Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Клинико-лабораторные особенности, психологические аспекты личности и уровень качества жизни у пациентов с печеночной энцефалопатией на фоне хронических заболеваний печени

□□ЗОТ1ВТ4

На правах рукописи

РОМАНОВА Наталья Владимировна

КЛИНПКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ, ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛИЧНОСТИ И УРОВЕНЬ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

14 00 47 - ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2007

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию "

Научный руководитель- доктор медицинских наук, профессор Радченко Валерий Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Голофеевский Вячеслав Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Лукичев Борис Георгиевич

Ведущее учреждение- ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится "31" мая 2007 года в_ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 086 01 в ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию " (195067, Санкт-Петербург, Писка-ревский пр , д 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию "

Автореферат разослан " апреля 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

М С Команденко

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В настоящее время отмечается неуклонный рост хронических заболеваний печени (ХЗП) различной этиологии во всех индустриально развитых странах, особенно среди трудоспособного населения (Dam-Larsen S et а!, 2004) Интерес к изучению осложнений заболеваний печени, в частности печеночной энцефалопатии (ПЭ), обусловлен широким ее распространением, сложностью диагностики, отсутствием дифференциальных подходов к лечению и весомой ролью этого нарушения в формировании фатальных исходов (Радченко В Г с соавт, 2005, vom Dahl S , et al, 2001, Ferenci P , 2002) Нервно-психические нарушения при ПЭ в большинстве случаев потенциально обратимы и встречаются более чем у половины пациентов с циррозом печени (Lizardi-Cervera J et al, 2003)

В клинической практике в основном проводится диагностика и коррекция клинически выраженной энцефалопатии, развившейся на фоне цирроза печени Частота встречаемости психомоторных нарушения среди больных хроническими гепатитами, а также распространенность и методы коррекции минимальной ПЭ (МПЭ) остаются мало изученными (Duseja А et al, 2003, Grungreiff К et al, 2004) В то же время распознавание МПЭ имеет большое значение, поскольку она вызывает не только ухудшение психоэмоционального и нейрофизиологического состояния пациентов, но и серьезно ограничивает их трудоспособность, вплоть до инвалидизации (Буеверов А О , 2003, Groeneweg М et al, 1998, Gerber Т et al, 2000, Kircheis G et al, 2002) Становится все более очевидным, что выявление и устранение МПЭ, наряду с базисной терапией поражений печени, является одной из основных задач врача клинициста

До настоящего времени комплексного подхода к диагностике ПЭ, включающего исследования психологических характеристик личности больных, не разработано, а именно оценка личностных особенностей пациентов, их взаимосвязь с течением заболевания помогает решить такую социальную проблему, как адаптация в обществе данной группы больных (Маев И В с соавт , 2002)

В связи с вышеперечисленным, необходимо продолжение исследований, направленных на изучение клинико-лабораторных изменений при ПЭ, так как

\

особенности клинического течения энцефалопатии в зависимости от нозологической формы ХЗП являются неизученными, вопрос о существовании корреляций между биохимическими параметрами и наличием церебральной дисфункции, а также эффективностью ее лечения остается спорным (Кравченко Ю С с соавт, 2001, Сгш^ге^ К. а а!, 2001, Мс^ка Р ег а!, 2003)

Таким образом, проблема печеночной энцефалопатии у пациентов с поражениями печени остается открытой, и разработка адекватной тактики фармакотерапии данного вида патологии, которая одновременно с высокой клинической эффективностью должна позитивно воздействовать на состояние психоэмоциональной сферы и, в конечном итоге, улучшать качество жизни больных, является одним из актуальных направлений современной медицины

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Улучшение качества жизни больных хроническими заболеваниями печени с печеночной энцефалопатией путем включения в комплексную терапию препаратов гипоаммониемического и антиоксидантного действия

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Выявить распространенность минимальной и умеренной печеночной энцефалопатии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на разных стадиях процесса

2 Изучить особенности клинического течения печеночной энцефалопатии в зависимости от нозологической формы хронического заболевания печени

3 Провести сравнительную оценку лабораторно-инструментальных показателей у больных хроническими заболеваниями печени с печеночной энцефалопатией

