Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Особенности клинического течения хронических парентеральных вирусных гепатитов (В и С) у детей из закрытых детских учреждений. Совершенствование методов лечения

УДК 616.36-002.2-071-085-053.2

на правах рукописи

Умбай Майра Сейшгазыкызы

Особенности клинического течения хронических парентеральных вирусных гепатитов (В и С) у детей из закрытых детских учреждений. Совершенствование методов лечения

14.00.10 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Алматы 2004

Работа выполнена в Казахском Национальном медицинском университете им. С.Д. Асфендиярова и Детской городской клинической инфекционной больнице города Алматы

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор,

академик Международной академии наук о природе и обществе Е.А. Огай

доктор медицинских наук, профессор К.Б.Садыков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

А.М. Дмитровский

кандидат медицинских наук, доцент Т.П. Григорьева

Ведущая организация: Научный центр эпидемиологии и гигиены

МЗ РК

Защита диссертации состоится 11 июня 2004 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 09.01.01. в Казахском Национальном медицинском университете им. С.Д. Асфендиярова по адресу: 480012, г. Алматы, ул. Толе би, 88.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова по адресу: 480012 г. Алматы, ул. Богенбай батыра, 151.

Автореферат разослан 7 мая 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Куттыкужанова Г. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты представляют глобальную проблему, всё ещё далёкую от своего решения. Заболеваемость ими приобретает всё более угрожающий характер (Мир ВГ.2002г.). Высокие показатели хронических парентеральных вирусных гепатитов, этиологическая неоднородность, возможность формирования цирроза печени и гепатокарциномы, наличие летальных исходов определяет приоритетность проблемы хронических вирусных гепатитов (МагдоКэ Н., 1991, Фаворов М.О., 2001 г.).

Распространённость вирусных гепатитов В и С в мире варьирует. Маркёры вирусного гепатита В определяются среди населения от 4 % - в странах с низкой эндемичностью (Северная Америка, Западная Европа и Австралия), до 95 % - в странах Азии, Африки, Латинской Америки. В настоящее время известны семь вирусов-возбудителей заболеваний печени, которые принято обозначать буквами латинского алфавита: А, В, С, О, Е, С,ТТ\/. Существует также группа недифференцированных вирусных гепатитов, объединённых общим названием "гепатиты ни А ни С'. (Курманова К.Б., 1997г.; Соринсон С.Н., 1998г.; Огай Е.А., 2003 г.; Учай-кин В.Ф., 2003г.)

Высокая инфицированность населения вирусом гепатита В - НВ\/ (около двух млрд. человек) и вирусом гепатита С - НС\/ (около 500 млн. человек) делает чрезвычайно высоким риск развития ХГ. В настоящее время доказано формирование ХВГ В у 8-10% больных, ХГС у 50-80%, более 1,5 млн. человек в мире ежегодно умирают от связанных с НВ\/ заболеваний печени (Мухин М.А., 2003г.; Апросина З.Г., 2003г.).

На территории Казахстана ежегодно заболевает от 20000 до 60000 человек, из них более 70 % составляют дети. В последние годы показатели заболеваемости вирусными гепатитами варьировали от 156 до 352 на 10000 - населения. По г. Алматы доля гепатита В в суммарной заболеваемости вирусными гепатитами за последние 20 лет возросла с 6 до 22.9 %, а по некоторым данным до 40 % (Сулейменова С.Ж., 1999г.).

Вирусный гепатит В, перенесённый в возрасте до одного года, у 90 % детей формирует хронический процесс, а по данным Львова М.К. (1996 г.) до 98 %.

Сегодня около 170 миллионов человек - примерно 3% населения мира, инфицированы вирусом гепатита С (данные ВОЗ, 1999 г.), ежегодное количество вновь инфицированных составляет от 3 до 4 миллионов человек. В Республике Казахстан в 2002 г. заболеваемость вирусным гепатитом С составила 1,48 на 100 тыс. населения, причём основная доля приходилась на Акмолинскую (3,08); Мангистаускую (2,90); Кызылординскую (2,80); Карагандинскую (3,85) области, г. Астану (2,99). Наименьшие показатели заболеваемости в Алматинской области (0,26) и в г. Алматы (0,96); (данные РСЭС, 2002 г.).

Острый вирусный гепатит С в 75-80 % формирует хронический процесс, а у 20 % больных ведет к развитию цирроза печени, с последующим высоким риском возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГКЦ) печени. Всё это обусловливает необходимость разработки рациональных, современных методов диагностики и лечения этого заболевания (Идрисова P.C.,2000г.,Огай.Е.А., Куттыкужанова Г.Г., 2001 г.).

Особую тревогу и внимание гепатологов и педиатров вызывают парентеральные вирусные гепатиты (В, С, D) среди детей в закрытых детских учреждениях (ЗДУ). По данным Учайкина В. Ф. (2002 г.), при первичном исследовании маркёры ВГВ в данной группе детей были обнаружены в 40 % случаев, а через 3-5 лет - в 80 %.

В доступной литературе отсутствуют работы по изучению клинического течения хронических парентеральных вирусных гепатитов и иммунного статуса у детей из закрытых детских учреждений, больных ХВГ.

Важным вопросом остаётся не только своевременная диагностика парентеральных ВГ, но и совершенствование методов противовирусной терапии. Во всем мире продолжается поиск новых эффективных препаратов для лечения хронических вирусных гепатитов. В последнее время особое внимание уделяется комбинированной терапии, т.к. монотерапия не дает высокого процента ремиссии.

Мы исходим из того, что эффективность интерферонотерапии можно существенно увеличить, обеспечив адресную доставку препарата в пораженную вирусом клетку, создав тем самым необходимую концентрацию препарата, применяя относительно низкие его дозы (реаферона). Среди свойств препарата особенно выделяется его иммуномоделирующая активность, которая выражается в способности подавлять аутоиммунные реакции и восстанавливать гомеостаз иммунной системы. (Решетников С.С., Садыков К.Б., Огай Е.А., УтешевТ.А., 2001 г.).

В качестве препарата - носителя, в данном случае интерферона, в пораженную вирусом клетку, мы применяли - российский препарат "альфетин", разработанный НПФ "Медицинские технологии" в г. Кургане (Россия). Альфетин - препарат на основе альфа - фетопротеина, который синтезируется в организме в процессе эмбрионального развития печенью зародыша, обладает иммуномоделирующим и гепатопротекторным действием. Работая как транспортно-регуляторный белок, АФП сорбирует на себе препараты ИФ, доставляя их к точке приложения (в данном случае к гепатоцитам), усиливая их терапевтический эффект. (Садыков К.Б., Решетников С.С., 2001 г.)

Являясь высокоэффективными препаратами, реаферон в комбинации с альфетином доступны для большого числа больных парентеральными гепатитами.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучение особенностей клинико-лабораторного течения ХВГВ и ХВГС у детей, проживающих в закрытых детских учреждениях (ЗДУ). Совершенствование методов лечения больных противовирусными препаратами.

Задачи исследования:

1. Определить структуру ХВГ среди детей, проживающих в закрытых детских учреждениях, и пути их передачи.

2. Выявить особенности клинического течения и исходы ХВГ В и ХВГ С у детей, проживающих в закрытых детских учреждениях и в семьях.

3. Изучить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей, с ХВГ, проживающих в закрытых детских учреждениях, в сравнении с детьми из семей.

4. Оценить терапевтическую эффективность комбинированной терапии альфетином с реафероном у детей с ХВГ С.

Научная новизна работы

- Впервые в Казахстане определена этиологическая структура ХВГ у детей из закрытых детских учреждений. Так, у 74,17 % детей диагностирован ХВГ В от минимальной до выраженной степени активности, единичные случаи ХВГ С, mix - гепатитов: ХВГ В+С, ХВГ В + D, ХВГ В +А, что диктует необходимость развития эффективных мер своевременной диагностики, лечения и профилактики парентеральных гепатитов в закрытых детских учреждениях.

Установлен основной путь передачи HBV - инфекции - контактно-бытовой (54 %). -

- Впервые описана клинико-лабораторная картина ХВГ В у детей из закрытых детских учреждений г. Алматы в сравнении с детьми из семей. Достоверно установлено, что хронический вирусный гепатит В у детей из закрытых детских учреждений преимущественно протекает с минимальной степенью активности (64,3 %), с быстрым формированием хронического процесса в печени на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с отягощенным преморбидным фоном. В семьях основной процент составляет хронический вирусный гепатит В умеренной (37 %) и выраженной (24 %) степени активности.

- Достоверно доказана высокая терапевтическая эффективность комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С реафероном в сочетании с альфетином на фоне базисной терапии, выражающаяся в

ускоренной ремиссии, дано научное обоснование новой схемы применения альфафетопротеина у детей.

Практическая значимость работы

1. Полученные данные позволяют оптимизировать социальное обеспечение детей в закрытых детских учреждениях:

поскольку дети и персонал закрытых детских учреждений находятся в ситуации риска по парентеральным гепатитам, это требует проведения дополнительных мер плановой профилактики среди данного контингента;

- для своевременной диагностики и проведения специфической профилактики необходимо 100 % обследование персонала и детей в закрытых детских учреждениях на парентеральные гепатиты.

2. Наличие у детей с ХВГ В из закрытых детских учреждениях иммунодефицита в виде снижения количества зрелых Т-лимфоцитов, формирования супрессорной перестройки, угнетения фагоциторной активности, требует назначения дифференцированной иммунокорриги-рующей терапии.

