Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печеночной энцефалопатией

На правах рукописи

005535453

КУРТУКОВ Максим Викторович

ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ С ПЕЧЁНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

Санкт-Петербург - 2013

005535453

Работа выполнена в Федеральном государственном казенном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

Жданов Константин Валерьевич доктор медицинских наук профессор Официальные оппоненты:

Антонова Тамара Васильевна доктор медицинских наук профессор

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ медицины

Эсауленко Елена Владимировна доктор медицинских наук профессор

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита состоится «Г7^» 2013 года в « часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 на базе Федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан «.

года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских на^ профессор Пономаренко Генна;шд Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) являются одной из важнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с их повсеместной распространенностью и высокой частотой формирования неблагоприятных исходов - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы [Жданов К.В. и соавт., 2011; Шахгильдян И.В. и соавт., 2003; Walter S.R. et al., 2011]. На земном шаре количество больных хронической HBV и HCV инфекцией, по экспертным оценкам, составляет 240 млн. и 170 млн. человек, соответственно [Pol S. et al., 2012; WHO, 2012]. В России количество больных ХВГ В и С, по расчетным данным, составляет порядка 5 млн. и 3 млн., соответственно, из которых до 97,8 % - это лица в возрасте 19-39 лет [Шахгильдян И.В. и соавт., 2008].

В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости ХВГ с преобладанием в общей структуре хронического гепатита С [Muhlberger N. et al., 2009; Те H.S. et al., 2010], увеличение числа вирус-ассоциированных (вирусных гепатитов микст, вызываемых двумя или тремя гепатотропными вирусами) и алкоголь-ассоциированных поражений печени [Абдурахманов Д.Т., 2010; Ивашкин В.Т. и соавт., 2007]. При этом именно ХВГ в большинстве стран мира является ведущим фактором риска развития ЦП [El-Serag Н.В., 2012; Mutimer D.J. et al., 2012] - стадии хронических диффузных заболеваний печени, представляющей более значимую проблему для современной медицины в связи с формированием тяжелых осложнений, высокой частотой инвалидизации и смертности, колоссальными экономическими затратами, связанными с диагностикой и лечением [Подымова С.Д., 2005; Chung R.T., 2005; Starr S.P. et al., 2011].

Прогноз ЦП зависит от тяжести его течения, этиологии и значительно ухудшается при развитии декомпенсации заболевания [Подымова С.Д., 2005; Chung R.T., 2005]. Одним из наиболее частых и тяжелых проявлений печёночно-клеточной недостаточности и (или) портальной гипертензии является печёночная (портосистемная) энцефалопатия (ПЭ), представляющая собой комплекс потенциально обратимых психоэмоциональных и нервно-мышечных расстройств [Ferenci P. et al., 2002; Ong J.P. et al., 2001].

Интерес к изучению ПЭ обусловлен не только высокой ее распространенностью, неблагоприятным влиянием на прогноз жизни больных ЦП, трудностью диагностики и лечения [Bustamante J. et al., 1999; Khungar V. et al., 2012; Poordad F.F., 2007; Romero-Gomez M. et al., 2001], но и крайне негативным влиянием на качество жизни пациентов [Bajaj J.S. et al., 2012; Prasad S. et al., 2007; Wein C. et al., 2004]. Следовательно, прогнозирование развития ПЭ, своевременная её диагностика, лечение и профилактика являются приоритетными направлениями медицины.

Между тем, несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении патогенеза ПЭ, многие его аспекты, по-прежнему, остаются предметом многочисленных научных дискуссий. Среди факторов, определяющих формирование психоневрологических расстройств у больных ЦП, особое

\Ь

внимание уделяется продуктам жизнедеятельности микрофлоры кишечника, которые в условиях гепатоцеллюлярной недостаточности и (или) портокавального шунтирования крови способствуют развитию отёка астроглии и нарушению процессов нейротрансмиссии с последующим угнетением центральной нервной системы [Butterworth R.F., 2002; Khungar V. et al., 2012; Poh Z. et al., 2012; Sundaram V. et al., 2009].

В свете современных представлений о микроэкологии кишечника любые нарушения его микробиоценоза неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и организма в целом [Бондаренко В.М. и соавт., 2006; Лобзин Ю.В. и соавт., 2006; Шендеров Б.А., 1998]. По данным литературы, дисбиоз кишечника выявляется у 60-80 % больных ЦП [Закиров И.Г., 2002; Bures J. et al., 2010; Pande С. et al., 2009], однако его роль в развитии и прогрессировании ПЭ на сегодняшний день окончательно не определена.

Многофакторный механизм развития ПЭ у больных ЦП [Butterworth R.F., 2002; Mas А., 2006; Mittal V.V. et al., 2009] должен предусматривать использование комплексного подхода в её лечении. В мировой клинической практике убедительную эффективность терапии продемонстрировали такие препараты как рифаксимин [Bajaj J.S. et al., 2011; Sidhu S.S. et al., 2010], неомицин [Strauss Е. et al., 1992], метронидазол [Bajaj J.S., 2008; Morgan, M.H. et al., 1982], лактулоза [Dhiman R.K. et al., 2000; Prasad S. et al., 2007], L-орнитин -L-аспартат [Poo J.L. et al., 2006], аминокислоты с разветвленной боковой цепью [Ijichi С. et al., 2003; James J.H., 2002], a также пробиотические и синбиотические препараты [Liu Q. et al., 2004; Sharma P. et al., 2009]. Однако на сегодняшний день существует ряд открытых вопросов, касающихся выбора препарата в лечении ПЭ, эффективности и длительности её терапии.

