Клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при циррозах печени

Овсянникова, Виктория Васильевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при циррозах печени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Овсянникова, Виктория Васильевна Саратов 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при циррозах печени

4846555

На правах рукописи

О 0

ОВСЯННИКОВА Виктория Васильевна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ / КРИТЕРИИ ПАТОЛОГИИ ТОЛСТОЙ КИШКИ ПРИ ЦИРРОЗАХ У/

ПЕЧЕНИ -----------

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2011

1 9 МАЙ 2011

4846555

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Козлова Ирина Вадимовна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шептулин Аркадий Александрович; доктор медицинских наук, профессор Гриценгер Виктор Романович.

Ведущее учреждение - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится «1» июня 2011 года в час. на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России» по адресу: 410012, Саратов, Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России».

Автореферат разослан « »

2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Циррозы печени (ЦП) по своей медицинской и социально-экономической значимости занимают одно из ведущих мест среди заболеваний человека. Высокая распространенность ЦП в структуре обшей заболеваемости, развитие фатальных осложнений, рефрактерность к лечению, высокая частота иивалидизации и смертности, а также экономический ущерб, наносимый ЦП, определяют актуальность изучаемой проблемы [Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюсннн C.B., 2006; Хазанов А.И., 2007; Bayliss M.S., 2000].

ЦП диагностируется преимущественно у лиц старше 40 лет [Алимова C.B., 2005; Абдурахманов Д.Т., 2007; Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2007]. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин [Ивашкин В.Т., Уланова И.М., 2006; Калинин A.B., Хазанов А.И., 2007].

ЦП - системная патология, в том числе с вовлечением в патологический процесс кишечника [Гарбузенко Д.В., 2007; Каграманова A.B., Яковенко A.B., Балицкий Е.В., 2010].

С момента введения термина «печеночная, портальная колонопатия» в 80-х годах XX века были изучены отдельные механизмы развития патологии толстой кишки при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП) [Гарбузенко Д.В., 1996; Мансуров Х.Х., 2000; Ивашкин В.Т., 2005; Каграманова A.B., Яковенко A.B., Балицкий Е.В., 2010; Donaldson Р.Т., 2004]. Вместе с тем, частота встречаемости, клиническое течение и особенности развития колонопатий на фоне различной этиологии и стадии ЦП изучены недостаточно.

Особое внимание исследователей привлекают колоноциты слизистой оболочки кишечника (СОК), иммунопозитивные к серотонину и хромогранину-А [Кветной И.М., Ингель Н.Э., 2000; Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М. и соавт., 2000; Boyd С.А., 2001]. Сведения об участии серотонина и хромогранина-А в развитии патологии кишечника немногочисленны, а результаты их противоречивы. Данные о площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, об их связи со структурно-функциональными и дисбиотическими изменениями СОК при различных классах ЦП отсутствуют. Не определены особенности клеточного обновления колоноцитов СОК на фоне различной этиологии и класса ЦП.

Опубликованы данные об эффективности базисной терапии энцефалопатии при ЦП с включением дюфалака [Надинская М.Ю., 2001; Шулятьев И.С., Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., 2003; Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., 2006; Агафонова H.A., 2009]. Ряд

клинических исследований продемонстрировали эффективность рифаксимина в лечении манифестной печеночной энцефалопатии (ПЭ) [Агафонова Н.А., 2009]. Оценка базисной терапии циррозов разных классов и различных стадий ПЭ, в том числе латентной, с включением одновременно рифаксимина и дюфалака не проводилась.

Все изложенное стало основанием для настоящего исследования.

Цель работы: определить клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при различных этиологических вариантах и классах циррозов печени, изучить «вклад» структурных и функциональных изменений толстой кишки в развитие системных проявлений циррозов печени - остеопении и печеночной энцефалопатии.

Задачи исследования:

1. У больных с циррозами печени различной этиологии и класса изучить:

а) частоту встречаемости кишечной дисфункции, функциональные и морфологические особенности толстой кишки, диаметр капилляров в слизистой оболочке толстой кишки;

б) показатели количественной площади колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину, хромогранину-А; маркеры пролиферации и апоптоза;

в) частоту встречаемости и степень выраженности дисбиоза кишечника,

г) частоту встречаемости и выраженность остеопенического синдрома в сопоставлении с состоянием толстой кишки;

д) частоту встречаемости и выраженность печеночной энцефалопатии энцефалопатии в сопоставлении с состоянием толстой кишки.

2. На основе полученных данных сформулировать новые клинические и диагностические критерии патологии толстой кишки при циррозах печени.

3. Определить клиническую эффективность базисного лечения циррозов печени с одновременным применением пребиотика лактулозы (дюфалака) и антибиотика рифаксимина (альфа-нормикса) при различной этиологии и класса ЦП.

Научная новизна работы

Впервые проведен комплексный анализ клинических, морфологических, микробиологических особенностей толстой кишки в сопоставлении с этиологией и классом ЦП. Впервые при ЦП изучены иммуногистохимические и морфометрические показатели площади экспрессии колоноцитов, иммунопознтивных к серотонину и хромогранину-А, маркеры клеточного обновления. Впервые установлены связи между степенью выраженности структурных изменений толстой кишки и морфометрическими особенностями компонентов ДЭС, маркеров регенерации СОТК с этиологией и классом ЦП. Показана диагностическая значимость показателей диаметра капилляров толстой кишки в доэндоскопической верификации портальной гипертензионной колонопатии.

Впервые определен «вклад» патологии толстой кишки при ЦП в развитии печеночной остеодистрофии и ПЭ.

Показана клиническая эффективность базисной терапии с одновременным включением рнфаксимина и лактулозы у пациентов с ЦП в комплексном лечении ПЭ различных стадий.

Практическое значенне работы

Предложены алгоритмы диагностики патологии толстой кишки при ЦП с учетом клинических, эндоскопических, морфологических, микробиологических, иммуногистохимических показателей.

Полученные сведения о связи структурных и функциональных изменений толстой кишки как с морфометрическими показателями колоноцитов СОК, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, так и остеопеническим синдромом и ПЭ позволяют выделить группы пациентов с высоким риском развития остеопенического синдрома и ПЭ для проведения их своевременной диагностики и патогенетически обоснованной терапии.

Показатели площади экспрессии колоноцитов СОК, иммунопозитивных к серотонину, хромогранину-А, пролиферативной способности колоноцитов СОК при ЦП различных классов можно использовать в качестве новых критериев диагностики патологии толстой кишки.

Показатель диаметра капилляров слизистой оболочки толстой кишки может быть использован в доэндоскопической верификации портальной гипертензии.

Обоснована комплексная терапия с одновременным включением лактулозы и рифаксимина у пациентов с ЦП в лечении ПЭ.

Положения, выносимые на защиту

1. При циррозах печени развиваются различные структурные и функциональные изменения толстой кишки, характеризующиеся комплексом клинических, эндоскопических, морфологических, микробиологических, морфометрических признаков. Степень выраженности структурных и функциональных изменений толстой кишки связана с этиологией и классом цирроза.

2. При циррозах печени возникает дисбаланс колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, нарушаются процессы клеточного обновления слизистой оболочки толстой кишки.

3. Изменение (расширение) диаметра капилляров толстой кишки может служить одним из ранних диагностических критериев портальной колонопатии.

4. Структурно-функциональные, дисбиотические изменения толстой кишки являются независимыми факторами риска развития печеночной остеодистрофии и энцефалопатии.

5. Включение рифаксимина в сочетании с лактулозой в базисную терапию циррозов печени повышает эффективность лечения печеночной энцефалопатии, в том числе на латентной ее стадии.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологических отделений Городской больницы №5 г. Саратова, гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы г. Саратова; в учебный процесс на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной, факультетской, поликлинической терапии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России».

Апробация работы.

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на конференциях молодых ученых СГМУ (Саратов, 2009), на 15-ой и 16-ой Российских гастроэнтерологических неделях (Москва 2009, 2010), 10-м съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Российские научные школы. Технологии и качества», 3-ей совместной школе для врачей АСА и НОГР (Москва, 2010), на 14, 15, 16-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва 2009, 2010, 2011). Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской, госпитальной и поликлинической терапии лечебного факультета, терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 206 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 45 рисунками. Список литературы содержит 292 источника, из них 163 - отечественных, 129 - иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Собственные исследования охватывают период с 2008 по 2011 гг. Обследование и лечение больных с ЦП проводились на базах гастроэнтерологического отделения Клинической больницы № 5, «Дорожной клинической больницы» г. Саратова.

В исследование включены 146 пациентов: 66 женщин и 128 мужчин в возрасте от 20 до 60 лет (средний возраст - 51±0,6 года) с верифицированными ЦП различной этиологии и классов (по Chíld-Turcotte-Pugh).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: 1. ПБЦ, ЦП алкогольной, вирусной, неверифицированной этиологии; 2) подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения пациентов из исследования служили тяжелые соматические заболевания, с явлениями сердечной, легочной недостаточности; опухоли любой локализации; патология щитовидной и паращитовидных желез; очаговые поражения печени (гепатома, метастаз); ВИЧ-инфекция, туберкулез, сифилис, острые и хронические вирусные гепатиты; анамнестические сведения о хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта; отказ больного от обследования.

Диагноз был основан на жалобах, данных анамнеза, физикадьного обследования, результатах лабораторных и инструментальных методов исследования. Пациенты консультированы неврологом, хирургом, инфекционистом. Для выявления этнологического фактора ЦП у всех больных были исследованы маркеры HCV, HBV, HDV, HAV, содержание железа, церулоилазмина, антимитохондриальных, антинейтрофильных и антител к микросомам печени и почек в сыворотке крови. В диагностике алкогольного ЦП ключевыми явились сбор анамнеза, результаты тестирования с использованием опросников и выявление характерных соматоневрологических и лабораторных стигм хронической алкогольной интоксикации [Маевская М.В., 2001].

Инструментальные методы диагностики включали: УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, которые были проведены всем пациентам. Для верификации стадии фиброза печени по шкале Metavir части пациентов (п=48) проводили эластометрию печени (Fibroscan, Франция).

Наличие портальной гипертензии подтверждалось результатами ультразвукового и эндоскопического исследований.

При клиническом обследовании пациентов помимо синдромов, характерных для ЦП, мы также оценивали клинические признаки патологии кишечника. С этой целью было проведено анкетирование с помощью разработанной нами анкеты (рис. I).

Сишгтом или синдром Да Нет

Вздутие, урчание в животе (метеоризм)

Боли по ходу толстой кишки

Болезненность при пальпации по ходу толстой кишки

Нарушение стула: Склонность к запорам Частота дефекаций в неделю: 1 раз в 3 дня 1 раз в 5 дней реже Жидкий стул Частота дефекаций в сутки: 2-3 раза в сутки 4-6 раз в сутки более 6 раз в сутки

Чередование запоров и частого жидкого стула (смешанный тип)

Наличие крови в кале

Наличие слизи, гноя в кале

Отсутствие симптомов кишечной диспепсии и абдоминальной боли

Рисунок 1. Анкета «Симптомы патологии толстой кишки при циррозах печени».

Пациентам с ЦП, которые имели синдром кишечной дисфункции, выполнена колоноскопия с биопсией слизистой оболочки кишечника и последующим морфологическим исследованием биоптата. Колоноскопия у пациентов с ЦП класса С была ограничена проведением сигмоскопии с биопсией толстой кишки ввиду тяжести состояния и наличия асцита. При отсутствии симптомов кишечной дисфункции проводили ректороманоскопию или сигмоскопию в соответствии со Стандартами ведения гастроэнтерологических больных (Москва, 2004).

В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника согласно Отраслевому Стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003). Бактериологическая оценка микробиоценоза толстой кишки основывалась на исследовании микрофлоры кала с определением степеней дисбактериоза [Бондаренко В.М, 2003; Конев Ю.В., 2005].

Проведены морфологический анализ колонобиоптатов, иммуногистохимические методы исследования колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, маркеров пролиферативной активности клеток слизистой оболочки толстой кишки.

Клеточный состав слизистой оболочки изучен по методу Г.Г.Автандилова (1990).

Иммуноцитохимический метод использовали для верификации определенных типов эндокринных клеток - колоноцитов. В качестве первичных антител применяли коммерческие антитела к хромогранину А (Dako, 1:50); серотонину (Dianova, 1,100). В качестве специфических маркеров клеточного обновления СОК использовали моноклональные мышиные антитела к Ki-67 (маркер пролиферации) (1:100, Dako) и Ьс12 (маркер апоптоза) (1:50, Dako, Дания).

Морфологические исследования выполнены в патологоанатомическом отделении Санкт-Петербургского Института акушерства и гинекологии им. Д.А. Отто при консультации заведующего отделением, заслуженного деятеля наук РФ, доктора медицинских наук, профессора И.М. Кветного.