3. Высокая эффективность комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С у детей реафероном в сочетании с альфетином и базисной терапией при относительно низкой стоимости лечения обосновывает возможность более широкого использования разработанной схемы в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения и прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту

- Комплексное обследование (клиническое, эпидемиологическое, иммунологическое, серологическое) детей из закрытых детских учреждений, больных хроническим вирусным гепатитом, позволило достоверно выявить наиболее часто встречающуюся этиологическую форму гепатита - ХВГ В. Кроме парентеральных (стоматологических, оперативных, рутинных) вмешательств, установлен высокий процент (54%) длительного тесного контакта с источником инфекции (хронические носители НВэ Ад, больными ХВГВ).

- Обосновывается положение о течении хронического вирусного гепатита у детей из закрытых детских учреждений преимущественно с минимальной степенью активности (64,3 %), что связано с крайне неблагоприятным преморбидным фоном (у 100 % больных), ущербными социальными факторами среды. У детей из семей хронический вирусный гепатит протекал чаще (61,3 %) с умеренной и выраженной активностью инфекционного процесса.

- Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса у больных детей с ХВГ В из закрытых детских учреждениях с контрольной группой показала, что имеет место снижение количества зрелых Т-лимфоцитов, формирование супрессорной перестройки, истощение резервных механизмов фагоцитоза, в контрольной группе эти изменения не отмечены. В закрытых детских учреждениях имеют место факторы, способствующие развитию вторичного иммунодефицитного состояния.

- Применение альфетина с реафероном на фоне базисной терапии значительно улучшает эффективность терапии больных с хроническим вирусным гепатитом С, приближая наступление ремиссии к 3-му месяцу от начала терапии.

Апробация практических результатов работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании кафедры детских инфекционных болезней КазНМУ (2003г.), врачебно-практических конференциях детской городской клинической инфекционной больницы г. Алматы (1999г., 2000г.,2001г., 2002г.), на конференции по актуальной проблеме инфекционных заболеваний в Республике Казахстан (2001 г.), на республиканской научно-практической конференции "Педиатрия в Казахстане" (2003г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ (из них 3 тезиса), 1 методическая рекомендация (Холестатический синдром при вирусном гепатите у детей., г.Алматы 1992 г. 12 с.)

Авторы: Идрисова P.C., Суслова М.Ю., Укубаева М.С.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 107 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, библиографического указателя (245). Работа иллюстрирована 29 рисунками и 13 таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Наблюдение за больными хроническими вирусными гепатитами В и С' проводились в профильном отделении и гепатологическом кабинете Детской Городской Клинической инфекционной больницы (ДГКИБ) г.Алматы. Биохимические исследования выполнены в клинической лаборатории ДГКИБ. Серологические исследования по определению маркеров ВГ проводились методом иммунноферментного анализа (ИФА-методом), ИФА-лаборатории республиканской СЭС (зав. лабораторией -Сулейменова С.Ж..), ИФА лаборатории: "Сункар", "Фарма ЛТД". Иммунологический статус определялся в лаборатории "Иммунодиагностики" (зав. лабораторией Сагитова Е.М.)

Катамнестические наблюдения за больными хроническим вирусным гепатитом из закрытых детских учреждениях и семей проводились в гепатокабинете ДГКИБ г. Алматы. Сроки наблюдения от 1 до 12 месяцев.

Под нашим наблюдением находился 151 пациент в возрасте от 1 года до 14 лет, больных ХВГ, из закрытых детских учреждений г. Алматы (детские дома №1, №2; дома ребенка №3, №2), и 75 детей (контрольная группа), госпитализированных из домашних условий. Контрольная группа была подобрана по возрасту, активности и давности процесса в печени, аналогично основной группе. В возрастной структуре обследованных больных преобладали дети от 3 до 7 лет, 42,1 % составили дети школьного возраста (рис.1), из общего числа детей 60,18 % составили мальчики.

11,9%

а_

В1-3 года О 3-7 лет □ 7-14 лет

Рисунок 1 - Распределение пациентов по возрасту, % (п=226)

Клиническое обследование больных основной и контрольной групп складывалось из подробного сбора анамнеза заболевания и жизни больного, тщательного осмотра больных, динамического наблюдения за течением болезни на фоне терапии и в период реконвалесценции.

Особое внимание было уделено сбору эпидемиологического анамнеза, а именно - контакта с больными ВГ, наличия в анамнезе стоматологических вмешательств, фактов переливания крови, гемодиализа, пребываний в стационаре, перенесенных рутинных и инструментальных исследований, оперативных вмешательств, наркомании.

У детей из закрытых детских учреждений установлено большое разнообразие сопутствующих и фоновых заболеваний. Состояние преморбидного фона в 100% случаев было резко отягощено. Установлены разнообразные перенесенные и сопутствующие заболевания. Лидирующие позиции занимали: дисбактериоз кишечника - у 128 детей (84,76 %); панкреатит-у 73 детей (48,34 %); ДЖВП-у 61 ребенка (40,39 %), холецистит - у 59 человек (39,07 %). 142 пациента (94,0 %) состояли на диспансерном учете у невропатолога с серьезной патологией ЦНС; с задержкой психомоторного развития было 89 детей (58,94), с микроцефалией - 1 ребенок (0,66 %), с олигофренией 6 детей (3,97 %), ГГС - у 43 больных (28,47 %). Неоднократные ОРВИ и пневмонии - у 28 детей (18,5 %), у 33 больных (21,85 %) выявлены хронические очаги инфекции: хронический тонзиллит, гайморит, отит. Гипохромная анемия наблюдалась у 10 детей (6,62 %), у 5 (3,3 %) - внутриутробная инфекция (ЦМВ, хламидиаз), у 14 детей (9,27 %) первых трех лет жизни диагностирован рахит разной степени. У 14 больных (9,27 %) установлен энтеробиоз. Было установлено, что все дети закрытых детских учреждениях имели множество манипуляций с нарушением целостности кожи и слизистых.

14 детей (9,27 ± 2,36 %) перенесли различные оперативные вмешательства, 82 ребенка (54,3 ± 4,054 %) - многократные инъекции, 43 (28,47 ± 3,673 %) - стоматологические манипуляции. Всем детям неоднократно проводились рутинные методы исследования.

В закрытых детских учреждениях при инфицировании детей возможно имел значение тесный и длительный бытовой контакт с персоналом, у которого была диагностирована НВУ-инфекция и с детьми - больными ХВГ. В данном случае нельзя исключить фактор длительного общения с источником инфекции.

Таким образом, дети в закрытых детских учреждениях имели насыщенный парентеральный анамнез, множественные манипуляции с нарушением целостности кожных покровов и тесный контакт с источником инфекции. Определяющую роль в распространении парентеральных гепатитов играл длительный контакт с носителями НВэАд, больными хроническим вирусным гепатитом В среди детей и обслуживающего персонала (54,3%). При хроническом вирусном гепатите В в семьях основными путями передачи является частое парентеральное введение лекарств (36%) и контакт в семье (32%).

У детей из домашних условий также имели место различные парентеральные вмешательства, в том числе оперативные - у 5 детей (6,67 ± 2,881 %), стоматологические - у 9 пациентов (12 ± 3,752%), многократные инъекции получили 27 детей (36 ± 5,543%). Рутинные методы исследования проведены большей половине больных. Нужно отметить, что четко прослеживается "семейный фактор" - наличие в семье больных ВГВ или носительства HBsAg в 24 случаях (32 ± 5.386 %).

При изучении общего состояния, выявляли наличие признаков диспептического и астеновегетативного синдрома.

Клинический диагноз ставился согласно международной классификации хронического гепатита (P.l.lohnson, I.G.McFarlane, 1993 V.I.Desmet et.al.,1994 г.), основной принцип которой заключается в оценке хронического гепатита по совокупности гистологических, клинико-биохимических, инструментальных методов, а также серологических критериев (ИФА и ПЦР - методов).

Диагноз ХВГ ставился на основании выявления гепатолиенального синдрома, который нередко сочетался с симптомами интоксикации, диспепсическими явлениями и внепеченочными знаками (телеангиэктазии и др.)- Для подтверждения диагноза использовался комплекс специфических биохимических, иммунологических и функциональных методов исследования. Маркерами ХВГВ служили: HBsAg, HBeAg, анти -HBcIgM, анти - НВс, ДИК-HBV. При ХВГВ +С, помимо маркеров HBV инфекции, выявлялись анти - HCV, РНК - HCV. При сочетании ХВГ В + D к вышеперечисленным маркерам ХВГ В определялись анти-HDVIgM или IgG. При наличии HBV+HAV- маркеры HBV-инфекции и анти-HAVIgM.

Всем обследованным детям проведены биохимические тесты. У всех больных из общепринятых методов лабораторной диагностики изучали состояние пигментного обмена путем определения билирубина сыворотки крови методом Ендрашека Клегорна - Грофа (N = 8,5 - 20,5 мкмоль/л).

Активность аминотрансфераз сыворотки АлАТ и АсАТ - методом Райтмана и Френкеля, тимоловая проба - методом Мак-Лагана (N-5 ед).

Белок и белковые фракции определяли биуретовым методом.

Серологические исследования по определению маркеров ВГ проводились методом иммунноферментного анализа (ИФА-методом), ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови выявляли ПЦР-методом (полимеризация цепная реакция).

