Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Особенности изменения кишечного микробиоценоза у больных хроническими заболеваниями печени с проявлением латентной печеночной энцефалопатии

На правах рукописи

ТЕТЕРИНА Людмила Анатольевна

ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ С ПРОЯВЛЕНИЕМ ЛАТЕНТНОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

005535863

Санкт-Петербург - 2013

005535863

Работа выполнена ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Суворов Александр Николаевич доктор медицинских наук профессор Радченко Валерий Григорьевич

Официальные оппоненты:

Родионов Геннадий Георгиевич, доктор медицинских наук, доцент, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России, заведующий лабораторией токсикологии и лекарственного мониторинга отдела клинической лабораторной диагностики Дуданова Ольга Петровна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 2013 г. в /КУ часов на заседании

диссертационного совета Д 205.001.01 при ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России по адресу: 197374, Санкт-Петербург, ул. Оптиков, д. 54.

Автореферат разослан «

УА 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ежегодно во всех индустриально развитых странах отмечается рост числа выявляемое™ хронических заболеваний печени (ХЗП) более чем у 5% взрослого населения (Бат-ЬагБеп Б. е1 а1., 2004; Ивашкин В. Т. и соавт., 2007; Дуданова О. П., 2010; Селиверстов П.В. 2011). В связи с этим восстановление физического, психического и социального статуса больных ХЗП и улучшение их качества жизни приобретает общегосударственный уровень.

Среди неврологических расстройств, при заболеваниях печени, энцефалопатии, диагностируемые у 30% - 80% больных, являются наиболее тяжелыми и прогностически неблагоприятными осложнениями, сохраняясь на всем протяжении заболевания, и обуславливают определенные трудности в их лечении (ЮгсЬе1з О. й а1., 2002; Буеверов А. О., 2005; Ивашкин В. Т. и соавт., 2007). Особый интерес к выявлению латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ), обусловлен широким распространением (выявляется до 70% у больных ХЗП с ПЭ), трудностью ее диагностики, отсутствием дифференцированных подходов к лечению (Григорьев П. Я., Яковенко А. В., 2003; Наместников Е. В., 2004; Радченко В. Г. и соавт., 2005). ЛПЭ является независимым и самостоятельным фактором, оказывающим негативное влияние на качество жизни пациентов, причем в большинстве случаев, нервно-психические нарушения потенциально обратимы (Буеверов А. О., 2005; Надинская М. Ю., 2006; Ивашкин В. Т. и соавт., 2007). На основании вышеизложенного диагностика и прогнозирование течения ЛПЭ являются основными задачами врача клинициста.

Патогенез печеночной энцефалопатии (ПЭ) до сих пор остается предметом научных гипотез и представляется многофакторным процессом, протекающего параллельно в печени и в головном мозге (Закиров И. Г., 2003; Надинская М. Ю., 2006; Ивашкин В. Т. и соавт., 2007; Лукашик С.П., Карпов И.А., и соавт., 2012). Формирование полиорганной патологии, в том числе связанной с кишечным дисбиозом при ХЗП, является отдельным звеном патогенеза ПЭ (Ткаченко Е. И., Суворов А. Н., 2007; Селиверстов П. В., 2010). Данное наблюдение подтверждается тем, что нарушения микробиоты толстой кишки встречаются более чем у 90% больных ХЗП (Шендеров Б. А., 2008; Ситкин С. И., 2009; Ардатская М.Д., 2011; Селиверстов П. В., и соавт., 2013). Все же, до настоящего времени, недостаточно изучены вопросы, касающиеся степени выраженности и роли изменения дисбиоза толстой кишки у больных ХЗП в развитии ЛПЭ, а также динамики и направленности указанных изменений на фоне лечения.

Основные принципы рациональной фармакотерапии ПЭ у пациентов ХЗП основываются на адекватном сочетании средств базисной терапии, устранение разрешающих факторов, организации правильного питания и препаратов, предложенных на основании представлений о патогенезе

ПЭ (Радченко В. Г., 2009; Надинская М. Ю., 2010). Несмотря на имеющийся опыт использования гипоаммониемических препаратов для коррекции ПЭ, в настоящее время в литературе недостаточно данных, посвященных изучению влияния средств, нормализующих микробиоту толстой кишки, на разрешение ЛПЭ, что делает эти исследования актуальными.

Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени, накоплен ряд наблюдений подтверждающий, что дисбиоз толстой кишки диагностируется более чем у 90% больных ХЗП (Шендеров Б. А., 2008; Ардатская М. Д., 2011; Селиверстов П. В., Радченко В. Г., и соавт., 2013). Разработана медикаментозная терапия ПЭ, с применением препаратов, снижающих концентрацию аммиака крови, уменьшающих тормозные процессы в ЦНС (Радченко В. Г. 2009; Надинская М. Ю. 2010). Однако анализ современной литературы по проблеме дисбиоза толстой кишки и ЛПЭ у пациентов ХЗП показал, что недостаточно освещены вопросы, касающиеся оценки характера и роли изменения микробиоценоза толстой кишки при ЛПЭ, отражены трудности диагностики ЛПЭ и ее терапии, на фоне ХЗП. На основании вышеизложенного, была сформулирована цель настоящей работы.

Цель исследования: оценка количественного и качественного состава микробиоты толстой кишки и ее роли в развитии латентной печеночной энцефалопатии для оптимизации тактики терапии больных хроническими заболеваниями печени.

Задачи исследования

1. Выявить особенности качественного и количественного состава микробиоты толстой кишки разных нозологических форм хронических заболеваний печени (хронический алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, хронический вирусный гепатит В и С, аутоиммунный гепатит) у пациентов с латентной печеночной энцефалопатией.

2. Выявить взаимосвязь клинико-лабораторных показателей и влияние изменений микробиоценоза толстой кишки на развитие латентной печеночной энцефалопатии и качества жизни больных хроническими заболеваниями печени.

3. Разработать альтернативный способ диагностики и оценки проводимой терапии латентной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени при использовании одномоментного многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм.

4. Установить эффективность использования средств, способствующих нормализации микробиоты толстой кишки («Гепамин», «Мукофальк», «Ламинолакт») в коррекции латентной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени.

Научная новизна. Впервые дана оценка качественного и количественного состава микробиоты толстой кишки у больных хроническими заболеваниями печени (аутоиммунный гепатит, хронический

алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, хронический вирусный гепатит В и С) с латентной печеночной энцефалопатией.

Установлено, что одним из триггерных факторов формирования и прогрессирования латентной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени является нарушение микробиоценоза толстой кишки.

Разработан альтернативный способ диагностики латентной печеночной энцефалопатии и оценки эффективности проводимой терапии при использовании многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм (патент № 2468745 от 10.12.2012).

Выявлена эффективность средств, нормализующих микробиоту толстой кишки, для коррекции латентной печеночной энцефалопатии в составе комплексной терапии больных хроническими заболеваниями печени (патент №2462251 от 27.09.2012).

Теоретическая и практическая значимость исследования.

У больных хроническими заболеваниями печени расширен перечень основных триггерных факторов развития латентной печеночной энцефалопатии, включающий дисбиоз толстой кишки.

Внедрена оценка дисбиоза толстой кишки в комплексное обследование больных хроническими заболеваниями печени.

