Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

На правах рукописи

ОРЕХОВА Елена Евгеньевна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ СИВУ ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново-2013

О 5 СЕН 2013

005532543

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Баликин Владимир Федорович

Официальные оппоненты: Чередниченко Татьяна Васильевна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский

национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней у детей № 1, профессор кафедры

Вотякова Ольга Иннокентьевна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ивановская

государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра педиатрии и неонатологии института последипломного образования, профессор кафедры

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства»

Защита диссертации состоится « » (ил^лЗ^Л 2013 г. в /Й 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 153012, Иваново, Шереметевский просп., д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

Автореферат разослан « » —' 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Жданова Людмила Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов С и В (ХВГС и ХВГВ) определяется их широким распространением, в том числе среди детского населения, возможностью развития неблагоприятных ближайших (суперинфекция гепатотропными вирусами с развитием массивного некроза печени и фульминант-ной печеночной комы) и отдаленных исходов, среди которых хроническая печеночная недостаточность шунтового типа, прогреди-ентно текущий цирроз печени и первичная гепатоцеллюлярная карцинома, и, что особенно важно для практического здравоохранения, ранней инвалидизации детей (Нисевич Н. И., 2002; Учайкин В. Ф., 2003, 2008, 2012; Чередниченко Т. В., 2002, 2006, 2012; Каганов Б. С., 2009; Горячева Л. Г. и др., 2006, 2007; Баликин В. Ф., 1997, 2003; Chang М. Н., 2000; Bortolotti F., 2003; Broderick A. L., 2003; Bahar А., 2004; Karademir F., 2004; Broide E., 2006).

Несмотря на повышенное внимание к проблеме хронических вирусных гепатитов (ХВГ), до настоящего времени в детской ге-патологии вопросы вирусной репликации, их взаимосвязь с процессами воспаления и фиброза печени, механизмами иммунного реагирования, которые в детском возрасте существенно отличаются от таковых у взрослых, изучены недостаточно (Баликин В. Ф., 1997, 2012; Байда К. Ю„ 2003; Филимонов П. Н. и др., 2004; Дард-жания Р. А., Распопина О. В., 2005; Hsu Е. К., Murray К. F., 2008). До настоящего времени не определено клинико-патогенетическое значение вирусной нагрузки в течении ХВГС и ХВГВ у детей.

Еще менее исследованы вопросы гормональных изменений при ХГВС и ХВГВ у детей, а также аспекты иммунопатогенеза этих заболеваний, включающие взаимосвязь иммунного ответа и стрессорных гормонов. Вместе с тем формирование защитно-приспособительных реакций при патологических процессах определяется характером двусторонних связей между иммунной и ней-роэндокринной системами, которые составляют единую стрессор-но-адаптационную систему организма (Корнева Е. А., Шхинек Э. К., 1992; Pierpaoli W. et al., 2000; Sorkin E. et al., 2001; Roit I. M. et al., 2007). В то же время печень является органом химической

адаптации, в котором происходят основной метаболизм, инактивация и деградация пептидных и стероидных гормонов, синтез гормональных мессенджеров, транспортных белков, и хронические вирусные гепатиты серьезно нарушают эти процессы (Чиркин А. А., Данченко Е. О., 2010; Блюгер А. Ф., 1982). В этой связи длительное поражение печени вирусами гепатитов С и В (HCV и HBV) с сохранением активного воспаления и формированием фиброза обусловливает риск возникновения гормонального дисбаланса и может способствовать формированию патологии органов эндокринной системы, что в условиях гормонально-зависимых процессов дифференцировки органов и тканей в детском возрасте может нарушить рост и развитие организма, в том числе иммунной системы (Дильман В. М., 1982; Хайдарлиу С. X., 1984; Учай-кинВ. Ф., Чередниченко Т. В., 2004; Баликин В. Ф., 2003; Сорин-сон С. Н., 1999; Ивашкин В. Т., 2000, 2003; Каганов Б. С., 2009; Иноятова Ф. И., 2011; Шерлок Ш„ Доули Дж., 2002; Malik R., 2002; Hodgson Н„ 2002).

Остаются малоизученными и вопросы лечения детей с ХВГС и ХВГВ, что обусловлено, главным образом, ограниченностью арсенала противовирусных средств, разрешенных в педиатрической практике (Нисевич Н. И., 2000; Учайкин В. Ф. и соавт., 2000-2012; Каганов Б. С., Строкова Т. В., 2007-2010; Горячева, Л. Г., 20062011; Bahar А., 2004; Bortolotti F., 2003; Chang М. Н., 2000; Dikici В., Bosak V., 2002). Однако в последние годы в России разрешены к применению высокодозные короткодействующие (ин-трон) и пролонгированные — пегилированные альфа-2Ь и альфа-2а интерфероны (а-2Ь-ИФН и а-2а-ИФН), а также аналоги циклических нуклеотидов/нуклеозидов, что позволяет в настоящее время применять «золотой стандарт терапии» ХВГ и у детей, прежде всего при ХВГС.

Цель научного исследования — выявить особенности вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их взаимосвязь с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической и диагностической значимости в течении заболевания и для оценки эффективности лечения.

Задачи научного исследования

1. Показать клинико-лабораторные особенности течения хронических вирусных гепатитов С и В у детей.

2. Установить особенности вирусной нагрузки НСУ и НВУ, ее взаимосвязь с активностью воспалительного процесса и выраженностью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и обосновать диагностическую значимость этого показателя.

3. Определить показатели иммунного статуса (С04+, С08+, СОЗ+ Т-лимфоцитов) в зависимости от уровня вирусной нагрузки, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей.

4. Выявить изменения уровня ряда гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы в зависимости от уровня вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической значимости в течении заболевания.

5. Оценить эффективность применения препарата «Виферон» у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В с учетом показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса.

Научная новизна исследования

Установлены различия репликативной активности вирусов у детей при хронических гепатитах С и В и показана патогенетическая значимость вирусной нагрузки в течении этих заболеваний, которая характеризуется различной взаимосвязью репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброза печени и длительностью болезни.

Показано, что иммунодефицитные состояния, развивающиеся у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, отличаются частотой встречаемости и сроками формирования, и всегда ассоциированы с выраженной виремией.