При исследовании иммунологического статуса определяли содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций, соотношение хелперов и супрессоров. Лимфоциты выделяли на градиенте плотности фиколла-верографина. Субпопуляционный анализ лимфоцитов проводили методом непрямой мембранной иммунофлюоресценции по методике, модифицированной НИИ иммунологии Минздрава РФ с применением панели моноклональных антител к кластерным дифференцированным антигенам лимфоцитонов

(НПО "Сорбент/Москва, РФ). Определяли зрелые лимфоциты CD3+, Т-хелперы CD4+, Т-супрессоры/киллеры CD8+, натуральные киллеры CD16+ и B-лимфоциты. Определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов проводилось методом турбодиметрии с использованием набора антисывороток (НПО "Сорбент'7Москва, РФ). Функция фагоцитарной системы оценивалась в реакции фагоцитоза с латексом и в НСТ-тесте в спонтанном и в стимулированном ЛПС Е. Coli вариантах (B.N. Park et al„ 1968; B.N. Park, R.A. Gold, 1970). Для контроля была отобрана группа больных детей из домашних условий (55 человек).

В единичных случаях применялась биопсия печени. С диагностической целью всем больным с ХВГ проводилось ультразвуковое исследование печени (УЗИ) с использованием аппарата "Aloka - 630". Для определения внутрипеченочного кровообращения проводилась реогепатография.

Статистическая обработка полученных данных проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с вычислением средних арифметических (м), м-средней ошибки средней арифметической, д- среднего квадратического отклонения, t-показателя существенной разницы, р-показателя достоверности. Достоверность различий показателей определялась на основе критерия Стьюдента t. Различия считали достоверными при значении Р<0,05; Р<0,001.

Результаты исследований и их обсуждение

Этиологическая структура ХВГ у детей, обследованных нами в закрытых детских учреждениях, была разнообразной (таблица 1). Из 151 ребенка основной процент составляли дети, больные ХВГВ, от минимальной до выраженной степеней активности.

Таблица 1 - Этиологическая структура ХВГ у детей из закрытых детских учреждениях (п - 151)

Этиология Абсолютное число %

ХВГВ 112 74,17

ХВГС 1 0,66

ХВГВ + ВГА 1 0,66

ХВГВ + ВГД 1 0,66

ХВГВ + ВГС 1 0,66

ХВГ н/у этиологии 35 23,18

Степень активности процесса устанавливалась по уровню трансаминаз (АлАТ, АсАТ). При минимальной активности цитолиз был выше нормы в 1,5

- 2 раза, повышение уровня трансаминаз от 2 до 5 раз - низкая степень активности, от 5 до 10 раз - умеренная и свыше 10 раз - выраженная.

ХВГВ составил 74,17 % от общего числа парентеральных гепатитов.

Картина ХВГ В у детей из закрытых детских учреждений была изучена у 112 из 151 ребенка, в возрасте от 1 до 14 лет. Основной процент составили дети дошкольного возраста. - 52 (46,431 %), школьного возраста 49 детей (43,75 %) и до 3 лет - 11 детей (9,82 %). Из общего количества детей мальчиков было 54 %, девочек - 46 %.(рис.2) В 4 случаях (2,65 %) диагносцирован ггих-гепатит, у 1 больного-ХВГВ + ХВГС (0,66%), у 1 ребенка

- ХВГВ + В ГА (0,66%) и также у 1 (0,66 %) - ХВГВ + ВГД.

ХВГС составил 0,66% (1 пациент).

У 35 детей (23,18 %) имелась четкая клиника ХВГ, однако были неоднократно получены отрицательные результаты на маркёры вирусных гепатитов В, С, Д и в. Эти пациенты были обследованы на сходные заболевания (иерсиниоз, псевдотуберкулез, листериоз , лептоспироз, Эпштейн- Барра -инфекцию, герпетические инфекции) получены отрицательные результаты. Можно предположить инфицированность этих детей вирусом ТТ\/, однако маркёрная диагностика данного вируса в Республике Казахстан пока не проводится.

□ 1-3 года □ 3-7 лет □ 7-14 лет

Рисунок 2 - Распределение пациентов по возрасту (п = 112)

Из 112 больных ХВГВ у 72 детей (64,29 %) процесс протекал с минимальной степенью активности, у 17 (15,18 %) - с умеренной активностью, 18 детям (16,07 %) диагностирована клинико-лабораторная ремиссия, у 5 детей (4,46 %) - ХВГВ выраженной активности, двум из которых выставлен диагноз цирроза печени (таблица 2).

Таблица 2 - Распределение детей с ХВГ по степеням активности процесса, п = 112

Активность процесса Абсолютные числа % Р

ХВГ В минимальной 72 64,29 ± 4,275 р < 0,005

активности

ХВГ В умеренной 17 15,18 ± 3,391 р < 0,05

активности

ХВГ В выраженной 5 4,46 ± 1,95 р > 0,05

активности

ХВГ В период клинико- 18 16,07 3,470 р < 0,05

лабораторной ремиссии

Наиболее частые жалобы при госпитализации в стационар были (табл. 3) на диспепсические проявления: снижение аппетита в 62 % случаях, боли и тяжесть в правом подреберье у 56 % детей, тошнота в 18 %, умеренное вздутие живота у 47% пациентов. Астено-вегетативный синдром выражался в виде бледности кожных покровов, слабости, общего недомогания у

большей части детей. Раздражительность и агрессивность была характерна для детей школьного возраста. Кратковременные носовые кровотечения отмечены у 12 детей (10,7%), подкожные гематомы - на конечностях, на туловище практически у всех больных. Вторичные внепеченочные знаки -телеангиоэктазии (в основном располагались на шее, плечах и кистях), пальмарная эритема, расширение венозного рисунка на животе, на груди -у 100% детей. Петехиальная сыпь - у 4 больных. Умеренная желтуха кожи и склер была у 6 детей (5,35 %). Боли в суставах у 9 больных (8 %). Катаральные проявления у 8 пациентов (7,14 %). У всех госпитализированных детей отмечена гепатомегалия умеренных размеров. Край печени плотноэластичной консистенции, пальпировался на 1,5-2 см ниже реберной дуги по среднеключичной линии у 43 детей (38,39 %), на 23 см у 29 больных (26 %), 10 случаях (8,9 %) печень пальпировалась более 3 см, у 30 детей (26,8 %) до 1 см. Спленомегалия выявлена у 2 больных, которым диагностирован цирроз печени.

Таблица 3 - Клиническая характеристика ХВГВ у детей из закрытых детских учреждений (п = 112)

Симптомы Абсолютные числа % Р

Боли и тяжесть в правом подреберье 62 55,36 ±4,697 р < 0,001

Снижение аппетита 69 61,61 ±4,695 р < 0,001

Интоксикация 112 100 ±0

Тошнота, рвота 22 19,64 ±3,754 р < 0,05

Носовое кровотечение 12 10,71 ±2,922 р < 0,05

Петехиальная сыпь 4 3,57 ± 1,753 р > 0,05

Телеангиоэктазии 52 46,43 ±4,712 р < 0,05

Капиллярит на щеках 112 100 ±0

Пальмарная эритема 112 100 ±0

Венозная сегь на груди, на животе 112 100 ±0

Желтуха кожи 6 5,36 ±2,128 р > 0,05

Артралгии 9 8,04 ± 2,569 р > 0,05

Гепатомегалия: до 1 см 30 26,76 ±4,185 р < 0,05

1,5-2 см 43 38,39 ±4,695 р < 0,05

2-3 см 29 25,89 ±4,139 р < 0,05

более 3 см 10 8,93 ± 2,695 р > 0,05

Спленомегалия: 2 1,79 ±0,88 р > 0,05

Нами выявлена четкая зависимость синдрома цитолиза от активности процесса. У больных в период ремиссии показатели АлАТ и АсАТ в пределах нормы, при минимальной активности АлАТ - 1,21 ± 0,82 ммоль/л, АсАТ-0,64 ± 0,615 ммоль/л. При умеренной - АлАТ - 3,41 ± 1,425 ммоль/л , АсАт - 1,63 ± 0,542 ммоль/л. Что касается выраженной активности, то при данной патологии отмечалось резкое повышение АлАТ (до 12 раз) и АсАТ (до 10 раз).

Показатели тимоловой пробы также отражали степень активности процесса. При минимальной - тимоловая проба была несколько повышена и равнялась 5,6 ед., при умеренной возрастала в 1,5 раза, при выраженной - в 2,5 раза.

Содержание общего белка, вне зависимости от активности процесса, оставалось в пределах нормы.

У всех детей, несмотря на активность процесса, было отмечено снижение уровня липопротеидов.

Средние показатели гемограммы у всех больных существенно не отличались от нормальных величин, за исключением повышенной СОЭ в 1,5-2 раза; эозинофилия наблюдалась у 8 % больных.

У детей с хроническим вирусным гепатитом В выраженной степени активности в 100 % случаев определена фаза репликации вируса с наличием HBsAg, anti-HBcor IgM и anti-HBcor total. У пациентов с минимальной степенью активности в 20 случаях (27,8 %) обнаружены в сыворотке крови HBsAg, у 6 детей (8,3 %) - anti-HBcor IgM, у остальных определялись anti-HBcor IgG, anti-HBcor total, anti-HBe IgG. У больных с умеренной степенью активности HBsAg определялся у 14 детей (82,4 %), anti-HBcor IgM - в 2 случаях (11,8 %). Anti-HBcor IgG и anti-HBe IgG определялись у 14 больных.

Таким образом, у всех обследованных детей отмечалась интоксикация, выявлены вторичные внепеченочные знаки (100 %).Гепатомегалия в разной степени определялась у всех детей, но у 73,2 % печень была увеличена значительно, от 1,5 до 3 см.

Частыми жалобами были боли и тяжесть в правом подреберье (55,36 %), снижение аппетита - (61,1 %), реже - тошнота, рвота, артралгии, кожный зуд и расчесы.

