Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Эпидемиологическая характеристика и специфическая профилактика вирусных гепатитов смешанной этиологии

На правах рукописи

005052711

ПАВРОЗ КСЕНИЯ АНДРЕЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ СМЕШАННОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 4 ОКТ 2012

Пермь-2012

005052711

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Исаева Наталья Викторовна Официальные оппоненты:

Шахгпльдян Иосиф Васильевич, заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории эпидемиологии, диагностики и профилактики вирусных гепатитов НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского Минздравсоцразвития России

Львова Ирина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пасгера"

Защита состоится «18» октября 2012 г. в « часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.04 при ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и с авторефератом на сайте http://vak.cd.gov.ni.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Сандакова Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Астуальность работы

Вирусные гепатиты (ВГ) являются приоритетным направлением профилактики как в нашей стране, так и в большинстве стран мира и занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека [Lavanchy D., 2005; Blaine Hollinger F., 2007; Шляхтенко Л.И. и др., 2008; Михайлов М.И. и др., 2009; Онищенко Г.Г., 2010]. По мнению премьер-министра России Д.А.Медведева (2009), рост заболеваемости хроническими вирусными инфекциями, вовлечение в эпидемический процесс лиц молодого возраста определяет эту медико-социальную проблему как одну из главных угроз национальной безопасности в сфере здравоохранения и здоровья нации.

Вирусные гепатиты смешанной этиологии относятся к малоизученной области гепатологии, поскольку их начали идентифицировать лишь в последнее время, благодаря расширению диагностических возможностей. Всего на данный момент выявлено девять доказанных возбудителей вирусных гепатитов [Шахгильдян И.В. и др., 2006; Михайлов М.И. и др., 2011]. Приоритет в изучении проблемы вирусных микст-гепатитов принадлежит клиническим и вирусологическим исследованиям, тогда как эпидемиологические - весьма немногочисленны [Шкурко Т.В., 2001; Яковлев A.A., 2008; Исаева Н.В. и др., 2009]. В определенной степени это обусловлено отсутствием официальной регистрации вирусных гепатитов смешанной этиологии.

Известно, что исходом вирусных гепатитов, в большей степени парентеральных, является цирроз печени, который в свою очередь, переходя в стадию декомпенсации может привести к летальному исходу [Шахгильдян И.В. и др., 2008; Ивашкин В.Т., 2009; Жданов К.В. и др., 2010]. Однако на сегодняшний день открытым остается вопрос о частоте встречаемости и факторах риска развития цирроза печени при вирусных микст-гепатитах.

В последнее десятилетие рост заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами связывают с высокой распространенностью наркомании в стране [Баранова И.П. и др., 2004, 2006; Сологуб Т.В., 2007; Шахгильдян И.В.и др., 2008]. От 30 до 80% внутривенных потребителей наркотиков имеют маркеры двух и даже трех вирусных гепатитов [Власов H.H. и др., 2004; Бобкова М.Р. и др., 2005; Жданов К.В., 2007; Шахгильдян И.В. и др., 2008]. Вместе с тем, исследования, посвященные изучению факторов риска, способствующих возникновению и распространению вирусных микст-гепатитов в данной группе населения, немногочисленны.

Развитие гепатотропной инфекции все чаще сопровождается злоупотреблением этиловым спиртом [Игнатова Т.М., 2002; Brunt Е., Tiniakos D., 2002]. Масштаб истинной картины и факторы риска, обусловливающие возникновение и распространение вирусных гепатитов смешанной этиологии среди больных алкоголизмом в РФ оценить крайне трудно. Однако изучение данных вопросов представляет несомненный интерес для широкого круга специалистов [Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 2008].

Из всех представителей вирусных гепатитов ГА и ГВ являются инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики. Введение в «Национальный календарь профилактических прививок» вакцинации против ГА и ГВ привело к снижению заболеваемости острыми формами этих инфекций среди населения и в отдельных группах [Брико Н.И., 2001; Акимкин В.Г., 2008; Онищенко Г.Г. и др., 2009]. В отношении же ГС специфическая профилактика отсутствует. Поэтому, больные ГС представляют одну из самых уязвимых групп населения в развитии вирусных гепатитов смешанной этиологии. В связи с чем встает задача защиты данного контингента от инфицирования вирусами ГА и ГВ.

На сегодняшний день имеют место немногочисленные научные исследования, посвященные профилактике ГА и ГВ у пациентов с болезнями печени для предотвращения возникновения вирусных гепатитов смешанной этиологии [Шамшева О.В., 2002; Шляхтенко Л.И., Мукомолов C.JL, 2005]. Большинство работ ориентированы на использование вакцин зарубежного производства, таких как Хаврикс, Аваксим, Вакта - против ГА и Эувакс В, Энджерикс В, Шан-вак - против ГВ [Акимкин В.Г., 2000; Шахгильдян И.В., 2003; Брико Н.И., 2005]. Исследования отечественных вакцин при иммунизации больных хроническим ГС были единичны и проводились, как правило, в отношении либо ГА, либо ГВ [Матрос 0.и.,.2005; Гордецкая Е.Л., 2007].