4 Охарактеризовать особенности психологического статуса и качества жизни больных хроническими заболеваниями печени с печеночной энцефалопатией

5 Разработать адекватную тактику фармакотерапии и профилактики печеночной энцефалопатии с использованием препаратов гипоаммониемического и антиоксидантного действия

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые выявлено, что преобладание когнитивных или координационных нарушений у больных с минимальной печеночной энцефалопатией, а также особенности течения умеренной печеночной энцефалопатии зависят от нозологической формы хронического заболевания печени

Исследована связь наличия и степени тяжести нейропсихических нарушений у больных хроническими заболеваниями печени с выраженностью изменений ряда лабораторно-инструментальных показателей, на основании которых предложены дополнительные критерии диагностики и прогнозирования течения печеночной энцефалопатии

Впервые выявлена сопряженность между наличием, степенью выраженности печеночной энцефалопатии и прогрессированием негативных изменений психологического статуса больных хроническими заболеваниями печени, а также снижением их качества жизни

Установлено, что одним из механизмов формирования депрессивного варианта расстройства личности у больных с печеночной энцефалопатией на фоне хронических заболеваний печени является нарушение обмена серотонина

Разработан дифференциальный подход к фармакотерапии и профилактике печеночной энцефалопатии в зависимости от ее степени выраженности и нозологической формы хронического заболевания печени

Впервые установлена эффективность антиоксиданта цитофлавина в комплексном лечении минимальной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1 Клинические проявления печеночной энцефалопатии в основном характерны для больных с циррозом печени, однако использование дополнительных методов исследования позволяет выявить печеночную энцефалопатию на доклинической стадии у половины больных хроническими гепатитами Характер и степень выраженности нейропсихических нарушений зависят от нозологической формы заболевания печени, на фоне которого развивается энцефалопатия

2 Формирование и прогрессирование печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени тесно сопряжены с возрастанием биохимической активности (преимущественно холестаза и синдрома печеночно-клеточной недостаточности), параметров азотемии, степени выраженности портальной гипертензии Нейрофизиологические изменения на стадии минимальной печеночной энцефалопатии обладают прогностической значимостью

3 Развитие и прогрессирование печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени сопровождаются нарастанием комплекса психологических расстройств (тревожно-депрессивного и астеноипохондриче-ского спектра), что предопределяет формирование выраженной социально-психологической дезадаптации и более существенное снижение качества жизни

4 Принципы рациональной фармакотерапии хронических заболеваний печени должны основываться на адекватном сочетании средств базисной терапии с гипоаммониемическими или антиоксидантными препаратами при минимальной печеночной энцефалопатии и их комбинации при манифестации ней-ропсихических нарушений Выбор лекарственного препарата при проведении терапии и профилактики печеночной энцефалопатии зависит от ее степени выраженности и нозологической формы хронического заболевания печени

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Показана важность своевременной диагностики, лечения и профилактики доклинической стадии печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени

Использование предложенного комплексного подхода (с оценкой клинических, лабораторно-инструментальных показателей, личностных характеристик и уровня качества жизни) позволяет повысить точность диагностики минимальной печеночной энцефалопатии, оптимизировать тактику лечения больных с выраженными клиническими проявлениями энцефалопатии, а также прогнозировать течение хронических заболеваний печени

Выявление клинических и нейрохимических особенностей депрессивного варианта развития личности среди пациентов с печеночной энцефалопатией

подтверждает целесообразность проведения дифференциальной диагностики депрессий по методу Зунге и определения сывороточной концентрации серото-нина у больных хроническими заболеваниями печени

Оценена эффективность и определены показания для гипоаммониемиче-ских препаратов (Ь-орнитин-Ь-аспартата, лактулозы, гепасола А) и антиокси-данта цитофлавина в лечении печеночной энцефалопатии