Применение многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм в программе комплексной оценки больных хроническими заболеваниями печени позволяет повысить достоверность диагностики латентной печеночной энцефалопатии и эффективности проводимой терапии.

Обоснована тактика оптимизации терапии латентной печеночной энцефалопатии при использовании средств, нормализующих микробиоту толстой кишки: Гепамин, Мукофальк, Ламинолакт.

Методология и методы исследования. В работе использованы общенаучные методы: анализ данных, синтез (сравнительный сопоставительный), частно - научные методы - клинический, лабораторный, инструментальный, статистический.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных хроническими заболеваниями печени (хронический алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, хронический вирусный гепатит В и С, аутоиммунный гепатит) с латентной печеночной энцефалопатией выявлены особенности состава микробиоты толстой кишки с преобладанием дисбиоза 1-й и 2-й степеней. Нарушение микробиоценоза толстой кишки больных хроническими заболеваниями печени является триггерным фактором развития латентной печеночной энцефалопатии.

2. Использование многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм у больных хроническими заболеваниями печени позволяет оптимизировать диагностику латентной печеночной энцефалопатии и оценить влияние проводимой терапии на ее течение.

3. Комплексное лечение латентной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени должно включать препараты, нормализующие состояние микробиоценоза толстой кишки.

Личный вклад автора. Осуществлялся на всех этапах работы и заключался в наборе пациентов ХЗП, динамическом наблюдении, включающего психометрическое тестирование, клиническое обследование пациентов, бактериологическое исследование фекалий на дисбиоз, осуществление многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм и лечении больных. Непосредственно автором также проводились статистическая обработка, анализ, обобщение и оформление полученных результатов.

Степень достоверности и апробация результатов исследования: определена достаточным и репрезентативным объёмом выборки проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования, подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Основные положения работы представлены на: научно-практических конференциях ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России и ФГУЗ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург 2010, 2011, 2012, 2013 гг.); конгрессе по метаболическому синдрому (Санкт-Петербург,

2011 г.); VI Санкт-Петербургском международном научно-медицинском фестивале «Врач - провизор - пациент» (Санкт-Петербург, 2011 г.); 5-м конгрессе «Человек и проблемы зависимостей: междисциплинарные аспекты (Санкт-Петербург, 2011 г.); международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро» (Санкт-Петербург, 2011 и 2012 гг., конкурс молодых ученых 2011 г. - 3-е место, конкурс молодых ученых

2012 г. - 1-е место); 15-й и 16-й Северо-Западных научных конференциях «Санкт-Петербург - Фармакотерапия» - 2011 и 2012 гг. Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней терапии и нефрологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Минздрава России, ФГУЗ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России, СПб ГБУЗ Клиническую инфекционную больницу им. С.П. Боткина.

По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, из них 6 статей в научных журналах и изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, получено 2 патента на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные данные, обсуждения результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 298 наименований, из них - 139 иностранных источника. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 269 больных ХЗП, находящихся на лечении в клинике внутренних болезней и нефрологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России. Соотношение мужчин : женщин - 128 : 141 (47,6% : 52,4%). Средний возраст 40,2±8,61 года. В отношении анализируемых лиц предпринято оптимально возможное общеклиническое, клинико-биохимическое, инструментальное,

психометрическое и др. виды обследования, характер и полнота которых регламентировались клиническими показаниями и необходимостью получения научно- аналитической информации в целях решения задач исследования.

Диагноз ХЗП соответствовал классификации экспертов ВОЗ (Лос-Анджелес, 1996), МКБ - 10, Knodell, Desmet и соавт. и подтверждался жалобами, анамнезом заболевания и жизни, данными объективного осмотра и результатами лабораторно-инструментальных методов исследования.

При характеристике ПЭ у пациентов ХЗП применялась классификация портосистемной (печеночной) энцефалопатии по Herber и Schomerus 2000 г.

Стадия ПЭ у больных ХЗП определялась на основании: а) анализа жалоб пациентов по дневникам самонаблюдения, б) психометрического тестирования (тест связи чисел, тест линии), в) оценки когнитивных функций, г) диагностики депрессивных состояний по методике Зунге, д) частотного анализа электроэнцефалограммы, е) результатов консультации невролога, психиатра, ж) многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм. По показаниям проводилась УЗДГ сосудов головы и шеи.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология, способная повлиять на прогноз и характер проявления печеночной энцефалопатии, онкологические заболевания в анамнезе, тяжелая сердечно-сосудистая и дыхательная патологии, острое нарушение мозгового кровообращения (в анамнезе), острые инфекционные процессы и обострение сопутствующих хронических заболеваний, сахарный диабет 1 и 2 типа, корригируемый инсулином, лечение антибиотиками, неверифицированное заболевание печени.

Степень выраженности дисбиоза кишечника оценивалась согласно отраслевому стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003), Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации № 231 от 9 июня 2003 года. В зависимости от степени выраженности печеночной энцефалопатии 269 человек распределены были на 3 группы: 1) Основная группа - 134 (50%) пациента ХЗП с латентной ПЭ (ЛПЭ), 2) Группа сравнения 1 - 74 (27%) человек ХЗП без признаков ПЭ (ПЭ-0), 3) Группа сравнения 2-61 (23%) больных ХЗП с ПЭ 1 степени клинически выраженной стадии (ПЭ-1).

По нозологической форме пациенты поделены на 4 подгруппы: хронический алкогольный гепатит (ХАлГ) - 72 (27,0%), хронический вирусный гепатит В или С (ХВГ) - 80 (30,0%), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - 83 (31,0%), аутоиммунный гепатит (АИГ) - 34 (12,0%) человек. У 107 (39,7%) пациентов была цирротическая стадия ХВГ - 58 (21,5%) и ХАлГ- 49 (18,2%) обследуемых.

Контролем служили 30 практически здоровых добровольцев, 15 мужчин и 15 женщин молодого возраста (27,8±1,82 лет). Физикальное обследование, общеклинические лабораторные исследования крови, мочи проводилось в соответствии с общепринятыми методическими рекомендациями.

Изучение нормальной микробиоты толстой кишки здоровых людей и ее характера изменений при ХЗП проводилось в соответствии с методическими рекомендациями (Марков Н. И. и соавт., 1977; Минушкин О. Н. и соавт., 1991 и др.), в которых описаны методы забора и транспортировки материала, культивирования факультативно-анаэробных и аэробных микроорганизмов. Посев кала для изучения микробиоты толстой кишки с повышением рядов титрования производился неоднократно. Материалом исследования служили пробы фекалий, собранные в утренние часы сразу после акта дефекации. В работе использована схема микробиологического исследования испражнений, осуществляемого в лаборатории «Диагностика».

В комплекс биохимического исследования сыворотки крови, выполненного в ЦКДЛ ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, входило определение общего белка, альбумина, билирубина, AJIT, ACT, И 111, ЩФ, глюкозы, протромбиновой активности плазмы, фибриногена, мочевины, липидограммы и др. Исследование иммунологических показателей в сыворотке крови: IL-lb, IL-2, IL-8, IL-10 (пг/мл) выполнялось иммуноферментным методом с применением тест-систем производства ООО «Цитокин» (г. Санкт- Петербург).