Диагностика ПЭ проводилась с участием невролога. Для определения стадии ПЭ была использована общепринятая диагностическая шкала ПЭ (Григорьев П.Я., 1992); для выявления латентной ПЭ использовался психометрический метод диагностики — тест связи чисел (ТСЧ).

Для диагностики остеопенического синдрома было проведено анкетирование у пациентов с ЦП с помощью разработанной нами анкеты, измерение минеральной плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) у 60 пациентов. Оценка МПКТ больных проводилась по двум критериям: критерий Т - сравнение выявленной МПКТ больного с нормой, соответствующей пику костной массы (в 30-35 лет), и критерий Z, соответствующий нормальному значению МПКТ в данной возрастной подгруппе.

Всем пациентам с ЦП определены биохимические маркеры деструкции (С-телопептид) и репарации (остеокальцин) в сыворотке крови методами иммуноферментного анализов для диагностики остеопенического синдрома. Остеокальцин определяли иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе IMMUL1TE (DPC, США) с использованием тест-системы «1MMULITE/ 1MMUL1TE 1000 Osteocalcin», производства Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd, Великобритания. С-концевые телопептиды определяли иммуноферментным методом с использованием тест-системы «Serum CrossLaps®ELlSA» производства Immunodiagnostic System Ltd, Великобритания.

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ «EXCEL» и «STATIST1CA».

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в освоении методов лабораторных и инструментальных исследований заведующему латологоанатомическим отделением Санкт-Петербургского Института акушерства и гинекологии им. Д.А. Отто, заслуженному деятелю науки РФ,

д-ру мед.наук, профессору Игорю Моисеевичу Кветному; научному сотруднику канд.мед.наук Екатерине Евгеньевне Царевой НИИ травматологии и ортопедии г. Саратова, заведующему лабораторией центра ДНК-исследований «Кредо» канд.мед.наук Эдуарду Анатольевичу Федотову.

Результаты собственных исследовании и их обсуждение

Пациенты с ЦП были разделены на классы: класс А - 48 пациентов, класс В - 50 пациентов, класс С - 48 пациентов, также на группы в зависимости от этиологии: алкогольный - 42 пациента, первичный билиарный - 18 пациентов, вирусный (НВУ и НСУ этиологии) - 19 пациентов, криптогенный ЦП - 67 пациентов.

По данным анкетирования в общей популяции пациентов с ЦП кишечная дисфункция была выявлена у 63% пациентов. Она проявлялась метеоризмом, нарушениями стула, приступообразными абдоминальными болями в проекции толстой кишки, болезненностью при пальпации по ходу толстой кишки. Клинические признаки колонопатии отсутствовали у 37% пациентов с ЦП.

Частота симптомов кишечной дисфункции нарастала по мере повышения класса ЦП. Обращала на себя внимание значительная частота не только субъективно ощущаемых вздутия и болей по ходу кишечника, но и болезненность, выявляемая при пальпации по ходу толстой кишки. Установлено, что диарея чаще регистрировалась у пациентов с ПБЦ - 10 (56%) и у пациентов с алкогольным ЦП - 22 (52%), неустойчивый стул с чередованием поносов и запоров чаще отмечался V пациентов с вирусным ЦП - 7 (37%).

Эндоскопически значимая патология толстой кишки обнаружена у 117 (80%) больных с ЦП. Эндоскопические признаки поражения кишечника отсутствовали у 29 (20%): при ЦП класса А - 27 (56%) пациентов, при ЦП класса В - 2 (4%) пациентов. При ЦП класса С эндоскопические признаки поражения толстой кишки определены в 100% случаев.

В ходе эндоскопического обследования установлено, что по мере повышения класса ЦП нарастают воспалительно-эрозивные и атрофические изменения СОК, чаще диагностируют варикозное расширение вен прямой кишки и единичные аденоматозные полипы. Признаки поверхностного колита у пациентов с ЦП в стадии декомпенсации встречались достоверно чаще (67%), чем у пациентов с ЦП класса А (27%). Эрозии СОК достоверно чаще встречались (р<0,05) у пациентов с ЦП класса С - 12,5%, чем у лиц из группы ЦП класса В - 6% и отсутствовали у пациентов с ЦП класса А. Варикозное расширение вен прямой кишки достоверно чаще встречалось при ЦП класса С - у 100% пациентов и класса В - у 76% пациентов, чем у пациентов с ЦП класса А (33% пациентов) Полипы толстой кишки

значительно чаше определялись при ЦП класса В и С. Наличие и степень распространенности атрофических изменений в кишечнике также нарастала по мере повышения класса ЦП.

При сопоставлении этиологии ЦП с эндоскопической картиной СОК отмечено, что воспалительно-эрозивные изменения чаще регистрируются при алкогольном ЦП. Данные изменения, по-видимому, связаны с повреждающим влиянием ацетальдегида на СОК. Гиперпластические изменения СОК в виде полипов и диффузная атрофия более характерны для ПБЦ и НВУ-цирроза печени. Данные изменения могут быть связаны с нарушением экскреции желчных кислот, влияющих на регенераторные процессы при ПБЦ, и влиянием НВУ-инфекции при вирусном ЦП [Абдурахманов Д.Т.. 2007]. Таким образом, этиология ЦП, как и стадия болезни, накладывает свой отпечаток на структурные изменения толстой кишки.

При сопоставлении клинических проявлений поражения кишечника с эндоскопической картиной отмечается их несоответствие. Симптомы кишечной диспепсии регистрируются у 63% пациентов, а эндоскопически выраженная патология толстой кишки - у 80% пациентов с ЦП. Таким образом, отсутствие клинических симптомов'1 кишечной диспепсии не исключает эндоскопических признаков патологии толстой кишки. Частота симптомов кишечной диспепсии и эндоскопических признаков патологии толстой кишки у пациентов с ЦП различных классов представлены на рис.2.

Ш < ММЧТЧММ ............ . .. .... ф . ... ......

ОП .......................... .,,..,........ ............. ..

Рисунок 2. Сопоставление симптомов кишечной диспепсии и

эндоскопических признаков патологии толстой кишки у пациентов с циррозами печени различных классов.

При сопоставлении симптомов кишечной диспепсии и эндоскопических признаков колонопатий у пациентов с различными этиологическими вариантами ЦП наибольшее несоответствие наблюдается

при алкогольном ЦП, когда эндоскопические изменения встречаются значительно чаще клинических. Минимальна диссоциация при ПБЦ, когда и клинические, и эндоскопические признаки поражения толстой кишки встречаются практически одинаково. При вирусных и криптогенных ЦП значимых отличий клинических симптомов и эндоскопических изменений не было.

При морфологическом исследовании колонобиоптата у пациентов с ЦП установлено, что частота выявления эрозивных (8%), воспалительных изменений (54%), диффузной атрофии (34%) и аденоматозных полипов (12%) нарастает по мере повышения класса ЦП.

При сопоставлении морфологической картины колонопатий с этиологией ЦП отмечено, что воспалительно-эрозивные изменения преобладают при алкогольном ЦП. Данные изменения, по-видимому, связаны с токсическим влиянием продуктов метаболизма алкоголя на ЖКТ, а также с дефицитом фолиевой кислоты, типичным для алкогольной болезни печени [Хазанов А.И., Плюснин C.B., Белянин С.А., 2008].

Атрофические изменения и фиброз СОК чаше регистрировались при ПБЦ и вирусных ЦП, что возможно связано с патогенным влиянием токсичных желчных кислот и действием вирусов [Бочарова Л.В., Катаев Л.П.. Сапожкова Л.П., 1987; Яковенко A.B., Яковенко Э.П., 2006; Козлова И.В., Сафонова М.В., 2007].

Пациентам с ЦП проводилось измерение диаметра капилляров СОК. Распределение пациентов с ЦП различных классов и этнологии в зависимости ог частоты встречаемости дилатации капилляров СОК представлено на рис. 3 и 4.

Расширение капилляров СОК регистрировалось уже при ЦП класса А 33 (69%), с одинаковой частотой встречалось при ЦП класса В 48(96%) и С 48 (100%). При этом расширение капилляров СОК при ЦП класса С определено в 100% случаев. Таким образом, диаметр капилляров СОК у пациентов с ЦП нарастал по мере повышения класса ЦП.

При сопоставлении этиологии ЦП с изменениями сосудов СОК отмечено, что наиболее выраженная дилатация капилляров СОК и наибольшая частота встречаемости расширения капилляров слизистой толстой кишки наблюдались при алкогольном ЦП. Это отражает присущее алкогольной болезни печени на стадии ЦП склонность к выраженной портальной гипертензии [Мехтиев С.И., Гриневнч В.Б., Чепур С.В, и соавт., 2004; Маевская М.В., 2006].

Результаты показали, что изменения диаметра капилляров опережают эндоскопически выявляемые при ректоскопии варикозные расширения вен прямой кишки и, по-видимому, могут рассматриваться как ранний доэндоскопический признак портальной гипертензии.

ЦТ1 класса А ЦП класса В ЦП класса С

ЙДилатация капилляров СОК

Рисунок 3. Частота встречаемости дилатации капилляров слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ЦП различных классов.

Рисунок 4. Частота встречаемости дилатации капилляров слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ЦП различной этиологии.

Исследование кала на дисбиоз при ЦП выявило изменения у 142 (97%) пациентов: 1-я степень дисбактериоза отмечена у 43 (29%) пациентов, 2-я

степень - у 68 (47%), 3-я степень - у 31 (21 %) пациента. У 4 (3%) пациентов с ЦП определена нормальная флора. Нормальный состав микрофлоры кишечника встречался только при ЦП класса А - 4 (8%). По мере повышения класса ЦП наблюдается тенденция к нарастанию дисбиотических изменений с преобладанием дисбиоза Н и Ш степени - у 68%.

Результаты количественного анализа кишечной микрофлоры свидетельствуют о снижении концентрации бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки; появлялись ее гемолитические штаммы, увеличивалось содержание энтерококков, эпидермального и сапрофитного стафилококков, цитомегаловируса. В составе микрофлоры появлялись представители условно-патогенной флоры - клостридии, протей, золотистые стафилококки, грибы рода Candida.

Клинические проявления кишечной диспепсии, эндоскопические и морфологические признаки поражения СОК, биоценоз толстой кишки при ЦП во многом определялись не только классом и этиологией ЦП, но и количественными характеристиками клеток ДЭС, иммунопозитнвных к серотонину и хромограннну-А.

Проведенные иммуногистохимические и морфометрические исследования позволили обнаружить, что у пациентов с ЦП по показателю площади экспрессии отмечается гиперплазия колоноцитов, иммунопозитнвных к серотонину и хромогранину-А, по сравнению с контрольной группой. При ЦП классов А и В увеличивалась относительная площадь экспрессии колоноцитов, иммунопозитнвных к серотонину и хромогранину-А, а при ЦП класса С обнаружено снижение данных показателей.

Выявленны корреляционные связи между относительной площадью экспрессии колоноцитов, иммунопозитнвных к серотонину (1) и хромограннну-А (2) и морфологическими признаками колита (класс А г| =-0,53, класс В rt= -0,54, класс С Г]= -0,56; класс А гг= -0,52, класс В ь = -0,54, класс С г, = -0,54 и его активностью (класс А г( = -0.48, класс В r} ~ -0,52, класс С Г| = -0,53; класс А г- =- 0,47, класс В ь = - 0,49, класс С ь = - 0,5). Указанные корреляции свидетельствуют о роли ссротоннна и хромогранина-А, как о факторах, способствующих формированию и прогрессированию структурных и функциональных изменений кишечника при ЦП.

Для уточнения механизмов формирования разнонаправленных изменений нами были исследованы маркеры апоптоза И пролиферации СОК. При ЦП определены снижение способности колоноцитов СОК к пролиферации и увеличение их апоптозной гибели при эрозивных изменениях. При атрофии и полипах отмечено повышение экспрессии маркеров пролиферации (по уровню Ki-67).

Нами выявлены корреляционные связи между показателями пролиферативной активности колоноцитов по уровню экспрессии Ki-67 и

морфологическими признаками колита (класс А г=- 0,55,класс В г= -0,56, класс С г= -0,57), его активностью (класс А г=- 0,49, класс В х- -0,52, класс С г= -0,54) и наличием атрофии (класс А г= -0,46, класс В г- -0,48, класс С г= -0,52) толстой кишки. Эти данные свидетельствуют о непосредственном участии дисбаланса между пролиферацией н апоптозом клеток СОК в формировании колонопатий на фоне ЦП. Собственные данные позволяют предположить, что в основе показателей клеточного обновления колоноцитов при ЦП лежат нарушения местных регуляторных механизмов, обусловленые изменением площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А. Полученные результаты позволяют отнести нарушения в ДЭС и пролиферативной активности колоноцитов к факторам риска воспалительно-дистрофических и диспластических изменений СОК. Эти данные позволяют дополнить представления о механизмах развития патологии СОК на фоне ЦП.