Проявления геморрагического синдрома в виде носового кровотечения и петехиальной сыпи имели место у 14,28 % детей, а спленомегалия - в единичных случаях. В биохимических показателях крови четко прослеживалась зависимость содержания трансаминаз, тимоловой пробы и липопротеидов от степени выраженности активности процесса.

Желтуха и субиктеричность склер отмечены у 6 больных (5,3 %), в анамнезе которых ХВГ В предшествовал ВГА.

В периферической крови ускоренная СОЭ ( в 1,5-2 раза) наблюдалась более чем у 90 % детей.

Степень выраженности процесса напрямую зависела от активности репликации вируса.

Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных детей с ХВГВ из ЗДУ и детей из домашних условий показал, что интоксикация в виде слабости, общего недомогания, бледности кожных покровов, синевы под глазами наблюдалась у всех детей (100 %) из ЗДУ, и лишь у 2/3 детей - из семей (73,3 ±5,1 %), (р < 0,005). Боли и тяжесть в правом подреберье чаще регистрировались у детей из семей, однако достоверных различий между сравниваемыми группами нами не выявлено. Так, жалобы на боль в правом подреберье предъявляли 64,0 % детей из семей, против 55,36 % пациентов

из закрытых детских учреждений (1 - 1,19). Тошнота и рвота, достоверно чаще регистрировались у детей из семей и имели место у 92,0% (Р<0,005), тогда как у детей из закрытых детских учреждений отмечены лишь в 19,64 % (Р<0,05). На снижение аппетита чаще жаловались дети из домашних условий 69,33 % (Р<0,005), у детей из закрытых детских учреждений -61,61 % (Р<0,001), однако сопоставление частоты встречаемости данного симптома не выявило достоверных различий в исследуемых группах. Проявления геморрагического синдрома в виде носовых кровотечений у детей из домашних условий отмечались в 49,33 %, в то время как у пациентов из ЗДУ - в 10 % случаев (р < 0,05) (таблица 4).

Таблица 4 - Сравнительный анализ клинических проявлений ХВГВ у детей из ЗДУ в сравнении с контрольной группой

ХВГВ у детей из ЗДУ ХВГВ у детей из семей

Симптомы п = 112 п = 75

Абс. числа % Абс. числа %

1 2 3 4 5

Боли и тяжесть в правом подреберье 62 55,36 ±4,697 48 64,0 ±5,543*

Снижение аппетита 69 61,61 ±4,695 52 69,33 ± 5,324*

Интоксикация 112 100 ±0 55 73,33 ±5,106

Тошнота, рвота 22 19,64 ±3,754 69 92,0 ±3,133*

Носовое кровотечение 12 10,71 ±2,922 ~ 37 49,33 ±5,773*

Петехиальная сыпь 4 3,57 ± 1,753 0 0

Телеапгиоэктазии 52 46,43 ±4,712* 0 0

Капиллярит на щеках 112 100 ±0 75 100

Пальмарная эритема 112 100 ±0 63 84,0 ±4,233

Венозная сеть на груди, па животе 112 100 ±0 73 97,33 ±1,161

Желтуха кожи 6 5,36 ±2,128 0 0

Артралгии 9 8,04 ± 2,569 0 " 0

Гепатомегалия: до 1 см 30 26,76 ±4,185 26 34,67 ±5,495*

1,5-2 см 43 38,39 ±4,695 30 40,0 ±5,657

2-3 см 29 25,89 ±4,139* 12 16,0 ±4,233

более 3 см 10 8,93 ± 2,695 7 9,33 ±3,358

Спленомегалия: 2 1,79 ±0,88 0 0

Примечание. * - разница с контролем статистически достоверна

Вторичные внепеченочные знаки (капиллярит на щечках, пальмарная эритема, расширенный венозный рисунок на животе, груди, телеангиоэктазии) у детей из ЗДУ документированы в 100 % случаев, в то время как в контрольной группе - лишь в 90 % (р < 0,005). Вероятно, это связано с внепеченочной репликацией HBV-инфекции, например в поджелудочной железе, сосудистых элементах, лейкоцитах и других органах.

Гепатомегалия в той или иной степени выявлена у всех детей из обеих групп. Однако увеличение печени (до 3 см) у детей из ЗДУ наблюдалось в 64,28 % (р < 0,005), а в контрольной группе - в 56 % случаев (р < 0,005), статистический анализ не выявил значительных, достоверных различий в сопоставляемых группах (t -1,67).

Редкими проявлениями заболевания были артралгии и желтуха, встречавшиеся только в основной группе, тогда как в контрольной не отмечено ни одного из вышеуказанных симптомов.

Таким образом, сравнительный анализ клинических проявлений показал, что основные симптомы, характерные для хронического вирусного гепатита В, в виде тошрюты, рвоты, боли и тяжести в правом подреберье, снижения аппетита, носовых кровотечений, чаще регистрировались у детей из домашних условий. Это свидетельствует о наличии более активного процесса в печени. Вторичные внепеченочные знаки отмечены в обеих группах.

Показания биохимических исследований больных существенно дополняют клинические данные, позволяя оценить изменения функционального состояния печени в зависимости от степени активности процесса.

Сравнительный анализ биохимических и гематологических показателей крови по степени активности процесса у детей из закрытых детских учреждений и контрольной группы позволил установить, что из общего количества детей с хроническим вирусным гепатитом В у детей из закрытых детских учреждений преимущественно диагностирована минимальная степень активности, которая составила 64,29 % (у 72 детей), в контрольной группе 39 % (у 29 пациентов). Умеренная и выраженная степень активности процессов в печени чаще установлены в группе детей из семей. Так, умеренная активность в ЗДУ у 15,18% (17 детей), в семьях у 37 % (28 пациентов). Выраженная степень активности в ЗДУ выявлена у 4,46 % (5 детей), а в контрольной группе у 24% (18 пациентов).

У детей из ЗДУ минимальная степень активности ХВГВ характеризовалась двукратным увеличением АлАТ-1,21 ± 0,82 ммоль/л, в контрольной группе уровень АлАТ составил 0,73 ± 0,04 ммоль/л, что выше нормы в 1,07 раз. Однако статистический анализ не выявил достоверных различий в указанных показателях.

В обеих группах отмечено снижение липопротеидов. Средние показатели периферической картины крови не отличались от нормальных величин.

У детей с умеренной активностью процесса в печени показатели АлАТ в обеих группах превышали норму в 5 раз. Уровень липопротеидов был значительно ниже в основной группе и составил 28 ед. (при норме 33-35 ед.), в то время как в контрольной группе он оставался в пределах нормы. Средние величины гемограммы были в пределах возрастной нормы.•

При выраженной степени активности уровень трансаминаз превышал норму в обеих группах более чем в 27 раз. Уровень цитолиза при умеренной и выраженной степени активности был выше у детей в ЗДУ, чем в контрольной группе, однако достоверных различий между сравниваемыми группами нами не выявлено. Достоверно прослеживалась прямая зависимость уровня АлАТ и АсАТ от активности процесса в печени в обеих группах.

Тимоловая проба была вдвое выше нормы в основной группе. Умеренная гипербилирубинемия (до 22,08 ± 4,125) отмечена только в основной группе. Гемограмма в обеих группах оставалась в пределах нормы.

Содержание липопротеидов, вне зависимости от степежч активности процесса, было в 1,5 раза ниже у детей из ЗДУ, чем в контрольной группе.

Умеренное увеличение уровня билирубина было только в основной группе при выраженной степени активности.

Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных позволил нам выявить более-ярко выраженное течение ХВГВ у детей из семей. Сравнительный анализ показал, что у детей из ЗДУ ХВГВ в 64,3 % протекал с минимальной степенью активности, тогда как у детей из домашних условий основной процент составили дети с умеренной (37%) и выраженной (24%) степенью активности.

Сравнительный анализ клинических проявлений достоверно показал, что диспепсические проявления (тошнота, рвота, снижение аппетита) и геморрагический синдром чаще отмечены у детей из семей. Тогда как у детей из детских домов и домов ребенка чаще выявлялись вторичные внепеченочные знаки, что, возможно, обусловлено транслокацией НВ\/-инфекции во внепеченочных очагах, массой сопутствующих заболеваний. Частота интоксикации у детей из ЗДУ, наряду с хроническим процессом в печени, была обусловлена как фоновой патологией, так и высоким процентом глистной инвазии.

Увеличение размеров печени, единичные случаи желтухи, артралгии чаще выявлены у детей из ЗДУ, что не противоречит имеющимся данным о наличии их при минимальной степени активности процесса (Г.Г. Куттыкужанова, 1997 г.; В.Ф. Учайкин, 2003 г.).

С диагнозом ХВГ неуточненной этиологии под нашим наблюдением находились 35 детей в возрасте от 1 до 14 лет. Преобладали дети дошкольного 18 (51,43 %) и школьного 15 (42,1 %) возраста. Из них мальчиков - 22 (62,86 %), девочек - 13 (37,14 %).

Следует отметить, что у детей данной группы, как у пациентов с ХВГ В, имелось большое разнообразие сопутствующих и фоновых заболеваний. Нами установлено, что клиническая картина у детей с диагнозом хронического гепатита неуточненной этиологии не отличалась от детей с ХВГВ.