В связи с вышеизложенным цель нашей работы заключалась в изучении эпидемиологических особенностей вирусных гепатитов смешанной этиологии и определении эффективности симультанной иммунизации против ГА и ГВ лиц с хроническим гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности вирусных гепатитов смешанной этиологии, оценить их социальную значимость.

2. Установить частоту и факторы риска возникновения и распространения вирусных микст-гепатитов среди больных наркоманиями.

3. Определить частоту и факторы риска возникновения и распространения вирусных микст-гепатитов среди больных алкоголизмом.

4. Изучить реактогенность, иммунологическую и профилактическую эффективность отечественных вакцин против ГА и ГВ при симультанной иммунизации пациентов с хроническим ГС.

Научная новизна

Расширены представления об этиологической структуре вирусных гепатитов смешанной этиологии, изучены их эпидемиологические закономерности. Установлены риски возникновения цирроза печени и наступления смертельных исходов при вирусных микст-гепатитах в сопоставлении с моноинфекциями.

Впервые выявлены факторы риска, способствующие возникновению и распространению вирусных гепатитов смешанной этиологии среди лиц, страдающих психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления психоактивных веществ (больных наркоманиями и алкоголизмом).

Изучена реактогенность, иммунологическая и профилактическая эффективность отечественных вакцин Регевак®В и ГЕП-А-ин-ВАК при симультанной иммунизации лиц с хроническим ГС.

Практическая значимость работы

Установленная в процессе исследований эпидемиологическая значимость вирусных микст-гепатитов с высокой вероятностью смертельных исходов, цирроза печени, инвалидностью определяют необходимость раннего выявления, учета и регистрации в органах и учреждениях Роспотребнадзора и Минздрав-соцразвития России всех случаев заболеваний вирусными гепатитами смешанной этиологии с разработкой единого регистра больных вирусными микст-гепатитами, что позволит усовершенствовать информационную подсистему эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами.

Выявленные факторы риска возникновения и распространения вирусных микст-гепатитов среди лиц, страдающих психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления ПАВ, позволяют определить наиболее уязвимые группы населения для проведения своевременной профилактической работы.

Результаты сравнительного рандомизированного клинического исследования по изучению реактогенности, иммунологической и профилактической эффективности отечественных вакцин Регевак®В и ГЕП-А-ин-ВАК при симультанной иммунизации пациентов с хроническим ГС позволяют рекомендовать данные МИБП для профилактики вирусных гепатитов смешанной этиологии.

Внедрение в практику

Результаты исследований были использованы при разработке учебного пособия «Эпидемиология и профилактика вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи на территориях эндемичных по описторхозу» (ПермьПТюмень, 2009), которое внедрено в работу органов и учреждений Рос-потребнадзора по Пермскому.

Основные положения, изложенные в диссертации, используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами всех факультетов и слушателями ФПК и ППС на кафедрах эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС и инфекционных болезней ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Положения, выносимые на защиту

1. Вирусные гепатиты смешанной этиологии являются приоритетным направлением профилактики. Эпидемиологические закономерности вирусных микст-гепатитов имеют свои особенности. У больных вирусными гепатитами смешанной этиологии риск возникновения и развития цирроза печени, а также наступление летального исхода значительно выше, чем среди пациентов с вирусными моно-гепатитами.

2. Группами риска при вирусных гепатитах смешанной этиологии являются лица, страдающие психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления психоактивных веществ (больные наркоманиями и алкоголизмом). Факторами риска, способствующими возникновению и распространению вирусных микст-гепатитов среди больных наркоманиями, явились длительность стажа внутривенного употребления наркотика, его суточная доза и кратность приема наркотического вещества в сутки, у больных алкоголизмом -стаж употребления спиртных напитков, суточная толерантность и использование суррогатов алкоголя.

3. Отечественные вакцины Регевак®В и ГЕП-А-ин-ВАК при симультанной иммунизации лиц с хроническим ГС характеризуются низкой реактогенностью, высокой иммунологической и профилактической эффективностью и могут быть рекомендованы к практическому применению в лечебно-профилактических организациях.

Личный вклад автора в проведенные исследования

Автором лично в полном объёме были выполнены все эпидемиологические исследования: планирование, организация, сбор первичных данных по заболеваемости вирусными гепатитами смешанной этиологии. Вся полученная

информация систематизирована, обработана статистически и проанализирована.

Автор является организатором сравнительного рандомизированного клинического исследования и лично осуществил подбор пациентов, оценку поствакцинальных реакций, сбор и первичную обработку данных, статистическую обработку результатов исследования, анализ и обобщение полученных результатов.