Диагностика колонопатий при различных этиологических вариантах и классах ЦП на ранних этапах может быть достигнута не только на основании традиционных клинико-лабораторных и инструментальных критериев, но и с учетом результатов иммуногнстохнмического исследования клеток ДЭС, продуцирующих серотонин и хромогранин-А, а также методов оценки пролиферативной активности и апоптозной гибели колоноцитов.

Структурно-функциональные изменения СОК, развитие избыточного бактериального роста в кишечнике, дисбаланс в ДЭС желудочно-кишечного тракта приводят к развитию системных проявлений ЦП, таких как остеопороз. Вместе с тем, факторы риска развития остеопении и остеопороза при ЦП нуждаются в дальнейшем изучении. Данные о связи патологии кишечника при ЦП с выраженностью остеопенического синдрома отсутствуют. Традиционно остеопороз при ЦП ассоциирован с нарушением желчеобразования и желчеотделения [Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова H.A. и соавт.. 1998; Митник З.М., 2003; Дыдыкин И.С., Максимов H.A., Лесняк О.М. и соавт., 2007].

Клинические признаки остеопенического синдрома были выявлены у 88 (60%) пациентов.

Спонтанные переломы в анамнезе достоверно чаше (р<0,05) регистрировались у пациентов с ПБЦ - 44%.

При анализе биохимических маркеров деструкции и репарации костной ткани у пациентов с ЦП было отмечено, что по мере повышения класса ЦП, наблюдали прогрессирующее снижение остеокальцина и нарастание С-телопептида, что говорит о преобладании процессов резорбции костной ткани над репарацией у пациентов с ЦП (рис.5).

Остеокальцин, иг/мл С-телолептид, нг/мл

□ Наличие патологии толстой кишки ШОтсутствие патологии толстой кишки

Рисунок 5. Уровень маркеров репарации и деструкции костной ткани в сыворотке крови у пациентов при наличии и отсутствии колонопатии.

В ходе денситометрического обследования снижение минеральной плотности костной ткани выявлено у 70 % пациентов с ЦП. При этом у 19 (32%) пациентов с ЦП были выявлены признаки остеопороза, у 22 (36%) -признаки остеопении, у 19 (32%) - нормальная МГ1КТ.

Клинические проявления остеодистрофии также чаше отмечались у пациентов с подтвержденной на денситометрии снижением МПКТ. нежели у пациентов с нормальной МПКТ.

Для определения «вклада» структурных и функциональных изменений толстой кишки в развитие остеопенического синдрома все пациенты с ЦП I были разделены на 2 группы - с наличием клинико-эндоскопических симптомов патологии кишечника - п=44 (73%) и без признаков колонопатии г - п~16 (27%).

Установлено, что у пациентов с наличием колонопатий регистрируются 1 более высокий уровень маркеров деструкции и более низкий уровень | маркеров репарации костной ткани, чем у пациентов с ЦП без колонопатии.

При анализе частоты встречаемости печеночной остеодистрофии у I пациентов в зависимости от наличия патологии толстой кишки выявлено, что признаки остеодистрофии. по данным денситометрии, достоверно чаще (р<0,05) встречались у пациентов с патологией толстой кишки - 37 (84%), чем у пациентов без признаков ее патологии - 4 (25%) (рис.6). |

80-г<"'"

) 20 I 10

Остеопоро) Остсойення Нормальная МПКТ

0 Наличие патологии толстой кишки И Отсутствие патологии толстой кишки

Рисунок 6. Минеральная плотность костной ткани у пациентов с циррозами печени с наличием и отсутствием патологии толстой кишки.

При анализе полученных результатов были выявлены следующие особенности остеопенического синдрома у пациентов с ЦП. Для пациентов с ЦП характерна высокая распространенность поражения МПКТ. Воспалительные и атрофические изменения в толстой кишке оказывают свое влияние на частоту распространенности и особенности локализации нарушений МПКТ при ЦП.

Также в ходе корреляционного анализа получены данные о тесной связи количественной характеристики ДЭС, продуцирующих серотонин, с нарушением МПКТ - г = 0,51. с уровнем остеокальцина крови - г = -0.49, с уровнем С-телопептида - г = 0,4. что дает возможность предположить о влиянии «кишечного» серотонина на процессы резорбции костной ткани.

В ходе корреляционного анапиза также получены данные о связи между нарушением МПКТ по Т-критерию и наличием морфологических признаков колита СОК: г = - 0,52, атрофией г = - 0,49. Очевидно, что с усилением воспалительных, атрофических и дисбиотических изменений в СОК уменьшается Т-критерий и. как следствие, увеличивается частота

I 17

развития остеопороза и остеопении у пациентов с ЦП. В основе остеопенического синдрома могут лежать изменения абсорбции и экскреции кальция в кишечнике.

Одним из серьезных осложнений ЦП является ПЭ. В ходе проведенной комплексной оценки психоневрологического статуса пациентов с ЦП признаки ПЭ были выявлены у 140 (96%). ПЭ отсутствовали только у пациентов с ЦГ1 класса А - 6 (12,5%).

По мере повышения класса ЦП происходит прогрессирование ПЭ. Минимальная (или латентная) ПЭ выявлена у 62,5% пациентов с ЦП класса А и у 30% всех пациентов с ЦП. Манифестная ПЭ регистрировалась у 96 (66%) пациентов: 1 стадия - V 47 (32%), 2 стадия - V 27 (19%), 3 стадия - у 22 (15%).

Анализируя механизмы ПЭ, мы поставили задачу оценить «вклад» толстой кишки в ее развитие.

Пациенты с ЦП были разделены на группы в зависимости от наличия или отсугствия колонопатии. При анализе частоты встречаемости ПЭ у пациентов в зависимости от наличия колонопатии выявлено, что ПЭ чаше регистрировалась у пациентов с патологией толстой кишки (98%). При этом у пациентов с ЦП и наличием колонопатии манифестная ПЭ встречалась в 73% случаев.

Была выявлена связь между дисбиозом кишечника и ПЭ: с усугублением степени дисбиотических изменений толстой кишки отмечалось прогрессирование стадии ПЭ.

Нами были получены данные о тесной корреляционной связи между наличием энцефалопатии и степенью выраженности колита г = 0,49, что говорит о влиянии структурных изменений кишечника в развитии ПЭ при ЦП.

Таким образом, воспалительные изменения СОК и дисбиоз кишечника вносят свой негативный вклад в развитие и прогрессирование ПЭ. Происходит повреждение кишечного слизистого барьера, большое количество бактериальных липоподисахаридов, продуктов брожения и гниения с образованием аммиака (путресцин, кадаверин, индол, скатол) не обезвреживаются, а поступают из кишечника в кровь, оказывая токсическое влияние на ЦНС.

В соответствии с задачами исследования нами была определена динамика структурных и функциональных изменений кишечника, явлений печеночной энцефалопатии на фоне комплексной терапии ЦП с применением лактулозы (дюфадака) и рифаксимина (альфа-нормикса). Оба препарата, имеющие разные механизмы действия, имеют точкой приложения кишечник. Базисная терапия ЦП проводилась посиндромно в соответствии со стандартами.

60 пациентов с ЦП с патологией толстой кишки и ПЭ различных стадий были разделены на 2 группы: первая группа - пациенты с ЦП различных классов, которые получали базисную терапию, соответствующую классу ЦП, с включением лактулозы в дозе 60 мл в сутки. Вторая группа -пациенты с ЦП различных классов, которые также получали базисную терапию, соответствующую классу ЦП, но к их лечению был добавлен рифаксимин (альфа-нормикс) в дозе 1200 мг/сутки в течение 10 дней. Лечение было начато в стационаре и продолжено амбулаторно в течение 12 недель, при этом лактулоза (дюфалак) была назначена в непрерывном режиме, рифаксимин (альфа-нормикс) - по прерывистой схеме (по 10 дней каждого месяца).

После 12-недельного курса оценивали неврологический статус пациентов по ТСЧ, а также клинические, эндоскопические и морфологические изменения СОК.

В группе пациентов, получавших на фоне базисной терапии рифаксимин, через 12 недель наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения метеоризма, абдоминальных болей. У них достоверно реже (р<0,05) встречались явления кишечного дисбиоза.

При контрольной сигмоскопии в этой группе регистрировалась положительная эндоскопическая динамика: уменьшилась активность воспалительного процесса, наблюдалась эпителизация эрозий СОК. Явления диффузной атрофии, диаметр капилляров, фиброз СОК не изменялись.

В ходе динамического психоневрологического обследования у пациентов с ЦП, получавших дюфалак и рифаксимин, признаки ПЭ отмечались достоверно реже (р<0,05) и были менее выраженными.

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и патогенетической обоснованности включения рифакснмина в схему терапии ЦГ1 у пациентов с ЦП, поскольку он уменьшает симптомы кишечной диспепсии, воспалительные изменения СОК, улучшает показатели микроэкологии толстой кишки.

В результате сочетанного применения пребиотика лактулозы (дюфалака), который является источником энергии и углеводов, обеспечивает бифидогенный эффект, повышает перистальтику кишечника, и антибиотика широкого спектра действия - рифакснмина (альфа-нормикса), подавляющего условно-патогенную кишечную бактериальную флору, которая поддерживает структурные изменения и функциональные расстройства толстой кишки, а также снижает образование бактериями аммиака, участвующего в патогенезе и симптоматике печеночной энцефалопатии, отмечается уменьшение симптомов кишечной диспепсии, воспалительных и дисбнотических изменений СОТК и регресс печеночной энцефалопатии.

Проведенная работа позволила дополнить представления о клиническом значении патологии кишечника при ЦП, определить роль компонентов диффузной эндокринной системы кишечника в развитии кишечных системных проявлений ЦП. Результаты исследования могут быть использованы для динамического наблюдения за пациентами с ЦП с целью ранней диагностики портальной колонопатии. При наличии колонопатии на фоне ЦП необходима целенаправленная диагностика остеодистрофии и ПЭ.

ВЫВОДЫ

1. Клинические признаки поражения кишечника (абдоминальный болевой синдром, метеоризм, кишечная диспепсия) выявлены у 63% пациентов с циррозами печени; частота симптомов кишечной дисфункции увеличивалась по мере повышения класса цирроза печени. Этиология цирроза печени также влияла на вовлечение в патологический процесс толстой кишки: признаки кишечной диспепсии чаще определялись при первичном билиарном и алкогольном циррозах печени.

2. Эндоскопически значимая патология толстой кишки была диагностирована у 80% пациентов с циррозами печени различных классов. Частота выявляемой патологии в слизистой оболочке толстой кишки увеличивалась по мере повышения класса. Этиология, как и стадия болезни, накладывала свой отпечаток на структурные изменения кишечника. Атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки преобладали при первичном билиарном и вирусном циррозах, воспалительно-эрозивные -при алкогольном циррозе печени.

3. Дилатация капилляров слизистой оболочки толстой кишки определена у 76% пациентов. Этот показатель может служить наиболее ранним диагностическим критерием портальной гипертензии.

4. Днсбиоз толстой кишки выявлен у 142 (97%) пациентов. Нормальный состав микрофлоры кишечника определяли только при циррозах печени класса А — 4 (8%). По мере повышения класса цирроза нарастали частота и выраженность дисбиотических изменений.

5. Структурные и функциональные изменения толстой кишки ассоциированы с дисбалансом морфометрических показателей (площади экспрессии) колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, маркеров апоптоза и пролиферации в слизистой оболочке толстой кишки

6. Включение рифаксимина в сочетании с лактулозой (дюфалаком) в базисную терапию циррозов печени повышает эффективность лечения воспалительно-дисбиотическнх изменений толстой кишки и уменьшает симптомы печеночной энцефалопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования пациентов с циррозами печени необходимо включать эндоскопическое, морфологическое и микробиологическое исследование кишечника.

2. Дилатации сосудов слизистой оболочки толстой кишки с утолщением сосудистой стенки, определяемые при морфологическом исследовании колонобиоптата, являются диагностическим критерием ранней диагностики портальной колонопатии.

3. Для определения риска развития остеодистрофии у пациентов с патологией толстой кишки на фоне циррозов печени необходимо исследовать маркеры деструкции и репарации по уровню остеокальцина и С-телопептнда в сыворотке крови, проводить денснтометрню осевого скелета и бедренной кости.

3. Показатели клеточного обновления и апоптоза колоноцитов, а также морфометрические данные колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, могут быть рекомендованы в качестве дополнительного диагностического критерия степени повреждения толстой кишки при циррозах печени.

4. Изменения уровня морфометрических показателей колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину, могут быть использованы в качестве дополнительного фактора риска развития остеопенического синдрома при циррозах печени.