Для определения клеточного и гуморального иммунитета было обследовано 55 детей с ХВГ В из закрытых детских учреждений, и такое же количество детей из домашних условий. Результаты исследования показателей иммунитета у детей из закрытых детских учреждений приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Сравнительный анализ иммунологических показателей ХВГ В у детей из ЗДУ в сравнении с контрольной группой

Показатели иммунитета Контроль (здоровые) Дети из ЗДУ Дети из семей

СБ-З - Т- лимфоциты (%) 65,0 ± 1,52 48,3 ± 0,493* 64,0± 1,22

СЭ-4 Т хелперы (%) 41,0± 1,12 35,2 ± 0,348* 38,5*1,27

СО-8 супр/кил. (%) 23,1±0,81 25,4 ±0,611 22,1 ±0,24

СО-16 нат. кил.(%) 18,2 ± 1,05 23.2 ± 0,693* 11,8±1,11

СБ-72 В-лимфоциты (%) 15,45 ±0,92 19,6 ±0,408 10,5±1,05

СО-4/ СО-8 2,0 ±0,13 1,36 ±0,049* 1,75±0,11

РТМЛ с ФГА (и.м.) 0,5 ± 0,07 0,662 ±0,066* 0,4±0,04

(г/лит.) 20,0 ±1,02 12,0±0,551 13,5±0,71*

1йА (г/лит.) 5,0 ± 0,57 2,8±0,163 2,85±0,14 .

^М (г/лит.) 2,0 ±0,19 1,3±0,061 1,25±0,08

(мЕ/мл) 53,4 ± 3,2 64,7±4,15* 47,4±4,08

ЦИК (у .с.) 35,0 ±3,2 8,18±0,602* 27,5±7,36

Фагоцитоз споит. 20,0 ± 1,1 21,8±1,39 20,0± 1,26

Фагоцитоз индуц. ЛПС 51,0 ±3,5 38,9±1,71* 50,1±2,17

НСТ-тест спонтан. (%) 25 ± 2,3 21,2± 1,48 20,0± 1,24*

НСТ-индукц. ЛПС (%) 50 ±2,8 38,0±1,71* 49,5X1,41

Примечание. * - достоверные различия по отношению к сравниваемым группам

Процентное распределение СО - несущих клеток среди мононуклеаров периферической крови показало, что у обследованных нами детей из закрытых детских учреждений уровень С0-3+ клеток, в основном представляющих популяцию зрелыхТ-лимфоцитов, был достоверно ниже, чем у детей из семей и контрольной группы (65,0±1,52 - у здоровых детей, 48,3±0,493-у детей из ЗДУ и 64,0±1,22 - у детей из семей). Уровень С0-4+ клеток, включающих субпопуляцию хелперов/индукторов, был также снижен (Р<0,001), в то время как выявляемость СО-8+ клеток, включающих

супрессоры/киллеры была выше, чем в сравниваемых группах (23,0±0,81 -у здоровых, 29,4+0,611 - детей из ЗДУ и 22,1 ±1,24 - у детей из семей (Р<0,05). Хелперно-супрессорное соотношение в исследуемой нами группе было достоверно ниже (1,36±0,049), чем в группе детей из семей (1,75±0,11, Р<0,001). Такое соотношение регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов указывает на доминирование супрессорных процессов, что характерно для хронических инфекционных воспалительных процессов.

Таким образом, показатели Т-системы периферической крови могут свидетельствовать о дефиците в отношении общего пула Т-лимфоцитов (CD3+) и их хелперно-индукторной субпопуляции (CD4+), развитии вторичного иммунодефицитного состояния у детей из закрытых детских учреждений.

Относительное значение количества циркулирующих в периферической крови Т-супрессоров (CD8+) свидетельствует о дисбалансе в регуляторном Т- клеточном звене иммунитета.

Это подтверждается и снижением функциональной активности МИФ -продуцирующих эффекторов ГЗТ в PTMJ1 сФГА (И.М. 0,662+0,066- в основной группе, по сравнению с 0,4+0,04 у детей из семей (Р<0,001).

Уровень CD-16+ клеток, включающих естественные киллеры, у обследованных нами детей был вдвое выше, чем в контрольной группе, (23,2±0,693 в основной группе, 11,8 ± 1,11 у детей из семей и 18,0 ± 1,05 в контрольной группе), что отражает угнетение иммунитета, усиление цитотоксических проявлений в организме, определяющее исход инфекционного процесса при вирусных гепатитах. Экспериментальными исследованиями установлено, что киллерные клетки концентрируются в печени, обусловливая местный воспалительный процесс, вследствие чего не обнаруживаются в крови (F.V. Chisari, 1981; Pare е.а., 1981). В то же время наличие у больных хроническим вирусным гепатитом В из закрытых детских учреждений таких сопутствующих инфекций, как ЦМВ, хламидиоз, высокий процент неврологической патологии не исключают участия К -клеточного механизма в развитии иммунопатологии со стороны мозга при указанных персистирующих инфекциях (ЦМВ).

Уровень CD-72+ клеток в изучаемой группе был почти в 2 раза выше, чем у детей из семей - 19,6+0,408 и 10,5+1,05 соответственно (Р<0,001).

В то же время уровень иммуноглобулинов основных классов (IgM, IgG, IgA) был практически таким же, как у детей из группы сравнения. Уровень IgE у детей из ЗДУ был достоверно выше, чем у детей из семей и детей контрольной группы (Р<0,005), что обусловлено наличием высокого процента паразитарной патологии. Содержание ЦИК у детей из закрытых детских учреждений было достоверно ниже (8,18 ± 0,602), чем у детей из семей (27,5 ± 7,36) и контрольной группы (35,0 ± 3,2) (Р<0,001), что свидетельствует о преобладании местных иммунопатологических реакций в печени в стадии завершения инфекционного процесса.

Исследование показателей фагоцитирующих клеток показало, что уровень спонтанного фагоцитоза у детей из ЗДУ практически не отличался от показателей сравниваемых групп (20,0+1,1; 21,8±0,39 и 20,0+1,26). Показатели спонтанного HCT - теста, характеризующие одно из звеньев кислородзависимого киллинга, также не отличаются от контрольных данных (25,0±2,3; 21,2±1,48 и 20,0±1,24).

Нагрузочные тесты со стимуляцией фагоцитарной активности липополисахаридом свидетельствуют о снижении резервных возможностей, как захвата, так и киллинга фагоцитов, что обусловлено сопутствующими очагами бактериальных и вирусных инфекций.

Так, показатель индуцированного фагоцитоза в изучаемой группе составил 38,9±1,71 %, в то время как этот же показатель у детей из семей был равен 50,1+2,17% (Р<0,001), а в контрольной группе 51,0 + 3,5. Средний показатель HCT - теста при стимуляции ЛПС составил 38,0±1,71% по сравнению с 49,5± 1,41 % у детей из семей, а в контрольной группе 50,0 ± 2,8 (Р<0,001).

Таким образом, результаты исследования показателей иммунной системы у детей из ЗДУ, имеющих массу сопутствующих заболеваний, отличались усиленной продукцией Е - киллеров, Ig Е - антител, угнетением резервных механизмов фагоцитоза и показателей ЦИК, формированием супрессорной перестройки, снижением количества зрелых Т- лимфоцитов.

Высокий уровень показателей IgЕ у детей из закрытых детских учреждений свидетельствует о наличии паразитарной патологии. Фагоцитарные резервы иммунной системы снижены благодаря сопутствующим очагам бактериальных и вирусных инфекций. Резкое снижение показателей ЦИК свидетельствует о преобладании местных иммунопатологических реакций в печени в стадии завершения инфекционного процесса.

На современном этапе комбинированная противовирусная терапия ХВГ применяется во всех странах мира. Накоплен большой материал, свидетельствующий о перспективности данного подхода (Учайкин В.Ф., 2001 г.; Кутгыкужанова Г.Г., Огай Е.А., 2003 г.; Садыков К.Б., Решетников С.С. 2001г., Пак В.Н., Решетников С.С., 2001г.). Наибольший интерес представляют препараты интерферона - а и другие противовирусные средства (интрон-А, роферон, реаферон, виферон, ронколейкин, зеффикс, пегилированные интерфероны, рибаверин и другие).

Эффективность монотерапии ХВГ В составляет 40-60%, при длительном лечении от 6 до 12 месяцев (Соринсон С.Н., Корочкина О.В., 1992 г. Чередниченко Т.В., 2002 г.).

Монотерапия ХВГ С эффективна в 15-40 % при длительном лечении от 12 до 18 месяцев (Бурневич Э.З., 2003 г.). Этиотропная монотерапия иктерферонами - а при ХВГ В малоэффективна при этиологической связи заболевания с мутантным вирусом (Змызгова A.B., 1999 г., Учайкин В.Ф., 2003г.) и при низкой биохимической активности ВГ В и высокой ВГ С. Кроме

того, эта терапия малоэффективна при микст (B+D, В+С и т.д.) инфицировании. Все это привело к необходимости поисков более эффективных подходов к лечению ХВГ, в частности ХВГ С.

Мы исходим из того, что эффективность интерферонотерапии можно существенно увеличить, обеспечив адресную доставку препарата в пора женную вирусом клетку, создав тем самым необходимую концентрацию препарата, применяя относительно низкие его (реаферона) дозы.

Для этого использовали препарат - носитель. Этими свойствами обладает российский препарат "Альфетин", представляющий собой эмбриональный альфафетопротеин. Альфетин - новый лекарственный препарат, разработанный НПФ "Медицинские технологии" в Кургане (Решетников С.С., 2001 г., 2002 г., Садыков К.Б., 2001 г.).

Среди свойств препарата особенно выделяется его иммуномоделирующая активность, которая выражается в способности подавлять аутоиммунные реакции и восстанавливать гомеостаз иммунной системы, а также способность избирательно угнетать активность фибробластов, что проявляется в антифибрильном эффекте.