Апробация работы

Результаты исследований были обсуждены на Всероссийской научно -практической конференции молодых ученых «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов», посвященной 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген «Пермское научно-производственное объединение «Биомед» (2008); Научной сессии молодых ученых ПГМА (2008, 2009); научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы развития» (2010); заседаниях Пермского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (2008, 2011); IX Российской конференции с международным участием «Вирусные гепатиты — эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика»

(2011), Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов

(2012).

Основные результаты диссертационной работы отражены в 11 публикациях, включая 3 статьи в журн&чах, рекомендованных ВАК дая публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, состоящего из 142 работ отечественных и 42 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и включает 12 таблиц и 45 рисунков.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации темы 01.2.00709668)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры эпидемиологии с курсом гигиены и эпидемиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрав-соцразвития России.

Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости ГА, острыми и хроническими формами ГВ и ГС проведен на основе данных официальной статистики ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» за 1995С2010 гг. (11 отчетных форм), карт эпидемиологического обследования очагов острых форм ГВ, ГС (ф.357у) (п=925). Изучены этиологическая структура вирусных гепатитов, многолетняя динамика заболеваемости среди всего населения и в отдельных его группах, структура по полу и возрасту, структура путей передачи в расшифрованных очагах острых ГВ и ГС.

Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости вирусными микст-гепатитами, циррозом печени, летальности и смертности проводился по данным журналов регистрации инфекционных заболеваний ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае» (п=72), отчетной документации, разработанной краевым гепатологическим центром ( г.Пермь) за 1993-2010 гг. (п=18), диспансерных карт больных с вирусными гепатитами смешанной этиологии (п=16 272).

На основе официальной статистики городского наркологического диспансера (ГНД) за 1990П2010 гг. (21 отчетная форма), а также сплошного скрининга историй болезни больных наркоманиями и алкоголизмом с сопутствующим диагнозом «гепатит» (п=16 667) проведен ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости и распространенности психических и поведенческих расстройств вследствие употребления ПАВ (наркоманий и алкоголизма) с изучением этиологической структуры, многолетней динамики показателей среди всего населения и в отдельных его группах, структуры по полу и возрасту. Проанализирована структура заболевших наркоманиями (имевших и не имевших ВГ) по общему стажу и стажу внутривенного употребления ПАВ, суточной дозе, кратности употребления ПАВ, структура заболевших алкоголизмом (имевших и не имевших ВГ) - по стажу употребления спиртных напитков, использованию суррогатных продуктов и суточной толерантности к алкоголю.

Для выявления и оценки факторов риска возникновения и распространения вирусных гепатитов, в том числе микст-гепатитов, среди больных наркоманиями и алкоголизмом, проведено эпидемиологическое аналитическое исследование типа «случай-контроль». Было сформировано 2 группы наблюдения. Первую группу («случай») составили лица, состоявшие на учете в ГНД с диагно-

зом: наркомания+гепатит смешанной этнологии; вторую группу («контроль») -лица, находившиеся на диспансерном наблюдении в ГНД с диагнозом: нарко-мания+моно-гепатит.

Реактогенность, иммунологическая и профилактическая эффективность отечественных вакцин Регевак®В и ГЕП-А-ин-ВАК против ГА и ГВ при симультанной иммунизации больных ХГС изучена в условиях сравнительного рандомизированного клинического исследования. Группу наблюдения составили больные ХГС (п=30) после законченного курса этиотропной терапии, результат полимеразной цепной реакции у которых был отрицательный, группу сравнения (п=30) - здоровые лица. Иммунизировали против ГВ по схеме 0-1-6 мес., в отношении ГА - двукратно с интервалом 11 месяцев. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Реактогенность вакцины оценивали по числу общих и местных поствакцинальных реакций, степени их выраженности и длительности проявления. Наблюдение проводили через 30 минут (опрос, осмотр места введения препаратов и измерение температуры) и в течение 7 суток после каждого введения препарата:

Оценку иммунологической эффективности вакцин проводили по уровням сероконверсии (процент лиц, ранее неиммунных, у которых наблюдали выработку антител) и серопротекции (процент вакцинированных с защитным титром антител и выше). В качестве защитного титра при ГВ был принят титр 1:10 [Шахгильдян И.В. и др., 2009], при ГА - 1:20 [Акимкин В.Г., 2010]. Количественное и качественное определение анти-Hbs и анти-HAV осуществляли методом хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Architect 2000 SR. фирмы «Abbott» и методом электрохемилюминесценции на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 с использованием тест-систем этой же фирмы. Исследования проведены на базе биохимической лаборатории городской инфекционной больницы №1 г.Москвы.

Профилактическую эффективность вакцин против ГА и ГВ оценивали путем активного проспективного наблюдения и регистрации случаев заболеваний вирусными гепатитами в течение двух сезонных подъемов заболеваемости ГА (осень-зима 2010-2011 гг. и осень-зима 2011-2012 гг. - 18 месяцев) в группах наблюдения и сравнения.