Таким образом, проблема ПЭ у больных вирусными ЦП остается открытой, а разработка новых подходов в лечении данного синдрома, которые одновременно с высокой клинической эффективностью должны способствовать восстановлению нормальной микрофлоры кишечника и, соответственно, улучшать качество жизни больных, является одним из актуальных направлений современной гепатологии.

Степень разработанности темы. В настоящее время патогенез ПЭ при ЦП рассматривается как результат комплексного воздействия и взаимного усиления множества факторов: эндогенных нейротоксинов - прежде всего аммиака, системного воспаления, окислительного стресса, аминокислотного дисбаланса, нарушений энергетического и минерального видов обмена, расстройств мозгового кровообращения и передачи нервного импульса [Binesh N. et al., 2006: Sundaram V. et al., 2009; Williams R„ 2007]. При этом, учитывая высокую распространенность дисбиоза кишечника у больных ЦП, в научной литературе лишь фрагментарно обсуждаются возможные механизмы развития ПЭ на его фоне.

Особенности микробиоценоза толстой кишки у больных вирусными ЦП, в том числе эффективность коррекции его нарушений препаратами различных фармакологических групп недостаточно изучены.

Дискутабельными остаются вопросы этиопатогенеза, эпидемиологии, диагностики и лечения дисбиоза тонкой кишки, в частности, синдрома избыточного бактериального роста (СИБР).

На сегодняшний день отсутствуют единые подходы к фармакотерапии ПЭ у больных ЦП. В литературе представлено мало работ, посвященных изучению эффективности пробиотических препаратов в лечении ПЭ, особенно манифестных её стадий, отсутствуют объективные сведения об эффективности комбинированной терапии данного синдромокомплекса, что, в целом, определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить влияние дисбиоза кишечника на течение печёночной энцефалопатии у больных вирусными циррозами печени.

Задачи исследования.

1. Изучить микробиоценоз тонкой и толстой кишок у больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией.

2. Определить взаимосвязь между микробиологическими нарушениями кишечника и выраженностью клинико-лабораторных синдромов у больных вирусными циррозами печени.

3. Оценить когнитивные функции и проанализировать характер изменения психоневрологического статуса и качества жизни больных вирусными циррозами печени в связи с микробиологическими нарушениями кишечника.

4. Оценить влияние средств коррекции биоценоза кишечника в составе комплексной терапии на динамику микробиологических, клинико-лабораторных и психоневрологических показателей у больных вирусными циррозами печени, а также на качество жизни.

5. Разработать оптимальную схему лечения печёночной энцефалопатии с учетом микробиологических нарушений кишечника у больных вирусными циррозами печени.

Научная новизна. Установлено, что дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией. При этом у 23 % пациентов в тонкой кишке определяется избыточный рост бактерий с сахаролитической активностью. Доказано, что качественные и количественные нарушения состава толстокишечной микрофлоры и когнитивные расстройства наиболее выражены при НВУ и НВУ+НСУ инфекциях в сравнении с НСУ моноинфекцией. Показано, что дисбиоз толстой кишки 2-3 степени чаще развивается при субкомпенсированном и декомпенсированном течении цирроза печени (84,8 % и 80,9 % случаев, соответственно), а содержание условно-патогенных микроорганизмов достоверно больше (в среднем на 1,3 [Щ КОЕ/г) при длительности цирротической стадии хронических вирусных гепатитов более 3 лет.

Доказано, что повышенное содержание условно-патогенных микроорганизмов в толстой кишке у больных вирусными циррозами печени ассоциируется с воспалительно-некротической активностью в печени и гематологическими нарушениями, а нарастание качественных и количественных изменений микробиоценоза толстой кишки сопровождается развитием

мальабсорбции углеводов, ускорением моторики кишечника, прогрессированием печёночной энцефалопатии и снижением качества жизни пациентов.

Установлено, что использование пробиотического препарата линекс в комплексном лечении больных циррозом печени вирусной этиологии приводит к значимой коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника, восстановлению его пищеварительной и моторной функций, купированию кишечной диспепсии, регрессии астении, достоверному улучшению белково-синтетической функции печени, пигментного обмена, процессов костномозгового кроветворения, психоневрологического статуса и, соответственно, качества жизни пациентов.

Определено, что комбинированная терапия линексом и метронидазолом в сравнении с монотерапией данными препаратами способствует увеличению содержания в толстой кишке лактобацилл, типичных эшерихий, энтерококкоп при уменьшении концентрации условно-патогенных микроорганизмов и полной элиминации Clostridium difficile, купированию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и, вместе с тем, более значимому улучшению клинического течения печёночной энцефалопатии (80 % против 44 % и 48 % случаев, соответственно).

Теоретическая и практическая значимость. Дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией и ухудшает течение заболевания, что требует проведения соответствующей корригирующей терапии. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке определяется у 23 % пациентов.

Научно обоснована необходимость комплексного изучения микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени, включающего проведение не только культурального, но и молекулярно-генетического исследования фекальной микрофлоры, а также выполнение водородного дыхательного теста с лактулозой.

Оценка содержания трудно культивируемых (некультивируемых) бактерий, общего числа бактерий в фекалиях, а также анализ концентрации молекулярного водорода в выдыхаемом воздухе позволяют более точно определить характер и выраженность кишечного дисбиоза, его влияние на течение заболевания и оптимизировать тактику лечения данной категории пациентов.