Психологическое обследование включало индивидуальную беседу с пациентом и применение психодиагностических шкал и тестов (тест связи чисел и тест линии). ЭЭГ, для подтверждения нарушений функции мозга, с оценкой частотного диапазона, амплитуды и особенностей зонального распределения колебаний различных диапазонов. Для диагностики ЛПЭ так же применялся нейродинамический анализ кардиоритмограмм на АПК «Омега-С» (МЗРФ 2002/93 от 03.02.2002, Россия, ООО «МедКосмос-Е»), оценивая индексы: «А» - сопряженность всех, но преимущественно периферических ритмических процессов, «В1» - степень сбалансированности симпатических и парасимпатических влияний на синусовый узел сердца, «С1» - состояние центральной подкорковой регуляции, «Д1» - состояние центральной корковой регуляции.

Оценка течения ЛПЭ с применением препаратов, нормализующих микробиоту толстой кишки в составе комплексной терапии, состояла в том, что путем свободной выборки из 111 пациентов ХЗП с ЛПЭ было сформировано 5 групп с соблюдением принципа релевантности переменных,

и обеспечения сопоставимости наблюдения случаев по полу, возрасту, этиологической структуре, степеням выраженности дисбиоза, тяжести и степени активности патологического процесса и др.

1 группа - 26 человек. Лечение: метаболическая терапия, Гепамин (смесь аминокислот: валин, аргинин, изолейцин, лейцин и натуральное растворимое пищевое волокно фибрегам) - по 0,25 - 0,3 г/кг веса больного и Эссенциале Форте Н по 2 капе. 3 раза в день, курсом приема 4 недели.

2 группа - 25 человек. Лечение: метаболическая терапия, Эссенциале Форте Н (2 капе. 3 раза в день) и Мукофальк (препарат из оболочки семян подорожника овального (Plantago ovata) - 1 пакетик 3 раза в день, курс -4 недели.

3 группа — 20 человек. Лечение: метаболическая терапия, Ламинолакт (Enterococcus faecium L-3 и пищевые волокна пектин, клетчатка — по 2 др. 3 раза в день, Эссенциале Форте Н - по 2 капе. 3 раза в день в течение 4 недель.

4 группа - (сравнения 1) - 20 человек. Лечение — Эссенциале Форте Н по 2 капе. 3 раза в день и гипоаммониемический препарат - Дюфалак (лактулоза) в дозе 30 мл 1 раз/сутки утром во время еды в течение 4 недель.

5 группа - (сравнения 2) - 20 человек. Лечение - прием Эссенциале Форте Н по 2 капе. 3 раза в день в течение 4 недель.

Метаболическая коррекция включала 2-нед. курс терапии: раствор глюкозы 5% - 500,0 мл, панангин 10,0 мл - ежедневно внутривенно капельно, раствор пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) 5% — 2,0 мл и тиамина бромид (витамин ВО 3% - 2,0 мл - ежедневно внутримышечно, раствор аскорбиновой кислоты (витамин С) 5% - 5,0 мл — ежедневно внутривенно струйно.

После 1 месяца лечения 45 больных (по 15 человек с ХЗП и ЛПЭ из групп 1, 2 и 3) находились под динамичным наблюдением в течение 6 месяцев после окончания проводимой терапии. Программа терапии включала метаболическую коррекцию и эссенциальные фосфолипиды. Оценка лечебной эффективности проводилась через 2, 4 недели, 3 и 6 месяцев. Все обследования проводились после информированного согласия больных.

По результату обследования все клинические, бактериологические, лабораторно-инструментальные и психометрические показатели были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием корреляционного, регрессионного и дискриминантного анализа, с помощью программы «SPSS 13.0». Для статистической обработки полученных данных использовали Г-критерий Стьюдента, ^-критерий Пирсона, непараметрический критерий ¿/-тест по методу Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническими проявлениями у пациентов ХЗП с ЛПЭ являлись астеновегетативный синдром (80%), кишечная и желудочная диспепсия (62% и 60%), отличающиеся от аналогичных показателей группы ПЭ-0 (71%, 32%, 22% соответственно). Психомоторные нарушения у пациентов ЛПЭ характеризовались изменениями когнитивных функций (65%). Изменение ритма сна у пациентов с ЛПЭ выявлено не было, однако потребность в дневном 1—2-часовом сне выявлена у 72 человек (54%). Выполняя психометрическое тестирование, пациенты с ЛПЭ легко понимали поставленную перед ними задачу, однако время, затраченное на тестирование, превышало 30 сек. При оценке ТСЧ, ТЛ достоверных различий между нозологическими формами заболеваний печени выявлено не было, отмечено, что пациенты с ХАлГ больше испытывали трудности при выполнении теста линий, характеризующего точность моторики (КОтл общ-10,9±1,20 (р < 0,05)), тогда как при других нозологических формах АИГ -КОТлобщ-5,8±0,80, ХВГ-КОТЛ„6Щ-7,2±1ДО, НАСГ-К0тло6щ-6,9±1,30).

Отмечено, что развитие ПЭ у больных ХЗП происходит на фоне изменения биохимических параметров крови. С прогрессированием ПЭ установлено повышение цитолитического (р < 0,05), холестатического синдрома (р < 0,05), ПКН (р < 0,05). При ЛПЭ отмечалось незначительное снижение белково-синтетической функции печени (р > 0,05). Параметры азотемии - уровень мочевины и креатинина при ЛПЭ оставался в пределах нормы. У больных ХАлГ и ХВГ, НАСГ выявлялась наибольшая активность показателей цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов, у обследуемых лиц с АИГ - холестатического синдрома и ПКН.

Оценка иммунологических параметров крови выявила, что концентрация провоспалительных цитокинов 1Ь-1Ь, 1Ь-8 у пациентов ХЗП была достоверно выше, чем в группе контроля, по нашим данным это свидетельствует об активном воспалении печеночной ткани, являясь отражением системной реакции организма, служа одним из показателей интенсивности иммунного ответа, активности ХЗП. При ЛПЭ отмечается незначительное увеличение 1Ь-1Ь, 1Ь-8, но существенных различий выявлено не было.

Изменения на ЭЭГ при ЛПЭ выявлены только у 36% больных -определялся деформированный а-ритм с частотой 8,5-12 колебаний в 1 сек, на фоне полиморфной дизритмии, что говорит в пользу того, что в диагностике ЛПЭ при проведение ЭЭГ имеет вспомогательное значение.

Для изучения особенности изменения микробиоценоза толстой кишки у пациентов ХЗП с ПЭ обследовано 170 пациентов. Нарушение дисбиоза толстой кишки диагностировано у 98% обследованных. При ПЭ-0 стадии выявлялся дисбиоз 1 степени - 67%, у 3 больных (9%) изменений микробиоты толстой кишки выявлено не было. Тогда как у всех пациентов с ЛПЭ и ПЭ-1 отмечены изменения микробиоценоза толстой кишки. У

пациентов с ЛПЭ одинаково наблюдается дисбиоз 1 степени — 38% и 2 степени - 40%. В нашем исследовании пациентов с ЛПЭ и 4-й степенью дисбиоза выявлено не было.