Выделены особенности базальной секреции и нарушения межгормональных взаимосвязей ряда гипофизарных и

периферических гормонов надпочечников, щитовидной железы и соматотропина у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, зависящие от возраста больных, длительности заболевания, выраженности воспалительного процесса в печени, фиброза и активности вирусной репликации.

Установлены снижение вирусной нагрузки, в том числе до неопределяемых значений, и возможность коррекции иммунных нарушений с нивелированием иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В при включении в схему терапии препарата «Виферон».

Практическая значимость исследования

Предложен способ оценки активности воспалительного процесса при отсутствии синдрома цитолиза у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В на основании определения уровня вирусной нагрузки.

При наличии высокой репликативной активности НСУ и НВУ рекомендовано включить в обследование детей с хроническими вирусными гепатитами С и В определение количества С04+ и СЭ8+ Т-лимфоцитов ввиду возможности развития у них иммунодефицитных состояний.

Включение в схему терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей препарата «Виферон» приводит к значимому снижению вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемых значений, и оказывает иммуностимулирующий эффект с восстановлением показателей С04+ Т—лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.

У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, наряду с определением уровня вирусной нагрузки, рекомендовано исследование показателей иммунного и гормонального статуса для контроля эффективности противовирусной терапии при использовании препаратов группы а-интерферона.

Положения, выносимые на защиту

Взаимосвязь активности вирусной репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброзом печени, формированием иммунодефицитных состояний и изменениями уровней стрес-сорно-адаптационных гормонов у детей при хронических гепатитах С и В показывает патогенетическую значимость вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса в течении заболевания.

Выявление вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при хронических вирусных гепатитах С и В у детей является маркером активности воспалительного процесса, что подтверждает диагностическую значимость определения вирусной нагрузки.

Применение препарата «Виферон» в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей приводит к стойкой вирусологической ремиссии и восстановлению показателей С04+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования в форме алгоритмов диагностики и лечения внедрены в работу инфекционных отделений ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова, ОБУЗ ЦРБ г. Фурманова, ОБУЗ ЦРБ г. Шуи и ОБУЗ ЦРБ г. Кинешмы. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета, на кафедре инфекционных болезней, военной эпидемиологии и дерматовенерологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

По материалам работы опубликовано информационное письмо для врачей г. Иванова и Ивановской области «Современная диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов С и В у детей».

Апробация работы

По материалам исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Основные положения диссертации представлены и доложены на IX, X, XI Общероссийских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофи-лактики», «Педиатрия и инфекция» (Москва, 2010, 2011, 2012); Конгрессе педиатров стран СНГ (Кишинев, 2013); Ш, IV, V Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012, 2013), а также на ежегодных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2010, 2011, 2012, 2013).

7

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 49страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего $источника, в том числе отечественных и у «37 иностранных. Работа ил-

люстрирована ЗЪ таблицами, 8 рисунками, схемами,

содержит ¿Г выписок из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена на базе «Гепатологического центра» (инфекционного отделения вирусных гепатитов № 4) ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова в период с 2010 по 2013 гг. Под наблюдением находились 117 детей с диагнозами ХВГС и ХВГВ в возрасте от 6 месяцев жизни до 18 лет, среди которых преобладали мальчики - 84 человека (71,8%), девочек было 33 человека (28,2%). Все дети с ХВГ не имели других инфекционных и сопутствующих соматических заболеваний, в том числе эндокринных и сопровождающихся иммунодефицитными состояниями, включая первичные их формы (критерии исключения).

Родители всех обследованных детей дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое прошло экспертную оценку этического комитета ГОУ ВПО ИвГМА Мин-здравсоцразвития России (протокол № 3 от 12.04.2010 г.).

Обследование и лечение детей с ХВГС и ХВГВ в стационаре осуществлялось в соответствии со" Стандартом оказания медицинской помощи больным хроническим вирусным гепатитом (приказ МЗСР РФ № 571 от 21.07.2006 г.) и Протоколом диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С (04.03.2011 г.). Верификация ХВГ осуществлялась посредством выявления специфических серологических маркеров методом иммунофер-ментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (Новосибирск) на микропланшетном ридере «Multiscan FC» («Termo Fisher», Финляндия): HBsAg, анти-НВс, анти-НВс IgM, анти-НВс IgG, анти-НВе, анти-HDV, анти-HDV IgM (для ХВГВ),

анти-HCV, анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, анти-HCV NS3, NS4, NS5 (для ХВГС). Всем пациентам проводились: биохимическое исследование крови (определение уровня аланинаминотрансфера-зы (АлАТ) и аспарагинаминотрансферазы (АсАТ), общего билирубина и его фракций, общего белка и белковых фракций, глюкозы, мочевины, креатинина, щелочной фосфатазы, холестерина, ß-липопротеидов, сывороточного железа; наличие С-реактивного белка; тимоловая проба), развернутая коагулограмма (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время, концентрация фибриногена в плазме, толерантность плазмы к гепарину, фибринолитическая активность, тромботест, протром-биновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (MHO), гематокрит, ß-фибриноген, ретракция кровяного сгустка). О степени выраженности фиброза печени и стадии ХВГ судили по результатам ультразвукового исследования печени, поведенного с помощью аппарата «MyLab 40» («eSaote», Германия) и по результатам эластометрии печени с учетом шкалы МЕТ А VIR -аппарат «FibroScan FS-502» («Echosens», Франция).

Для формулировки диагноза хронического вирусного гепатита использовали клиническую классификацию ХВГ у детей (Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., 2001) с учетом классификации ХВГ, рекомендованной Международной ассоциацией гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), с указанием этиологии, степени активности воспалительного процесса и стадии фиброза печени.