Значимые лечебные эффекты комбинированной терапии пробиотическим поликомпонентным препаратом линекс и метронидазолом (улучшение микробиологических и функциональных характеристик кишечника, клинико-лабораторных показателей течения заболевания, психического и физического компонентов здоровья) определяют необходимость её использования в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией.

Методология и методы исследования. В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные, психометрические, социально-психологические методы оценки состояния пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дисбиоз толстой кишки выявляется у всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией и в ряде случаев сочетается с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Качественные и количественные изменения состава толстокишечной микрофлоры в большей степени выражены при HBV и HBV+HCV инфекциях, нарастают по мере прогрессирования печёночно-клеточной недостаточности и увеличения продолжительности цирротической стадии заболевания.

2. Микробиологические нарушения кишечника ухудшают течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов за счёт усиления воспалительно-некротической активности в печени, гематологических расстройств, нутритивной недостаточности, а также печёночной энцефалопатии, что значимо снижает качество жизни пациентов.

3. Применение в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени пробиотического препарата линекс в комбинации с метронидазолом способствует коррекции нарушенного микробиоценоза кишечника и уменьшению выраженности печёночной энцефалопатии с улучшением качества жизни.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Материалы диссертационного исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ВМедА имени С.М. Кирова.

Материалы проведенного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011» (Санкт-Петербург, 2011), на XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (Санкт-Петербург, 2011), а также на III, IV и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 20il, 2012, 2013 гг.).

По материалам исследования опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов ВАК РФ.

Личное участие автора в получении результатов. Личный вклад автора заключался в разработке формализованной карты наблюдения, наборе больных циррозом печени вирусной этиологии, их самостоятельном обследовании,

включавшем проведение клинического осмотра, функциональных проб, психометрического тестирования, водородного дыхательного теста, анкетного опроса, а также в динамическом наблюдении и лечении пациентов. Автор принимал непосредственное участие в организации проведения комплексного лабораторного исследования микрофлоры кишечника, самостоятельно формировал базу данных, выполнял их статистическую обработку, анализировал и обобщал результаты исследования.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), обсуждения, выводов, рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 21 рисунком. Список литературы включает 235 работ, из которых 33 принадлежат отечественным, а 202 - иностранным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 167 больных вирусными ЦП в возрасте от 28 до 64 лет, в среднем (48,2±0,7) года. Соотношение мужчин и женщин среди пациентов было 68 (40,7 %) и 99 (59,3 %), соответственно.

Контролем в настоящем исследовании служили 30 практически здоровых добровольцев: 14 (46,6 %) мужчин и 16 (53,4 %) женщин в возрасте от 30 до 58 лет, в среднем (42,6±1,4) года. В отношении группы контроля применялось психометрическое тестирование, а также анкетный опрос - с целью изучения качества жизни, исключения когнитивных расстройств (деменции).

Психологическая часть обследования состояла из индивидуальной беседы с пациентом и расспроса родственников о динамике изменений характера и поведенческих реакций больного. Состояние базовых когнитивных функций оценивалось с помощью опросника Mini-Mental State Examination.

Стадии ПЭ определялись в соответствии с критериями West Haven. При необходимости пациенты осматривались врачом неврологом и психиатром с целью исключения иных причин энцефалопатии.

Для диагностики минимальной печёночной энцефалопатии (МПЭ), а также для объективизации психоневрологических нарушений у больных ЦП с манифестной ПЭ проводилось психометрическое тестирование - тест связи чисел, вариант А (ТСЧ) и тест линий (TJI) с определением количества ошибок, допущенных при его выполнении (КОтл)-

Качество жизни больных изучалось с помощью опросника SF-36. Всем пациентам проводились общеклиническое, биохимическое, серологическое и молекулярно-биологическое исследования крови, общеклиническое исследование мочи, копрограмма с определением скрытой крови, карболеновый тест, фиброэзофагогастродуоденоскопия и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

У 60 % (100/167) больных был выполнен углеводный тест по методу

Бенедикта (определение простых Сахаров в кале).

Вирусологическая диагностика заключалась в определении специфических маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, а также фазы активности вирусов методом полимеразнои цепной

РеаКЦ1С целью изучения микробиоценоза кишечника у 60 % (100/167) больных проводились микробиологическое исследование с оценкой качественного и количественного состава фекальной микрофлоры согласно отраслевому стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003) и молекулярно-генетический анализ с определением в кале содержания бактероидов, клостридий (в том числе Clostridium difficile) и общего бактериального числа методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR-RT). Дополнительно всем пациентам проводился водородный дыхательный тест с лактулозой в дозе 20,0 г (ВД1 мониторирование содержания водорода (Н2) в выдыхаемом воздухе) с использованием прибора Gastro+Gastrolyzer (ЕС60, Великобритания).

Тяжесть печёночно-клеточной недостаточности оценивалась по прогностической классификации Child-Pugh.

Для оценки влияния различных вариантов комплексной терапии на течение цирротической стадии ХВГ 60 % (100/167) больных с ПЭ минимальной - II стадии в зависимости от вида лечения были рандомизированы на 3 клинически сопоставимые группы. В 1-ю группу вошли 31 больных, программа лечения которых включала пероральный прием метронидазола 0,25 г 3 раза в день после еды в течение 10 дней, 2-ю группу составили 34 больных, получавших двухнедельный курс пробиотической терапии препаратом линекс -по 2 капсулы 3 раза в день после еды, а 3-ю группу - 35 больных, получавших в течение 10 дней метронидазол в комбинации с двухнедельным приемом линекса.