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА Автором проведено комплексное обследование 313 больных хроническими заболеваниями печени Произведена сравнительная оценка эффективности назначения различных по механизму действия лекарственных препаратов в программе терапии минимальной и умеренной печеночной энцефалопатии, основанная на совокупном анализе динамики клинических, психометрических, ла-бораторно-инструментальных данных, показателей психологического статуса и качества жизни больных Осуществлен статистический анализ полученных данных с применением дисперсионного, корреляционного методов Проанализированы и обобщены полученные результаты и разработаны практические рекомендации по диагностике, терапии и профилактике печеночной энцефалопатии АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены на научных конференциях ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова "Актуальные вопросы внутренних болезней" (2003, 2004, 2005, 2006, 2007 гг), на 3-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им И И Мечникова - СевероЗападной Школе гастроэнтеролога и гепатолога (2006 г), на 8-м международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2006"

Основные положения исследования используются в практической работе клиники и кафедры внутренних болезней с курсом нефрологии и терапии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова Росздрава, терапевтического отделения ГУЗ «Городской поликлиники № 120», гастроэнтерологического отделения больницы Святой Преподобномученицы Елизаветы Результаты исследования включены в план тематических занятий со студентами, врачами-интернами,

клиническими ординаторами, слушателями факультета повышения квалификации преподавателей и врачей на кафедре внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова Росздрава

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ Подготовлены методические рекомендации "Диагностика и лечение минимальной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени", утвержденные Комитетом по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 39 таблицами, 31 рисунком, документирована 4 выписками из историй болезни Указатель литературы включает 126 работ отечественных и 269 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В основу работы положены результаты обследования 313 больных хроническими заболеваниями печени, находящихся на лечении в клинике внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО Санкт-Петербургской медицинской академии им И И Мечникова, а также гастроэнтерологическом отделении Дорожной клинической больницы

В числе обследованных 139 мужчин (44,4 %) и 174 женщины (55,6 %) в возрасте от 18 до 62 лет, средний возраст - (43,16±1,15) года Хронические вирусные гепатиты диагностированы у 160 человек (51,1%), из них у 82 больных (26,2%) - хронический вирусный гепатит С (ХВГС), у 78 лиц (24,9%) - хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) Хронический алкогольный гепатит (ХАлГ) и первичный билиарный цирроз (ПБЦ) выявлены у 92 (29,4%) и 61 (19,5%) обследованных соответственно

При характеристике больных использовались классификация ПЭ, разработанная на XI международном конгрессе гастроэнтерологов (Вена, 1998, 2006) Все пациенты в зависимости от наличия и степени выраженности ПЭ были распределены на группы 1-я - больные ХЗП с признаками МПЭ типа С - 155

человек (49,5%), 2-я - больные ХЗП с проявлениями умеренной ПЭ (УПЭ) типа С - 78 человек (24,9%), 3-я (группа сравнения) - больные ХЗП без признаков ПЭ (ПЭ-0) - 80 человек (25,6%) Контрольная группа включала в себя 30 практически здоровых лиц, соответствующих исследуемым группам по полу и возрасту

Диагностика ХЗП основывалась на совокупной оценке жалоб больных, данных анамнеза, результатов объективного осмотра, лабораторных данных (клинический анализ крови, биохимический анализ крови с определением общего белка, альбуминов, у-глобулинов, тимоловой пробы, ПТИ, концентрации общего билирубина, активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, мочевины, креати-нина, калия, показателей липидного спектра, вирусологическое обследование HBsAg, HBeAg, HBsAb, HBeAb, HBcorAb, HCVAb, а также PCR к HCV-RNA и HBV-DNA, определение AMA, ANA, анти-LKM, анти-SLA, анти-SMA)

Инструментальные методы обследования включали ФГДС (определение варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и уровня обсемененности слизистой Helicobacter pylori с помощью кампи-теста), УЗИ органов брюшной полости (оценивались структура и размеры печени, селезенки, диаметры портальной и селезеночной вен, наличие и объем жидкости в брюшной полости), сканирование печени с определением активности накопления ( Тс) в селезенке

С целью гистоморфологической верификации диагноза, определения активности и стадии процесса 136 больным (52,1%) проводилась пункционная биопсия печени по методу Мангини