Таблица 1

Характер изменения микробиоценоза толстой кишки больных хроническими заболеваниями печени с печеночной энцефалопатией, (М±т)

Микроорганизмы, LgKOE/r Группа контроля, л = 30 Стадии печеночной энцефалопатии

ПЭ-0, л =33 ЛПЭ, л = 111 ПЭ-1, л =34

Bifidobacterium 8,50±0,13 8,47±0,20 8,41 ±0,13 8,17±0,22

Lactobacillus 7,48±0,26 6,33±0,14 [к] 5,80±0,13 [к,0] 6,22±0,25 [к]

Clostridium 2,00±0,40 2,12±0,30 2,84±0,30 3,03±0,38

Общее количество Е. coli 7,12±0,14 6,44±0,26 [к] 6,48±0,20 6,47±0,21 [к]

Е. coli со сниженной ферментативной активностью 3,04±0,60 3,78±0,75 4,77±0,54 [к] 5,27±0,77 [к]

Гемолитические микроорганизмы (Е. coli) 0* 0' 0,15±0,07 [к,0,1] 0,67±0,21 [к,0,л]

Другие условно-патогенные бактерии * 0,23±0,12 1,27±0,32 [к] 1,54±0,28 [к] 1,86±0,22 [к]

S. aureus 0# 0,33±0,12 [к] 0,24±0,07 [к,1] 0,76±0,13 [к,0,л]

S. epidermidis 0,10±0,05 0,12±0,04 0,17±0,10 [1] 0,80=0,28 [к,0,л]

Другие грибы рода Candida 0,10±0,05 0,12±0,03 0,87±0,18 [к,0,1] 2,37±0,31 [к,0,л]

Примечания: *-представители родов Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Citrobacter и др.; 0*-микроорганизмы не обнаружены в объеме 0,1 г испражнений; к-различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с результатами группы контроля; О-различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с результатами группы ПЭ-0; л-различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с результатами группы ЛПЭ; 1-различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с результатами группы ПЭ-1.

Нами выявлена корреляционная связь влияния степени дисбиоза на развития ЛПЭ (г = 0,46, р < 0,01). У пациентов ХЗП с ПЭ-0 отмечено достоверное снижение общего числа Е. coli, Lactobacillus и возрастание количества S. aureus и условно-патогенных бактерий (Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Citrobacter и др.) (p < 0,05), по сравнению с группой контроля (табл. 1). При ЛПЭ выявлялось появление гемолитических Е. coli (особенно в группах пациентов ХрАлкГ и НАСГ - 0,39±0,18 LgKOE/r и 0,21±0,10 LgKOE/r) и грибов рода Candida - 0,87±0,18 LgKOE/r (в большей степени у больных ХрВГ - 1,56±0,23 LgKOE/r) (р < 0,05), диагностировалось

снижение ЬасюЬасШих (р < 0,05). Повышенное количество 5 аигеих и других условно-патогенных бактерий оставалось как в группе ПЭ-0 - их число было в 6 раз выше по сравнению с группой контроля (р < 0,05) (табл. 1). ЦКОЕ/г

Рис. /. Характер изменения микробиоиеноза толстой кишки папистов с различными нозологическими формами хронических заболеваний печени и латентной печеночной энцефалопатией

ПримечаюаШ -ЛИГ, В-ХВГ, И ХАлГ. И - НЛСГ. - - группаконтроля.

О* мнкрооргыппмм не обнаружены в объеме 0,1 г испражнений, к раиичия сппистически достоверны (р < 0,05) в группе ЛПЭ по сравнению с результатами ipyniiu контроля В ipynnc контроля число Lactobacillus - 7,48*0.26 !^КОН/г, Clostridium - 2,00*0.40 LgKOE/r, Е. coli со сниженной фермешшивной активностью - 3.04±0.60 LgKOb/r, гемолитические микроортаншмы (£. coll) - 0', другие условночпгогсмныс бактерии (Klebsiella, Enterobacter. Proteus. Morganella, Citrobacter и dp ) -0.23±0.I2 LgKOE/r. 5. aureus - 0". трибы рола Candida -0.10*0,05 I^KOE/r.

Сравнивая нозологические формы ХЗП (АИГ, ХВГ, ХАлГ, НАСГ) пациентов с ЛПЭ отмечено, что наибольшее изменение микробиоценоза толстой кишки наблюдались у пациентов ХАлГ - выявлено наибольшее снижение числа Lactobacillus (р < 0,05) по сравнению с другими нозолотческими формами, значительное в 1,6 раз увеличение титра £ coli со сниженной ферментативной активностью и грибов рола Candida - в 9 раз по сравнению с ПЭ-0 и группой контроля, также отмечено увеличение числа гемолитических Е. coli, Clostridium и S. aureus. У пациентов ХВГ с ЛПЭ отмечено снижение Lactobacillus - 1,1 раз, умеренное увеличение количества £. coli со сниженной ферментативной активностью - в 1,3 раза и других условно-патогенных микроорганизмов - в 1,5 раза по сравнению с ПЭ-0 и группой контроля при этом по сравнению с АИГ. НАСГ, ХАлГ, отмечена наибольшая численность S. aureus - в 1,8 раз (р < 0,05) и

и

грибов рода Candida - в 2 раза (р < 0,05). При НАСГ диагностировано снижение уровня Lactobacillus - в 1,1 раз, появление гемолитических Е. coli, грибов рода Candida по сравнению с ПЭ-0 и группой контроля. При АИГ отмечалось снижение числа Lactobacillus и преобладание других условно-патогенных микроорганизмов - в 1,3 раза больше по сравнению с ХАлГ, ХВГ, НАСГ (рис. 1).

Выявлена прямая связь степени дисбиоза толстой кишки и тестами ТСЧ и TJI (повышенным числом гемолитических Е. coli и временем выполнения ТСЧ и TJI (г = 0,33, р < 0,05 и г = 0,31, р < 0,05), количеством грибов рода Candida (г = 0,37, р < 0,05 и г = 0,34, р < 0,05), S. aureus (г = 0,24, р < 0,05 и г = 0,23, р < 0,05) и обратная связь: между снижением уровня Lactobacillus и времени ТСЧ и ТЛ (г = -0,30, р < 0,05 и г = -0,33, р < 0,05).