У 62 больных, из них 32 ребенка с ХВГС и 30 - с ХВГВ, в динамике дополнительно определяли: выраженность виремии по уровню вирусной нагрузки (ВН) методом полимеразной цепной реакции в режиме «real time» (ПЦР-RT) с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (Новосибирск) на термоциклере для амплификации нуклеиновых кислот «¡Cycler iQ5» («Bio-Rad» США); у детей с ХВГС проводили генотипирование HCV методом лайн-зондирования («¡Cycler iQ5»); показатели иммунного статуса по абсолютному количеству CD4+, CD8+, CD3+ Т-лимфоцитов методом проточной цитофлюметрии с использованием прибора «BD FACSCount» («Becton Dickinson Biosciences», США); показатели гормонального статуса по уровню базальной секреции гипофизарных тропинов - адренокортикотропного (АКТГ), тирео-тропного (ТТГ), соматотропного гормонов (СТГ) и периферических гормонов надпочечников - кортизола, кортико-

9 '

стерона и щитовидной железы - трийод гиронина (Т3) и тироксина (Т4 своб.) методом ИФА на микропланшетном фотометре «Multiskan EX» («Termo Electron», Германия).

В качестве группы контроля по показателям иммунного и гормонального статуса в исследование были включены 18 здоровых детей в возрасте от 6 месяцев жизни до 18 лет, обследованных по контакту в семейных очагах ХВГС и ХВГВ, не инфицированных HCV и HBV, без сопутствующей инфекционной и соматической патологии. Результаты обследования в группе контроля соответствовали аналогичным данным здоровых детей, указанных у разных актеров (Розен В. Б., 1994;Стефании Д. В., 1996; Федоров Г. Н., 2004; Никитина И. Д., 2006; Шабалов Н. П., 2003; Петеркова В. А., 2009; Симованьян Э. Н., 2011).

Все дети с ХВГС и ХВГВ получали базисную терапию, из них 31 ребенок ( 13 больных ХВГС и 18 - ХВГВ) - дополнительно противовирусную терапию (ПВТ) с применением препарата а-2Ь-ИФН «Виферон» отечественного производства, обладающего также иммуномодулирующим действием. Препарат в виде суппозиториев назначался по схеме два раза в сутки через 12 часов в течение 6 месяцев (первые 10 суток ежедневно, далее три раза в неделю через день) в следующих возрастных дозах: детям 6-12 месяцев жизни - по 500 тыс. МЕ/м2/сут, 1-7 лет - 3 млн МЕ/м2/сут, старше 7 лет - 5 млн МЕ/м2/сут; площадь поверхности тела рассчитывали по номограмме Гарфорда, Терри и Рурка. Обследование проводили в динамике трехкратно: первое - до лечения, второе -через 6 месяцев после назначения препарата (окончание терапии) и третье - через 6 месяцев после окончания лечения.

Математическая обработка данных проводилась стандартными методами вариационной статистики с использованием параметрических и непараметрических методик при помощи пакетов прикладных программ «Microsoft Excel 2010» и «Statistica» версии 6.0. Для определения информативной и диагностической значимости клинико-лабораторных показателей проводился расчет прогностических коэффициентов с использованием метода оценки информативности по Кульбаку и последовательного анализа Вальда.

Автор выражает благодарность за научное сотрудничество и помощь в организации и проведении исследования заведующему кафедрой детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, засл. деятелю науки РФ, д-ру

10

мед. наук, проф. Р. Р. Шиляеву, главному врачу А. П. Щуренкову и заведующей клинико-диагностической лабораторией Т. В. Реки-ной ГБУЗ Ивановской области «Центр по борьбе и профилактике со СПИД и инфекционными заболеваниями», а также сотрудникам инфекционного отделения № 4 ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди 117 наблюдавшихся детей у 51 ребенка (43,6%) был диагностирован ХВГС, у 66 (56,4%) - ХВГВ, из них у четверых имел место хронический микст-гепатит В + Дельта.

При выяснении эпидемиологического анамнеза у больных ХВГС достоверные факторы инфицирования были установлены в 92,16% случаев, из них у большинства детей (58,82%) инфицирование было вертикальным (рожденные от НСУ-позитивных матерей), среди которых преобладали девочки, у 33,34% - было обусловлено различными медицинскими инвазивными вмешательствами, в этой группе преобладали подростки старше 14 лет. При ХВГВ пути инфицирования были выявлены у 95,45% больных, среди которых, напротив, у большинства (65,15%) инфицирование причинным вирусом связывали с артифициальным путем, также доминировали подростки 14-18 лет, и только у 30,30% детей установлено вертикальное инфицирование (от НВУ-позитивных матерей). У 7,84% детей с ХВГС и 4,55% - с ХВГВ в возрасте от 14 до 18 лет факторы инфицирования не были установлены.

Обращало внимание, что среди детей первого года жизни были только девочки с ХВГС (5,88%), больных ХВГВ не выявлено. В возрасте до 7 лет также преобладали дети с ХВГС (27,45%), больные ХВГВ составили только 6,06%; в группах старше 7 лет, напротив, удельный вес пациентов с ХВГВ был значительно больше - 93,94%, с ХВГС - только 66,67%.

Изучение клинической картины ХВГС и ХВГВ выявило преобладание бессимптомного и клинически слабовыраженного течения заболевания (82,35 и 75,76% случаев соответственно) у детей в возрасте до 7 лет (длительностью заболевания совпадает с возрастом), что согласуется с данными многих авторов. Ведущими были признаки хронической интоксикации, астенического и диспепсического синдромов, которые встречались у 39,22% больных ХВГС

И

и у 56,06% — ХВГВ. Болевой и гепатолиенальный синдромы отмечались только у подростков старше 14 лет с длительностью заболевания более 10 лет (при ХВГС в 17,65% случаев, при ХВГВ -в 24,24%); у них также достоверно чаще (р < 0,05 в сравнении с детьми до 14 лет) выявлялись сосудистые «знаки» - телеангиэкта-зии (при ХВГС - в 50,98% случаев, при ХВГВ - в 62,12%), капил-лярит щек (в 66,67 и 71,21%, соответственно) и геморрагический синдром — немотивированные носовые кровотечения и спонтанные экхимозы (в 19,61 и 27,20% соответственно).