ПЭ верифицировалась на основании жалоб (пациенты оценивали субъективные ощущения по пятибалльной шкале), анамнестических и клинических данных (при МПЭ когнитивная дисфункция определялась с помощью метода "10 слов" А Р Лурии, оценивающего нарушения кратковременной и отсроченной памяти и таблиц Шульте, разработанных для диагностики снижения концентрации внимания, нарушения мелкой моторики выявлялись по динамике почерка, при УПЭ оценивались изменения сознания, личности, интеллекта, речи, астериксис) Определялись концентрации серотонина и фактора некроза опухо-ли-а в сыворотке крови Психометрическое тестирование включало в себя про-

ведение теста связи чисел часть А, теста числовых символов и теста линий Для подтверждения нарушений функции мозга выполнялись электроэнцефалография и магнитно-резонансная томография головного мозга

Психологические особенности больных оценивались с помощью следующих тестов сокращенный вариант Миннесотского многомерного личностного опросника (ММР1), шкала самооценки Ч Д Спилбергера, методика дифференциальной диагностики депрессивных состояний Зунге Качество жизни больных исследовалось с помощью общего опросника ББ-Зб и специальной шкалы, отражающей особенности клинического течения ПЭ

Для оценки влияния фармакотерапии на все исследуемые показатели методом случайной выборки было выделено несколько групп в зависимости от степени выраженности ПЭ и проводимой терапии Больные ХЗП с МПЭ были разделены на 4 группы 36 человек принимали Ь-орнитин-Ь-аспартат (ОА) пе-рорально по 9 г/сут (1 группа), 38 больных лечились лактулозой 30-60 мл/сут (доза подбиралась индивидуально до достижения эффекта) (2 группа), 33 человека получали гепасол А в/в по 500 мл через день № 5 (3 группа), 28 пациентам был назначен цитофлавин по 10 мл в/в капельно ежедневно на№ 10 (4 группа)

Больные ХЗП с УПЭ были разделены на 3 группы 20 человек получали О А 20 г в/в капельно 7 дней, затем - перорально 18 г/сут (1 группа), 24 пациентам были назначены ОА 20 г в/в капельно 3 дня, затем - перорально 9 г/сут и лактулоза в среднем 45-90 мл/сут (2 группа), 23 пациента получали гепасол А в/в по 500 мл ежедневно № 10 и лактулозу 60-90 мл/сут (3 группа) Парентеральное введение препаратов проводилось на 200 мл 0,9% раствора ЫаС1

Группу сравнения при МПЭ и УПЭ составили 20 и 11 пациентов соответственно, получавших только базисную терапию Базисная терапия включала в себя диету с ограничением суточного белка от 1,5 до 1,0 г/кг массы тела при МПЭ и УПЭ соответственно, устранение провоцирующих факторов ПЭ и коррекцию вызванных ими нарушений, назначение гепатопротекторов, по показаниям — антисекреторных и ферментных препаратов, р-блокаторов, солевых растворов, диуретиков, антибиотиков, глюкокортикоидов

Оценка эффективности терапии по основным исследуемым показателям при МПЭ проводилась через месяц, при УПЭ - через 7 и 15 дней (с расчетом индекса эффективности лечения по 4 показателям уровень сознания, астерик-сис, время выполнения теста связи чисел, частотный анализ ЭЭГ)

72 больных ХЗП с МПЭ находились под наблюдением в течении 2 лет В амбулаторных условиях они получали ОА 9 г/сут - 17 человек (1 группа), последовательный прием ОА 9 г/сут с лактулозой 30-60 мл/сут был установлен у 13 больных (2 группа), лактулозу 30-60 мл/сут - 19 пациентов (3 группа) Группу сравнения составили 23 человека, получавших только базисную терапию Оценка лечебной эффективности проводилась через 6, 12 и 24 месяца

Все исследуемые показатели были адаптированы для математической обработки и изучались с помощью методов многомерного статистического анализа РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ По результатам проведенного исследования установлено, что развитие и прогрессирование ПЭ происходит на фоне увеличения продолжительности анамнестического периода ХЗП Наиболее ранняя манифестация клинических проявлений ПЭ отмечена при ХАлГ (3,96±0,42) года, максимально отсроченная - при ХВГВ (13,75±1,22) лет Субклинический вариант ПЭ (МПЭ) был выявлен у 84 больных (51,2%), находящихся на доцирротической стадии заболевания, при этом среди больных с клиническими проявлениями ПЭ (УПЭ) у 67 (85,9%) диагностирован цирроз печени У всех пациентов с УПЭ, развившейся на доцирротической стадии ХЗП (11 человек) отмечены отклонения от нормального индекса массы тела в 63,6% его избыток, в 36,4% - дефицит