Отмечено, что дисбиоз толстой кишки выявлялся также при ПЭ-0 у 21,2% больных, при ЛПЭ - 16%, при ПЭ-1 - 14,7% человек с отсутствием синдрома цитолиза, холестаза и сохранением белково-синтетической функции печени по биохимическим показателям (АЛТ - 19,2±1,11 Е/л, ACT - 21,0±0,80 Е/л, общий билирубин - 11,5±0,61 мкмоль/л, ЩФ - 143,1±8,72 Е/л, ГГТП -26,5±2,07 Е/л, общий белок - 75,5± 1,52 г/л, альбумин - 42,9±0,71 г/л, ПТИ -82,2± 1,40%). Эту группу составили: 1 (4%) человек с АИГ, 5 человек (20%) с ХВГ (3 человека с ХВГ В и 2 человека с ХВГ С), 6 человек (24%) с ХАлГ, 6 человек (24%) с НАСГ, у 7 человек (28%) диагностирована цирротическая стадия (2 человека — ХВГ Вцп, 1 человек — ХВГ Сцп, 4 человека — ХАлГцп). Достоверно значимых корреляционных связей между признаками портальной гипертензии (ВРВ пищевода, гиперспленизм) и отечно-асциггическим синдромом у этих пациентов выявлено не было (р > 0,05). Отмечено, что на стадии ПЭ-0 дисбиоз 1-й степени диагностирован у 57%, при ЛПЭ — дисбиоз 2-й степени — 69%, ПЭ-1 - 3-й степени - 60% человек. С нарастанием степени дисбиоза прогрессировала ПЭ (г = 0,49, р < 0,01) за счет снижения содержания Lactobacillus (г = -0,35, р = 0,05) (при ПЭ-0 количество Lactobacillus составило 6,80±0,41 LgKOE/r, ЛПЭ - 6,15±0,41 LgKOE/r, ПЭ-1 - 5,41±0,32 LgKOE/r), достоверного увеличения Е. coli со сниженной ферментативной активностью (г = 0,42,р < 0,05) (ПЭ-0 - 3,09±1,15 LgKOE/r, ЛПЭ - 3,53±1,32 LgKOE/r, ПЭ-1 - 7,14±1,14 LgKOE/r), увеличения грибов рода Candida (г = 0,61, р < 0,01) (ПЭ-0 - рост не выявлен, ЛПЭ - 0,61±0,43 LgKOE/r, ПЭ-1 - 3,30±0,85 LgKOE/r) и увеличения роста гемолитических Е. coli (г = 0,32, р < 0,05) (ПЭ-0 и ЛПЭ - рост не выявлен, ПЭ-1 - 0,57±0,31 LgKOE/r). По результатам проведенного нами исследования пациентов ХЗП с ЛПЭ или ПЭ-1 с нормальным микробиоценозом толстой кишки выявлено не было, что предполагает, что развитие дисбиоза толстой кишки предшествовало развитию ЛПЭ, являясь его триггерным фактором. И позволяет включать анализ количественного и качественного состава показателей кишечного дисбиоза в комплексное обследование больных ХЗП с ПЭ с целью повышения качества диагностики и оценки проводимой терапии.

Получены корреляционные взаимосвязи между различными группами микроорганизмов в толстой кишке у больных ХЗП с ЛПЭ. Отмечена прямая связь между концентрацией Bifidobacterium и Lactobacillus (г = 0,41;/? < 0,05), вероятно, обусловленного общими механизмами регуляции их численности. Увеличение количества Bifidobacterium, Lactobacillus, общего количества Е. coli сочеталось со снижением содержания Clostridium и условно патогенной микробиоты. Общее количество К coli при ЛПЭ по сравнению с ПЭ-0 сохранялось за счет увеличивающегося числа Е. coli со сниженной ферментативной активностью (г = 0,59,р < 0,01). Возрастающая численность грибов рода Candida и S. aureus ЛПЭ напрямую коррелировала с увеличивающимся количеством условно-патогенных бактерий родов Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter и др. (г = 0,5, р < 0,05), что вероятно обусловлено наличием единых механизмов их содержания и факторов колонизации толстой кишки. Повышение количества гемолитических Е. coli и др. условно-патогенных микроорганизмов при ЛПЭ было связано с проявлением астеновегетативного синдрома (г = 0,32 и г = 0,44; р < 0,05). Снижение Lactobacillus и возрастание числа грибов рода Candida ассоциировался с проявлением синдрома кишечной диспепсии (г = -0,50, и г = 0,33; р < 0,05).

Анализируя взаимозависимости между содержанием групп микроорганизмов в толстой кишке и лабораторными данными у больных ХЗП с ЛПЭ были выявлены следующие особенности: установлена прямая связь активности АЛТ и количеством гемолитических Е. coli (г = 0,31; р < 0,05). Активность ACT на стадии ЛПЭ была прямо пропорциональна численности Clostridium {г = 0,30; р < 0,05), грибов рода Candida (г = 0,64; /»<0,05) и Е. coli со сниженной ферментативной активностью (г = 0,27; /><0,05). Снижение белково-синтетической функции печени (уменьшение уровня общего белка и альбуминов) коррелировало с повышенным числом S. aureus (г = -0,37, и г = -0,40; р < 0,01); снижение альбумина с уменьшением количества Bifidobacterium (г = 0,45; р < 0,01). Отмечена достоверная обратная связь между содержанием тромбоцитов, снижающихся при ЛПЭ, и числом Е. coli со сниженной ферментативной активностью (г = -0,37; /> <0,01), S. aureus (г = -0,30; р < 0,05). Ускорение СОЭ коррелировало со снижением Lactobacillus (г = -0,31; р < 0,05) и увеличением Е. coli со сниженной ферментативной активностью (г = 0,33; р < 0,01). Выявленные изменения у больных ХЗП свидетельствуют о том, что на фоне нарушений микробиоценоза толстой кишки происходит усугубление нарушений функций печени, способствуя развитию более тяжелого состояния больных ХЗП и развитию ЛПЭ.

Для оценки клинического течения ЛПЭ у больных ХЗП использована шкала качества жизни SF-36. Установлено, что прогрессирование нервно-психической симптоматики сопровождаются закономерным регрессом всех показателей КЖ (р < 0,05). Наибольшее их снижение наблюдались у пациентов с ЛПЭ с дисбиозом толстой кишки 3-й степени. Детальный анализ профиля SF-36

показал, у пациентов с ЛПЭ снижение качества жизни по результатам оценки суммы субсфер и на уровне основных шкал (р < 0,05). Наибольшее ухудшение параметров КЖ при ЛПЭ были отмечены по шкалам - ОН (общего состояния здоровья) и УТ (жизнеспособности), что нашло отражение в негативной оценке больными на данный момент своего состояния здоровья и перспектив на выздоровление. Полученные результаты подтверждают что ЛПЭ у пациентов ХЗП является причиной преждевременного прекращения трудовой деятельности и фактором ограничения трудоспособности. Таким образом, церебральная дисфункция является детерминантом влияния заболевания на жизненную активность больного.

Известно, что ЛПЭ трудна для диагностики и не может быть четко верифицирована на основании проведения одного психометрического, клинического или инструментального метода, нами предложен способ диагностики ЛПЭ при помощи многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм, оценивая индексы А, В1, С1, Д1, с последующим вычислением по формуле Ул„э = - 1,5 + 0,003*А + 0,013*В1 + 0,006*С1 + 0,053*Д1. При значении У лпэ от - 0,47 до 0,49 диагностируют ЛПЭ у больных ХЗП. Коэффициенты уравнений значимы (р = 0,000001), а учтенные факторы имеют высокий вклад и объясняют 75% (Я2 = 0,86) вариации зависимых переменных. При помощи Лямбда Уилкса произведен тест на значимость отличий друг от друга средних значений дискриминантной функции в группах: Лямбда Уилкса = 0,39, Хи-квадрат — 188,033, р < 0,000001. Эти данные подтверждают качество информационной оценки динамики регуляторных сдвигов при ПЭ, подтвержденное другими методами ее диагностики (психометрическое тестирование, ЭЭГ, клинико-лабораторные показатели). Выявлена обратная корреляционная связь между психометрическим тестированием (ТСЧ и ТЛ) и индексами А(г = — 0,18; р < 0,01 и г = -0,13; р < 0,05), В1 (г = -0,26; р < 0,01 и г = -0,20; р < 0,05), С1 (г = -0,23; р < 0,01 и г = -0,20; р < 0,05), Д1 (г = -0,26; р < 0,01 и г = -0,23; р < 0,05), ЭЭГ и индексами В1 и С1 (г = -0,34 и г = -0,32; р < 0,05), билирубина и индексов А, В1 и С1 (г = -0,24; р < 0,01, г = -0,19; р < 0,05, г = -0,21; р < 0,05), СОЭ и индексов А, В1, С1 и Д1 (г = -0,29; р < 0,01, г = -0,29; р < 0,01, г = -0,25; р < 0,01 и г = -0,21;/? < 0,05). Отмечена прямая зависимость между уровнем альбумина и индексами А, В1, С1 и Д1 {г = 0,21; р < 0,05, г = 0,21; р < 0,05, г = 0,24; р < 0,01 и г = 0,19; р < 0,05), и уровнем тромбоцитов и индексами В1, С1 и Д1 (/• = 0,21; р < 0,05, г = 0,34; р < 0,01 и г = 0,28; р < 0,01). Точность диагностики ЛПЭ у больных ХЗП при помощи многоуровневого нейродинамического анализа кардиоритмограмм составляет 75% (из 53 больных - 40), по способу ЭЭГ - 36% (из 53 больных -19). Данный метод повышает точность диагностики ЛПЭ у больных ХЗП в 2 раза (на 39%) по сравнению с ЭЭГ (патент № 2468745 от 10.12.2012).