У детей с ХВГС значения АлАТ чаще (45,09%) были в пределах нормы (0,49 ± 0,05 ммоль/чхл; у здоровых детей АлАТ -0,6-0,8 ммоль/чхл), реже наблюдалась минимальная (АлАТ -1,41 ± 0,07 ммоль/лхч) - в 21,57% и умеренная активность воспалительного процесса в печени (АлАТ - 2,71 ± 0,18 ммоль/лхч) - в 19,61% случаев. Нормальные значения АлАТ и минимальная активность цитолиза были характерны для детей при длительности заболевания не более 10 лет (в 70,37% случаев); при увеличении срока болезни более 10 лет преобладал умеренно-активный воспалительный процесс (47,50%). Повышение уровней АлАТ при ХВГВ в большинстве случаев (40,32%) было умеренным (2,79 ± 0,13 ммоль/лхч); почти в равных долях определялись цитолиз минимальной активности (АлАТ - 1,58 ± 0,31 ммоль/лхч) и его отсутствие (АлАТ - 0,53 ± 0,06 ммоль/лхч) - 27,42 и 25,81% соответственно. Независимо от сроков заболевания, у больных ХВГВ чаще наблюдался активный цитолиз, но при длительности до 5 лет - у всех детей минимальной активности, а при сроке хронического процесса 5-10 лет и более 10 лет преобладающими были умеренные значения АлАТ - 50,00 и 44,45% соответственно, и выявлялись случаи отсутствия цитолиза. Воспалительный процесс высокой активности при ХВГС (АлАТ - 6,21 ±0,71 ммоль/лхч) встречался в два раза чаще (13,73%), чем при ХВГВ (АлАТ -4,37±0,11 ммоль/лхч)- 6,45%, однако в обоих случаях выявлен только у больных с длительностью болезни более 10 лет.

Выделены различия в сроках формирования фиброза печени и его выраженности у детей с ХВГС и ХВГВ. Так, у большинства детей с ХВГС как при сроке заболевания до 5 лет, так и 5-10 лет, отсутствовали признаки фиброза (стадия Р0) - 84,38 и 60,00% соответственно. При длительности заболевания более 10 лет определялись стадии минимального (И) - 55,56% и умеренного фиброза (Р2) - 44,44%. В отличие от ХВГС, у детей с ХВГВ при длитель-

ности заболевания менее 5 лет только у 37,04% больных отсутствовали признаки фиброза печени (стадия F0), при этом у большинства (48,15%) была выявлена стадия начального фиброза (F1), в том числе у детей в возрасте до 5 лет, а в 14,81% случаев определена стадия умеренного фиброза печени (F2). При сроке ХВГВ 510 лет уже более чем у половины детей (53,85%) был фиброз стадии F2. Наиболее выраженные изменения в печени наблюдались у подростков старше 14 лет при длительности заболевания более 10 лет, у которых при преобладании фиброза F2 (44,45%), выявлялись случаи выраженного (F3) и крайне выраженного фиброза печени (F4) - по 33,33%; последний был диагностирован только у больных мужского пола старше 14 лет с хронической микст-инфекцией В + Дельта.

Выявленные особенности активности воспалительного процесса и формирования фиброза печени отражают сущность патогенеза HCV- и HBV-инфекции (Нисевич Н. Н., 2002; Учайкин В. Ф., 2002; Чередниченко Т. В., 2002; Ивашкин В. Т., 1998; Сорин-сон С. Н., 1999; Шерлок Ш., 1999).

Изучение характера репликативной активности НС- и НВ-вирусов у детей показало, что для больных ХВГС и ХВГВ характерна гетерогенность показателей ВН: неопределяемые (менее 50 МЕ/мл, что соответствует 1,69 log МЕ/мл), минимальные (менее 10 МЕ/мл - менее 3,0 log МЕ/мл), умеренные (103-106 МЕ/мл-3,0-6,0 log МЕ/мл) и высокие значения (106 МЕ/мл и более-6,0 log МЕ/мл и более). Выявлена зависимость уровней ВН от этиологии ХВГ и длительности заболевания. Так, при ХВГС наиболее часто встречались высокие (6,82 ± 0,2 log МЕ/мл) - в 50,0% и неопределяемые уровни виремии (менее 1,69 log МЕ/мл) - в 28,13%, тогда как при ХВГВ - умеренные (4,23 ± 0,2 log МЕ/мл) - в 46,67% случаев и высокие (8,51 ± 0,37 log МЕ/мл) - в 36,67%.

Установлено, что у детей как с ХВГС, так с ХВГВ уровни ВН имеют прямую корреляцию с активностью воспалительного процесса в печени (уровнем АлАТ). Так, неопределяемые значения ВН при ХВГС и ХВГВ регистрировались при нормальных значениях АлАТ или цитолизе минимальной активности. По мере нарастания выраженности синдрома цитолиза (от минимальных и умеренных значений до высоких) у детей с ХВГС и, особенно с ХВГВ, наблюдалось повышение уровня ВН на 1,0-2,0 log МЕ/мл и более (г = 0,68 и г = 0,75, соответственно; р < 0,05). Однако при обоих типах гепатита были выявлены случаи, когда на фоне отсут-

ствия синдрома цитолиза, но при наличии других клинико-лабораторных признаков активности гепатита (жалобы на боли и чувство тяжести в правом подреберье, увеличение и болезненность печени, снижение показателей синтетической функции печени -ПТИ, уровня общего белка, при нарастании MHO) определялась выраженная репликация вирусов. Необходимо отметить, что выявленная особенность при ХВГС имело место у детей на ранних стадиях заболевания, при этом уровни вирусной нагрузки были только высокими (> 6,0 log МЕ/мл), а в динамике наблюдалось и повышение показателей трансаминаз; при ХВГВ — только при длительности заболевания более 10 лет на фоне сформированного фиброза печени и умеренной виремии (в пределах 3,0 log МЕ/мл). Это послужило основой для разработки алгоритма диагностики активности воспалительного процесса при ХВГС и ХВГВ у детей с нормальными значениями АлАТ с учетом уровня вирусной нагрузки (оформлено рационализаторское предложение «Способ диагностики активности инфекционного процесса при хронических вирусных гепатитах С и В у детей с нормальными значениями сывороточных трансаминаз», Удостоверение №2526 от 04.04 2013 г.).