В составе базисной терапии, включавшей режим, диету № 5 по М.И. Певзнеру, все пациенты в равной мере получали десятидневный курс стандартизированной инфузионно-дезинтоксикационной, заместительной ферментной и метаболической терапии. Кроме того, с учетом обследуемого контингента больных у части из них проводилась диуретическая терапия, характер и объем которой соответствовали рекомендациям Всемирного

гастроэнтерологического общества.

Качество терапии оценивалось по улучшению клинического состояния пациентов, особое внимание в котором уделялось нормализации сна, психоэмоционального статуса, координации движений, речи, почерка, и по результатам психометрического тестирования. Учитывалась динамика клинических признаков синдромов астении и диспепсии, микробиологических и функциональных показателей кишечника, клинико-биохимических показателей крови, параметров качества жизни. Анализ динамики изучаемых показателей проводился на 3-е сутки с момента окончания курса лечения.

Все данные, полученные при обследовании пациентов, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA for Windows v. 7.0.61.0.».

При сравнении частот бинарного признака проводилось построение таблиц сопряженности с вычислением классического критерия х по Пирсону (Chi-square), -¿ с поправкой Йетеса (Yates corrected Chi-square), а также % МакНемара (McNemar Chi-square) - для связанных (зависимых) групп.

При сравнении двух независимых групп по одному признаку использовался критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U test), зависимых -критерий Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test). При сравнении трёх независимых групп и более по одному признаку проводился ранговый анализ вариаций по Краскелу - Уоллису (Kruskal-Wallis ANOVA). При изучении взаимосвязи двух признаков проводился корреляционный анализ по Спирмену (Spearman correlations) и Кендаллу (Kendall Tau correlations).

Результаты исследования и их обсуждение

Цирроз печени, ассоциированный с HBV (HBV-ЦП) имел место у 43,8 % больных, с HCV (HCV-ЦП) - у 31,7 % больных, с HBV+HCV (HB V+HCV-ЦП) - у 24,5 % больных.

Среди пациентов преобладали лица с декомпенсированным течением ЦП. Так, ЦП класса С регистрировался у 47,9 %, а классы А и В - у 21,0 % и 31,1 % больных, соответственно.

Печёночная энцефалопатия была диагностирована у всех больных вирусными ЦП, в том числе МПЭ - у 18,5 %, I стадия - у 46,8 %, а II и III стадии - у 24,5 % и 10,2 % пациентов, соответственно.

Когнитивный дефицит по результатам психометрического тестирования в большей степени был выражен при HBV+HCV и HBV инфекциях в сравнении с HCV моноинфекцией (в 1,4 раза). Так, время выполнения ТСЧ у больных HBV+HCV-ЦП и HBV-ЦП составляло 98,0 (69-131) и 95,0 (66-126) секунд, соответственно, против 70,0 (60-94) секунд - у пациентов с HCV-ЦП, время выполнения ТЛ - 110 (78-125) и 106 (67-120) против 78,0 (64-103) секунд, а КОтл - 6,0 (4-9) и 5,5 (5-7) против 4,0 (3-5) ошибок, соответственно (р<0,05).

На фоне таких проявлений астенического синдрома, как слабость (93,4 %), повышенная утомляемость (80,2 %), сниженная работоспособность (78,4 %), головокружение (71,2 %) и ПЭ: диссомнии (71,2 %), дисграфии (68,8 %), апраксии (60,5 %), тремора (58,1 %), атаксии (57,5 %), дизартрии (47,3 %) у больных вирусными ЦП наблюдались признаки желудочно-кишечной диспепсии. Так, отсутствие аппетита, тошнота и рвота имели место у 55,7 %, 26,9 % и 11,4 % пациентов, соответственно, а метеоризм, урчание в животе, диарея, абдоминальная боль и запор - у 47,9 %, 42,5 %, 39,5 %, 25,1 % и 7,2 % пациентов, соответственно.

Дисбиоз толстой кишки определялся у всех больных вирусными ЦП. Так, 1-я степень дисбиоза имела место у 26,0 %, а 2-я и 3-я степени - у 47 0 % и 27,0 % из 100 обследованных пациентов, соответственно. При этом количество атипичных и слабоферментирующих эшерихий, а также клостридий было

достоверно больше (на 1,2 и 1,7 [lg] КОЕ/г, соответственно) при HBV+HCV-ЦП и HBV-ЦП в сравнении с HCV-ЦП (р<0,05). Также у данных категорий пациентов чаще определялись Clostridium difficile, ассоциации условно-патогенных энтеробактерий, рост золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов рода Candida (р<0,05).

Общее количество бактероидов и Clostridium difficile определялись исключительно при проведении молекулярно-генетического исследования методом PCR-RT. Простые сахара в фекалиях, свидетельствовавшие о мальабсорбции углеводов, были выявлены у 79,0 % (79/100) пациентов. При этом концентрация условно-патогенных микроорганизмов была достоверно больше (в среднем на 1,3 [lg] КОЕ/г) у больных ЦП с выявленной дисахаридазной недостаточностью и ускоренной моторикой кишечника (р<0,05).

Наиболее выраженные микробиологические нарушения толстой кишки, соответствующие 2-3 степени дисбиоза, регистрировались чаще при субкомпенсированном и декомпенсированном течении ЦП в сравнении с компенсированным течением заболевания: 84,8 % (28/33) и 80,9 % (34/42) против 48,0 % (12/25) случаев, соответственно (%2=7,38; р=0,006 и х2=6,45; р=0,01).