5. Включение в комплексное лечение пациентов с циррозами печени препарата рифаксимин (альфа-нормикс) по 1200 мг в сутки курсом по 10 дней в течение 3 месяцев в сочетании с лактулозой (дюфалаком) в дозе 60 мл в сутки в непрерывном режиме обеспечивает регрессию воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, способствует восстановлению микробиоценоза кишечника, а также позволяет в более сжатые сроки уменьшить явления печеночной энцефалопатии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Овсянникова, В.В. Клинические особенности поражения кишечника при циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэитерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 14-й Рос. конференции «Гепатология сегодня» - 2009. - Т. 19. - № 1 (приложение №33). -С. 16.

2. Овсянникова, В.В. Морфологические особенности колонопатий при циррозах печени / В.В. Овсянникова // Аспирантские чтения СГМУ. -2009. -№3.~ С. 174.

3. Овсянникова, В.В. Клинико-морфологические особенности поражения кишечника при циррозах печени / В.В. Овсянникова // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 70-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета. -Саратов, 2009. - С. 103-104.

4. Овсянникова, В.В. Дисбиоз кишечника как фактор риска развития энцефалопатии при циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 15-й Рос. гастроэнтерологической недели. - 2009. - Т.19. - №5. (приложение №34). - С.99.

5. Овсянникова, В.В. Диагностическое значение показателей пролиферативной активности эпителиоцитов слизистой кишечника в развитии колонопатий на фоне циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова, М.В. Сафонова // Материалы 10-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2010. - С. 139.

6. Особенности слизистой оболочки кишечника при циррозах печени: клинико-морфологические сопоставления / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова, И.М. Кветной, М.В. Сафонова // Материалы 10-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2010. - С.140.

7. Овсянникова, В.В. Опыт применения препарата рифаксимина у больных с печеночной энцефалопатией / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Материалы 10-го съезда Научного общества гастроэнтерологов России. - М.: Анахарсис, 2010. - С.71-72.

8. Овсянникова, В.В. Остеопенический синдром у больных циррозами печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 15-й Рос. конференции «Гепатология сегодня» - 2010. - Т. 20, - № 1 (приложение №35). - С. 15.

9. Овсянникова, В.В. Клиническое значение эпителиоцитов, иммунопозитивных к хромогранину и серотонину, в диагностике колонопатий при циррозах печени /' В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 15-й Рос. конференции «Гепатология сегодня» - 2010. - Т. 20. - № 1 (приложение №35). -С. 15.

10. Овсянникова, В.В. Диагностическое значение колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину, в развитии остеопении при циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 16-й Рос. гастроэнтерологической недели. - 2010. - Т.20 . -№5 (приложение №36.) - С.86.

П.Овсянникова, B.B. Диагностическое значение функционально-морфологических изменений кишечника в развитии энцефалопатии при циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - №2. - С. 365-369.

12. Некоторые механизмы развития остеопенического синдрома при циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова, О.В. Еремин, A.B. Еремин и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - №3. -С. 32-37.

13. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. Алгоритмы: Учебное пособие / И.В. Козлова, М.В. Сафонова, В.В. Овсянникова и др. - Саратов, 2010. - С. 82-116.

14. Овсянникова, В.В. Изменения минеральной плотности костной ткани при циррозах печени / В.В. Овсянникова, И.В. Козлова, М.В. Сафонова П Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 16-й Рос. конференции «Гепатология сегодня» - 2011. - Т.21. - № 1. (приложение №37). -С. 46.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДЭС - диффузная эндокринная система

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СОК - слизистая оболочка кишечника

СОТК - слизистая оболочка толстой кишки

ТСЧ - тест связи чисел

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХДЗГ1 — хронические диффузные заболевания печени

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

HBV - вирус гепатита В

HDV - вирус гепатита D

HCV - вирус гепатита С

Подписано в печать 28.04.2011 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 157/2011

Типография ОООп «Орион» 410031. г. Саратов, ул. Московская, 62 тел.: (8452) 23-60-18

Оглавление диссертации Овсянникова, Виктория Васильевна :: 2011 :: Саратов

Введение

РАЗДЕЛ 1. Аналитический обзор литературы

Глава 1. Обзор литературы. Актуальные и нерешенные проблемы 12 механизмов возникновения и прогрессирования циррозов печени

1.1. Патология ЖКТ при циррозах печени

1.1.1. Патология пищевода и желудка при циррозах печени.

1.1.2. Патология тонкой кишки при циррозах печени 20 1.1.3 Патология толстой кишки при циррозах печени.

1.2. Роль некоторых компонентов ДЭС, показателей клеточного обновления и апоптоза в развитии патология ЖКТ при хронических 23 диффузных заболеваниях печени.

1.3. Энцефалопатия при циррозах печени.

1.4. Остеопенический синдром при циррозах печени.

1.5. Проблемы терапии циррозов печени. 39 РАЗДЕЛ 2. Результаты собственных исследований

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Эндоскопические и морфологические методы исследования

2.3. Гистохимические и иммуногистохимические методы

2.4. Бактериологический анализ кала на дисбактериоз

2.5. Методы диагностики печеночной энцефалопатии

2.6. Методы диагностики остеопенического синдрома.

2.7.Статистическая обработка полученных результатов исследования

2.8. Клинико-микробиологическая и морфофункциональная характеристика кишечника практически здоровых лиц контрольной 63 группы

Глава 3. Клинические, эндоскопические и морфологические особенности толстой кишки при циррозах печени.

3.1. Клинические, эндоскопические и морфологические особенности толстой кишки при циррозах печени.

3.2. Клинико-диагностическое значение показателей количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и 99 хромогранину-А, при циррозах печени

3.3. Клинико-диагностическое значение показателей клеточного обновления слизистой оболочки толстой кишки при циррозах печени.

Глава 4. Патология толстой кишки и системные проявления циррозов печени.

4.1. Патология толстой кишки и печеночная остеодистрофия.

4.2. Патология кишечника и печеночная энцефалопатия.

Глава 5. Динамика кишечных и системных проявлений циррозов печени на фоне базисной терапии

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Овсянникова, Виктория Васильевна, автореферат

Актуальность проблемы. Циррозы печени (ЦП) по своей медицинской и социально-экономической значимости занимают одно из ведущих мест среди заболеваний человека. Высокая распространенность ЦП в структуре соматической патологии, развитие опасных для жизни осложнений, рефрактерность к лечению, высокая частота инвалидизации и смертности, а также экономический ущерб, наносимый ЦП, определяют актуальность изучаемой проблемы [6,20,22,73,83,170,178].

В экономически развитых странах ЦП входят в число шести основных причин смерти лиц в возрасте 35-60 лет и составляют от 14 до 30 случаев на 100000 населения [22,73,146,189,192]. От вирусных ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся на фоне НВУ-инфекции, в мире ежегодно умирают 40 млн. человек. [14,56, 85,148,206].

Среди пациентов с хроническими вирусными заболеваниями печени 78-80% лиц в возрасте 20-29 лет [22,109,135,261,241,267].

ЦП развивается постепенно, долгое время без клинических проявлений, однако при неблагоприятных обстоятельствах возможно быстрое формирование болезни за 6-18 мес. [1, 13,24,44,91,149,164,165]. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин [61,70,73,166,179,191,573,248]. Преимущественно ЦП диагностируется у лиц старше 40 лет [1,5,56,761,265,273].

С момента введения термина «печеночная, портальная колонопатия» в 80-х годах XX века изучаются отдельные механизмы развития патологии толстой кишки при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП) [31,39,58,68,89,154,193]. Вместе с тем, частота встречаемости, клиническое течение и особенности развития патологии тоетой кишки на фоне различной этиологии и стадии ЦП изучены недостаточно.

ЦП - системная патология, в том числе с вовлечением в патологический процесс кишечника [40, 69, 154,159,268]. Воспалительные изменения слизистой, развитие избыточного бактериального роста в кишечнике, повышение проницаемости СОТК при ЦП, приводят к развитию эндотоксемии, становятся 6 фактором риска формирования различных системных поражений [23, 29,34,41,67,93,94,141,169,176,181].

Широко обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой (ДЭС) в развитии патологии органов пищеварения [71,105,129,222]. Особое внимание исследователей в последние годы привлекает изучение колоноцитов слизистой оболочки кишечника (СОК), иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А. [71,79,80,105,129,174,180,195,196,197,222]. Сведения об участии серотонина и хромогранина-А в развитии патологии кишечника немногочисленны, а результаты их противоречивы [71,79,105,129,174]. Данные об относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, об их связи с структурно-функциональными и дисбиотическими изменениями кишечника при ЦП отсутствуют.

Не определены особенности клеточного обновления колоноцитов СОК на фоне ЦП. Отсутствуют сведения о возможной роли колоноцитов, продуцирующих серотонин и хромогранин-А в нарушениях процессов репарации и резорбции костной ткани у пациентов с ЦП.

Противоречивы данные о клинической эффективности различных схем базисной терапии ЦП с включением лактулозы (дюфалака) и рифаксимина (альфа-нормикса) [3, 96,97,99,156,212, 245,246,258,262,287,289].

Таким образом, клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при ЦП изучены недостаточно.

Все изложенное стало основанием для настоящего исследования.

Цель работы: определить клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при различных этиологических вариантах и классах циррозов печени, изучить «вклад» структурных и функциональных изменений толстой кишки в развитие системных проявлений циррозов печени -остеопении и печеночной энцефалопатии.

Задачи исследования:

1. У больных с циррозами печени различной этиологии и класса изучить: а) частоту встречаемости кишечной дисфункции, функциональные и морфологические особенности толстой кишки, диаметр капилляров в слизистой оболочке толстой кишки; б) показатели количественной площади колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину, хромогранину-А; маркеры пролиферации и апоптоза; в) частоту встречаемости и степень выраженности дисбиоза кишечника, г) частоту встречаемости и выраженность остеопенического синдрома в сопоставлении с состоянием толстой кишки; д) частоту встречаемости и выраженность печеночной энцефалопатии энцефалопатии в сопоставлении с состоянием толстой кишки.

Научная новизна работы

Впервые проведен комплексный анализ клинических, морфологических, микробиологических особенностей толстой кишки в сопоставлении с этиологией и классом ЦП. Впервые при ЦП изучены иммуногистохимические и морфометрические показатели площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, маркеры клеточного обновления. Впервые установлены связи между степенью выраженности структурных изменений толстой кишки и морфометрическими особенностями компонентов ДЭС, маркеров регенерации СОТК с этиологией и классом ЦП. Показана диагностическая значимость показателей диаметра капилляров толстой кишки в доэндоскопической верификации портальной гипертензионной колонопатии. Впервые определен «вклад» патологии толстой кишки при ЦП в развитии печеночной остеодистрофии и ПЭ. Показана клиническая эффективность базисной терапии с одновременным включением рифаксимина и лактулозы у пациентов с ЦП в комплексном лечении ПЭ различных стадий.

Практическое значение работы

Положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования

Апробация работы.

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на конференциях молодых ученых СГМУ (Саратов, 2009), на 15-ой и 16-ой Российских гастроэнтерологических неделях (Москва 2009, 2010), 10-м съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Российские научные школы. Технологии и качества», 3-ей совместной школе для врачей AGA и НОГР (Москва, 2010), на 14, 15, 16-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва 2009, 2010, 2011). Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской, госпитальной и поликлинической терапии лечебного факультета, терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 202 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 45 рисунками. Список литературы содержит 292 источника, из них 163 - отечественных, 129 - иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при циррозах печени"

выводы

1. Клинические признаки поражения кишечника (абдоминальный болевой синдром, метеоризм, кишечная дисфункции) выявлены у 63% пациентов с циррозами печени; частота симптомов кишечной дисфункции увеличивалась по мере повышения класса цирроза печени. Этиология цирроза печени также влияла на вовлечение в патологический процесс толстой кишки: признаки кишечной диспепсии чаще определялись при первичном билиарном и алкогольном циррозах печени.

2. Эндоскопически значимая патология толстой кишки была диагностирована у 80% пациентов с циррозами печени различных классов. Частота выявляемой патологии в слизистой оболочке толстой кишки увеличивалась по мере повышения класса. Этиология, как и стадия болезни, накладывала свой отпечаток на структурные изменения кишечника. Атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки преобладали при первичном билиарном и вирусном циррозах печени, воспалительно-эрозивные - при алкогольном циррозе печени. Дилатация капилляров слизистой оболочки толстой кишки определена у 76% пациентов. Этот показатель может служить наиболее ранним диагностическим критерием портальной гипертензии.

3. Дисбиоз толстой кишки выявлен у 142 (97%) пациентов. Нормальный состав микрофлоры кишечника определяли только при циррозах печени класса А -4 (8%). По мере повышения класса цирроза нарастали частота и выраженность дисбиотических изменений.