У детей с ХВГС по мере увеличения срока заболевания и выраженности активности воспалительного процесса и фиброза печени происходило нарастание уровня ВН: неопределяемые значения ВН были характерны для детей с длительностью заболевания до 5 лет (в возрасте до 3 лет - у 55,56% детей, 7-14 лет - у 33,33%) на фоне нормальных значений АлАТ и отсутствия признаков фиброза печени; в 33,33% случаев выявлялась высокая репликация HCV (6,58 ± 0,28 log МЕ/мл). Однако наиболее характерными высокие уровни ВН (6,95 ± 0,27 log МЕ/мл) - 83,33% были при длительности ХВГС более 10 лет на фоне умеренной (АлАТ - 4,86 ± 0,53 ммоль/лхч) или минимальной активности воспалительного процесса (АлАТ — 1,76 ± 0,3 ммоль/лхч) и фиброзе печени F1 и F2.

В отличие от ХВГС, у больных ХВГВ по мере увеличения длительности заболевания и выраженности фиброза печени наблюдалась общая тенденция к снижению выраженности виремии, однако при переходе стадий фиброза от F1 к F2 и от F3 к F4 имел место подъем уровня ВН на 1,0-2,0 log МЕ/мл и возрастание активности АлАТ от минимальных до умеренных значений. У всех детей с ХВГВ в возрасте до 7 лет (длительность заболевания совпадает с возрастом больных) выявлялись только высокие значения ВН (8,22 ± 0,21 log МЕ/мл) на фоне минимально выраженного синдрома

цитолиза (АлАТ - 1,34 ±0,16 ммоль/лхч) и фиброза печени стадий F0 и F1. У детей старше 7 лет, независимо от длительности заболевания и стадии фиброза (от F1 до F4), в 50 % случаев выявлялись умеренные значения ВН (4,23 ± 0,36 log МЕ/мл), которым соответствовал умеренный (АлАТ - 2,56 ± 0,31 ммоль/лхч) и минимальный цитолиз (АлАТ - 1,72 ±0,51 ммоль/лхч). Минимальные (1,94 ± 0,04 log МЕ/мл) и неопределяемые значения ВН (11,74 и 23,53% соответственно) наблюдались только у подростков при длительности ХВГВ более 10 лет на фоне нормальных значений АлАТ (0,56 ± 0,44 ммоль/лхч) при стадии фиброза Fl, F2.

Выявленные особенности динамики ВН на ранних и на поздних стадиях болезни при разных типах ХВГ указывают на различную роль вирусной репликации в механизмах некро-воспалительного процесса в печени и поддержании активности воспаления в целом при HCV- и HBV-гепатитах.

При ХВГС дополнительно были изучены различия уровней виремии в зависимости от генотипа HCV. Наиболее часто встречался генотип 1 (54,17%), реже определялся генотип 3 (33,33%), что соответствует эпидемиологии HCV-инфекции в Российской Федерации. Отмечено, что у больных ХВГС, инфицированных HCV 1 генотипа, уровни ВН чаще были высокими (> 6,0 log МЕ/мл), чем у детей с HCV генотипа 3 (92,0 и 38,0% соответственно).

Изучение показателей иммунного статуса у детей с ХВГС и ХВГВ проводилось в соответствии с принятыми в иммунологии детского возраста критериями оценки количества Т-лимфоцитов (у детей первого года жизни: CD4+ - 1,7-2,8хЮ9/л, CD8+ -0,8-1,2хЮ9/л, CD3+ - 1,7—3,6x109/л, CD4+/CD8+ - 1,5-3,0; 1-5 лет: CD4+ - 1,0-1,8хЮ9/л, CD8+ - 0,8-1,5хЮ9/л, CD3+ -1,80—3,0хЮ9/л, CD4+/CD8+ - 1,0-1,6; у детей старше 5 лет: CD4+-0,7-1,1хЮ9/л, CD8+ — 0,6-0,9х 109/л, CD3+- 1,4-2,0хЮ9/л, CD4+/CD8+ - 1,0—1,5). Сравнительный анализ показателей иммунного статуса у детей показал, что при ХВГВ наблюдались достоверно более низкие их значения в сравнении с ХВГС: CD4+ -0,96 ± 0,08х 109/л, CD8+ - 0,67 ± 0,06х 109/л, CD3+ - 1,73 ± 0,14х 109/л и CD4+ - 1,38 ±0,09x10%, CD8+ - 0,87 ± 0,06x10%, CD3+ -2,37 ± 0,15x10% соответственно (р < 0,05). Вместе с тем как среди детей с ХВГС, так и с ХВГВ выявлены больные, показатели Т-лимфоцитов которых были значительно ниже возрастной нормы и по системе иммуносупрессивных состояний у детей CDC (Centers for Disease Control and Prevention, США, 1994) классифициро-

вались как иммунодефицитные состояния (ИДС). Согласно CDC основным критерием иммунной недостаточности является количество CD4+ Т-лимфоцитов и установлены следующие их уровни в зависимости от возраста, ниже которых результаты расцениваются как проявление ИДС: у детей первого года жизни - менее 1500 кл./мкл (1,5х109/л), от 1 года до 5 лет - менее 1000 кл./мкл (1,0хЮ9/л) и старше 5 лет - менее 500 кл./мкл (0,5х109/л). Диагностическое значение при оценке глубины ИДС имеет соотношение количества CD4+ к CD8+ клеткам - иммунорегуляторный индекс (ИРИ), значения которого ниже 1,0 расцениваются как формирование ИДС, независимо от возраста.

Обращало внимание, что у пациентов с ХВГС и ХВГВ ИДС имели различия, как по частоте встречаемости, так и по срокам их формирования. При ХВГС у детей снижение CD4+ клеток до уровня ИДС - 0,82 ± 0,09x109/л наблюдалось не более чем в 10,0% случаев в возрасте до 5 лет, что совпадало со сроком длительности заболевания, так как у всех больных имел место вертикальный путь инфицирования (независимо от генотипа HCV). У детей с ХВГВ ИДС (количество CD4+ клеток 0,43 ± 0,02хЮ9/л) регистрировались в 2 раза чаще (20,0%) при длительности заболевания 10 лет и более при сформированном фиброзе печени стадий F2, F3, F4. Вместе с тем у всех больных как с ХВГС, так с ХВГВ, ИДС были ассоциированы только с высокими уровнями вирусной нагрузки (> 6,0 log МЕ/мл).