Увеличение продолжительности заболевания сопровождалось ростом числа условно-патогенных микроорганизмов. Так, концентрация атипичных эшерихий, клостридий, энтеробактерий, золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов рода Candida в толстой кишке была достоверно больше (в среднем на 1,3 [lg] КОЕ/г) у больных при длительности цирротической стадии ХВГ более 3 лет в сравнении с пациентами, у которых продолжительность заболевания составляла до 1 и 3 лет, соответственно (р<0,05).

По результатам ВДТ с лактулозой, свидетельствующего о состоянии микробиоценоза тонкой и толстой кишок, у 47,9 % больных вирусными ЦП наблюдалось отсутствие продукции Н2 на протяжении всего времени исследования, а у 19,2 % пациентов - его низкая продукция. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке был диагностирован у 22,7 % пациентов. Нормальная продукция Н2 была выявлена лишь в 10,2 % случаев. Причём у больных ЦП с отсутствием и низкой продукцией Н2 его уровень в период, соответствующий времени нахождения лактулозы в толстой кишке, был обратно пропорционален содержанию клостридий и атипичных кишечных палочек (R=-0,7; р<0,05), а у пациентов с СИБР в тонкой кишке - прямо пропорционален количеству энтеробактерий, золотистого стафилококка (R=0,6; р<0,05), энтерококков и бактероидов (R=0,5; р<0,05).

Микробиологические нарушения толстой кишки у больных вирусными ЦП регистрировались уже при минимальных проявлениях ПЭ, а нарастание качественных и количественных изменений микрофлоры сопровождалось прогрессированием психоэмоциональных и нервно-мышечных нарушений. Так, рост условно-патогенных микроорганизмов чаще определялся при ПЭ II стадии в сравнении с МПЭ и ПЭ I стадии (р<0,05). Содержание клостридий, атипичных эшерихий и золотистого стафилококка было достоверно больше у больных ЦП с ПЭ II стадии - на 1,5, 1,3 и 1,2 [lg] КОЕ/г, соответственно (р<0,05).

Избыточная концентрация энтеробактерий, атипичных эшерихий, клостридий, золотистого стафилококка и грибов рода Candida в толстой кишке у больных вирусными ЦП положительно ассоциировалась с такими проявлениями астенического синдрома, как слабость, головокружение, быстрая утомляемость (R=0,5; р<0,05), а также с признаками ПЭ: диссомнией, атаксией, тремором, дизартрией, дисграфией (R=0,4-0,6; р<0,05), и кишечной диспепсии: урчанием и болью в животе, метеоризмом, диареей (R=0,5-0,7; р<0,05). Кроме того, повышенное содержание условно-патогенной микрофлоры ассоциировалось с потерей массы тела (R=0,5-0,7; р<0,05). Время выполнения психометрических тестов было прямо пропорционально концентрации клостридий, энтеробактерий, золотистого стафилококка и атипичных эшерихий (R=0,5-0,6; р<0,05).

Такие показатели качества жизни больных вирусными ЦП, как физическая активность, боль, общее состояние здоровья (сопротивляемость болезни) были достоверно ниже при дисбиозе толстой кишки 3-й степени, а жизнеспособность (жизненный тонус), психологическое здоровье (настроение) и ролевое эмоциональное функционирование - при дисбиозе 2-й и 3-й степени (в среднем в 1,2 раза; р<0,05).

Степень изменения таких гематологических показателей, как уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, лимфоцитов и эритроцитов, а также параметров белково-синтетической функции гепатоцитов - содержание альбуминов, величина альбумин-глобулинового коэффициента (АГК) и протромбинового индекса (ПТИ) у больных вирусными ЦП была прямо пропорциональна сниженной концентрации типичных кишечных палочек, лактобацилл (R=0,4-0,6; р<0,05) и обратно пропорциональна избыточному содержанию атипичных и слабоферментирующих эшерихий, золотистого стафилококка, клостридий, энтеробактерий, дрожжеподобных грибов рода Candida (R=-0,5-0,7; р<0,05). В то же время количество лейкоцитов и величина скорости оседания эритроцитов (СОЭ), показатели цитолиза - активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), холестаза -активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровень билирубина и параметры азотистого обмена - уровень мочевины и креатинина были прямо пропорциональны содержанию условно-патогенных микроорганизмов (R=0,4-0,6; р<0,05).

Выявленные нарушения микробиоценоза кишечника, их негативные влияния на течение заболевания определили необходимость изучения терапевтических эффектов применения в комплексном лечении больных вирусными ЦП препаратов, корригирующих биоценоз кишечника -метронидазола и линекса.

Метронидазол способствовал значимой коррекции анаэробного дисбаланса в толстой кишке (уменьшению концентрации бактероидов на 1,1 [lg] КОЕ/г, полной элиминации Clostridium difficile), что приводило к увеличению концентрации Н2 в выдыхаемом воздухе, регрессии кишечной диспепсии (купированию метеоризма - в 75,0 %, диареи - в 73,7 % и урчания в животе - в 66,7 % случаев, р<0,05), уменьшению выраженности синдромов системного воспаления (снижению количества лейкоцитов и СОЭ - в 1,4 раза), цитолиза и

и

холестаза (в 1,2 раза). Вместе с тем было отмечено появление новых видов энтеробактерий, атипичных эшерихий и достоверное увеличение концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida (на 1,2 [lg] КОЕ/г) (р<0,05).

