местную направленность. Модулирующее воздействие на системный Т-зслеточный иммунитет в период активного воспалительного процесса не всегда оправдано.

3. Показаниями к применению эндобронхиального введения аутолейкоци-тов в комплексном лечении больных ХБ считать непрерывно рецидивирующее течение гнойных форм, сопровождающееся выраженными нарушениями местного клеточного иммунитета и функциональной активности АМ. '

4. Эндобронхиальное введение аутолейкоцитов следует проводить по описанной методике, после эндоскопических санаций трахеобронхиального дерева 34-х кратно с интервалом между процедурами 2-3 дня в дозе 4-6 млрд. клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт лечения хронического гнойного бронхита аутологичным [ейкоконцентратом // 3-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, С.-1етербург, -1992. - № 4 (приложение). - С.265 (в соавт. с В.В.Вьпршцаком и др.).

2. Некоторые механизмы формирования эмфиземы легких у ликвидаторов юследствий аварии на Чернобыльской АЭС // Актуальные вопросы клиники, диаг-юстики и лечения, С.-Петербург, - 1995. - С.307 (в соавт. с С.С.Алексаниным и др.).

3. Обоснование местной иммунокоррегирующей терапии у больных с 1азличными клиническими вариантами хронического гнойного бронхита // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения, - С.-Петербург, - 1995. -'.450-451 (в соавт. с С.САпексаниным и др.).

4. Опыт лечения гнойных бронхитов, вызванных инородным телом ¡ронхиального дерева // 5-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания : :б.-резюме. - М., 1995. - С.1459 (в соавт. с А.Д.Кучеренко и др.).

5. Клинико-лабораторные особенности течения хронического бронхита у ихвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // 5-й Национальный ошресс по болезням органов дыхания : Сб.-резюме. - М., 1995. - С.961 (в соавт. с ;.С.Алексаниным и др.).

6. Изменения функциональной активности фагоцитов у больных хроническим нойным бронхитом в зависимости от клинического варианта и фазы заболевания // -й Национальный конгресс по болезням органов дыхания : Сб.-резюме. - М., 1995. -:.1664 (в соавт. с В.В.Вьпршцаком и др.).

7. Результаты изучения общего и местного клеточного иммунитета у больных различными клиническими вариантами хронического гнойного бронхита // 5-й

[ациональный конгресс по болезням органов дыхания : Сб.-резюме. - М., 1995. -',.318 (в соавт. с В.В.Вьггрищаком и др.).

8. К вопросу о патогенетических механизмах в развитии хронических еспецифических заболеваний легких у ликвидаторов последствий аварии на ернобыльской АЭС // 6-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания : :б.-резюме. - Челябинск, 1996. - С.304 (в соавт. с С.С.Алексаниным и др.).

9. Нарушение иммунитета и неспецифических факторов защиты у больных роническим бронхитом, метод их коррекции // 6-й Национальный конгресс по олезням органов дыхания : Сб.-резюме. - Челябинск, 1996. - С.513 (в соавт. с ..М.Ншсифоровым и др.).