Действующим началом является высокоочищенный фетальный белок альфафетопротеин (АФП), прошедший строгий контроль на отсутствие контаминации вирусами СПИД, гепатитов В и С, возбудителями других инфекций.

Для изучения терапевтической эффективности комбинированного специфического лечения под наблюдение было взято 36 детей с диагнозом ХВГ С в возрасте отЗдо 14 лет. Детей в возрасте от 3 до 6 лет было 22,22 %, до 7 лет - 22,22 % и старше 10 лет - 55,56%, из них девочек - 55,56 %, мальчиков - 44,44%.

Диагноз устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, анализа биохимических показателей (уровня билирубина, активности трансаминаз), серологических исследований (ИФА), цитогенетических (ПЦР) и инструментальных методов исследования (УЗИ).

В основную группу вошли 18 больных с диагнозом ХВГ С, из них 9 детей (50%) с минимальной степенью активности, у других 9 пациентов -умеренная (50%). Контрольная группа была подобрана по возрасту, активности процесса, как и основная, получавшая монотерапию препаратом реаферон.

Альфафетопротеин вводился детям из расчета 1-4 мкг/кг массы тела, но не более 75 мкг, один раз в день в течение 10 дней, ежедневно, затем через день еще 10-20 доз. Введение реаферона начиналось одновременно с альфетином в дозе 1-3 млн ME в зависимости от возраста, согласно общепринятой схеме интерферонотерапии ( 3 раза в неделю).

При плохой переносимости реаферона, сокращалась доза препарата или его вводили в свечах per rectum. Курсовая доза реаферона составляла от 36 до 108 млн ME. Кроме того, всем больным проводилась базисная терапия с назначением гепатопротекторов, антиоксидантов, желчегонных

трав, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, витаминов. Параллельно, по показанию, проводилось лечение сопутствующих заболеваний.

При парентеральном введении "Альфетина" ни в одном случае не было аллергических, астеновегетативных и др. нежелательных реакций и побочных эффектов.

Реакция на реаферон отмечалась у всех пациентов в виде повышения температуры тела до и выше фебрильной, гриппоподобных состояний, которые купировались после дачи парацетамола в возрастной дозе.

Клинико-лабораторные исследования проводились до лечения, после окончания терапии, в катамнезе через 3, 6 и 12 месяцев.

Критериями эффективности терапии были:

1. Клинические показатели (купирование интоксикации, желтухи, гепатомегалии, геморрагического синдрома, астеновегетативных и диспепсических проявлений).

2. Биохимические (нормализация уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ, билирубина).

3. Маркерный профиль (сероконверсия по НС\/).

4. Результаты УЗИ органов брюшной полости.

Основные клинико-лабораторные данные до лечения реафероном в сочетании с альфетином и через 3 месяца отражены в таблице 6.

Таблица 6 - Клинико-лабораторные показатели у детей с ХВГ С до комбинированного лечения реафероном +АФП и через 3 месяца после лечения (п=18).

Симптомы Абсолют. % Р Абсолют. % Р

I. Интоксикация 16 88,33± 11,11 < 0,001 0 -

2. Желтуха 6 33,33±16,66 <0,05 0 -

3. Снижение

аппетита 18 100 - 0 -

4. Боли в животе 14 77,7± 14,698 <0.001 0 -

5. Геморр. синдр. 6 33,3± 16,662 <0,5 2 11,1±7,3 <0,5

6. Внепеченочные 14 77,7±14,698 <0,001 12 66,8±16,6 < 0,05

знаки

Гепатомегалия 16 88.8±14.6 <0,001 4 22,2±14,6 < 0,05

Спленомегалия 4 22,21:14,6 <0,05 0

Общ. билирубин 18,84 18,84±3,64 <0,05 Г" 17,4 17,4±1,69 <0,01

АлАТ 1,568 1,568±0,162 < 0,005 0,62 0,62±0,66 <0,01

АсАТ 0,785 0,785±0,110 <0,05 0,38 (),38±0,05 <0,05

IICV RNA 18 100 2 11,1*7,3 <0,05

AHCV 18 100 4 22,2±14,6 >0,05

Cor 18 100 4 22,2±14,6 >0,05

NS 18 100 4 22,2±14,6 >0,05

До начала комбинированной терапии клиническая картина у всех детей была демонстративна и характеризовалась снижением аппетита в 100% случаев, гепатомегалия до трех и более сантиметров была в 89 % случаев, интоксикация в виде общего недомогания, слабости, бледности кожных покровов, "синевы" под глазами отмечена у 88,8 % пациентов. С одинаковой частотой были боли в животе и внепеченочные знаки (телеангиоэктазии, пальмарная эритема, расширение венозного рисунка на животе и грудной клетке, капилляритна щечках)-77,7 %. В то же время в контрольной группе интоксикация выявлена у 2/3 больных, гепатомегалия не более 3 см - у 82% детей, внепеченочные знаки отмечены с такой же частотой, как и в основной группе.

В основной группе у каждого третьего ребенка выявлена субикгеричность склер и желтуха кожи. Спленомегалия документирована у 4 детей (22,2%). По степени активности процесса в печени: минимальная и умеренная диагностированы с одинаковой частотой, по 9 детей в каждой группе (по 50%).

У детей основной группы в биохимических анализах отмечалось умеренное повышение показателей трансаминаз АлАТ до 1,568 мкмоль/л ± 0,1625 (Р<0,005), АсАТ до 0,785 мкмоль/л ± 0,1100 (Р< 0,05), средние величины билирубина и тимоловой пробы не превышали показателей нормы. В контрольной группе показатели цитолиза и билирубина аналогичны: АлАТ -1,45 ммоль/л, АсАТ - 0,76 ммоль/л, билирубин -20,02 ммоль/л.

Картина ультразвукового сканирования была характерна для хронического процесса в печени.

Репликативная активность HCV инфекции подтверждена в 100 % случаев наличием в крови RNA HCV (методом ПЦР) и aHCV IgM, NS+, сог+ (ИФА) в обеих исследуемых группах.

После лечения детей основной группы через три месяца у всех купирована интоксикация, восстановился аппетит, исчезла желтуха, прекратились боли в животе. У 44% детей нормализовались размеры печени. Геморрагический синдром определялся у 2 детей (11%) (рис. 3).

Рисунок 3 - Оценка эффективности комбинированной терапии у детей с ХВГ С (Апьфетин + Реаферон)

□ через 6 мес. □ через 3 мес. послелечепия □ /ю лечения I

Рисунок 4 - Оценка эффективности комбинированной терапии у детей с ХВГ С Апьфетин + Реаферон (основной группы)

L) чере! 6 mcc. □ через 3 мес. после лечения до лечения

Рисунок 5 - Оценка эффективности комбинированной терапии у детей с ХВГ С Апьфетин + Реаферон (контрольная группа)

Нормализовались показатели трансаминаз и билирубина в крови.

Отчетливо было выявлено снижение репликации HCV. У 77,78% детей были отрицательные результаты на HCV RNA. Таким образом, применение комбинированной терапии у детей с ХВГ С в течение 3 месяцев значительно снизило репликативную активность HCV - инфекции.

В 77,78 % у детей отмечено исчезновение aHCV IgM, с нормализацией размеров печени и показателей трансаминаз.

Частичная ремиссия была у 11,11 % пациентов, у 2 детей отмечена спленомегалия, геморрагический синдром в 11 % случаев. У двух пациентов (11%) терапия без эффекта. В контрольной группе подавление репликации HCV - инфекции отмечено в 38,8 % случаев по данным ПЦР.

Через 6 месяцев после окончания комбинированной терапии увеличился процент детей с полной ремиссией - 83,3%; у 11 % детей при хорошем самочувствии, нормальных размерах печени и показателей трансаминаз в крови определялись aHCV Total, NS+, cor +, а также RNA HCV.

Только у одного ребенка терапия не дала эффекта, сохранялись периодически жалобы на боли в животе, увеличение размеров печени, кратковременные носовые кровотечения с наличием в крови RNA HCV.

Через 12 месяцев от начала лечения в группе с полной ремиссией не отмечено ни одного рецидива. Стойкая ремиссия сохранялась у 83% детей, частичная - в 11% случаев, нет иммунологического эффекта у 6% детей (рис. 4). В контрольной группе ремиссия через 6 и 12 месяцев сохранялась на том же уровне и составила 36,3 % (рис. 5).

Таким образом, выбранная нами схема лечения оказалась эффективной: полная ремиссия по HCV- инфекции через 3 месяца составила 77,78%, а спустя 6 месяцев - 83% и носила стойкий характер, что позволяет нам рекомендовать курс лечения реафероном в комбинации с альфетином в течение 3 месяцев.

Выводы:

1. В структуре хронических вирусных гепатитов у детей из закрытых детских учреждений основной процент составляет ХВГ В разной степени активности (74,17%), реже - гшх-гепатиты (ХГВ В +А, ХВГ В +С, ХВГ В + Э) и ХВГС.

2. Параллельно с парентеральным путем заражения вирусами гепатитов у детей, содержащихся в учреждениях закрытого типа, высокую опасность инфицирования обеспечивает тесный длительный контакт (54,3%) с детьми, больными хроническими вирусными гепатитами и персоналом, у которых диагностирована НВ\/-инфекция.

3. У детей в закрытых детских учреждениях были выявлены изменения показателей иммунного статуса в виде снижения количества зрелых Т-лимфоцитов, формирования супрессорной перестройки, истощения резервных механизмов фагоцитоза. Все это свидетельствует о вторичном иммуннодефицитном состоянии, что связано не только с развитием гепатитов, но и с отягощенным преморбидным фоном и сложными условиями жизни (скученность коллектива, психологический дискомфорт, повышенная опасность инфицирования и т. д.).