По-видимому, формирование ИДС в раннем возрасте у детей с ХВГС при вертикальном инфицировании HCV свидетельствует о первичном характере нарушений иммунного реагирования. Возможно, атака гепатотропного вируса органа-мишени еще при внутриутробном развитии может существенно нарушать функции печени, учитывая, что она является основным кроветворным органом у плодов в этот период (отчасти и иммуногенеза). Вместе с тем можно предположить первичное поражение клеток и органов иммунной системы плода ввиду наличия у HCV тропизма к ним, что в свою очередь будет нарушать процессы созревания и диффе-ренцировки иммунокомпетентных клеток. Сроки развития ИДС у детей с ХВГВ отражают их вторичный характер за счет иммуно-тропных свойств HBV и, возможно, за счет истощения защитно-приспособительных ресурсов организма при длительно текущем инфекционном процессе, центральным звеном которого является

выраженная стимуляция иммуноопосредованных механизмов (ШхинекЭ. К., 1992-1998; Нисевич Н. Н„ 2002; Учайкин В Ф 2002; Чередниченко Т. В, 2002; Ивашкин В. Т., 1998; Соринсон С Н ' 1999; Шерлок, Ш„ 1999; Яок I. М. е1 а1., 1991, 2002-2006).

Изучение базальной секреции гормонов у детей с ХВГС и ХВГВ в возрасте до 12 лет и старше 12 лет показало, что наиболее выраженные изменения имели место у подростков старше 12 лет с длительностью заболевания более 10 лет, при активном цитолизе и сформированном фиброзе печени (стадии Р2, РЗ, Р4). Эти изменения при ХВГС были более выражены в гипофизарно-тиреоидной системе: у большинства пациентов концентрация Т3 (3 98 ± 0 27

со „о,"' Р < °'05) " 83'33% И Т< -б. (26,5 ± 0,6 пмоль/л, р < 0,05) -58,33 /о в 1,5-2,0 раза превышала возрастные нормы (2,55 ±0,12 нмоль/л и 15,9 ± 0,45 пмоль/л соответственно) чаще (80 0%) на фоне нормальных уровней ТТГ (1,68 ±0,22 мкМЕ/мл; у здоровых детей - 2,4 ± 0,15 мкМЕ/мл; р > 0,05). При увеличении срока заболевания и прогрессировании фиброза печени (до стадии Р2) отмечалось достоверное снижение Т4своб., что подтверждалось обратной коррелятивной связью (г= -0,74, р < 0,05 и г= -0,71, р < 0,05 соответственно); это может отражать нарушение метаболизма тирео-идных гормонов в печени. При ХВГВ значимые изменения гормонального статуса имели место в гипофизарно-надпочечниковой в 59>09% случаев выявлены крайне низкие значения АКТГ (2,02 ±0,62 пг/мл; у здоровых детей - 25,08 ±1,12; р< 0,001) при нормальном уровне кортизола (414 19 ±34 4 нмоль/л; у здоровых детей - 271,55 ± 23,12; р>0,05) и'кортико-стерона (25,01 ± 1,41 нмоль/л; у здоровых детей - 26,27 ±1 84-р > 0,05) у большинства больных (81,82 и 72,73%, соответственно)' По мере нарастания выраженности воспалительного процесса в печени происходило уменьшение содержания кортизола и корти-костерона (г = -0,76 и г = -0,67, соответственно).

У детей старше 12 лет при обоих типах гепатитов имело место выраженное снижение уровня СТГ (1,52 ±0,86 мМЕ/л - при ХЛВ£В' 3'03 ± °'29 мМЕ/л - при ХВГС; у здоровых детей - 16 95 мМЕ/л, р < 0,001), однако, у больных ХВГВ оно наблюдалось значительно чаще в сравнение с больными ХВГС - в 59 09 и 25 0% соответственно. Установлена обратная корреляционная связь'содержания СТГ с длительностью заболевания у детей с ХВГВ (г = -0,67, р < 0,05), при этом наименьшие значения СТГ (0,41 ±0,2

мМЕ/л, р< 0,001) были ассоциированы с выраженными стадиями фиброза печени (F3, F4).

По мере роста вирусной нагрузки при ХВГС наблюдалось снижение уровня ТТГ (г = -0,51, р < 0,05), СТГ (г = -0,59, р < 0,05) и АКТГ (г = -0,68, р<0,05) с нарастанием уровня кортизола (г = 0,53, р < 0,05); напротив, при ХВГВ происходило нарастание уровня АКТГ (г = 0,67, р < 0,05) с уменьшением содержания кортизола и кортикостерона (г = -0,77 и г = 0,61 соответственно; р<0,05), но так же, как при ХВГС, имело место прогрессивное снижение уровня СТГ (г = -0,87, р < 0,05). Выявленные разнонаправленные изменения в гипофизарно-глюкокортикоидной системе у детей с ХВГС и ХВГВ согласуются с различиями в механизмах патогенеза при этих заболеваниях.

Обращало внимание, что у всех детей как с ХВГС, так с ХВГВ, при наличии НДС определялись только крайне низкие уровни СТГ (2,2 ±0,2 и 1,3 ±0,06 мМЕ/л соответственно; р < 0,001). Это согласуется с данными литературы, так как известно, что соматотропин, наряду с цитокинами и другими медиаторами регуляции иммунного ответа, проявляет иммуностимулирующее действие (Корнева Е. А. и др., 1992-1998; Нисевич Н. И., 2002; Дильман В. М., 1987-1992; Roit I. М. et al., 2002-2006).