У пациентов основных групп язвенно-рубцовые процессы в желудке и двенадцатиперстной кишке определялись в два раза чаще, по сравнению с больными ХЗП с неизмененными психомоторными функциями

Наиболее существенными клиническими проявлениями, характерными для ХЗП, у пациентов с ПЭ являлись астеновегегативный, геморагический синдромы и зуд кожных покровов (УПЭ 100%, 96,2%, 89,7%, МПЭ 81,9%, 67,1%, 52,9%), что значительно отличалось от аналогичных показателей группы срав-

нения (57,5%, 38,8%, 32,5% соответственно) При объективном осмотре больных основных групп доминировали иктеричность кожных покровов и слизистых, гепатолиенальный и отечно-асцитический синдромы (УПЭ 80,8%, 67,9%, 65,4%, МПЭ 47,1%, 54,2%, 23,2%), что существенно чаще, чем у больных ХЗП без признаков ПЭ (31,2%, 40,0%, 3,7% соответственно)

У пациентов с МПЭ из психомоторных нарушений на 1-е место выходят изменения когнитивных функций (78,1%) Ритм сна был сохранен, однако у 77,4% обследованных выявлена потребность в 1-2-х часовом дневном сне Нарушения координации установлены в 55,5% случаев Отмечено, что у больных ХАлГ и ХВГС чаще возникали сложности при выполнении мелких движений (80,4% и 71,4% соответственно), в связи с чем, проведение теста линий, направленного на определение быстроты и точности тонкой моторики, вызывает у них значительные затруднения У пациентов с ХВГВ и ПБЦ более выражены изменения когнитивных функций (94,1% и 100% соответственно), вследствие чего они допускали больше ошибок при выполнении тестов, определяющих быстроту познавательной деятельности (тест связи чисел и тест числовых символов)

Оценка характера течения УПЭ установила, что для больных ПБЦ и ХВГВ более характерна персистирующая форма ПЭ, при которой в течение длительного времени сохраняются 1-2 клинических симптома ПЭ, для пациентов с ХАлГ - эпизодическая форма, когда влияние провоцирующих факторов (желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения, гиповолемия, прием алкоголя) приводит к внезапным проявлениям практически всех возможных нарушений При ХВГС с одинаковой частотой встречаются оба подтипа ПЭ

При исследовании периферической крови выявлено, что с прогрессирова-нием ПЭ имеет место закономерное и достоверное (р<0,01), по сравнению с группой ПЭ-0, снижение уровня гемоглобина ПЭ-0 - (129,74±5,17) г/л, МПЭ-(122,59±4,80) г/л, УПЭ - (110,93±5,13) г/л, тромбоцитов ПЭ-0 - (201,47± 14,21) *107л, МПЭ - (156,69±13,28) *109/л, УПЭ - (129,59±12,66) хю7л, ускорение СОЭ ПЭ-0 - (8,67±0,57) мм/ч, МПЭ - (13,09±0,180) мм/ч, УПЭ - (22,09±1,17) мм/ч Наряду с этим, на фоне развития и прогрессирования симптомов ПЭ отме-