4. Структурные и функциональные изменения толстой кишки ассоциированы с дисбалансом морфометрических показателей (площади экспрессии) колоноцитов, иммунопозитивных к серотонину и хромогранину-А, маркеров апоптоза и пролиферации в слизистой оболочке толстой кишки.

5. Признаки печеночной остеодистрофии у пациентов с патологией толстой кишки встречались чаще - у 37 (84%), чем у пациентов без патологии толстой кишки - у 4 (25%). При циррозах печени манифестная энцефалопатия регистрировалось у 78% пациентов с патологией кишечника, чем у пациентов без патологии кишечника - 6%. У пациентов с патологией толстой кишки на фоне циррозов печени частота развития системных проявлений (остеодистрофии и энцефалопатии) существенно выше.

6. Включение рифаксимина в сочетании с лактулозой (дюфалаком) в базисную терапию циррозов печени повышает эффективность лечения воспалительно-дисбиотических изменений толстой кишки и уменьшает симптомы печеночной энцефалопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Для определения риска развития остеодистрофии у пациентов с патологией- толстой кишки на фоне циррозов печени необходимо исследовать маркеры деструкции и репарации по уровню остеокальцина и С-телопептида в сыворотке крови, проводить денситометрию осевого скелета и бедренной кости.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Овсянникова, Виктория Васильевна

1. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольная болезнь печени / Д.Т, Абдурахманов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. - Т. 17. - №6. - С. 4-10.

2. Абусева, 3. А. Постменопауза и возрастные особенности локализации остеопороза / 3. А. Абусева, Н. В. Стрижова, Н. А. Берестовая // Акушерство и гинекология. — 2005. -№ 2. С. 50-52.

3. Агафонова, Н.А Невсасывающиеся (кишечные) антибактериальные препараты в гастроэнтерологии: спектр применения рифаксимина / H.A. Агафонова // Consilium medicum. 2009. - №1. - С. 61-66.

4. Акмаев, И.Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений / И.Г. Акмаев//Клин, медицина.- 1997. —№11. -С. 8-13.

5. Алимова, C.B. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкогольокисляющих ферментов: Автореф. дис.канд. мед. наук / C.B. Алимова. — Москва. 2005. — С. 22.

6. Алкогольная болезнь печени / А.И. Хазанов, C.B. Плюснин, С.А. Белянин и др. // Руководство для врачей / Под. ред. А.И. Хазанова. М.: ООО «Люкс принт».-2008.-318 с.

7. Апросина, З.Г. Аутоиммунный гепатит / З.Г. Апросина // Практическая гепатология / Под ред. H.A. Мухина. М. - 2004. - С. 101-105.

8. Ардатская, М.Д. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции дисбактериоза / М.Д. Ардатская, О.Н. Минуш кин // журнал «Consilium medicum», приложение гастроэнтерология. 2006. -Т. №8. - №2. - С. 27-32.

9. Аруин, JI.И. Апоптоз и патология печени. / Л.И. Аруин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. №2. -С. 6-10.

10. Аруин, Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.И. Аруин // Клиническая медицина. 2000. - Т. 78. - №1. -С. 5-10.

11. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. М.: «Триада-Х», -1998.-496 с.

12. Арутюнов, А.Т. Диагностика и лечение хронических заболеваний печени / А.Т. Арутюнов, И.О. Иваников, В.Е. Сюткин. М.: Принт-ателье, - 2005. -304 с.

13. Арямкина, О.Л. Гематологические нарушения при хронических гепатитах и циррозах вирусного генеза / О. Л. Арямкина, Н.Н.Климова, Л.Н. Савоненкова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. -Т. 13. -№1. - Прил. 18.-С. 6.

14. Бабин, В.Н. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора / В.Н. Бабин, О.Н. Минушкин, A.B. Дубинин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2009. т.19. -№1.- Прил. 33.-С. 6.

15. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза /А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. М.: Эдиториал УССР, - 2002. - 320 с.

16. Белоусова, Е.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника / Е.А. Белоусова // Фарматека. 2009. - т.176. - №2. - С.8-16.

17. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патол. 2001. - №1. - С. 51-60.

18. Белякин, С.А. Этиологическая структура цирроза печени у лечившихся в многопрофильном госпитале больных / С.А. Белякин, А.Н. Бобров, C.B. Плюснин // Российский журнал гастроэнтерологии,' гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - №6. - С. 76-82.

19. Беневоленская, Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине / Л.И. Беневоленская // Научно-практическая ревмотология. — 2005. — №1. — С.4-7.

20. Бобров, А.Н. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных / А.Н. Бобров, А.И. Павлов, C.B. Плюснин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2006. Т.16. - №2. - С. 19-24.

21. Богомолов, П.О. Коррекция печеночной энцефалопатии: патофизиологические основы применения пребиотиков / П.О. Богомолов, A.B. Петраков, О.С. Кузьмина // Трудный пациент. 2006. - №7. - С. 37-40.

22. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / Под ред. В.Т Ивашкина. -2-е изд. М.:Изд.дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

23. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии / В.М. Бондаренко. М.: Триада. - 2007.

24. Бочарова, Л.В. Ранняя диагностика холестаза при хронических заболеваниях печени / Л.В. Бочарова, С.С. Катаев, Л.П. Сапожкова и др. // Клиническая медицина 1987. - №8. - С.59-62.

25. Буеверов, А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - т.8. - №5- С. 18-21.

26. Буеверов, А.О. Клиническое значение апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2009. - т.14. - №2. - С. 4-10.

27. Буеверов, А.О. Трудные вопросы диагностики и лечения печеночной энцефалопатии / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - №1. - С.9-15.

28. Бурневич, Э. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени / Э. Бурневич, Т. Лопаткина, Д. Абдурахманов // Врач. -2001. -№3. С. 26-29.

29. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд., испр. И доп. - М.: Изд. Дом «М-Вести», 2005. -416 с.

30. Буткевич, Е.И. Клинико-морфо-функциональные особенности портальной гастропатии у больных хроническими диффузными заболеваниями печени: Дис.канд. мед. наук. / Е.И. Буткевич. Смоленск, 2003. 144 с.

31. Вовк, Е. И. Печеночная энцефалопатия в практике врача скорой медицинской помощи / Е.И. Вовк // Лечащий врач. 2003. - №9. - 52-55.

32. Волчкова, Е. В. Болезни печени и желчевыводящих путей печеночная энцефалопатия: особенности клинического течения и патогенетической коррекции / Е.В. Волчкова, Л.Н. Кокорева // СошШшп-МесИсит. 2005. - Т. 7.- №6.-451-456.

33. Вахрушев, Я.М. Желудочно-кишечный тракт как эндокринный- орган / Я.М. Вахрушев // Очерки по нейрогуморальной регуляции дыхательной и пищеварительной системы / Под ред. В.И. Крючковой, Я.М. Вахрушева. Ижевск, 1993.-С. 49-78.

34. Глушенков, Д.В. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени / Д.В. Глушенков, Ч.С. Павлов, М.В. Маевская // Рос. журн. гаст роэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2008. — Т. 18. — № 8. — С. 9.

35. Воробьев, Л.П. Новое в лечении нарушений гемодинамики при циррозе печени / Л.П. Воробьев, И.В. Маев // Клин, медицина. 1999. - №9. - С. 1114.

36. Галимова, С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени// С.Ф. Галимова, М.Ю. Надинская М.Ю., М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - №4. - С. 22-28.176

37. Гарбузенко, Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Клин, медицина. 1996. - №2. - С. 5-7.

38. Гарбузенко, Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. 2007. - Т.79. -№2. - С.73-77.

39. Гарбузенко, Д.В. Роль микрофлоры кишечника в развитии осложнений портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Клиническая медицина. 2007. - №8. - С. 15-19.

40. Гарбузенко, Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -№5.-С. 23-28.

41. Гарбузенко, Д.В. Фармакотерапия портальной гипертензии / Д.В. Гарбузенко // Клиническая медицина. 2004. - №3. - С. 16-20.

42. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Руководство для врачей / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. М.: Миклош, 2007. -600 с.

43. Голванова, Е.В. Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печни: Автореф. дис.докт. мед. наук / Е.В. Голованова. Москва, 2009. - 44с.

44. Григорьев, ПЛ. Синдром раздраженной кишки, ассоциированный с дисбактериозом / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. -2000.-N7.-С. 305-307.

45. Дамулин, И.В. Печеночная энцефалопатия: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты / И.В. Дамулин // Гастроэнтерология. — 2006. -№.2 Приложение к журналу Consilium medicum. - С. 54-59.

46. Ермакова, И.П. Динамика минеральной плотности костиу реципиентов после пересадки печени / И.П. Ермакова, Я.Г. Мойсюк, В.П. Бузулина // Остеопороз и остеопатии. 2009. - №2. - С. 2-5.

47. Ершова, О.Б. Современные подходы к профилактике остеопороза. Качество жизни / О.Б. Ершова // Медицина. 2006. - №5. - С. 69-75.

48. Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы / М. Гроссман, В. Сперанцева, Н. Бассо М.: Медицина, 1981. - 271 с.

49. Жуков, Н.А. Роль эндогенной гуморальной регуляции кишечника в формировании синдрома раздраженного кишечника / Н.А. Жуков, Е.А. Сорокина, В.А. Ахмедов // Экспер.клин.гастроэнтерология. 2002. - N1. - С. 86-90.

50. Закиров, И.Г. Дисбактериоз кишечника при хронических вирусных гепатитах / И.Г Закиров // Казань. 2003. - С. 86.

51. Звягинцева, Т.Д. Коррекция дисбиотических нарушений при синдроме раздраженного кишечника / Т.Д. Звягинцева, И.М. Плутенко // Сучасна гастроентерология. — 2008. — № 4. — С. 72-75.

52. Иванов, А. Г. Выбор терапевтической тактики при печеночной энцефалопатии / А. Г. Иванов, В. В. Трусов // Каз. мед. журн. 2007. — Т. 88 -№1.-С. 40-43.

53. Ивашкин, В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. -М.: Литерра, 2007. 160 с.

54. Ивашкин, В.Т. . Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов А.О. — М.: М-Вести, 2001.— 102 с.

55. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / В.Т. Ивашкин // Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. изд. 2-е. - М.: Изд. дом «М-Вести». - 2005. - 416 с.

56. Ивашкин, В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998-№5-С. 13-17.

57. Ивашкин, В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. -2008. т. 18. - №4 - С. 4-13.

58. Ивашкин, В.Т. Преждевременная смертность в Российской Федерации и пути ее снижения / В.Т. Ивашкин, И.М. Уланова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. 2006. - т. 16. - №1- С. 8-14.

59. Ивашкин, В.Т. Процессы пролиферации и апоптоза при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. 2008. - т. 12. - №6 - С. 38-43.

60. Изменения в желудке при портальной гипертензии у больных циррозом печени алкогольной этиологии / Е.П. Корнеева, В.Г. Пономарев, П.Н. Попов и др. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. 1998. - №1. -С. 192-197.

61. Ильченко, Л.Ю. Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая, О.С. Васнев // Фарматека. -2007.-№2. — С.71-78.

62. Ильченко, Л.Ю. Современные представления о первичном билиарном циррозе / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Голованова, Т.М. Царегородцева // Терапевтический архив. 2005. - №2. - С.50-54.

63. Каграманова, A.B. Портальная гипертензионная колонопатия у больных циррозом печени / A.B. Каграманова, A.B. Яковенко, И.З. Гиоева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. -2009. Т. 19. - № 1. - Прил. 3. - С.12.

64. Калинин, A.B. Гастроэнтерология и гепатология / A.B. Калинин, А.И. Хазанов // Руководство для врачей / Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова.- М.: Изд. Миклош, 2007. 600 с.

65. Кветной, И.М. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль биологического феномена в регуляции гомеостаза / И.М. Кветной, И.Э. Ингель // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 130. -№1.- С. 483-487.

66. Климов, П.К. Эндогенные пептиды как единая система регуляторных веществ / П.К. Климов // Физиол. Журн. им. Сеченова. 1993. - №8. - С. 8087.

67. Клинико-морфологические проявления гастропатии у больных с портальной гипертензией / С.Г. Хомерики, С.В. Мельникова, Б.И. Обуховский, Э.П. Яковенко // Гепатология. 2005. - №1. - С. 8-15.

68. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Болезни печени и билиарной системы / Под.ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. М.: ГИУВ МО РФ, - 2002. т.З. - 363 с.

69. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 171 с.

70. Ковалева, Л. И. Синдром портальной гипертензии по данным клинических исследований / Л.И. Ковалева, Г.И. Холошина, В.И. Логинов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — Т. 10. — №1. — С. 17.