Для установления связи между заболеваемостью вирусными микст-гепатитами, циррозом печени, летальностью и смертностью использовали коэффициенты линейной корреляции Пирсона, регрессии и детерминации.

Определение факторов риска, способствующих возникновению и распространению вирусных микст-гепатитов, проведено на основе однофакторного дисперсионного анализа с вычислением коэффициента дисперсии.

Для изучения социальной значимости вирусных гепатитов смешанной этиологии были использованы непараметрические методы анализа с вычислением относительного и атрибутивного рисков.

Статистическую достоверность различий оценивали при помощи компьютерной программы Statistica (версия 6,0) с использованием теста t-распределения Стьюдента.

Для создания базы данных была применена программа MS Excel. При анализе полученных результатов определяли средние величины и стандартное отклонение (М±ш). Подготовка текста к печати проведена с помощью текстового редактора Microsoft Word 2007.

Результаты исследований

Оценка этиологической структуры заболеваемости острыми вирусными гепатитами за 1994-2010 гг. выявила рост доли вирусных микст-гепатитов в 3,7 раза - с 4,1% в 1994 г. до 15,0% в 2010 г. У каждого десятого пациента с ГА имела место ассоциация с другими гепатотропными вирусами. Однако число таких лиц в изучаемом периоде ежегодно убывало на 13,7%. Противоположную картину наблюдали у пациентов с острым ГВ: смешанное инфицирование обнаруживали у каждого пятого больного, а ежегодный прирост такого контингента составлял 9,8%. Среди больных острым ГС выявлено лишь 3 пациента с вирусным микст-гепатитом.

Оценка этиологической структуры заболеваемости хроническими формами гепатитов за 1994-2010 гг. показала, что на долю вирусных гепатитов смешанной этиологии в среднем приходилось 3,6%. Среди больных хроническим ГВ доля вирусных микст-гепатитов выросла в 5,2 раза с ежегодным приростом в 11,8%. У пациентов с хроническим ГС доля больных вирусными гепатитами смешанной этиологии была в 3,5 раза ниже, чем среди больных хроническим ГВ, однако темп ежегодного прироста был более выражен и составил 19,0%.

Вероятность возникновения вирусных микст-гепатитов среди больных хроническими формами гепатитов в 3,8 раза выше, чем среди пациентов с острыми формами (RR=3,75, Q=0,6).

Анализ этиологической структуры среди больных смешанными формами вирусных гепатитов выявил, что большинство пациентов (59,9%) имели ассоциацию вирусов ГВ и ГС. В 24,0% случаев обнаружено сочетание вирусов ГВ и ГД. Доля остальных комбинаций была незначительна (16,1%) и представлена взаимодействием вирусов ГВ+ГС+ГД, ГВ+ГА, ГС+ГА, ГВ+ГД+ГА.

При оценке социальной значимости вирусных гепатитов смешанной этиологии выявлено, что из общего числа заболевших у каждого четвертого был выявлен цирроз печени (23,8%). Формирование цирроза печени происходило в 3,7 раза чаще, чем при вирусных моно-гепатитах. В целом, многолетняя динамика заболеваемости циррозом печени среди больных хроническими вирусными гепатитами, в том числе смешанной этиологии, характеризовалась выраженной тенденцией к росту. Темп прироста за 1997-2010 гг. составил 47,5 %.

Корреляционный анализ показателей заболеваемости вирусными гепатитами смешанной этиологии и циррозом печени выявил прямую сильную связь (г =+0,8, р<0,001), со сдвигом в 5 лет, что свидетельствует о том, что формирование цирроза печени при вирусных микст-гепатитах происходит в среднем в течение 5 лет. Данный период формирования цирроза печени у больных вирусными гепатитами смешанной этиологии был в 2 раза короче, чем при ХГС, и в

3.6 раза - чем при ХГВ. Вероятность развития цирроза печени была в 7,5 раз выше среди больных вирусными микст-гепатитами в сравнении с пациентами с моно-гепатитами ((3=0,8). Вирусные микст-гепатиты детерминировали развитие цирроза печени в 64% случаев (Я2=0,64).

Показатель смертности за 1997-2010 гг. составил 5,6 на 1000 больных хроническими гепатитами, состоящих на диспансерном учете, с колебаниями от

1.7 в 2001 г. до 16,0 в 2004 г. Многолетняя эпидемическая тенденция показателей смертельных исходов среди больных хроническими вирусными гепатитами характеризовалась выраженным ростом со среднемноголетним темпом прироста в 6,2%.

На вирусные микст-гепатиты приходилась !А часть случаев смертельных исходов среди больных хроническими ВГ, хотя заболеваемость вирусными гепатитами смешанной этиологии по сравнению с заболеваемостью хроническими формами инфекций была в 14,4 раза ниже. Среди больных вирусными микст-гепатитами смертельные случаи чаще регистрировались у пациентов с сочетанием вирусов ГВ+ГД (48,1%), тогда как при ассоциации вирусов ГВ+ГС данный исход наблюдался в 7,5% случаев.