При анализе эффективности применения препарата «Вифе-рон» у детей с ХВГС и ХВГВ с учетом вирусной нагрузки определено ее достоверно более частое и значительное снижение (на 2,0 log МЕ/мл и более), в сравнении с пациентами, получавшими только базисную терапию. Так, при ХВГС снижение ВН HCV через 6 месяцев по окончании терапии чаще (42,86%) было в пределах 2,0 log МЕ/мл, и средние значения ВН в группе на ПВТ составили: до лечения 5,39 ±0,75 log МЕ/мл, после -4,12 ± 1,18 log МЕ/мл (р > 0,05). У детей с ХВГВ на фоне ПВТ вирусологический ответ был более выражен - снижение репликации HBV на 2,0-3,0 log МЕ/мл и более; средние значения ВН в группе составили 5,68 ±1,03 log МЕ/мл - до лечения и 3,72 ±1,15 log МЕ/мл - после терапии (р > 0,05). Как при ХВГС, так и при ХВГВ наблюдалось снижение активности цитолиза, вплоть до нормальных значений АлАТ (соответственно с 2,67 ±0,19 до 1,10 ±0,12 ммоль/лхч, р > 0,05, и с 2,78 ±0,34 до 0,98 ±0,09 ммоль/лхч, р > 0,05). У большинства больных ХВГС и ХВГВ, получавших только базисную терапию не выявлено достоверных изменений

уровней ВН до лечения и после его окончания (через 6 месяцев): 5,99 ± 0,2 и 5,60 ± 0,67 log МЕ/мл (р > 0,05) - в 72,22% случаев, и 5,78 ±0,91 и 5,45 ±0,93 log МЕ/мл (р > 0,05)- 69,23% соответственно. Также не было достоверных изменений активности воспалительного процесса в печени на фоне терапии: при ХВГС 2,43 ±0,59 и 2,15±0,52 ммоль/л*ч соответственно (р > 0,05); при ХВГВ - 2,37 ±0,67 и 2,12 ±0,47 ммоль/лхч соответственно (р > 0,05).

Выраженность ответа на ПВТ у детей с ХВГС и ХВГВ зависела от исходных значений вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса. При исходно низких уровнях ВН (до 3 log МЕ/мл) и умеренно сниженных показателях CD4+ и CD 8+ Т-лимфоцитов (без ИДС) вирусологический ответ после лечения «Вифероном» был наиболее выражен (показатели ВН снижались на 2,00 log МЕ/мл и более), что сопровождалось полной стойкой ремиссией. У детей со сниженными показателями иммунного статуса, и особенно при ИДС, на фоне применения препарата уровень ВН чаще снижался на 1 log МЕ/мл, реже на 2 log МЕ/мл.

Установлено положительное влияние препарата «Виферон» и на показатели иммунного статуса у детей при ХВГС и ХВГВ. После лечения отмечалось достоверное повышение количества CD4+ Т-лимфоцитов (с 1,82 ±0,18*10% до 2,0 ± 0,01x109/л, р<0,05 и с 1,11 ±0,31хЮ9/л до 1,39 ± 0,27x109/л, р < 0,05 соответственно), в меньшей степени CD8+ клеток (с 0,93 ± 0,01x109/л до 1,06 ± 0,25х Ю9/л, р < 0,05 и с 0,7±0,26х109/л до 0,83 ± 0,33x109/л, р < 0,05 соответственно), при этом иммуностимулирующий эффект у детей с ХВГВ также был более выражен, в сравнении с пациентами с ХВГС.

Вместе с тем было отмечено, что после курса терапии «Вифероном» у части детей как при ХВГС (15,38%), так при ХВГВ (16,67%) на фоне снижения уровня ВН имело место снижение уровня СТГ, что соответствует указаниям ряда авторов о влиянии длительной интерферонотерапии на линейный рост у детей (Кото-вич М. М., 2003; Орлова И. И. 2004; Леонова Г. Ф., Хаертынова И. М., 2012; Bortolotti F., 2003; Broderick A. L., 2003).

Применение препарата «Виферон» также оказывало положительное клиническое влияние в виде уменьшения выраженности интоксикации и болевого синдрома.

Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования особенностей вирусной репликации, показателей иммунного и гормонального статуса во взаимосвязи с активностью воспалительного процесса и стадии фиброза печени у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В позволили определить их клини-ко-патогенетическую значимость в течении заболевания, и оценить эффективность влияния препарата «Виферон» на уровень ви-ремии и возможность коррекции иммунных нарушений при его применении.

ВЫВОДЫ

1. Хронические вирусные гепатиты С и В у детей протекают ма-лосимптомно, манифестируют через 5—10 лет внепеченочными проявлениями, при этом у больных гепатитом С на ранних сроках заболевания доминируют неактивные формы, а по мере увеличения длительности болезни нарастает частота выраженного цитолиза и отмечается формирование фиброза печени; при гепатите В чаще выявляется активный воспалительный процесс в печени независимо от сроков заболевания и характерно раннее формирование фиброза, а в сочетании с Дельта-инфекцией - его прогрессирование до стадий БЗ, ¥4.

2. При хроническом вирусном гепатите С у детей для ранних стадий болезни характерны неопределяемые и минимальные значения вирусной нагрузки, а по мере увеличения длительности заболевания отмечается нарастание репликативной активности; у части пациентов в возрасте до 5 лет выявляются высокие уровни вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при наличии других клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, что свидетельствует о диагностической значимости вирусной нагрузки в раннем выявлении активности заболевания.

3. На ранних стадиях хронического вирусного гепатита В у детей преобладает высокая репликативная активность, а по мере увеличения длительности заболевания наблюдается ее снижение и появления у ряда пациентов неопределяемых значений вирусной нагрузки, которые регистрируются только при сроках болезни более 10 лет; на поздних стадиях также имеют место

случаи, когда при отсутствии синдрома цитолиза определяется активная вирусная репликации (> 103 МЕ/мл) на фоне других клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, что определяет диагностическую значимость вирусной нагрузки в оценке активности при этом типе гепатита.

4. У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В имеет место развитие иммунодефицитных состояний (с уменьшением

. количества СБ4+ Т-лимфоцитов), которые при гепатите С отмечаются в 10% случаев, встречаются в возрасте до 5 лет, при отсутствии фиброза печени, тогда как при гепатите В — наблюдаются в 2 раза чаще, характерны при длительности заболевания более 10 лет, на фоне сформированного фиброза печени (Р2-Р4), и всегда ассоциированы с высоким уровнем виремии.

5. При хронических вирусных гепатитах С и В наиболее выраженные изменения уровней стрессорно-адаптационных гормонов с нарушением межгормональных взаимосвязей наблюдаются у подростков старше 12 лет, при длительности заболевания более 10 лет, на фоне активного воспалительного процесса и сформированного фиброза печени, и проявляются у больных гепатитом С нарушениями в гипофизарно-тиреоидной, при гепатите В - в гипофизарно-надпочечниковой системах, а также снижением уровня соматотропного гормона; нарушения гормонального статуса имеют разнонаправленную взаимосвязь с уровнем вирусной нагрузки в зависимости от типа гепатита.