Учитывая, что развитие ЛПЭ у больных ХЗП зависит от характера изменения микробиоты толстой кишки, коррекция ЛПЭ проводилась с

применением препаратов, восстанавливающих дисбиоз толстой кишки (Гепамин - группа 1, Мукофальк - группа 2, Ламинолакт - группа 3) и препарата, с доказанным гипоаммониемическим действием (Дюфалак - группа 4 (сравнения 1)), по схеме описанной выше. Группу 5 (сравнения 2) составили пациенты, получавшие гепатопротектор Эссенциале Форте Н.

По результатам исследования установлено, что у больных ХЗП с ЛПЭ на фоне применения Гепамина, Мукофалька, Ламинолакт и Дюфалак регистрировалось уменьшение частоты и степени кишечного дисбиоза.

На фоне пре-пробиотического лечения раньше всего положительная клиническая динамика зафиксирована у пациентов 1-й группы, получавших Гепамин, через 3-4 дня отмечалось уменьшение астеновегетативного синдрома, желудочной и кишечной диспепсии у 19 (73,0%) больных. В группах 2 (Мукофальк) и 3 (Ламинолакт) уменьшение астенического и диспепсического синдрома в среднем происходило к 6-7 дню от начала приема и наблюдалось также у 17 (68,0%) и 13 (65,0%) больных. В группе 4 (группе сравнения 1) к 4-5 дню на фоне приема Дюфалака уменьшение астеновегетативного синдрома, синдрома желудочной и кишечной диспепсии диагностировано у 14 человек (70,0%). В группе сравнения 2 (Эссенциале Форте Н) к 6-7 дню снижение диспепсического синдрома было у 4 (20,0%) больных. Через 4 недели больший процент пациентов, у которых полностью регрессировал астеновегетативный синдром, также отмечен в группе 1 — 88,4%.

Повышение работоспособности через 4 недели на фоне проводимого лечения отмечали 61,5% больных 1-й группы, 56,0% - 2-й группы, 55,0% - 3-й группы и 60,0% - 4-й группы. В группе сравнения 2 (Эссенциале Форте Н) повышение работоспособности отметили только 6 человек (30,0%).

На фоне проводимой терапии через 4 недели у пациентов 1, 2, 3-й групп значительно улучшилась белково-синтетическая функция печени. В группах лиц ХЗП, дополнительно получавших пищевое волокно, через 1 месяц отмечен гиполипидемический эффект (р < 0,05), уменьшение значения индекса атерогенности (ИА). Гиполипидемический эффект у пациентов 1, 2 и 3-й групп обусловлен водорастворимым объем-формирующим компонентом пищевых волокон, связывающим желчные кислоты в тонкой кишке, снижая их реабсорбцию в терминальном отделе подвздошной кишки и увеличивая их экскрецию с калом. По мнению Яо5епс1аа1 в. М. 2004 и Успенского Ю. П. 2006, потеря желчных кислот приводит к повышенному их образованию из холестерина и уменьшению его запасов внутри клеток. Растворимые объем-формирующие фракции пищевых волокон расщепляются кишечной микробиотой на короткоцепочечные жирные кислоты, ингибирующие ГМГ-КоА-редуктазу, снижая новый синтез холестерина.

Включение в комплексную терапию ХЗП с ЛПЭ средств, нормализующих микробиоту толстой кишки, приводило к уменьшению

выраженности показателей холестаза (1ЦФ (р < 0,05), ГГТП (р < 0,05)), цитолиза (AJ17 (р < 0.05). ACT (р < 0,05), билирубина (р < 0,05)).

Применение про-пребиотического лечення в комплексной терапии пациентов ХЗП и ЛПЭ уменьшало выраженность показателей иммунного воспаления (П.-lb и IL-8. ЦИК, у-глобулин), которая, может быть обусловлена уменьшением токсической и антигенной нагрузки на печень. Наибольшая тенденция к снижению показателей IL-lb в сыворотке крови наблюдалась у пациентов получавших Мукофальк. В группе 3, получавших Ламинолакт, отмечено увеличение противовоспалительного IL-10.

■ pinna I группа 2 группа J ipynna 4 ipynnaS

□ (ip. сраиисими I) (ip. срянигнии 2)

M»|».2H« w.Ti>i_J --P.»4 KX<>

Рис 2. Динамика психометрического тестирования больных хроническими заболеваниями печени с латентной печеночной тниефалопатией на фоне терапии через 2 и 4 недели (тест связи чисел)

Примечания: По оси afciDicc-ipYiiiiu нашкшон. |ю оси орлтш -время. исибхолкчос для кип) пк-ини психометрического геезирокшия (ТСЧХ cl раиичия егатиетичсски лисюасриы {р < 0.05) ю сравнению с результатами группы 4 (tpynIii сравнении I) через 2 и 4 hc.tc.ih. с2 раиичия С131ИСГМЧССКН лиспжерны {р < 0,05) по сравнению с результатами группы 5 (группы сравнения 2) чере 12 и 4 нелели.

Анализ результатов выполнения психометрических тестов через 4 недели на фоне проводимой терапии подтвердил восстановление психомоторных функций у 18 (70%) больных 1-й группы. 17 (68%) и 13 (65%) пациентов 2-й и 3-й групп, 14 (70%) пациентов 4-й группы и 5% (1 человек) из группы сравнения (рис. 2)

Отмечена обратная корреляционная связь между временем ТСЧ и ТЛ и уровнем числа Lactobacillus у пациентов ХЗП с ЛПЭ (г = 0,29; р < 0.05 и г = -0,20; р < 0.05), прямая связь к повышению количества S. aureus (г = 0,24; р < 0.05 и г = 0.23; р < 0.05). грибов рола Candida (г = 0.41; р < 0,05 и г = 0.36; р < 0.05). и временем ТСЧ и увеличением титра гемолитических Е. coli (г ~ 0,24; р < 0,05). То есть восстановление микробиоценоза толстой кишки

способствовало улучшению психомоторной функции и приводило к разрешению ЛПЭ.