Терапия метронидазолом сопровождалась улучшением когнитивных функций (уменьшением времени выполнения психометрических тестов - в 1,2 раза), психоневрологического статуса пациентов (48,3 %), достоверным повышением их психофизической активности (увеличением уровня физической активности, ролевого эмоционального функционирования и общего состояния здоровья). Однако отсутствовали такие положительные эффекты, как полное купирование СИБР в тонкой кишке и варианта кишечного дисбиоза с отсутствием продукции Н2, увеличение концентрации лактобацилл и типичных эшерихий с нормализацией микробиоценоза в толстой кишке. Не было достоверного восстановления аппетита (15,4 %), моторики кишечника, купирования абдоминальной боли (50,0 %), мальабсорбции углеводов (16,3 %), а также значимого улучшения процессов костномозгового кроветворения, пигментного и белкового видов обмена (р>0,05). Не определялась достоверная регрессия астенического синдрома (17,2 %), отдельных психоневрологических расстройств: диссомнии, тремора, атаксии (26,1 %), апраксии (26,3 %), дисграфии с дизартрией (50,0 %). Суммарное значение шкал по показателям психического и физического компонентов здоровья на фоне терапии метронидазолом возросло лишь в 1,2 раза, что не имело статистической

значимости (р>0,05).

Применение пробиотического препарата линекс приводило к достоверному увеличению содержания в толстой кишке лактобацилл, типичных кишечных палочек (на 1,3 [lg] КОЕ/г), энтерококков (на 1,2 [lg] КОЕ/г) при значимом уменьшении концентрации Clostridium difficile, грибов рода Candida, энтеробактерий, атипичных эшерихий (на 1,7, 1,6, 1,5 и 1,2 [lg] КОЕ/г, соответственно) и полной элиминации грамотрицательных неферментирующих бактерий, золотистого стафилококка, слабоферментирующих эшерихий. Было достигнуто полное купирование СИБР в тонкой кишке, дисбиоза толстой кишки 3-й степени и восстановление его микробиоценоза у 17,6 % (6/34) пациентов, а также значимое увеличению концентрации Н2 в выдыхаемом воздухе (р<0,05). Это способствовало восстановлению у всех пациентов аппетита, купированию признаков кишечной диспепсии, мальабсорбции углеводов, увеличению времени пассажа кишечного содержимого (в 1,6 раза) с одновременной достоверной регрессией астенического синдрома (53,1 %), улучшением когнитивных функций (в 1,2 раза) и клинического течения ПЭ (44,1 %) со значимой положительной динамикой таких её признаков, как диссомния (30,7 %) и апраксия (55,0 %).

Терапия линексом приводила к достоверному увеличению количества лимфоцитов и тромбоцитов (в 1,3 и 1,2 раз, соответственно), величины ПТИ и АГК (в 1,1 и 1,3 раз, соответственно) при уменьшении количества лейкоцитов и величины СОЭ (в 1,4 раза), выраженности гипербилирубинемии (в 1,6 раза), активности ГГТП и ЩФ (в 1,3 раза), АсАТ и АлАТ (в 1,2 и 1,4 раз, соответственно), а также способствовала повышению настроения, жизненного

тонуса, физического функционирования при уменьшении боли и более значимом улучшении общего состояния здоровья (р<0,05). Суммарное значение шкал по показателям психического и физического компонентов здоровья на фоне применения линекса возросло в 1,4 раза (р<0,05). Однако монотерапия пробиотиком не сопровождалась полной элиминацией Clostridium difficile в толстой кишке, купированием варианта кишечного дисбиоза с отсутствием продукции Н2, достоверной регрессией всех изучаемых признаков ПЭ.

Учитывая значимые микробиологические и клинико-лабораторные эффекты, установленные при использовании метронидазола и линекса в режиме монотерапии, представлялось целесообразным применение комбинации этих препаратов у больных вирусными ЦП. При этом была достигнута более выраженная коррекция нарушенного микробиоценоза кишечника (увеличение концентрации лактобацилл, типичных эшерихий, энтерококков при уменьшении содержания в толстой кишке условно-патогенных микроорганизмов и полной элиминации Clostridium difficile, купирование СИБР в тонкой кишке, варианта кишечного дисбиоза с отсутствием продукции Н2, дисбиоза толстой кишки 3-й степени с полным восстановлением его микроэкологии в 22,8 % (8/35) случаев, а также более значимое увеличение концентрации Н2 в выдыхаемом воздухе в случае низкой его продукции). Это сопровождалось восстановлением аппетита, функций кишечника, купированием кишечной диспепсии, достоверной регрессией синдромов астении (51,6 %) и системного воспаления, улучшением процессов костномозгового кроветворения, желчеобразования и жёлчевыделения, пигментного обмена, белково-синтетической функции печени, качества жизни (р<0,05). Комбинированная терапия линексом и метронидазолом способствовала улучшению когнитивных функций (в 1,3 раза), достоверному купированию таких признаков ПЭ, как диссомния (57,1 %), атаксия (55,0 %), тремор (43,5 %), апраксия, дизартрия, дисграфия (100 %) и, соответственно, более выраженному восстановлению психоневрологического статуса пациентов - в 80 % случаев, что было достоверно больше в сравнении с монотерапией метронидазолом и линексом (х2=5,91; р=0,01 и £2=7,99; р=0,004, соответственно).

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено наличие у больных вирусными ЦП значимых нарушений микробиоценоза кишечника и ассоциированных с ними проявлений ПЭ. Уменьшению негативного влияния дисбиоза кишечника на течение заболевания способствует применение в комплексе терапевтических мероприятий пробиотического препарата линекс в комбинации с метронидазолом.