Сопоставление заболеваемости вирусными гепатитами смешанной этиологии и смертности среди больных вирусными гепатитами (ТВ, ГС, ГД и их сочетаний) выявило прямую, средней силы связь (г=0,5, р<0,05), что свидетельствует о том, что смешанные формы вирусных гепатитов являются фактором риска наступления смертельного исхода. Среди пациентов с вирусными гепатитами смешанной этиологии вероятность смертельного исхода бьша в 25 раз выше, чем у больных с моно-гепатитами ((Ж=25, 0=0,9).

На протяжении последнего десятилетия среднемноголетний уровень инвалидности среди больных вирусными гепатитами смешанной этиологии составил 389,0 на 1000 диспансерных больных. Высокий уровень распространенности вирусных микст-гепатитов отмечен у женщин (56,5 на 1000 диспансерных больных), находившихся в декретном отпуске или в отпуске по уходу за ребенком, что способствовало инфицированию вирусами ГВ, ГС и ГД детей раннего возраста (до года). Риск заболевания среди детей до года составил 0,2 на 1000 данного возраста. Однако самый высокий показатель распространенности вирусных гепатитов смешанной этиологии (444,8 на 1000 диспансерных больных) имел место среди лиц, страдавших психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления ПАВ.

Анализ многолетней динамики заболеваемости вирусными гепатитами смешанной этиологии за 2002-2010 гг. выявил выраженную тенденцию к росту, как и при моно-вариантах ХГВ, ХГС, с ежегодным темпом прироста в 2,7% (рис.1).

2

—Л Г ^ -

... 6,3 6,5

-<Ит9-

i 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Условные обозначения: 1 — заболеваемость вирусными микст-гепатитами, 2 - эпидемическая тенденция первого порядка

Рис. 1. Многолетняя динамика заболеваемости смешанными формами вирусных гепатитов на 100 тысяч населения г. Перми за 2002-2010 гг.

Уровень заболеваемости вирусными гепатитами смешанной этиологии за эти годы увеличился в 4,0 раза, тогда как заболеваемость парентеральными хроническими вирусными гепатитами только в 2,0 раза. Среднемноголетний уровень распространенности вирусных гепатитов смешанной этиологии среди населения составил 379,8 на 100 тысяч населения.

Анализ поло-возрастного распределения больных вирусными микст-гепатитами в сопоставлении с моно-вариантами существенных различий не выявил. Группой риска явились лица 20-39 лет с незначительным преобладанием мужчин.

Эпидемиологическая диагностика основных условий заражения вирусами ГВ, ГС и ГД, проведенная на основе анализа карт диспансерного наблюдения больных вирусными гепатитами смешанной этиологии, позволила установить, что 75,4% пациентов связывали свое заражение с различными парентеральны-

ми вмешательствами. Среди последних 68,5% случаев приходилось на употребление ПАВ внутривенным способом.

Как показали проведенные исследования, частота возникновения вирусных микст-гепатитов в группах лиц, страдавших психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления ПАВ, за 2003-2011 гг. превышала таковую среди населения в целом в 330-1995 раз.

Среди пациентов ГНД больных наркоманиями, в 69,6% случаев были выявлены вирусные гепатиты различной этиологии. Вирусные микст-гепатиты встречались у Ул части пациентов. Установлена выраженная тенденция к увеличению заболеваемости вирусными микст-гепатитами среди наркоманов. Сред-немноголетний темп прироста был равен 53,0% (против 17,4% среди населения в целом), ежегодный прирост составил 4,8%, что в 2,5 раза выше чем в популяции в целом.

Оценка этиологической структуры вирусных гепатитов смешанной этиологии у больных наркоманиями не выявила каких-либо отличий от популяции в целом. Основная доля приходилась на сочетание ГВ и ГС - 60,0% (рис.2).

70 60

50 % 40

30 20 10 о

123456789

Комбинации гепатитов

■ больные наркоманиями в больные алкоголизмом

Условные обозначения: 1-ГВ+ГС, 2-ГА+ГС, 3-ГА+ГВ+ГС, 4-ГВ+ГС+ГД, 5-ГВ+ГД, 6-ГА+токсический гепатит, 7-ХГВ+токсический гепатит, 8-ХГС+токсический гепатит, 9-друтие сочетания Рис. 2. Этиологическая структура микст-гепапштов среди больных наркоманиями и алкоголизмом в г. Перми за 2000-2010 гг. (в %)

Вторую ранговую позицию занимали пациенты с ассоциацией вирусов ГА+ГС, ГВ+ГД и ГВ+ГС+ГД: 7,0, 6,5 и 7,9%% соответственно (р>0,05). В 3,6% случаев у больных наркоманиями одновременно были выявлены вирусы ГА, ГВ и ГС.