71. Козлова, И.В. Хронические диффузные заболевания печени в общеврачебной практике / И.В. Козлова, М.В. Сафонова. Саратов: Изд-во СГМУ, 2006.-С. 68-73.

72. Козлова, И.В. Апудоциты и тучные клетки при хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки: клинико-морфологические сопоставления / И.В. Козлова, М.А. Осадчук, И.М. Кветной // Терапевтический архив. 2000. - №2. - С. 32-36.

73. Козлова, И.В. Синдром раздраженного кишечника: новые аспекты патогенеза, диагностики, прогнозирования течения / И.В. Козлова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. -№3. - С. 57-62.

74. Крамарев, С.А. Защитные функции мшфофлоры кишечника /С.А. Крамарев, О.В. Выговская, Д.С. Янковский и др. // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология . — 2008. —№ 251. — С. 62-67.

75. Краснова, М.В. Летальность у пациентов с циррозом печени / М.В. Краснова, В.В. Бедин, М.А. Шамрай // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - Т. 15. - №1. - Прил. №24. - С. 37.

76. Лапшин, A.B. Желудочно-кишечные кровотечения у больных циррозом печени / A.B. Лапшин, Ч.С. Павлов // Лечение циррозов печени: Метод. Рекомендации / Под ред. В.Т. Ивашкина. М. - 2003. - С. 40-48.

77. Лебезев, В.М. Печеночная энцефалопатия при хирургическом лечении больных с портальной гипертензией / В.М. Лебезев, Л.В. Губский // Клиническая медицина. 1995. - Т.73. - №1. - С. 37-39.

78. Лопаткина, Т.Н. Возможности противовирусной терапии циррозов печени в исходе хронического гепатита В и С / Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. 2005. - №1. - С. 31-35.

79. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / У. Лейшнер. М.: Анахарсис, 2005. - 432 с.

80. Маев, И.В. Синдром раздраженного кишечника / И.В. Маев, C.B. Черемушкин, Е.Г. Лебедева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - Т. 10. - №5. - С. 70-75.

81. Маевская, М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов В и С / М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - Т. 16. - №2. -С. 25-39.

82. Мансуров, X. X. Портальная гипертензия: патофизиология, классификация, диагностика и тактика ведения больных / Х.Х. Мансуров // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2000. — Т. 7. — №3. — С. 69-72.

83. Масюк, А.И. Молекулярная физиология образования желчи / А.И. Масюк // Вестник РАМН. 1996. - №1. - С.17-21.

84. Махов, В.М. Желудочно-кишечный тракт при острой и хронической алкогольной интоксикации / В.М. Махов, С.А. Галлямова, М.В. Юраж // Рос. мед. журнал. 2000. - № 2. - С. 3-10.

85. Мехтиев, С.И. Портальная гипертензия у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / С.И. Мехтиев, В.Б. Гриневич, C.B. Чепур. — СПб.: Береста, 2004. — 319 с.

86. Митник, З.М. Остеопороз и остеопеничний синдром при хронических заболеваниях печени: факторы риска, механизмы развития, диагностика, лечение: Дис.докг. мед. наук. / З.М. Митник. Ивано-Франковск, 2003. -349 с.

87. Михайлов, Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №3. - С.2-6.

88. Мухин, Н.А. Этиотропная терапия циррозов печени / Н.А. Мухин, Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов и др. // Клиническая фармакология. — 2006. -№1. С. 25-39.

89. Мялина Ю.Н. Клинико-лабораторные и инструментальные кри.терии диагностики и прогнозирования течения дивертикулярной болезни кишечника: Дис.канд. мед. наук / Ю.Н. Мялина. Саратов, 2008. 174 с.

90. Надинская, М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза / М.Ю. Надинская // Consilium Medicum. — 2001. — № 6. — С. 286-292.

91. Надинская, М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту / М.Ю. Надинская // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. -№ 1. - С. 10-17.

92. Надинская, М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии у больных циррозом с позиции доказательной медицины: мифы и реальность / М.Ю.Надинская//журнал «Consilium medicum». 2006. - Т. №8. -№1. -С. 31-35.

93. Никитенко, В.М. Транслокация бактерий из желудочно-кишечного трактата естественный защитный механизм / В.М Никитенко, Е.И. Ткаченко, А.Л. Стадников и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. —2004.—№1.—С.48.

94. Никитин, И.Г. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом / Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Федоров И.Г. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №5. - С. 40-43.

95. Новокшенова, Т.П. Сравнительный анализ вирусных и алкогольных циррозов печени / Т.П. Новокшенова, А.И. Кирсанова, Н.С. Язенок // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2005.-Т.15.- №1. прил. 24. - С. 38.

96. Обуховский, Б.И. Портальная гипертензионная гастропатия у больных циррозом печени (клинико-морфологические исследования): Автореф. дис. .канд.мед.наук / Б.И. Обуховский. М., - 2006. — 22 с.

97. Осадчук, М.А. Диффузная нейроэндокринная система / М.А. Осадчук, В.Ф. Киричук, И.М. Кветной. Саратов: Изд-во СГМУ. - 1996. - 128 с.

98. Осадчук, A.M. Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения: Автореф. дис. .д-ра мед. наук /A.M. Осадчук. Волгоград, - 2005. - 38 с.

99. Особенности артериальной гемодинамики внутренних органов при циррозе печени / К. Маисая, М. Мизандари, А. Мтварадзе и др. // Медицинская визуализация. — 2001.- №2. С. 59-61.

100. Оценка портального кровотока при циррозе печени / В.В. Митьков, М.Д. Митькова, В.А. Федотов и др. // Ультразвуковая диагностика. 2000. -№4.-С. 10-17.

101. Павлов, Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол.гепатол. колопроктол. — 2006. — Т. 16 —№ 4. — С. 65—78.

102. Павлов, Ч.С. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов, В. Б. Золоторевский, М.С. Томкевич // Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2006. — Т. 16.—№ 1.—С. 20-29.

103. Павлов, Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов, Ю.В. Шульпекова, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. — Т. 15. - №5. - С. 23-28.

104. Павлов, Ч.С. Современные методы ранней диагностики фиброза печени / Ч.С. Павлов, В.В. Золоторевский, В.Т. Ивашкин и др. // Клин, медицина. 2005. - Т. 83. - №> 12. - С. 58-60.

105. Павлов Ч.С Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени / Ч.С. Павлов // Рос. мед. журн. 2007. - Т. 9. - № 1. - С. 1115.

106. Павлов Ч.С Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч.С. Павлов // Рос. мед. вести. — 2008.- Т. 12, № 1. С. 31-37.

107. Павлов, А.И. Этиологические факторы циррозов печени с летальным исходом / А.И. Павлов, С.В. Плюснин, А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол.гепатол. колопроктол. — 2005. — Т. 15. — № 4. — С. 65—78.

108. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: ОАО «Изд-во «Медицина»». 2008. - 384с.

109. Панахова, П.К. К вопросу лечения осложнений цирроза печени / П.К. Панахова, Д.М. Велиханова, А.П. Гасанова, З.М. Шамхалов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — Т. 10. — № 5. — С. 87.

110. Парфенов, А.И. / Морфофункциональные изменения и микробиоценоз толстой кишки у больных язвенным колитом // А.И. Парфенов; П.О. Богомолов, В.М. Луфт // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. №1. - С. 55-61.

111. Подымова, С.Д Гепатогенная энцефалопатия / С.Д. Подымова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1997. -Т.7. -№1. С. 88-91.

112. Подымова, С.Д. Первичный билиарный цирроз / С.Д. Подымова // Болезни органов пищеварения. — 2002. — № 2. — С. 57-61.

113. Подымова, С.Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности, диагностика, лечение / С.Д. Подымова // журнал «Consilium medicum», приложение гастроэнтерология. -2001. -№3. — С. 19-22.

114. Потапова, В.Б. Серотонинэргическая система в патогенезе экспериментального язвенного колита / В.Б. Потапова, А.Э. Лычкова, Л.Б. Лазебник // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2007. - №6. -С. 8-12.

115. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, А.О. Бондаренко и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №6. - С. 3843.

116. Радченко, В.Г. Хронические заболевания печени / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, В.В. Нечаев. СПб.: Издательство «Лань», 2000. - 192 с.

117. Райхлин, Н.Т. Апоптоз основные механизмы развития и роль в онкологической практике / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. Петрова С.В., Райхлина Н.Т. Казань. - 2000. - С. 250-266.

118. Райхлин, Н.Т. АПУД-система: структура, функции, патология / Н.Т. Райхлин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. - №3. -С. 34-36.

119. Рожинская, JI.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. — Москва: Издатель Мокеев, 2000. 342 с.

120. Решетняк, В.И. Механизмы желчеобразования и первичный билиарный цирроз / В.И. Решетняк. М.: Издат. дом: Красная площадь, 2002.-78 с.

121. Садовникова, И. И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения / И.И. Садовникова // Российский медицинский журнал. -2003. №5. - С. 18-22.

122. Сафонова, М.В. Клинические особенности, механизмы развития и диагностические критерии патологии гастродуоденальной зоны при хронических диффузных заболеваниях печени: Дис.канд. мед. наук. / М.В. Сафонова. Саратов, 2007. 167 с.

123. Силивончик, Н. Н. Характеристика прогрессирования портосистемной энцефалопатии у больных циррозом печени / Н.Н. Силивончик // Белорусский медицинский журнал. — 2003. —№1. — 77-82.

124. Соловьева, Н.В. Нарушения функций печени и микробиоценоза толстой кишки при хронических вирусных гепатитах / Н. В. Соловьева // ИНФЕКЦ. БОЛЕЗНИ. 2009. - № 2. - С. 13-16.

125. Сравнительный анализ вирусных и алкогольных циррозов печени / Т.П. Новокшенова, А.И. Кирсанова, Н.С. Язенок, С.Е. Гусинин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - Т. 15. - № 1 (прил. 24). - С. 38.

126. Сюткин, В.Е. Выявление скрытой печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени различной этиологии и степени тяжести/В.Е. Сюткин, Р.Ю. Волохова, И.О. Иваников//журнал «Consilium medicum». 2007. -том №9. - №1. - С. 24-29.

127. Тетерина, Н. С. Изменения системной гемодинамики у больных циррозом печени, осложненным кровотечением / Н. С. Тетерина, А. К. Лебедев // Скорая мед. помощь. 2009. - Т. 10. №1. - С. 51-53.

128. Ткаченко, Е.В. Клиническое значение гастроинтестинальных гормонов / Е.В. Ткаченко // Эксперимент, и клин, гастроэнтерол. — 2004. № 5. — С. 111-116.

129. Топчеева, О.Н. Минеральная плотность костной ткани у больных циррозом печени / О.Н. Топчеева, В.Н. Дроздов, Ю.В. Эмбутниекс // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология . 20. — №. — С.51-55.

130. Торопцова, Н.В. Остеопороз: современный взгляд на проблему / Н.В. Торопцова, Л.И. Беневоленская // Лечащий врач. 2008. - №4. - С. 38-40.

131. Умерова, А.Р. Синдром эндогенной интоксикации при хронических гепатита и циррозах печени. Патогенез, диагностика, лечение: Дис.канд. мед. наук. / А.Р. Умерова. Астрахань, 2010. 242 с.

132. Фильченков, A.A. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека / A.A. Фильченков, И.В. Абраменко. Киев: ДИА, 2001. -324 с.

133. Хавкин, А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А.И. Хавкин // РМЖ. — 2003. — Т. П. — №3. —С. 122-126.

134. Хазанов, А.И. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза печени и цирроз-рака / А.И. Хазанов, А.П. Васильев, Ю.А. Родин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т.2. - №2. - С.10-15.

135. Хазанов, А.И. Усовершенствование системы Child-Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени / А.И. Хазанов, H.H. Некрасова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. — №2. — С.16-20.

136. Хазанов, А. И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 60-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — Т. 11. — №5. — С. 56-61.

137. Хомазюк, Т. А. Морфологические и клинико-биохимические параллели у больных циррозом печени / Т.А. Хомазюк, С.Й. Крыжановская,

138. Jl.M. Шендрик // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопрокгологии. 2003. - Т.14. - №1. - прил. 18 - С.26.

139. Хомерики, С.Г. Процессы регенерации в слизистой оболочке желудка и канцерогенез / С.Г. Хомерики // Рос. журн. гастроэнтерол.,. гепатол., колопрокгол. -2001.-Т. 11.-№2.-С. 17-23.

140. Цодиков, Г.В. Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии/ Г.В. Цодиков, П.О, Богомолов П.О. // Русск. мед. журн.— 2003. -№5.~ С. 76-80.

141. Чесноков, Е.В. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии / Е.В. Чесноков, Э.А. Кашуба. Тюмень, 2000. - 285 с.

142. Шагова, Ю.В. Клинико-прогностическое значение функциональных и; структурных изменений кишечника при псориазе: Дис.канд. мед. наук. / Ю.В. Шагова. Саратов, 2009. 160 с.

143. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дули / Под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А. / Пер. с англ. М.: Гэотар»^ Медицина, 2002. - 864 с.

144. Шульпекова, О.Ю. Боли в животе при циррозе печени: действие врач^^ / Ю.О. Шульпекова // Лечение циррозов печени: Метод. Рекомендации / Под^ ред. В.Т. Ивашкина. М. - 2003. - С. 27-39.

145. Шулятьев, И.С. Лактулоза в лечении печеночной энцефалопатии / li.Ql Шулятьев, Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая // Экспер. и клин, гастроэнтерол^-- 2003.-№5.-С. 38-41.

146. Щербенков, И.М. Печеночная недостаточность / И.М. Щербенкоь /у Consilium medicum. 2009. - №1. - С.37-41.

147. Яковенко, А.В. Портальная гипертензионная дуоденопатия у больщ**-^ циррозом печени / А.В. Яковенко, А.В. Каграманова, И.З. Гиоева /у Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009.-Т. 19.-№1.- прил. 33.-c.20.

148. Яковенко, А.В. Цирроз печени. Вопросы терапии. / А.В. Яковещсс^5

149. Э.П. Яковенко // Consilium medicum. 2006. - №7. - С. 13-16.1&9

150. Яковенко, Э.П. Внутрипеченочный холестаз от патогенеза к лечению / Э.П. Яковенко, ПЛ. Григорьев, Н.А. Агафонова // Практикующий врач. -1998. -т. 2. - №13. - С. 20-23.

151. Яковенко, Э.П. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии / Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В. Каграманова // Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2008. - Т.10. - № 2. - С.41-46.

152. Яковлев, М.Ю, Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерьерной функции печени в развитии эндотоксемии и воспаления / М.Ю. Яковлев // Казанский медицинский журнал. 1998. -Т. 2. - №13. -С. 20-23.

153. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А, Ярилин, М.Ф. Никонова, А.А, Ярилина // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2 — №1. -С.7-17.

154. Arthur, M.J.P. Progress in liver fibrosis / M.J.P. Arthur // Cells of the Hepatic Sinusoid / Eds. E. Wisse et al. Kuppfer Cell Found. Leiden, 1995. -Vol. 5. - P. 372-376.

155. Arthur, M.J.P. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С / M.J.P. Arthur // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. -P. 1525-1528.

156. Alcohol as a risk factor for global burden of disease / J. Rehm, R. Room, M. Monteiro et al. // Eur. Addict. Res. 2003. - Vol. 9. - P. 157-164.

157. Aris, R.M. Severe osteoporosis before and after lung transplantation / R.M. Aris, I.P. Neuringer, M.A. Weiner // Chest. 1996. - Vol 109. -P. 1176-1183.

158. Backhed, F. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / F. Backhed, H. Ding, T. Wang // Proc. Natl Acad. Sci. USA. —2004. —Vol.101. —P. 15718-15723.

159. Barker, J.M. Polyendcrine autoimmunity / J.M. Barker // Curr. Diab. Rep.2005.-Vol. 5. -P. 84-90.

160. Bayliss, M.S. Methods in outcome research in hepatology: definitions and domains of qualita of life / M.S. Bayliss // Hepatology. 2000. - Vol. 29. - P.4-6.

161. Biggins, S. W. Model for end- stage liver disease (MELD) exception for ascites / S.W. Biggins, S. Colquhoun, R.G. Gish // Liver Transplantation. 2006. -Vol.12.-№3.-P. 88-90.

162. Bianci, G. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis / G. Bianci, E. Bugianesi, M. Ronchi // J. He-patol. — 1997. — Vol. 26. — P. 606-613.

163. Bouvier, M. Effects of consumption of a milk fermented by the probiotic Bifidobacterium animalis DN 173 010 on colonic transit time in healthy humans / M. Bouvier et al. // Bioscience and Microflora. 2001. - Vol 20. - P. 43^18.

164. Boyd, C.A. Amine uptake and peptide hormone secretion: APUD cells in a new landscape / C.A. Boyd // J. Physiol. 2001. - Vol.15.- P. 581.

165. Bubenik, G.A. The role of serotonin and melatonin in gastrointestinal physiology: ontogeny, regulation of food intake, and mutual serotonin-melatonin feedback / G.A. Bubenik, S.F Pang // Ibid. 1994. - Vol.61. - P. 91-99.

166. Butterworth, R.F. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look atammonia / R.F. Butterworth // Metab. Brain Dis. 2002. - Vol. 17. - N 4. - P. 221-227.

167. Caldwell, S. H. Cryptogenit cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease / S. H. Caldwell, D.H. Oelsner, J.C. Lezzoni // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — №2. — P. 664-669.

168. Calvin, Q.P. Natural history and clinical consequences of hepatitis B virus infection / Q.P. Calvin, J.X. Zhang // Int. J.Med. Sci. 2005. - Vol. 2. - P. 3640.

169. Cameron, R.G. Novel morphologic findings in alcoholic liver disease / R.G. Cameron, M.G. Neuman // Clin. Biochem. — 1999. — Vol. 2. — P. 579-584.

170. Camilleri, M. Serotonergic modulation of visceral sensation: lower gut / M. Camilleri // Gut. Vol. 51.-P. 81-86.

171. Cemborain, A. Osteopenia in rats with liver cirrhosis: benecial effects of IGF-Itreatment // A. Cemborain, I. Castilla-Cortazar, M. Garsia // J. Hepatol. -2000.-Vol. 28.-P. 122-131.

172. Chedid, A. Cell-mediated hepatic injury in alcoholic liver disease / A. Chedid, C.L. Mendenhall, T. E. Moritz // Gastroenterology. — 1993. — Vol. 105.1. P. 254-260.

173. Chen, W. Beta-blockers reduce mortality in cirrhotic patients with oesophageal varices who have never bled (Comane review) / W. Chen, O. Nikolova, S.L. Frederiksen // J. Hepatol. 2004. - №40. - P. 67.

174. Clinical significance of patent paraumbilical vein in patients with liver cirrhosis. / D. Gupta, Y.K. Chawla, R.K. Dhiman, S. Suri, J.B. Dilawari // Dig Dis Sci.- 2000.-Vol. 45 -P. 1861-1864.

175. Collier, J. Bone disorders in chronic liver disease / J. Collier // Hepatology.- 2007. №1. - Vol.46. - P. 1271-1278.

176. Compston, J.E. Osteoporosis after liver transplantation / J.E. Compston // Liver Transpl. 2003. - Vol. 9. - P. 321-330.

177. Conn, H.O. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronicportal-systematic encephalopathy. A double- blind controlled trial / H.O. Conn, C.M. Leevy, Z.R. Vlacevic // Gastroenterol. 1977. Vol. 72. - P. 573-83.

178. Conn, H.O. Hepatic encephalopathy: Syndromes and Therapies / H.O. Conn, J. Bircher // Medi-Ed. Press, Bloomington, Illionis. 1994. - P. 24.

179. Cortez-Pinto, H. Non-alcoholic fatty liver: another feature of the metabolic syndrome? / H. Cortez-Pinto, M.E. Camilo, A. Baptista // Clin. Nutr. — 1999. — Vol. 18.—P. 353-358.

180. Courvalin, P., Trieu-Cuot P. Minimizing potential resistance: The molecular view // Clin. Infect. Dis. — 2001. — 33. — S138-46.

181. Cumam, W.G. Alcoholic fatty liver / W.G. Cumam, L.T. Telkman II Clin. Biochem. — 2000. — Vol. 4. — P. 879-881.

182. Day, C. Alcoholic liver disease / C. Day // Ceska Slov. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 60. - №1. - P. 67-70.

183. Donaldson, P.T. Genetics of liver disease: imunogenetics and disease pathogenesis / P.T. Donaldson // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 599-608.

184. Eleftheriadis, N. Status epilepticus as a manifestation of hepatic encephalopathy / N. Eleftheriadis, E. Fourla, D. Eleftheriadis // Acta Neurol Scand.- 2003. -Vol. 107.-P. 4-142.

185. El-Salhy, M. Colonic endocrine cells in inflammatory bowel disease / M. El-Salhy, A. Danielsson, R.Stenling // J. Intern. Med. 1997. - Vol. 242. - P. 413-419.

186. Facer, P. Chromogranin A: a newly recognized marcer for endocrine cells in the human gastrointestinal tract / P. Facer, A.E. Bishop, R.V. Lloyd // Gastoenterol. 1985.- Vol.89. -P. 1366-1373.

187. Falk, P.G. Creating and maintaning the gastrointestinal ecosystem: what we know and need to know from gnotobiology / P.G. Falk, L.V. Hooper, T. Midtvedt // Microbiol. Mol. Biol. Rev. — 1998. — Vol.64. — P. 1157-1170.

188. Faubion, W. A. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fast / W. A. Faubion, M.E. Guicciardi, H. Miyoshi // J. Clin. Invest.— 1999. —P. 103.

189. Feldman, S.A. The chromogranins: their roles in secretion from neuroendocrine cells and markers for neuroendocrine neoplasia // S.A. Feldman, L.E. Eiden //Endocr. Pathol.-2003.-Vol. 283.-P. 1056-1066.

190. Ferenci, P. Hepatische Enzephalopathie Dtsch / P. Ferenci // Med. Wschr. -2001.-Vol. 126.-P. 76-80.

191. Ferrero, E. Chromogranin A protects vessels against tumor necrosis factor alpha-induced vascular leakage / E. Ferrero, S. Scabini, E. Magni // FASEB J. -2004. Vol. 18. - №3. - P. 554-556.

192. Fight, R.D. The neurogical disorder associated with acute and chronic liver diseases. / R.D. Fight // Liver Intern. 2004. - Vol. 12. - P. 23-34.

193. Fleig, W.E. Cirrhosis and variceal bleeding / W.E. Fleig // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 471-472.

194. Forrest, E. Grading alcoholic hepatitis / E. Forrest, S. Singhal, G. Haydon // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — №2. — P. 495.

195. Fuie, H. Steatosis and intrahepatic hepatitis C virus in chronic hepatitis / H. Fuie, M.H. Yotsuvanav, K. Moriva // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. - P. 141145.

196. Garcia-Tsao, G. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis / G. Garcia-Tsao, A.J. Sanyal, N.D. Grace // Hepatogy. 2007. - Vol.46. - P. 922-38.

197. Garcia-Pagan, J.C. Endoscopic band ligation in the treatment of portal hypertension / J.C. Garcia-Pagan, J.Bosch // Nat Clin Praet Gastroenterol. Hepatol. 2005. - №2. - P. 526-35.

198. Gasser, R.W. Cholestasis and metabolic bone disease a clinical review / R.W. Gasser // Wien Med Wochenschr. - 2008. - Vol. 158 - P. 553-557.

199. Gerber, T. Hepatic encephalopathy in liver cirrhosis. Pathogenesis diagnosis andmanagement / T. Gerber // Drugs. 2000. - Vol. 60. - N 6. - P. 1353-1370.

200. Gibson, G.R. Human colonic bacteria: role in nutrition, physiolody and pathology / G.R. Gibson, G.T. Macbarlane. Boca Ratoh.: CRC Press, 1995. -250 P.

201. Gluud, L.L. Banding ligation versus betablockers as primary prophylaxis in esophageal varices: systematic review of randomized trials //

202. L. Gluud, S. Klingenberg, D. Nikolova // Am J. Gastroenterol. — 2007. — Vol.102.-P. 2842-8.

203. Goodman, Z. Greding and stading systems for inflammation and fibrosis in chronic liver disease / Z. Goodman // J. Hepatology. 2007. - Vol. 47. - P. 598607.

204. Gores, G.J. Mechanisms of cell injury and death in cholestasis and hepatoprotection by ursodeoxycholic acid / G.J. Gores // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32.—P. 11-13

205. Hamada, Y. Distribution and coexistense of chromogranin A-, serotonin-and pancreastatin-like immunoreactivity in endocrine-like cells of the human anal canal / Y. Hamada , A. Oishi, T. Shoji // Cell Tissue Res. 1992. - Vol. 268. - P. 109-116.

206. Heuman, D. M. Portal hypertension. Predictors of early mortality / D.M. Heuman // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 802-810.

207. Hill, M.J. Intestinal flora and endo-genous vitamin synthesis / M.J Hill // Eur. J. Cancer Prev. — 1997. — №1. — P. 543-545.

208. Hochberg, M. Preventing fractures in' postmenopausal women with osteoporosis / M. Hochberg // Drugs. 2000. - Vol. 17. - P. 317-330.

209. Huo, T.L. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond / T.L. Huo, S.D. Lee, H.C. Lin // Liver International. -2008. Vol. 28. -№5. - P. 606-613.