выводы

1. У всех больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией определяется дисбиоз толстой кишки. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой выявляется у 23 % пациентов. Микробиологические нарушения толстой кишки наиболее выражены при HBV и HBV+HCV инфекциях в сравнении с HCV моноинфекцией и зависят от тяжести заболевания. Содержание атипичных эшерихий, клостридий, энтеробактерий, золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов рода Candida в толстой кишке достоверно больше (в среднем на 1,3 [lg] КОЕ/г) при длительности цирротической стадии хронических вирусных гепатитов более 3 лет.

2. У больных вирусными циррозами печени снижение или отсутствие продукции молекулярного водорода по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой ассоциируется с избыточной контаминацией толстой кишки клостридиями и атипичными эшерихиями (R=-0,7; р<0,05), а повышенная его продукция - с избыточным ростом в тонкой кишке энтеробактерий, золотистого стафилококка (R=0,6; р<0,05), энтерококков и бактероидов (R=0,5; р<0,05).

3. Избыточное содержание условно-патогенных микроорганизмов в толстой кишке у больных вирусными циррозами печени положительно ассоциируется с признаками астенического синдрома (R=0,5; р<0,05), кишечной диспепсии (R=0,5-0,7; р<0,05) и значимо коррелирует с лабораторными показателями хронической печеночно-клеточной недостаточности и цитопеническим синдромом (R=0,4-0,7; р<0,05). Концентрация атипичных эшерихий, энтеробактерий, клостридий и золотистого стафилококка в толстой кишке достоверно больше (в среднем на 1,3 [lg] КОЕ/г) у пациентов с мапьабсорбцией углеводов и ускоренной моторикой кишечника.

4. Повышенное содержание в толстой кишке атипичных эшерихий, клостридий, энтеробактерий и золотистого стафилококка у больных вирусными циррозами печени положительно ассоциируется с психоневрологическими нарушениями (R=0,4-0,6; р<0,05) и прямо пропорционально длительности выполнения психометрических тестов (R=0,5-0,6; р<0,05). Увеличение концентрации и роста условно-патогенных микроорганизмов в толстой кишке значимо сопровождается прогрессированием печёночной энцефалопатии, ухудшением психических и физических показателей здоровья. Когнитивный дефицит по результатам психометрического тестирования в большей степени выражен при HBV и HBV+HCV инфекциях в сравнении с HCV моноинфекцией (в 1,4 раза).

5. Использование в комплексном лечении больных вирусными циррозами печени пробиотического препарата линекс приводит к достоверному увеличению содержания в толстой кишке лактобацилл и типичных эшерихий -на 1,3 [lg] КОЕ/г, энтерококков - на 1,2 [lg] КОЕ/г при уменьшении количества условно-патогенных микроорганизмов, а метронидазола - к значимой коррекции анаэробного дисбаланса. Применение линекса в комбинации с метронидазолом способствует купированию синдромов избыточного бактериального роста в тонкой кишке, мальабсорбции углеводов и кишечной диспепсии, а также

полному восстановлению моторики кишечника, значимой регрессии астенического синдрома (более 50 % случаев), улучшению лимфопоэза и тромбопоэза (в 1,3 и 1,2 раз, соответственно), пигментного и белкового видов обмена (в 1,6 и 1,3 раз, соответственно), уменьшению выраженности печёночной энцефалопатии и повышению качества жизни (в 1,4 раза).

6. Оптимальной схемой лечения печёночной энцефалопатии у больных вирусными циррозами печени является применение в составе комплексной терапии пробиотического препарата линекс в комбинации с метронидазолом, что приводит к более значимому восстановлению нарушенного микробиоценоза кишечника и улучшению у 80 % пациентов психоневрологического статуса.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки характера и выраженности дисбиоза толстой кишки у больных вирусными циррозами печени дополнительно к бактериологическому методу рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования фекальной микрофлоры - с целью определения содержания бактероидов, Clostridium difficile и общего числа бактерий.

2. Для диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, интегральной характеристики микробиологических нарушений толстой кишки, выбора тактики лечения кишечного дисбиоза у больных вирусными циррозами печени рекомендуется проведение водородного дыхательного теста с лактулозой.

3. В комплексном лечении больных вирусными циррозами печени с печёночной энцефалопатией для достижения микробиологического равновесия в кишечнике, улучшения клинического течения заболевания и качества жизни показано использование пробиотического поликомпонентного препарата линекс по 2 капсулы 3 раза в день курсом не менее 14 дней в комбинации с метронидазолом по 0,75 г в сутки в течение 10 дней.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ.

Перспективным представляется изучение некультивируемых видов бактерий кишечника, количественного и качественного состава микрофлоры тонкой кишки, анализ энтеротипов кишечных бактерий, их метаболитов, а также оценка ряда иммунологических параметров, нейромедиаторов, показателей минерального обмена, прооксидантной и антиоксидантной систем крови.

Требуется определить взаимосвязь между микробным составом кишечника и выраженностью морфологических изменений кишечника, печени и головного мозга у больных вирусными ЦП с ПЭ, оценить влияние кишечного дисбиоза на репликативную активность гепатотропных вирусов.

Необходимо изучить молекулярные механизмы действия пробиотиков у больных вирусными ЦП с ПЭ, оценить эффективность данного вида терапии ПЭ в сравнении с применением синтетических дисахаридов и современных антибактериальных препаратов. Важно определить длительность, прогностическую значимость пробиотической, синбиотической и антибактериальной терапии ПЭ у данной категории пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жданов, К.В. Состояние микрофлоры кишечника у больных вирусными заболеваниями печени / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В. Козлов, B.C. Сукачев, М.В. Куртуков // Медлайн -Экспресс. - 2009. - № 6 (204). - С. 43 - 45.