Достоверное улучшение показателей ЭЭГ через 4 недели регистрировалось во всех группах: урежение частоты а-ритма сохранялось только у 15,0% лиц 1-й группы, у 20,0% - во 2,3 и 4-й группах (против 45,0% группы сравнения 2). Восстановления амплитуды колебаний на фоне лечения не зарегистрировано. Данные многоуровневого нейродинамического анализа через 4 недели по индексам A, Bl, С1, Д1 в группах 1, 2, 3 (получавших средства, нормализующие микробиоту толстой кишки), также подтверждают уменьшение проявления ЛПЭ (патент № 2462251 от 27.09.2012).

Восстановление микробиоценоза толстой кишки приводило к снижению токсической нагрузки на кишечник и печень. Снижался синтез эндогенного аммиака и выработка клетками печени и кишечника провоспалительных цитокинов, что в свою очередь приводило к обратному развитию и остановке процесса воспаления в основных органах детоксикации: кишечнике и печени, способствуя разрешению ЛПЭ. В результате исследования нами был установлен гипоаммониемический эффект препарата Мукофальк, способствующего разрешению ЛПЭ (получен патент на изобретение № 2462251 от 27.092012).

В группах 1 (Гепамин), 2 (Мукофальк) и 3 (Ламинолакт), отмечено достоверное повышение по шкалам VT (жизнеспособность), GH (общее здоровье), SF (социальное функционирование) (р < 0,05), показатели по шкалам RP (ролевое физическое функционирование) и RF (физическая активность) приблизились к аналогичным значениям группы здоровых лиц.

При анализе отдаленных результатов через 3 и 6 месяцев у пациентов ХЗП после пре-пробиотической терапии отмечалось снижение Lactobacillus и увеличение числа условно-патогенных микроорганизмов, грибов Candida по сравнению с результатами, на фоне пре- пробиотического лечения; вновь отмечается увеличение времени выполнения ТСЧ и ТЛ; ухудшение психомоторных функций отмечено у 27% больных 2 группы, и 33% и 33% пациентов 3-й и 4-й групп по сравнению с результатом на фоне терапии.

При оценке качества жизни через 3 месяца в группах 1 (Гепамин), 2 (Мукофальк) и 3 (Ламинолакт), сохранялся 50-балльный барьер по всем показателям, но при отдаленных результатах, через 6 месяцев после пре-пробиотической терапии, отмечено ухудшение показателей < 50-балльного барьера: RP — ролевого физического функционирования, GH — общего здоровья, VT — жизнеспособности. Отдаленные результаты, полученные через 3 и 6 месяцев после лечения, свидетельствуют о необходимости повторного приема препаратов, улучшающих микробиоту толстой кишки, через 3 месяца.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что нарушение микробиоценоза толстой кишки у больных ХЗП способствует формированию ЛПЭ. Фармакотерапия средствами, нормализующими микробиоту толстой кишки, в комплексном лечении ХЗП способствует

разрешению, улучшая нейропсихические функции больных с восстановлением их социального уровня жизни.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническими заболеваниями печени с латентной печеночной энцефалопатией выявлены особенности состава микробиоты толстой кишки с преобладанием дисбиоза 1-й (38%) и 2-й (40%) степеней: при хроническом алкогольном гепатите - снижение числа бактерий рода Lactobacillus, увеличение E.coli со сниженной ферментативной активностью, гемолитических Е. coli, Clostridium и грибов рода Candida-, неалкогольном стеатогепатите - увеличение числа грибов рода Candida, гемолитических Е. coli и S. aureus; хроническом вирусном гепатите В и С - повышение количества S. aureus, грибов рода Candida, Е. coli со сниженной ферментативной активностью и условно-патогенных микроорганизмов; аутоиммунном гепатите - преобладание условно-патогенных микроорганизмов (Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Citrobacter), снижение количества бактерий рода Lactobacillus.

2. Выявлена прямая корреляционная связь изменения микробиоценоза толстой кишки и развитием латентной печеночной энцефалопатии (г = 0,46; р < 0,01), показателями синдромов цитолиза {р < 0,05), холестаза (р < 0,05), печеночно-клеточной недостаточности (р < 0,05), проявлениями портальной гипертензии (р < 0,05). Дисбиоз толстой кишки у больных хроническими заболеваниями печени является триггерным фактором развития латентной печеночной энцефалопатии, что способствует ухудшению качества жизни пациентов за счет снижения социальной активности и физического компонента здоровья.

3. Многоуровневый нейродинамический анализ кардиоритмограмм в 2 раза или на 39% повышает точность диагностики латентной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени по сравнению с применением фоновой ЭЭГ и может быть использован для оценки проводимой терапии.

4. У больных хроническими заболеваниями печени установлена эффективность использования средств, нормализующих микробиоту толстой кишки, «Гепамин», «Мукофальк», «Ламинолакт» для коррекции латентной печеночной энцефалопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование больных хроническими заболеваниями печени с латентной печеночной энцефалопатией целесообразно включить анализ количественного и качественного состава показателей микробиоценоза (дисбиоза) толстой кишки.

2. У больных хроническими заболеваниями печени с латентной печеночной энцефалопатией с целью повышения качества диагностики и оценки эффективности проводимой терапии необходимо, наряду с психометрическим тестированием, оценкой когнитивных функций и частотным анализом электроэнцефалограммы, проводить оценку микробиоценоза толстой кишки и многоуровневый нейродинамический анализ кардиоритмограмм, оценивая индексы А, В1, С1 и Д1, с последующим вычислением по формуле: Улпэ = - 1,5 + 0,003*А + 0,013*В1 + 0,006*С1 + 0,053*Д1. При значении Улпэ от - 0,47 до 0,49 определяют латентную печеночную энцефалопатию.

3. Коррекция проявлений латентной печеночной энцефалопатии у пациентов хроническими заболеваниями печени в комплексной терапии должна включать средства, нормализующие микробиоту толстой кишки («Гепамин», «Мукофальк», «Ламинолакт»).

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы данных исследований заключаются в оптимизации алгоритмов обследования проявления дисбиоза толстой кишки у больных хроническими заболеваниями печени с целью предупреждения дальнейшей хронизации патологического процесса и определения сроков лечения печеночной энцефалопатии в составе комплексной терапии с применением средства, нормализующих микробиоту толстой кишки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий и патенты

1. Тетерина Л. А. Возрастные изменения желудочно-кишечного тракта у пациентов с дисбиозом толстой кишки на фоне хронических заболеваний печени / П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина, В. Г. Радченко, С. И. Ситкин, А. Н. Суворов, Г. Г. Алехина // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - № 2. - С. 112-119.

2. Тетерина Л. А. Пищевое волокно псшшиум при хронических заболеваниях печени и печеночной энцефалопатии / Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, С. И. Ситкин, В. Г. Радченко // Врач. - 2010. -№ 9. - С. 29-32.

3. Тетерина Л. А. Пищевые волокна в клинической практике / В. Г. Радченко, И. Г. Сафроненкова, П. В. Селиверстов С. И Ситкин, Л. А. Тетерина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.—2010. -№ 1. - С. 20-27.