210. Huoz, L. Effect of matrine on lipopolysaccharides D-galactosamine-induced hepatitis and tumor necrosis factor release from macrophages in vitro / L. Huoz, J.P.Shang, B.Lux // Acta Pharmacol. Sin. — 1996. — Vol. 17. — № 4. — P. 351-353.

211. Hussinger, D. Hepatische enzephalopathie / D. Hussinger // Schweiz. Rundsch. Med. Praxis. -2002. -№. 91. P. 957-963.

212. Inokushi, H. . Immunohistochemical study on the morphology of entero-chromaffin cells in the human fundic mucosa / H. Inokushi, K. Kawai, J. Tokeuchi // Cel. Tiss. Res. 1984. - Vol.235. -P.703-705.

213. Jalan, R. Hepatic encephalopathy and ascites / R. Jalan, P.C.Hayes // Lancet. 1997. - Vol. 350. -P. 1309-15.

214. Jones, A.W. Ethanol metabolism in patients with liver cirrhosis / A.W. Jones // J. Clin. Forens. -2000. -Vol. 7. №1. - P. 48-51.

215. Kaplan, M.M. Primary biliary cirrhosis / M.M. Kaplan // N. Engl. J. Med. — 1996. —Vol. 355. — P. 1570-1580.

216. Kamath, P.S. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease / P.S. Kamath, R.H. Wiesner, M. Malinchoc // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. —P. 464-470.

217. Karsenty, G. Reaching a genetic and molecular understanding of skeletal development / G. Karsenty, E.F. Wagner // Cell. — 2002. — №2. — P.389-^106.

218. Kilkens, T.O. Serotonergic modulators in the treatment of irritable bowel syndrome influence on psychiatric and gastrointestinal symptoms / T.O. Kilkens, A. Honig, N. Rozendaal // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol.17. - P.43-51.

219. Khuroo, M.S. Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding /M.S. Khuroo, N.S. Khuroo, K.L. Farahat // AliTent Pharracol Ther. 2005. -№21. -P. 347-61.

220. Kim, D.-Y. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection / D.-Y. Kim, M. Camilleri // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. - P.2698-2709.

221. Kircheis, G. Critical Flicker Frequency for quantification of low-grade hepatic encephalopathy / G. Kircheis // Hepatol. -2002. Vol. 35. — P. 357-366.

222. Koivisto, H. An inverse relationship between markers of fibrogenesis and collagen degradation in patients with or without alcoholic liver disease / H. Koivisto, J. Hietala, O. Niemela // Am. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 102. - №4. -P. 773-779.

223. Kullak-Ublick, G.A. Hepatobiliary transport / G.A. Kullak-Ublick, U. Beuers, G. Paumgartner // J. Hepatol. 2000. - Vol.32. - P.3-18.

224. Kunze, K. Metabolic encephalopathy / K. Kunze // J. Neurol. 2002. -№249.-P. 1150-9.

225. Larsen, F.S. Cerebral blood flow in hyperammonemia: heterogeneity and starling forces in capillaries /F.S. Larsen // Metabol Brain Dis. 2002. - Vol. 17. -P. 229-35.

226. Layrargues, G.P. Movement dysfunction and hepatic encephalopathy / G.P. Layrargues // Metabol Brain Dis. 2001. - Vol. 16. - P. 27-35.

227. Lazaridis, K.N. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders / K.N. Lazaridis, G.J. Gores, K.D. Lindor // J. Hepatol.-2001.-Vol.35.-P. 134-46.

228. Lewis, M.B. Delayed myelopathic presentation of the acquired hepatocerebral degeneration syndrome / M.B. Lewis G. MacQuillan, J.M. Bamford // Neurology. 2000. - Vol. 54. - P. 1011-3.

229. Lockwood, A.H. Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy / A.H. Lockwood // Metabol Brain Dis. 2004. - Vol. 19. - P. 345-9.

230. Loguercio, C. Cyclic treatment of chronic hepatic encephalopathy with rifaximin / C. Loguercio, A. Federico, V. De Girolamo // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2003. - Vol. 49. - P. 53-62.

231. Lok, A.S. Chronic hepatitis B / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. -2007. Vol. 45. - P. 507-539.

232. Madsen, K. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal barrier function / K. Madsen, A. Cornish, P. Saper // Gastroenterology. — 2001. — №121. —P. 580-591.

233. Marteau, P. Bifidobacterium animalis, souche DN173 010 shortens the colonic transit time in healthy women. A double blind randomised controlled study / P. Marteau // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16. - P. 587-593.

234. Merkel, С. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis / G. Merkel, R. Marin, P. Angeli // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - P. 476-84.

235. Mendez, C. Alcoholic liver disease. Therapy / C. Mendez, L. Marsano, D. B. Hill // Gastroenterology and liver disease. Fifth Edition Т. M. Bayless. -2005. -P. 665-671.

236. Misra, V. Histomorphometric study of portal hypertensive enteropathy / V. Misra, S.P. Misra, M. Dwiredi // Am. J. Clin.-Pathol. 1997. - Vol.108. -P.652-657.

237. Mounach, A. Primary biliary cirrhosis and osteoporosis: a case-control study / A. Mounach, Z. Ouzzif, G. Wariaghli // J. Bone Miner Metab. 2008. -Vol. 26. -P. 379-384.

238. Nelson, D.L. "5-HT5 receptors" Current drug targets / D.L. Nelson // CNS and neurological disorders. 2004. - №3 . - P. 53-8.

239. Newton, J. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis revisited / J. Newton, R. Francis, M. Prince // Gut. 2001. - Vol. 49. - P. 282-287.

240. Nolan^ J.P. Intestinal endotoxins as mediators of hepatic injury — an idea whose time has соте again / J.P. Nolan II Hepatology. 1989.- Vol.10. - P. 887-891.

241. O' Amico, G. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach / G. O' Amico, L. Pagliaro, J. Bosch // Serin Liv Dis. -1999. Vol.19. -P. 475-505.

242. Ortiz, M. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations / M. Ortiz, C.J. Jacas, J. Cordoba // J. Hepatol. -2005. -Vol. 42.-P. 45-53.

243. Ortiz, M. Neuropsychological abnormalites in cirrhosis include learning impairment / M. Ortiz, С J. Jacas, J. Cordoba // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. -P. 104-10.

244. Ohta, M. Pathogenesis of portal hypertensive gastropathy: a clinical and experimental review / M. Ohta, S. Yamaguchi, N. Gotoh // Surgery. 2002. — V.131.-P. 165-170.

245. Paik, Y.H. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study / Y.H. Paik, K.S. Lee, K.H. Han // J. Yonsei Med. 2005. - Vol. 46. - P. 399-407.

246. Patel, N. Changes in brain size in hepatic encephalopathy: a coregistered MRI study / N. Patel, S. White, N.S. Dhanjal // Metabol Brain Dis. 2004. - Vol. 19.-P. 431—45.

247. Paik, Y.H. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study / Y.H. Paik, K.S. Lee, K.H. Han // J. Yonsei Med. 2005. - Vol. 46. - №3. - P. 399-^07.

248. Patel, K. Correlation of FIBROSpect II with histologic and morphometric evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C / K. Patel // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. - № 6. - P. 242-247.

249. Paumgartner, G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: from pathobiology to pharmacological targets / G. Paumgartner // Gastroenterol. — 2006. Vol.12. - P. 4445-51.

250. Paumgartner, G. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited / G. Paumgartner, U. Beuers // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - №3 - P. 525-531.

251. Perez, MJ. Bile-acid-induced cell injury and protection / M.J. Perez, O. Briz // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15. - №4. - P. 1677-1689.

252. Pessione, F. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence / F. Pessione, M.J. Ramond, L. Peters // Liver Int. 2003. - Vol. 23. - №1 - P.45-53.

253. Praet, J.P. Risk osteoporosis in men with chronic bronchitis / J.P. Praet, S. Rosenberg, et al. // Osteoporos Int. 1992. - Vol. 2. - P. 257-261.

254. Radii, D. Circulating immune complexes in chronic hepatitis as related to the presence of HBsAg / D. Radu, D. Dnmitrescu, H. Parau // Med. Intern. 1984. -Vol.22.-P. 61-65.

255. Ratziu, V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu , P. Giral, F. Charlotte et al. // Gasiroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 1117-1123.

256. Raynard, B. Alcohol-induced liver disease. Risk factors for fibrosis / B. Raynard et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 635-638.

257. Roma, M. G. Dynamic localization of hepatocellular transporters in health and disease / M.G. Roma, F. A. Crocenzi, A. D. Mottino // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 14. - №44. - P. 6786-6801.

258. Sahai, A. Progress in understanding the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / A. Sahai, P. Malladi , H. Melin-Aldana // Hepatology. 2005. -Vol. 41. - №1. - P. 204 - 206.

259. Sammerfleld, J. Evidence for renal control of urinary excretion of bile acids in the cholestatic syndrome / J. Sammerfield, C. Bamas, B.H. Billing // Clin. Sci. Mol. Med. 1992. - Vol.64. -№1. - P. 65-76.

260. Schuppan, D. Liver cirrhosis / D. Schuppan, N.H. Afdhal // Lancet. 2008. -Vol. 371.-P. 838-851.

261. Schmider, W. Evidence for an additional bile salt transport system / W. Schmider, A. Blum, W. Dietrich // J. Lipid. Res. 2001. - Vol.42. - №1. - P. 2944.

262. Schwartz, C.S. Bile acids metabolism in cirrosis V / C. S. Schwartz, H.R. Almond // Gastroenterology. 1991. - Vol. 87. - P. 1177-1182.

263. Senzolo, M. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation / M. Senzolo, P. Burra, E. Cholongitas // World J. of Gastroent. -2006. Vol. 12. - №248 - P. 7725-7736.

264. Shanna, R. Elevated circulating levels of inflammatory cytokines and bacterial endotoxin in adults with congenital heart disease / R. Shanna, A. Bolger, W. Li//At. J. Cardiol.-2003.-Vol. 15.-P. 188-193.

265. Sherwood, P. How are abnormal results for liver function tests dealt with in primary care? / P. Sherwood, 1. Lybum, S. Brown // Audit of yield and impact. British Medical Journal. 2001. - Vol. 322. - P. 276-278.

266. Shindo, K. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorplion / K. Shindo, M. Machida, K. Miyakawa // Am. J. Gastroenterol. 1993. - Vol.88. - P. 2084-2091.

267. Silverman, S. The analgesic role of calcitonin following ostec^>p0rC)tj fracture / S. Silverman, M. Azria // Osteoporosis Int. 2002. - Vol. 13. - g5g 867.

268. Sola, S. Modulation of hepatocyte apoptosis: cross-talk between bij.e acids and nuclear steroid receptors / S. Sola, J.D. Amaral, M.M. Aranha // Cxirr Med Chem. -2006. -Vol.13. -N225.- P.3039-3051.

269. Stauch, S. Oral L-ornitine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind stydy / S. St^xich G Kircheis, G. Adler // J. Hepatology. 1998. - Vol. 28 - P. 856-64.

270. Strader, D.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C / Qg Strader, T. Wright, D.L. Thomas // Hepatology. 2004. - Vol.39. - N5*24 - P. 1147-1171.

271. Suzuki, S. Role of Kupffer cells and the spleen in modulation of eiXcLotoxin-induced liver injury after partial hepatectomy / S. Suzuki, S. Nakamura, A., Seriza-wa // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 219-225.

272. Szabo, G. Innate immune response and hepatic inflammation / G. S^abo P • Mandrekar, A. Dolganiuc // Semin. Liver Dis. 2007. - Vol. 27. - N24. — p 339. 350.

273. Theise, N. D. Liver biopsy assessment in chronic viral hepatitis: a personal practical approach / N.D. Theise // Modern Pathology. 2007. - Vol. 20. ^ p 3 14.

274. Turnes, J. Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis / J. Turtles, J C Garcia-Pagan, J.G. Abraldes // Am J. Gastroenterol. — 2006. — Vol.101. — p 506-12.

275. Wakim-Fleming, J. Long-term management of alcoholic liver disease / J Wakim-Fleming, K. Mullen // Clin. Liver Dis. 2005. - Vol. 9. - №U c. 135149.

276. Yang, S.S. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: Comparison with somatosensory-evoked potentials / S.S. Yang, Y.C Lai, T.R. Chiang // J. Gastroenterol Hepatol. 2004. - Vol. 19. - P. 375-9.

277. Yen, C. Somatosensory evoked potentials and number connection teste in the detection of subclinical hepatic encephalopathy / C. Yen, Y. Liaw // Hepatogastroenterol. 1990. -N 3. - P.332-334.

278. Zhang, Z. Apoptosis, proliferation and p53 gene expression of H. pylori associated gastric epithelial lesions / Z. Zhang, Y. Yuan, H. Gao // World J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 7 (6). - P. 779-782.202x