чается достоверное (р<0,05) увеличение биохимической активности повышение показателей холестатического синдрома, печеночно-клеточной недостаточности, параметров азотемии Маркеры холестаза значительно превышают аналогичные показатели группы сравнения (билирубин (72,73±4,17) мкмоль/л и (39,39±2,24) мкмоль/л против (19,88±0,64) мкмоль/л, ГГТП (247,7б±17,14) ед/л и (204,36± 11,20) ед/л против (119,05±9,96) ед/л, ЩФ (258,07±16,53) ед/л и (200,78±9,48) ед/л против (147,33±9,99) ед/л) Отмечено нарушение белково-синтетической функции печени, проявляющееся в снижении уровня альбумина ПЭ-0 - (40,09±2,41) г/л, МПЭ - (34,60±1,33) г/л, УПЭ - (31,29±2,06) г/л, ПТИ ПЭ-0 - (82,49±2,41) %, МПЭ - (78,16±2,55) %, УПЭ - (76,45±2,62) % Параметры азотемии увеличиваются, приближаясь к верхней границе нормы - креатинин ПЭ-0 - (73,58±5,37) мкмоль/л, МПЭ - (84,92±3,50) мкмоль/л, УПЭ - (93,48±4,39) мкмоль/л, мочевина ПЭ-0 - (5,36±0,32) ммоль/л, МПЭ - (6,18±0,41) ммоль/л, УПЭ - (7,74±0,47) ммоль/л Гипокалиемия, как разрешающий фактор ПЭ, отмечена у 9,0% больных (преимущественно у больных ХАлГ)

Более высокоя частота и выраженность обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori у больных ХВГВ и ПБЦ свидетельствует о том, что наличие Hp-инфекции является одним из факторов, предрасполагающих к персистирующему варианту течения ПЭ

Инструментальные исследования позволили установить, что у больных ХЗП с ПЭ чаще, чем в группе сравнения определяются признаки портальной гипертензии (асцит, ВРВП, увеличение диаметра селезеночной вены, спленоме-галия, гиперспленизм - при МПЭ - в 7,3, 5,2, 1,8, 1,6, 1,3, и при УПЭ - в 17,7, 13,6, 4,1, 2,8, 1,6 раз, соответственно) На фоне развития и прогрессирования ПЭ отмечено значительное увеличение степени захвата (99шТс) селезенкой (ПЭ-0 -(25,06±1,75)%, МПЭ - (42,74±2,60)%, УПЭ - (79,89±4,88)%) Достоверные отличия по таким характеристикам, как увеличение диаметра портальной вены и ге-патомегалия получены только между группами УПЭ и ПЭ-0 (в 2,8 и 1,7 раз)

Специфические изменения на ЭЭГ выявлены у 98 больных (63,2%) с МПЭ (деформированный а-ритм с частотой 8,5-12 кол/с) и 85,9% - с УПЭ (замедление

а-ритма от 8 до 5 кол/с, медленные 0- и 8-волны) Для 12 больных ХВГВ и ПБЦ была характерна низкоамплитудная кривая, формирующаяся на фоне длительного повреждения нейронов, что подтверждает преимущественно персисти-рующий вариант течения ПЭ при данных нозологических формах ХЗП

У 45 пациентов (19,3%) основных групп, находящихся на цирротической стадии ХЗП и имеющих в анамнезе указания на неоднократную манифестацию ПЭ, при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга определялись атрофические изменения преимущественно лобных и теменных долей, которые можно трактовать, как органический субстрат, на фоне которого формируется церебральная дисфункция Признаки отека головного мозга имели место у 11 больных (4,9%) с проявлениями УПЭ Атрофические изменения преобладали у больных ПБЦ, признаки отека головного мозга-у лиц с ХАлГ

При изучении особенностей личности и эмоционального реагирования получены данные, свидетельствующие о выраженных изменениях у больных основных групп, "заостряющихся" на фоне прогрессирования ПЭ Так, у пациентов с ПЭ на фоне вирусных гепатитов и ПБЦ отмечается близость усредненного профиля ММР1, проявляющаяся в превышении нормативных показателей по шкалам гипостенического регистра (депрессии, ипохондрии, психастении), что позволяет четко проследить доминирование тревожно-депрессивного и ас-теноипохондрического типов личности Пациенты с ХАлГ имеют лишь одно "пиковое" значение по шкале депрессии В группе УПЭ также установлено повышение показателей шкалы паранойяльности, что усиливает в личностном спектре больных склонность к аффективным реакциям

Депрессия невротического генеза выявлена у 49,0% больных с МПЭ и у подавляющего большинства (93,6%) - с УПЭ Более выраженный характер депрессии - субдепрессивное состояние, диагностировано у 4,7% больных с УПЭ Следует отметить, что признаков явной депрессии, требующей фармакологической коррекции, не установлено ни у одного из обследуемых, а имеющиеся расстройства регрессировали параллельно с восстановлением психомоторных функций Клиническая картина чаще приобретала форму астенической депрес-