Регрессионный анализ показал, что рост заболеваемости наркоманиями на 1,0 на 100 тысяч населения обусловил увеличение заболеваемости вирусными микст-гепатитами на 1,8 на 100 тысяч населения (р<0,05). Возникновение и

распространение вирусных гепатитов смешанной этиологии на 25,0% детерминируется заболеваемостью наркоманиями.

Факторами риска, способствующими развитию вирусных микст-гепатитов у больных наркоманиями, явились стаж употребления наркотического вещества в течение 4-6 лет, суточная доза применения наркотика 7-9 граммов, кратность его приема 3 раза в сутки. Регрессионный анализ показал, что рост числа лиц с указанными показателями на 1,0 на 1000 наркоманов обусловливает увеличение заболеваемости вирусными гепатитами смешанной этиологии в диапазоне 0,35-0,53 на 1000.

Проведенные нами эпидемиологические исследования среди больных алкоголизмом позволили в 26,3±0,7% случаев выявить гепатиты различной этиологии, что в 2,6 раза реже, чем у больных наркоманиями и в 2,4 раза выше, чем в популяции в целом (р<0,05). Из общего числа выявленных у больных алкоголизмом вирусных гепатитов вирусные микст-гепатиты встречались в 30,5% случаев.

Этиологическая структура вирусных гепатитов смешанной этиологии у больных алкоголизмом имела некоторые особенности. Так, процент ГВ + ГС был равен 38,6 (см. рис.2). В 54,4% случаев вирусные микст-гепатиты были представлены сочетанием гепатитов вирусной и невирусной этиологии, а именно ГА+токсический гепатит (19,3%), ХГВ+токсический гепатит (12,3) и ХГС+токсический гепатит (22,8). В 7,0% случаев обнаружены другие сочетания, такие как ассоциация ГА, ХГВ и ХГД; ХГВ и ХГД; ХГВ, ХГС и токсический гепатит.

В целом за исследуемый период (2003-2010 гг.) заболеваемость гепатитами смешанной этиологии среди больных алкоголизмом имела тенденцию к снижению. Среднемноголетний темп убыли был равен 32,4%.

Основными факторами, способствующими возникновению и распространению вирусных микст-гепатитов среди лиц, страдавших алкогольной зависимостью, явились стаж употребления спиртных напитков в течение 5-9 лет, суточная толерантность 0,5-1,0 литров и употребление суррогатов алкоголя. Все вышеперечисленные факторы детерминируют развитие гепатитов смешанной этиологии на 16,0-49,0%.

На сегодняшний день ГА и ГВ являются инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики. Поскольку в этиологической структуре вирусных микст-гепатитов определяющая роль принадлежала сочетанию вирусов ГВ + ГС, соответственно группой риска возникновения и распространения вирусных гепатитов смешанной этиологии явились больные хроническим ГС.

Оценка реактогенности вакцин отечественного производства против ГА и ГВ (Регевак®В и ГЕП-А-ин-ВАК) при симультанной иммунизации пациентов с ХГС показала их низкую реактогенность. Статистически значимой разницы в частоте и характере поствакцинальных реакций в группах наблюдения и сравнения не отмечено, иммунизацию переносили хорошо, поствакцинальных осложнений не выявлено.

Изучение иммунологической эффективности вакцин отечественного производства против ГА и ГВ при симультанной иммунизации пациентов с ХГС выявило, что уже после первой вакцинации уровень сероконверсии при ГВ составил 100,0%, и не отличался от такового среди здоровых лиц. Уровень антител в титре 1:10 и выше выявлен у 57,1% привитых в группе наблюдения против 61,5% в группе сравнения (р>0,05). Спустя 4 месяца после второй вакцинации против ГВ уровень серопротекции составил соответственно 92,8% и 96,3% (р>0,05). Через месяц после завершенного курса вакцинации среди пациентов с ХГС и здоровых лиц анти-НЬэ антитела в сыворотках крови в защитной концентрации и выше обнаружены у 96,7% и 96,3% соответственно (р>0,05).

В ходе изучения уровня и структуры анти-НЬэ антител в образцах сывороток крови больных ХГС, привитых против ГВ, установлено, что через месяц после однократной вакцинации уровень анти-НЬв антител менее 10 МЕ/л имели 42,9% лиц в группе наблюдения и 37,9% О в группе сравнения, а через месяц после законченного курса иммунизации 3,6 и 3,4% соответственно (р>0,05) (табл.1).