4. Хронический вирусный гепатит В у детей из закрытых детских учреждений протекал преимущественно по первично-хроническому варианту с минимальной степенью активности (64,3 %), что связано с крайне неблагоприятным преморбидным фоном (у 100 % больных), сложными социальными факторами среды. У детей из семей хронический вирусный гепатит протекал чаще (61,3 %) с умеренной и выраженной активностью инфекционного процесса.

5. При комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С реафероном в сочетании с альфетином отмечена ремиссия через 3 месяца у 77,78 % детей. Через 6 месяцев ремиссия наблюдалась у 83 %, репликативная активность сохранялась у 11 % детей, в 6 % случаев терапия была без эффекта. В контрольной группе (реаферон без альфетина) через 3 месяца ремиссия отмечалась в 36,3 % случаев, через 6 месяцев - 38,8 % случаев, через 12 месяцев сохранялась на том же уровне (Р<0,05). При этом стоимость предложенного нами метода лечения в 3 и более раз ниже общепринятой терапии.

Практические рекомендации

1. Учитывая наличие большого процента поражения HBV - инфекцией и носительства HBSAg не только у детей, но и у обслуживающего персонала, необходимо 100%-ное обследование детей и сотрудников в детских домах и домах ребенка на парентеральные вирусные гепатиты с последующей специфической вакцинопрофилактикой.

2. Рекомендовать детям с ХВГ С комбинированную терапию реафероном в сочетании с альфетином. Альфафетопротеин вводить детям из расчета 1-4 мкг/кг массы тела, но не более 75 мкг, один раз в день в течение 10 дней, ежедневно, затем через день еще 10-20 доз. Реаферон вводится одновременно с альфетином в дозе 1-3 млн ME в зависимости от возраста, согласно общепринятой схеме интерферонотерапии ( 3 раза в неделю).При плохой переносимости ИТФ сокращать дозу препарата или их вводить в свечах per rectum. Курсовая доза реаферона составляет от 36 млн до 108 млн ME. Кроме того, всем больным проводить базисную терапию с назначением гепатопротектров, антиоксидантов, желчегонных трав, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, витаминов. Применение предложенного способа этиопатогенетической терапии хронического вирусного гепатита С сокращает сроки лечения до 3 месяцев, при этом снижается стоимость терапии.

Экономический расчет показал:

- курс комбинированной терапии реафероном с альфетином продолжительностью 3 месяца стоит 88 650 тенге (стоимость 1 ампулы альфетина - 2175 тенге, на курс требуется 30 ампул - 65 250 тенге. Стоимость реаферона - 5 ампул - 2600 тенге, на курс необходимо 45 ампул - 23 400 тенге)

- монотерапия интроном-А составляет от 4 до 12 месяцев. На курс лечения (4 месяца) необходимо 60 ампул, что будет стоить 216 000 тенге, на 12 месяцев требуется 180 ампул - 648 000 тенге (1 ампула интрона-А стоит 3600 тенге).

Таким образом, предложенный нами метод в 3 и более раза ниже стоимости проводимой общепринятой терапии.

3. Учитывая наличие иммунодефицитного состояния и высокий процент сопутствующей патологии у детей с хроническими вирусными гепатитами В или С в закрытых детских учреждениях, рекомендуется комплексный подход к оздоровлению детей с назначением иммунокорригирующей терапии (иммунал, левамизол и т.д.) и проведение своевременной санации хронических очагов инфекции.

Умбай Майра Сейшгазьщызы

Жабык балалар мекемеЫндсп балалардьщ созылмалы парентеральды вирусты гепатиттщ (В,С) клиникальщ агымыньщ ерекшел1ктерК Емдеу од1стер1н жеттдфу.

14.00.10-жуцпалы аурулар.

Медицина гылымыньщ кандидатыгылы|\ли дэрежеан ¡здену уцпн диссертациялык жумыстын тужырымы

Б1здщ жумыстьщ максаты жабык балалар мекемесшде туратын балаларда В жэне С созылмалы гепатит агымыньщ клиника-лабораториялык ерекшел1ктерж зерттеу.

Бул максатты шешуде уйден ауруханага келт тускен (бакылау тобы) наукас балаларга жэне Алматы каласыньщ жабык балалар мекемеандеп (№1, №2 балалар уй1, №3, N92 нэрестелер \й'\) созылмалы вирусты гепатитпен ауыратын 1 жастан 14жасарасындагы 151 наукастыц клинико-лабораториялык белплерме зерттеу журпзтдк Бакылау тобы жасы, бауырданы процестщ белсендт1п мен басталуы бойынша ipifcrenin алынды. Зерттелген аурулардьщ жасы бойынша басым Keniuiniri 3-7 жас аралыгында болды, оньщ 42,1 % мектепке дейЫп балалар болса, балалардьщ жалпы саныныц 60,18 %-iH ер балалар курады.

Жабык балалар мекемеандеп наука стар арасындагы созылмалы вирусты гепатиттщ этиологиялык курылымы эр Typni болады. 151 наукас баланьщ жалпы парентеральды гепатит ¡омндеп 74,17 % -Ti созылмалы вирусты гепатиттер курады.

4жагдайда (2,65%) mix-гепатит-пркелсе, 1 ауруда-созылмалы вирусты гепатит B+D (0,66%) лркелдк

Созылмалы вирусты гепатит С 0,66 % курады. 35 наукаста (23,18%) созылмалы вирусты гепатиттщ клиникасы анык болды, 6ipaK В, С, D жэне G вирусты гепатитгердьщ маркерлык зерттеулер1 Tepic кэрсеттш бердк Бул наукастар уксасауруларга зерттелд'| (иерсиниоз, псевдотуберкулез, листериоз, лептоспироз, Эпштейн - Барр инфекциясы, repnecri инфекция), нэтижесшде терю мэл1меттер алынды.

112 созылмалы вирусты гепатит В тур1мен ауырган балалардьщ 72-де сыркат (64,29%) белсендтИ минимальды дэрежеде этп, 17 балада (15,18%) орташа белсендЫкте, 18 балада (16,07%) клинико-лабораториялык ремиссия туршде лркелген, 5 балада (4,46 %) созылмалы вирусты гепатит туршде болды. БелсендшИ айкын дэрежеде эткен 2 наукаска бауыр циррозы деген диагноз койылды. Уйдеп жэне жабык балалар мекемес'шдеп созылмалы вирусты гепатит В клинико-лабораториялык анализа салыстырып Караганда, улану 6enrinepi, элевдк, fliMKSCTiK, тер1жабындыларыньщ бозгылттануы 100%. Балаларда сонымен катар коз астыньщ Kerepyi байкалган. Диспепсиялыкбелплер (журек айну,

кусу, тэбетш'щ темендеуО жабык балалар мекемесшдеп балаларга Караганда 73,3±5,1% (Р< 0,005) уй жагдапындаш балаларда 2-Зрет жш болды. Уй жагдайындагы балаларда мурыннан кан кету турждеп геморрагиялык синдром 37 %, жабык; балалар мекемесшдеп наукастарда 10,71 % (Р<0,005) кездестг

Жабык балалар мекемеанде 100% наукастарда еюншшж бауырдан тыс белгтер (уртта капиллярит, пальмарлы эритема, ¡ш, кеуде кектамырларыньщ кецекм, телеангиоэктазия, бакылау тобындагы балаларда 90 % (Р<0,005)) аныкталды. Ек1 топташ наукастарда да гепатомегалия аныеталды.

Жабык балалар мекемесшдеп балаларда бауырдьщ 3 см-ге дейж улкекл аныкталды, 64,28% (Р<0,005) бакылау тобындагы наукастарда 56% (Р<0,005) болды.

Клинико-лабораториялык анализ (белп) керсетюш'| уй жагдайындагы балаларда созылмалы вирусты гепатит В агымынын айкын екендИ керсегп. Салыстырмалы анализ керсеткЫ бойынша жабык балалар мекемесжде созылмалы вирусты гепатит В 64,3 % белсендшИ минимальды дэрежеде еткен, уй жаадайындагы наукастарда белсендЫп орташа дэрежеде - 37%, айкын -24 % болды. Непзп топта белсенд^п орташа дэрежеде - 18%, айкын - дэрежеде -5 % болгандыгы аныкталды.

Клеткалы жэне гуморальды иммунитегп зерттеуде жабык балалар мекемесжен жэне уй жагдапындаш балаларда созылмалы вирусты гепатит В тур1мен ауыратын ею топтан 65 наукас бала зерттелдк

Шета кандагы Т-жуйесжщ керсетшил жабык балалар уйымындагы. балалардагы енжштж иммундык жетюпеушттжц дамуын керсетед1, я-гни жалпы пулага Караганда Т - лимфоциттер (СО 3+) мен хелперлык -индукторлык субпопуляциясынын (СЬ 4+) жетюпеуштИн айкындайды.

Шетю кандагы Т- супрессорлардын (СО 8+) салыстырмалы келемде айналымда болуы, Т- клеткалык иммундык; бэл1ктщ реттеуштж кызметжщ дисбаланста екенд!п'н керсетедг

Жабык балалар уйымындагы балалардагы JgE жofapfы децгейде болуы паразитарлык инфекцияньщ барлыгын дэлелдейдк 1осымша бактериалдык жэне вирустык инфекциялар эсержен, иммундык жуйенщ фагоцитарлык коры томендейдг. АИК керсеткшжщ темендеу1 бауырдаш жерплкл иммунопатологиялык реакциялардьщ кушейуж, ягни инфекциондык процесстщ аякталу сатысына енгенж керсетед!.