6. Патогенетическую значимость вирусной нагрузки при хроническом гепатите С у детей отражает ее прямая корреляция с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени, при хроническом гепатите В - прямая корреляция с активностью цитолиза и обратной связью со стадией фиброза; при обоих типах гепатитов имеет место сопряжение выраженности виремии с нарушениями иммунного и гормонального статуса, сроки развития и характер которых зависят от этиологии, активности, стадии и длительности заболевания.

7. Применение препарата «Виферон» курсом шесть месяцев при хронических гепатитах С и В у детей оказывает положительное влияние на клинико-биохимические показатели и способствует достоверному снижению уровня вирусной нагрузки вплоть до неопределяемых значений у ряда пациентов, повышению количества СБ4+ Т-лимфоцитов, в том числе нивелируя иммунодефицитные состояния.

21

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании детей с хроническими вирусными гепатитами С и В необходимо использовать количественную оценку вирусной нагрузки с целью определения активности воспалительного процесса, прогноза течения заболевания и подходов к назначению и контролю терапии.

2. Ввиду развития иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, которые, независимо от этиологии, всегда ассоциированы с выраженной виремией, рекомендовано определять количество СБ4+ и СБ8+ Т-клеток на ряду с определением уровня вирусной нагрузки.

3. В комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей целесообразно назначать препарат из группы а-интерферона «Виферон», который способствует положительному влиянию на вирусологический ответ и восстановлению показателей иммунного статуса.

4. При лечении детей с хроническими вирусными гепатитами С и В препаратами интерферона для контроля эффективности и коррекции терапии, наряду с мониторингом уровня вирусной нагрузки, необходимо контролировать показатели иммунного и гормонального статуса, а в периоды пикового роста ребенка дополнительно определять содержание соматотропина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Клиническое значение определения вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Детские инфекции. - 2011. - Т. 10, № 4. -С. 20-24.

2. Клинико-патогенетическое значение показателей иммунного статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Детские инфекции. — 2012.-Т. 11, №2.-С. 11-14.

3. Влияние интерферонотерапии на показатели вирусной нагрузки и иммунного статуса при хронических гепатитах В и С у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Детские инфекции. -2012.-Т. 11, № 3. - С. 17-23.

4. Вирусная нагрузка у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С при различных сроках длительности заболевания / Е. Е. Орехова, В. Ф. Баликин // Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т. 17, № 1. - С. 25-28.

Прочие публикации

5. Вирусная нагрузка и иммунный статус при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и подростков / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова, И. В. Тезикова, А. П. Щуренков, М. С. Философова // Журн. инфектологии. - 2010. - Т. 2 № 3. - С. 49-50.

6. Заболеваемость вирусными гепатитами у детей в пятилетней динамике / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые - развитию Ивановской области» : матер. 90-й юбилейной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2010», посвящ. 80-летию Ивановской государственной медицинской академии. - Иваново, 2010. -С. 160.

7. Вирусная нагрузка и иммунный статус при хронических гепатитах С и В у детей и подростков в прогнозе течения болезни / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова, И. В. Тезикова, А. П. Щуренков, М. С. Философова // IX Общероссийского конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» : матер, конгр. // Детские инфекции. -2010. - Прил. - С. 6-7.

8. Взаимосвязь вирусной нагрузки, показателей иммунного статуса и основных метаболических синдромов при хронических гепатитах С и В у детей и подростков в оценке течения болезни / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова, И. В. Тезикова, А. П. Щуренков, Т. В. Рекина // Материалы III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни.-2011.-Т. 9, прил. 1.-С. 33.

9. Взаимосвязь показателей вирусной нагрузки, степени активности некро-воспалительных изменений и стадии фиброза печени при хронических вирусных гепатитах В, С у детей и подро-

стков / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые — развитию Ивановской области» : матер. 91-й ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2011». - Иваново, 2011. - С. 112.

10. Показатели вирусной нагрузки и иммунного статуса при хронических вирусных гепатитах В, С у детей и подростков в зависимости от пола и возраста / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые — развитию Ивановской области» : матер. 91-й ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2011». - Иваново, 2011.-С. 201.

11. Клинико-патогенетическое значение гормонального, иммунного статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах С и В у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Материалы IV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, прил. 1. — С. 34.

12. Взаимосвязь показателей иммунитета, гормонального статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей/ Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые — развитию Ивановской области» : матер. 92-й ежегодной итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2012», посвящ. 110-летию со дня рождения проф. С. Д. Носова. - Иваново, 2012. — С. 231.

13. Клиническое значение вирусной нагрузки, показателей иммунного и гормонального статуса в течении хронических гепатитов С и В у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11, прил. 1. -С. 41.

14. Вирусная нагрузка и показатели иммунного статуса как предикторы ответа на интерферонотерапию у детей с хроническими гепатитами В и С / Е. Е. Орехова, В. Ф. Баликин // Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. — 2013. — Т. 11, прил. 1.-С. 299.

15. Динамика виремии и показателей иммунного статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С на фоне интерфе-ронотерапии / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые - развитию Ивановской области» : матер. 93-й

ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международным участием «Неделя науки - 2013», посвящ. 100-летию со дня рождения засл. деят. науки РСФСР, доктора медицинских наук, профессора Е. С. Мясоедова. - Иваново 2013.-С. 64.

16. Динамика показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С на фоне интерферонотерапии / Е. Е. Орехова, В. Ф. Баликин // Materialele congresului V al Federatiei pediatrilor tarilor CSI si congresului VI al Pediatrilor si neonatologilor din República Moldova // Buletin de Perinatologie. - 2013. - T 2-3 (58-59).-C. 283-284.

ОРЕХОВА Елена Евгеньевна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ СИВУ ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.07.2013. Формат 60x84 Х1Х6. Печ. л. 1,75. Усл. печ. л. 1,6. Тираж 75 экз.

ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия»

Минздрава России 153012, Иваново, Шереметевский просп., д. 8