Таблица 1

Уровень п структура анти-НЬв антител в образцах сывороток крови больных хроническим гепатитом С привитых против ГВ в сопоставлении с группой сравнения в разные

периоды наблюдения (в %)

Сроки наблюдения <10 МЕ/л 10-100 МЕ/л 101-1000 МЕ/л >1000 МЕ/л

группа наблюдения группа сравнения группа наблюдения группа сравнения группа наблюдения группа сравнения группа наблюдения группа сравнения

абс. М±ш абс М±т абс. М±т абс М±т абс. М±т абс. М±т абс М±т абс. М±т

Через месяц после первой вакцинации 12 42,9±9,4 11 37,9±9,0 4 14,2±б,6 2 6,9±4,7 5 17,9±7,2 3 10,3 ±5,6 7 25,0±8,2 13 44,8±9,2

Через 4 месяца после второй вакцинации 2 7Д±4,9 - 3,4±3,4 11 39,3±9,2 3 10,Э±5,6 8 28,б±8,5 13 44,8±9,2 7 25,0і8,2 12 41,4±9,1

Через месяц посіє третьей вакцинации 1 3,6±3,5 1 3,4±3.4 2 7.1*4,9 1 Э,4±3.2 11 39,3±9,2 б 20,7±7,5 14 50,0±9,4 21 72,4±8,3

Высокая концентрация анти-НЬв антител (более 101 МЕ/л) была обнаружена у 89,3 и 93,1% лиц соответственно (р>0,05), причем титр анти-НЬв антител

более 1000 МЕ/л имели 50,0% привитых в группе сравнения и 72,4% - в группе наблюдения.

Средняя геометрическая титра антител через месяц после завершенного курса вакцинации против ГВ в группе наблюдения составила 1 947,1, в группе сравнения - 1 560,9 (р>0,05).

Спустя месяц после однократной иммунизации против ГА сероконверсия имела место у 50,0% привитых в группе наблюдения и у 33,3% - в группе сравнения (р<0,05). Однако через 4 месяца после однократной вакцинации статистически достоверной разницы в показателях сероконверсии у лиц из групп наблюдения и сравнения не выявлено: 73,3% и 85,2% соответственно.

Через месяц после второй иммунизации против ГА, проведенной спустя 11 месяцев после первой, серопротекция выявлена у 96,6% лиц в группе наблюдения и у 93,1% в группе сравнения (р>0,05). После законченного курса иммунизации содержание анти-НАУ антител в высокой концентрации (более 100 МЕ/л) обнаружено у 85,7 и 93,3% обследуемых соответственно (р>0,05) (табл.2).

Таблица 2

Уровень и структура анти-НАУ антител в образцах сывороток крови больных хроническим гепатитом С привитых против ГА в сопоставлении с группой сравнения в раз__ныс периоды наблюдения (в %) _

Сроки наблюдения <20 МЕ/л 20-100 МЕ/л >100 МЕ/л

группа наблюдения группа сравнения группа наблюдения группа сравнения группа наблюдения группа сравнения

абс. Міш абс. М±ш абс. М±ш абс. М±ш абс. М±ш абс. М±ш

Через 7 месяцев после однократной иммунизации 12 42,9±9,4 12 48,1±9,б 2 7,1 ±4,9 6 18,6±7,5 14 50,0±9,4 9 33,3±9,1

Через месяц после второй вакцинации 2 7,1±4,8 2 6,6±4,5 3 10,7±5,7 - - 24 85,7±6,5 28 93,3±4,6

Средняя геометрическая титра антител в группах наблюдения и сравнения через месяц после первой иммунизации против ГА достоверно не отличалась (11,1 и 8,4 МЕ/л соответственно), и была ниже защитного уровня в 1,8-2,4 раза. Однако спустя 7 месяцев после однократной иммунизации данный показатель составлял уже 78,7 МЕ/л в группе наблюдения и 45,8 МЕ/л в группе сравнения, превысив защитный уровень в 2,3-3,9 раза (р<0,05). Через месяц после законченной иммунизации средняя геометрическая титра антител в группе наблюдения превышала защитный уровень в 38,8 раза, в группе сравнения — в 28,1 раза.

Случаев заболеваний ГА и ГВ среди привитых против этих инфекций за 2010-2012 гг. не выявлено как в группе наблюдения, так и в группе сравнения.

Выводы

1. Вирусные гепатиты смешанной этиологии занимали от 3,6 до 11,8% в этиологической структуре вирусных гепатитов за 1994-2010 гг. и характеризовались высокой распространенностью (379,8 на 100 тысяч населения), выраженной тенденцией к росту, более частым и коротким периодом формирования цирроза печени, чем при вирусных моно-гепатитах, преимущественной ассоциацией вирусов ГВ и ГС (59,9%). Они детерминировали V* часть случаев смертельных исходов у больных хроническими вирусными гепатитами, обусловили высокую инвалидность (389,0 на 1000 диспансерных больных) и риск заболеваний среди детей до года (0,2 на 1000 данного возраста).

2. Регистрируемый уровень вирусных гепатитов смешанной этиологии не соответствует их фактическому распространению (на популяционном учитываются лишь 59,2% случаев). Эпидемиологические закономерности вирусных микст-гепатитов в сравнении с моно-гепатитами имеют как общие черты (эпидемическая тенденция в многолетней динамике к росту, группы риска - лица 20-39 лет мужского пола), так и свои особенности (меньшая интенсивность, более выраженный рост). Две трети случаев вирусных микст-гепатитов связаны с внутривенным употреблением ПАВ.