2. Жданов, К.В. Частота выявления эндоскопических изменений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и их взаимосвязь с синдромом избыточного бактериального роста у больных хроническим гепатитом С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, С.М. Захаренко, К.В. Козлов, И.И. Фадеева, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Мат. IX Респ. съезда эпидемиологов, гигиенистов, санитарных врачей и инфекционистов Узбекистана. - Ташкент, 2010.- С. 60.

3. Козлов, К.В. Водородный дыхательный тест в диагностике дисбиотических нарушений кишечника у больных циррозом печени / К.В. Козлов, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, К.В. Жданов // Рос. журн. гастроэнторол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т. 20. - № 5. - Прил. 36. - С. 79.

4. Жданов, К.В. Оценка степени дисбиотических изменений в кишечнике у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной и невирусной этиологии с применением водородного дыхательного теста / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, С.М. Захаренко, К.В. Козлов, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Мат. научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний». - Ташкент, 2010. - С. 54.

5. Жданов, К.В. Оценка степени изменений микробиоценоза кишеч1шка у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной и невирусной этиологии / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Д.М. Шахматов, К.В. Козлов, A.C. Сигидаев, М.В. Куртуков,

B.C. Сукачев, С.М. Захаренко // Журн. инфектологии. - 2010. - Т. 2. - № 4 - С. 65 - 66.

6. Жданов, К.В. Дисбноз кишечника при циррозе печени / К.В. Жданов, Д.А. Гусев,

C.М. Захаренко, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Журн. экспериментальной н клинич. гастроэнгерол. - 2011. - № 6. - С. 38 - 44.

7. Жданов, К.В. Состояние микробиоценоза кишечника у больных циррозом печени по результатам водородного дыхательного теста / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, К.В. Козлов, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Мат. III Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. - М., 2011. - С. 128.

8. Жданов, К.В. Использование современных пробиотиков в терапии дисбиотических нарушений кишечника у больных хроническими вирусными гепатитами / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, К.В. Козлов, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Мат. III Ежегодного Всерос. Конгр. по инфекционным болезням. - М., 2011. - С. 129.

9. Жданов, К.В. Состоят« микробиоценоза кишечника у больных циррозом печени по результатам водородного дыхательного теста / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев//Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. -2011.-№2-3.- [2-я паг.] С.М 31.

10. Куртуков, М.В. Состояние микробиоценоза кишечника у больных циррозом печени по результатам водородного дыхательного теста / М.В. Куртуков, B.C. Сукачев, К.В. Козлов; СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова // Мат. Всерос. научной конференции молодых ученых с международным участием: «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011». - СПб.". СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова, 2011. - С. 38.

11. Жданов, К.В. Синдром избыточного бактериального роста у больных хроническим гепатитом С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, С.М. Захаренко, К.В. Козлов, A.C. Сигидаев, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Журн. инфектологии. - 2011. - Т. 3. - № 4. - С. 98 -101.

12. Снгидаев, A.C. Лабораторная характеристика бластоцистной инвазии у больных с хроническими вирусными гепатитами / A.C. Снгидаев, B.C. Сукачев, М.В. Курту кои, К.В. Жданов, С.С. Козлов, К.В. Козлов, A.B. Ласкин, Е.А. Тарасова, М.А. Суворова // Журн. инфектологин. - 2011. - Т. 3. - № 4. - С. 62 - 67.

13. Жданов, К.В. Характеристика синдрома избыточного бактериального роста у больных хроническим гепатитом С / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, К.В. Козлов, A.C. Сигидаев, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10. -№ 1. -Прил. - С. 140.

14. Жданов, К.В. Применение цитруллина малата в комплексной терапии печёночной энцефалопатии у больных циррозом печени / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, К.В. Козлов, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев, A.C. Сигидаев // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 2012. - № 1. - С. 49 - 55.

15. Жданов, К.В. Особенности микроэкологии кишечника у больных циррозом печени / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, Д.А. Гусев, М.В. Куртуков, B.C. Сукачев, A.C. Сигидаев // Лечение и профилактика. - 2012. - № 3 (4). - С. 36 - 49.

16. Жданов, К.В. Рациональный подход к комплексной терапии печёночной энцефалопатии у больных циррозом печени / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, С.М. Захаренко, М.В. Куртуков, К.В. Козлов, B.C. Сукачев, A.C. Сигидаев, М.С. Таланцева // Журн. инфектологин. - 2012. - Т. 4. - № 4. - С. 32 - 41.

17. Жданов, К.В. Эффективность коррекции печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, К.В. Козлов, М.В. Куртуков, Т.М. Зубик, М.К. Шишкин, М.С. Таланцева // Эпидемиология и гигиена. - 2013,- № 2. - С. 10 - 17.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГК - альбумин-глобулиновый коэффициент АлАТ - аланиновая аминотрансфераза АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза ВДТ - водородный дыхательный тест ГГТП - гамма-глутамилтрансиептидаза КОЕ - колониеобразующие единицы КОтл - количество ошибок теста линии МПЭ - минимальная печёночная энцефалопатия ПТИ - протромбиновый индекс ПЭ - печёночная энцефалопатия

СИБР - синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

TJI - тест линии

ТСЧ - тест связи чисел

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

Н2 - водород

HB V - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

PCR-RT - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

Подписано в печать 04.10.13 Формат 60x84/16

Обьем 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ №616

Типография ВМсдЛ, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.