Созылмалы вирусты гепатиттщ В тур1мен ауыратын наукастарда жабык балалар мекемесждеп наукастар тобында бакылау тобына Караганда супрессор бузылыстары, фагоцитоз жуйеанщ кажуы аныеталды. Жабык балалар мекемесжде еюншЫк иммунды тапшылык жагдайыньщ дамуына экелетж факторлар бар.

Созылмалы вирусты гепатиттщ С турж емдеу барысында базислк терапия фонындагы реаферон мен альфетин брктпршген терапиясы жсгаргы тшмдтж бердг

Балаларда альфа жэне фетопротеин колданудьщ жача кестеа ецделд1, бул емдеу мерз1мж 3 айга кыскартады.

Ukibay Maira Seilgasykysy

Peculiarities of chronic parenteral viral hepatitis (B and C) clinical course

in children from children's homes Improvement of treatment methods

14.00.10- Infectious diseases

The dissertation is present for scientific degree of candidate of medical sciences

Summary

The object of our research work was the studying of peculiarities of chronic hepatitis B and C clinical laboratory course in clildren, residing in children's homes and improvement of patients treatment methods by antiviral preparations.

For solving the given aim the clinico-laboratory manifestations of 151 patients from Almaty children's homes №1,2 and infants homes № 3,2 with chronic viral hepatitis at the age from 1 to 14 years and 75 patients (control group), hospitalised from families were studied.

The control group was selected according to age, activity and length of liver process as a main group.

In age structure among the examined patients children aged from 3 to 7 years prevailed, children of school age accounted 42,1%, boys accounted 60,18 % from the total number. The state of premorbid background in children from children's homes was sharply burdened in 100 % of cases.

Etiological structure of chronic viral hepatitis in the examined children from children's homes was different. Chronic viral hepatitis B accounted 74,17% out of the total number of parenteral hepatitis in 151 cases. Mixed hepatitis was diagnosed in 4 cases (2,65%), chronic viral hepatitis B+C (0,66%) in 1 patient, chronic viral hepatitis B+viral hepatitis A (0,66%) - in 1 child and also chronic viral hepatitis B+D (0,66%) in 1 patient.

Chronic viral hepatitis C made up 0,66% (1 patient). Distinct clinics of chronic viral hepatitis was in 35 children (23,18%), however there were obtained the negative results on markers of viral hepatitis B,C,D and G. Those patients were examined for s imilar diseases, (iersiniosis, psevdotuberculosis, listerosis, leptospirosis, E psteins-Barra's infection, h erpetic infections) and negative results were received.

Out of 112 patients with chronic viral hepatitis B the disease was of minimal degree of activity in 72 children (60.4,29%).

2) moderate activity - in 17 ones (15,18%) clinico-laboratory remission was diagnosed in 18 ones, chronic viral hepatitis B of marked activity - in 5 children (4,46%), in 2 of them the diagnosis of liver cirrhosis was made.

The comparative analysis of clinico-laboratory findings of chronic viral hepatitis B in children from children's homes and families showed that intoxication in the form of weakness, general malaise, paleness of skin, blue shadows under eyes were observed in all children (100%) from children's homes and only in two thirds of children from families (73,3 ±5,1%), p<0,005. Dispeptic manifestations (nausea, vomiting, lowering of appetite) in patients from families were observed 2-3 fold more frequently than in those from children's homes (p<0,005). Manifestations of hemorrhagic syndrome in the form of nose bleedings were marked in 57% of cases in children from families, while in patients from children's homes in 10% of cases (p<0,005).

Secondary exohepatic signs (capillaritis on cheeks, palmar erythema, dilated venous picture on abdomen, thorax, telangiectasia) in children from children's homes were registered in 100% of cases, while in the conrol group - only in 90% (p<0,005).

Hepatomegalia in different degree was revealed in all children from both groups. However the significant enlargement of liver (to 3 cm) in children from children's homes was observed in 64,28% (p<0,005), but in the control group -in 56% of cases (p<0,005).

For determining cellular and humoral inmunity there were examined 55 children from children's homes and the same number of them from families. The comparative characteristics of immune status data of children with chronic viral hepatitis B from children's homes with the control group showed that formation of suppressor reconstruction exhaustion of the reserved mechanisms of phagocytosis took place, but there were no changes in the control group. Factors promoting the development of the secondary immunodeficiency state were also revealed in children's homes patients.

The indices of peripheric blood T-system may testify about deficacy in relation to the total number of T-lymphocytes (CD 3 +) and their helper - inductor subpopulation (CD 4 +), development of secondary immunodeficient state in children from children's homes. The relative value of T-suppressors number (CD 8+) circulating in peripheric blood is the evidence of disbalance in regulatory T-cellular chain of immunity. High level of JgE indices in children from children?s homes testify about presence of parasite pathology. Phagocyte reserves of immune system are low due to the concomitant foci of bacterial and viral infections. Distinct lowering of circulatory immune complexes indices demonstrates the prevalence of local immunopathological reactions of liver in the stage of infectious processes completing.

High therapeutic efficacy of mixed therapy of chronic viral hepatitis C by reapherone in combination with alphetine against background of basic therapy was reliably proved. The worked-out new scheme of alphapheto-protein applying reduced the duration of treatment of children up to 3 months.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Идрисова P.C., Суслова М.Ю., Укубаева М.С. Холестатический синдром при вирусном гепатите у детей: Методические рекомендации. - Алматы: КГИУВ, 1992.

2. Идрисова P.C., Укубаева М.С. Патогенетическое обоснование лечения методом рефлексотерапии хронического гепатита у детей по данным реогепатографии// Инфекционные болезни .- Алматы, АГМИ, 1995.

3. Идрисова P.C., Укубаева М.С., Байзаков Ж. Иммунокоррегирующая терапия ВГ В и D// Инфекционные болезни, Алматы, АГМИ, 1995.

4. Идрисова P.C., Укубаева М.С. Верифицированная структура ВГ у детей в г. Алматы//Здравоохранение Казахстана, 1995, № 10.

5. Идрисова P.C., Укубаева М.С. Хронический гепатит В и D в Казахстане // Инфекционные болезни.- Алматы: АГМИ, 1995.

6. Укубаева М.С., Огай Е.А. Кененбаева М.К. Лечение хронических ВГ // Инфекционные болезни.- Алматы: АГМИ, 1995.

7. Идрисова P.C., Укубаева М.С. Особенности клинико-лабораторных данных верифицированных форм ВГ// Тезисы к 3 Региональному Конгрессу стран Центральной Азии и Турции, 1996, № 7.

8. Укубаева М.С., Кененбаева М.К., Алиби Е.К. и др. Применение противовирусного препарата роферона А у больных с хроническим гломерулонефритом и хроническим ВГ// Гастроэнтерологии, 1999.

9. Садыков К.Б., Решетников С.С., Утешев Т.А., Уюбай М.С. Терапия хронических ВГ В и С. Динамика клинико-лабораторных показателей лечения с применением препарата "Альфетин"// Медицинская картотека, М., 2001, № 2.

10. Садыков К.Б., Огай Е.А., Решетников С.С., Укубаева М.С., Кененбаева М.К. Оценка эффективности Альфетина в комплексной терапии у детей с хроническими ВГ В и С// Медицина, 2001, № 4, С.46.

11. Садыков К.Б., Огай Е.А., Решетников С.С., Укубаева М.С., Кененбаева М.К. Применение Альфетина в комплексной терапии у детей с хроническим ВГ В и С//Материалы VII международного конгресса по иммунореабилитации "Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие",- Нью-Йорк, 2001, 14-17 апреля.

12. Садыков К.Б., Решетников С.С., Утешев Т.А., Уюбай М.С. Терапия хронических ВГВ и С//Медицина, Алматы, 2001, №4, С.45-46.

13. Пономарева Т.С., Умбай М.С., Кознова C.B. Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных гепатитов смешанной этиологии у детей//Сборник научных трудов ППС Международного университета, 2002, С. 17-20.

14. Укубаева М.С., Кененбаева М.К., Тажигалиева Н.Б., Сабирова С., Жексеитова Т.А. Клиническое течение ХГВ у детей из ЗДУ// Инфекционные болезни: Сборник научных трудов, 2002, С. 21,22.

15. Укубаева М.С., Кененбаева М.К., Тажигалиева Н.Б., Сабирова С., Жексеитова Т.А Современные подходы к терапии хронических вирусных гепатитов у детей // Инфекционные болезни: Сборник научных трудов, 2002, С. 26-31.

16. Укубаева М.С., Кененбаева М.К., Тажигалиева Н.Б., Махамбетова Л.Е., Сабирова С. Этиологическая структура и особенности клинико лабораторных данных вирусных гепатитов в ЗДУ, в многодетных и малообеспеченных семьях// Проблемы профилактики инфекционных заболеваний в популяции Казахстана, Алматы, 2002, С. 104-107.

17. Укубай М.С., Огай Е.А., Кененбаева М.К., Махамбетова Л.Е., Тажигалиева Н.Б. Применение урсофалька в комплексной терапии у детей с вирусными гепатитами, протекающми с холестазом// Педиатрия в Казахстане: Сборник научных трудов, Алматы, 2003, С.180-181.

18. Укубай М.С., Огай Е.А., Кененбаева М.К., Махамбетова Л.Е., Тажигалиева Н.Б. Оценка терапевтической эффективности урсофалька в комплексной терапии у детей с вирусными гепатитами, протекающими с холестазом// Liver Diseases: Advances in Treatment and Prevention, Freiburg, 2003, October 17-19, P. 120.