3. Факторами риска, способствующими развитию вирусных микст-гепатитов у больных наркоманиями, явились продолжительность стажа употребления наркотического вещества 4-6 лет, суточная доза равная 7-9 граммам, кратность приема наркотика 3 раза в сутки, среди больных алкоголизмом - стаж употребления спиртных напитков 5-9 лет, суточная толерантность 0,5-1,0 литра и использование суррогатов алкоголя.

4. Отечественные вакцины против гепатита В (Регевак®В) и гепатита А (ГЕП-А-ин-ВАК) при симультанной иммунизации больных хроническим гепатитом С характеризуются низкой реактогенностью, высокой иммунологической и профилактической эффективностью.

Практические рекомендации

1. В целях совершенствования эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами необходимо предусмотреть создание регистра больных микст-гепатитами.

2, В качестве одного из основных направлений эпидемиологического контроля за вирусными гепатитами смешанной этиологии следует рассматривать

специфическую профилактику ГА и ГВ в группах риска и неспецифическую профилактику психических и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамика проявлений эпидемического процесса гепатитов В и С и пути совершенствования эпидемиологического надзора на современном этапе / Исаева Н.В., Фельдблюм ИВ., Павроз К.А., Гальбрайх Р.Б. // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». - М., 2007. - С. 108-109.

2. Эпидемиологические особенности вирусных микст-гепатитов в г.Перми / Павроз К.А. II Материалы X Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его Здоровье». - СПб., 2007. - С. 333-334.

3. Эпидемиологические особенности проявлений заболеваемости вирусными микст-гепатитами в Пермском крае / Павроз К.А., Исаева Н.В., Андриевских М.В. II Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы эпидемиологии». - Н.Новгород, 2007. □ С. 304-309.

4. Заболеваемость вирусными гепатитами смешанной этиологии среди лиц, страдающих наркологическими расстройствами / Павроз К.А., Исаева Н.В., Окунева И.А., Копысова Н.В.Н Вестник Российской военно-медицинской академии. Прилож. №2. - Ч. 2. - 2008. - С. 426.

5. Динамика проявлений эпидемического процесса гепатитов В и С и пути совершенствования эпидемиологического надзора на современном этапе / Исаева Н.В., Фельдблюм ИВ., Павроз К.А., Гальбрайх Р.Б. II Мир вирусных гепатитов. - 2007. - №4. - С. 15-16.

6. Современный этап эволюции эпидемического процесса при гепатитах В и С с позиции социально-экологической концепции Б.Л.Черкасского / Фельдблюм И.В., Исаева Н.В., Павроз К.А. Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. -№5,- С. 27-30.

7. Эпидемиологическая оценка проявлений эпидемического процесса микст-гепатитов среди лиц, страдающих хроническим алкоголизмом / Павроз К.А., Копысова Н.В. И Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Пермское научно-производственное объединение «Биомед». - Пермь, 2008. -С. 164-165.

8. Вирусные гепатиты среди лиц, страдающих хроническим алкоголизмом / Исаева Н.В., Фельдблюм КВ., Павроз К.А., Копысова Н.В. // Материалы IV международной конференции, посвященной 85-летию Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера и 120-летию Парижского института Пастера. - СПб., 2008. - С. 40.

9. Заболеваемость микст-гепатитами в крупном промышленном центре и эффективность симультанной вакцинопрофилактики гепатитов А и В среди больных хроническим гепатитом С / К.А. Павроз, Н.В. Исаева // Электронный журнал «Здоровье семьи-21 век».-2011.-№3.-0421100104\0032.

10. Эпидемиологические закономерности и эффективность вакцинопрофилактики гепатита А в Пермском крае / Н.В. Исаева, КА. Павроз И Журнал Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - №4. - 2011. - С. 76-81

11. Современные тенденции в распространении микст-гепатитов и основные направления их профилактики / Н.В.Исаева, К.А.Павроз, Е.В.Сармометов и др.// Материалы X съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - М., 2012. - С. 444.

Список сокращений

анти-НАУ — антитела к вирусу гепатита А

анти-НЬБ - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В ВГ - вирусные гепатиты ГА - гепатит А ГВ - гепатит В ГД - гепатит Д

ГНД - городской наркологический диспансер ГС - гепатит С

ЛПО - лечебно-профилактические организации МЕ - международная единица

МИБП - медицинские иммунобиологические препараты

ПАВ - психоактивные вещества

ХГВ - хронический гепатит В

ХГД - хронический гепатит Д

ХГС - хронический гепатит С

На правах рукописи

ПАВРОЗ КСЕНИЯ АНДРЕЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ СМЕШАННОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.09.2012 г. Формат 69x90/16. Уел печ. л.1 Тираж 100 экз. Заказ № .

Отпечатано в типографии Пермского государственного национального исследовательского университета 614090, г. Пермь, ул. Букирева, 15, тел. (342)239-65-47