4. Тетерина Л. А Коррекция нарушений микробиоценоза кишечника на фоне хронических заболеваний печени / Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, Е. А. Чихачева, В. Г. Радченко//Врач,- 2011.-№3.-С. 18-24.

5. Тетерина Л. А. Микробиоценоз кишечника при хронических заболеваниях печени: диагностика и лечение / Е. А. Чихачева, Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, В. П. Добрица, В. Г. Радченко//Врач.-2011.-№7.-С. 18-21.

6. Тетерина Л. А. Нарушения микробиоценоза кишечника у пациентов хроническими заболеваниями печени / Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, Е. А. Чихачева, В. Г. Радченко // Врач. - 2011. - № 3. - С. 18-24.

7. Патент на изобретение № 2462251 от 27.09.2012 Способ лечения больных хроническими заболеваниями печени с латентной стадией и 1 степенью клинически выраженной стадии печеночной энцефалопатии / В. Г. Радченко, С. И. Сигкин, Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, заявитель и патентообладатель: ГБОУ ПВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

8. Патент на изобретение № 2468745 от 10.12.2012 Способ диагностики печеночной энцефалопатии латентной стадии у больных хроническими заболеваниями печени / В. К. Козлов, С. В. Ярилов, В. Г. Радченко, Л. А. Тетерина, заявитель и патентообладатель: ГБОУ ПВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Статьи, тезисы докладов в материалах конференций и симпозиумов.

9. Тетерина Л. А. Дисбиоз кишечника и хронические заболевания печени / В. Г. Радченко, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.—2010. - № 2. - С. 61-65.

10. Тетерина Л. А. Пищевые волокна (Мукофальк) в клинической практике / В. Г. Радченко, И. Г. Сафроненкова, П. В. Селиверстов, С. И. Ситкин, Л. А. Тетерина // Гастроэнтерология. - 2010. - № 1. - С. 7-13.

11. Тетерина Л. А. Возможные пути коррекции дисбиоза кишечника и печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени / Л. А. Тетерина, В. Г. Радченко, П. В. Селиверстов, Е. А. Чихачева // Гастроэнтерология. -2011.-№ 1.-С. 6-10.

12. Тетерина Л. А. Нарушение микробиоценоза толстой кишки на фоне хронических заболеваний печени / В. Г. Радченко, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина, Н. А. Крапивка, Н. Г. Кобзева, А. А. Мурзина // Аюуальные вопросы внутренних болезней ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова Росздрава: сб. трудов 11-й научн.-практ. конф.. - СПб., 2010. - С. 92-101.

13. Тетерина Л. А. Эффективность пребиотиков у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени с латентной печеночной энцефалопатией / Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, Е. А. Чихачева, В. Г. Радченко // Актуальные вопросы внутренних болезней ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова Росздрава: сб. трудов 12-й научн.-пракг. конф. - СПб., 2011. - С. 42-46.

14. Тетерина Л. А. Современные подходы к диагностике и лечению дисбиоза кишечника у пациентов хроническими заболеваниями печени / Е. А. Чихачева, Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, В. П. Добрица, В. Г. Радченко // Аюуальные вопросы внутренних болезней ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова Росздрава: сб. трудов 12-й научн.-практ. конф.. - СПб., 2011. - С. 46-53.

15. Тетерина Л. А. Возможности комбинированной терапии при латентной печеночной энцефалопатии / В. Г. Радченко, А. Н. Суворов, Л. А. Тетерина //

Актуальные вопросы внутренних болезней ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова Росздрава: сб. трудов 11-йнаучн.-пракг. конф,-СПб., 2010.—С. 169-170.

16. Тетерина Л. А. Комплексный путь коррекции латентной печеночной энцефалопатии / В. Г. Радченко, А. Н. Суворов, Л. А. Тетерина // Профилактическая и клиническая медицина.—2010.—№ 3-4. — С. 221—222.

17. Тетерина Л. А. Применение синбиотиков у больных латентной печеночной энцефалопатией / В. Г. Радченко, С. И. Ситкин, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина,

A. Н. Суворов, Г. Г. Алехина // Актуальные проблемы медицины и биологии: мат. научн.-практ. конф. - СПб., 2010. — С. 383.

18. Тетерина Л. А Современные подходы к диагностике и лечению нарушений микробиоценозов кишечника у пациентов хроническими заболеваниями печени/ Е. А. Чихачева, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина, В. Г. Радченко, Добрица В.П. // Актуальные вопросы внутренних болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Росздравсоцразвигия России: сб. трудов 13-й научн.-практ. конф. — СПб., 2012. — С. 78-79.

19. Тетерина Л. А. Ритмокардиографический анализ в гепатологии / В. К. Козлов, С. В. Ярипов, В. Г. Радченко, Л. А. Тетерина // Гастроэнтерология: мат. 12-го международного Славяно-Балтийского науч. форума «Санкт-Петербург — Гастро 2010». - СПб., 2010. -№ 2-3. - С. М43.

20. Тетерина Л. А, Возможности применения синбиотиков у пациентов с хроническими заболеваниями печени: усовершенствованная медицинская технология / В. Г. Радченко, А. Н. Суворов, С. И. Ситкин, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина. - СПб., 2010. - 30 с.

21. Тетерина Л. А Эффективность применения пребиотика Мукофальк у пациентов хроническими заболеваниями печени и печеночной энцефалопатией на фоне дисбиоза толстой кишки: усовершенствованная медицинская технология / В. Г. Радченко, А. Н. Суворов, С. И. Ситкин, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина. - СПб., 2010.-40 с.

22. Тетерина Л. А Пуга коррекции латентной печеночной энцефалопатии у пациентов хроническими заболеваниями печени: усовершенствованная медицинская технология / В. Г. Радченко, В. К. Козлов, С. В. Ярипов, Л. А. Тетерина, Н. А. Крапивка, А. А. Мурзина. - СПб, 2010. - 39 с.

23. Тетерина Л. А Роль пищевых волокон при метаболическом синдроме /

B. Г. Радченко, С. И. Ситкин, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина, Е. А. Чихачева. -М, 2011.-32 с.

24. Тетерина Л. А. Печеночная энцефалопатия и дисбиоз толстой кишки: возможные подходы к коррекции / В. Г. Радченко, С. И. Сткин, П. В. Селиверстов, Л. А. Тетерина, Е. А. Чихачева, X. X. Алхндави. - М., 2011. - 52 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛГ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

АИГ - аутоиммунный гепатит

II111 - гаммаглутамилгранспеггщдаза

НАСГ - неажошльный стеатогепатит

ПКН - печеночно-клеточная недостаточность

ПЭ - печеночная энцефалопатия

ПЭ-0- печеночная энцефалопатия 0 стадия

(отсутствует) ЛПЭ - латенгая печеночная энцефалопатия ПЭ-1 - печеночная энцефалопатия 1 степень

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ТГ - триглицериды

ТЛ-тест линии

ТСЧ - тест связи чисел

ХЗП - хронические заболевания печени

ХАлГ - хронический алкогольный гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

УЗ ДГ - ультразвуковая доплерография

ЭЭГ - электроэнцефалограм

Подписано в петть «01» октября 201 Зг. Формаг60x84/16 Бумага офсепш. Печщьофсепия. Усл. печ. л 13. Тираж ЮОэкз. Закш№ 199869

Тшюграфия «Восстания-1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.