сии с гиперестезией, явлениями раздражительной слабости, слезливости, повышенной истощаем ости. И, наконец, у 80,3% больных с ПЭ установлено повышение уровня личностной тревожности (в среднем 49 баллов), что подтверждает существование невротического конфликта, тогда как реактивная тревожность обследуемых не выходила за пределы умеренной степени (в среднем 39 баллов), а для 29,2% пациентов с ХАлГ был характерен низкий уровень тревоги. Выявленное соотношение указывает на доминирующую роль личностных особенностей пациентов с ПЭ, тогда как ситуационная обусловленность тревоги практически не влияет на общую картину психопатологических расстройств.

При оценке качества жизни (КЖ) больных ХЗП отмечалось, что развитие и прогресс про панке симптоматики ПЭ сопровождается выраженным и закономерным регрессом показателей шкалы 8Г-36, Для всех обследованных пациентов характерно значительное снижение показателей по шкалам \'Т - жизнеспособности и ОН - обшего состояния здоровья, достигающих у больных с УПЭ значений, которые в два раза ниже 50-балБного барьера, являющегося нижней границей нормы КЖ, Эти шкалы отражают влияние астен о вегетативного синдрома и личностного профиля больных ХЗП (склонность к астено-невротическому типу личности) на клиническую картину течения заболевания.

Рисунок !. Сравнительная оценка качества жизни больных ХЗП (по оси абсцисс -

показатели качества ЖИЗНИ .<! - физическое функционирование, ЯК - ролевое физическое функционирование, ВР - шкала Ёоли. ОН - общее здоровье, УТ - жизнеспособность, БР - социальное функционирование. ПЕ - ролевое эмоциональное функционирование, МЫ - психологическое здоровье; по оси ординат- вели1.....а показателя качества жизни в нормированных единицах).

Уже на этапе МПЭ показатели субсфер, характеризующих уровень социальной активности пациентов (ЯР, йр, КР), опустились значительно ниже пограничных значений. У больных с УПЭ установлены выраженные негативные

сдвиги как физического, так и психологического компонентов здоровья, в то время как при МПЭ преобладали изменения в физической сфере

Выявленные структурные особенности КЖ пациентов с ПЭ соответствуют результатам психологических исследований (превалирование шкал гипостени-ческого регистра параллельно с утяжелением нейропсихической симптоматики) В свою очередь, у пациентов с ХАлГ минимальные сдвиги по психодиагностическим шкалам, поверхностное отношение к состоянию здоровья нашло отражение в завышенной оценке ими своего уровня КЖ

Детальный анализ профиля ББ-Зб установил, что в группе сравнения показатели основных субсфер значительно отличались у больных различными нозологическими формами ХЗП (р<0,01), у пациентов с МПЭ определялась близость профиля (отличались абсолютные значения по шкалам, но не основные негативные тенденции), в группе УПЭ значения отдельных шкал и суммарного показателя достоверно не отличались (р>0,05), что свидетельствует о том, что церебральная дисфункция является самым важным детерминантом влияния болезни на жизненную активность пациентов и их КЖ

Отражением ранее установленных закономерностей явилось наличие тесных взаимосвязей между клиническими и лабораторно-инструментальными показателями, параметрами психологического статуса и КЖ Так, интенсивность астеновегетативного синдрома оказалась связана с уровнем депрессии (г=0,689, р=0,030) Отмечена обратная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и тромбоцитов, а также активностью накопления (99тТс) в селезенке (г=-0,463, р=0,046 и г=-0,532, р=0,038 соответственно), сывороточной концентрации фактора некроза опухоли-а и уровнем гемоглобина у больных ХВГС и ПБЦ (г=-0,398, р=0,045 и г=-0,402 р=0,038 соответственно), уровнем депрессии и концентрацией серотонинав крови больных ХЗП (г=-0,560, р=0,039, что свидетельствует об участии нарушения обмена серотонина в формировании депрессии) Превышение нормативного времени выполнения теста связи чисел было тесно ассоциировано с такими показателями, как выраженность холестатического синдрома (для билирубина г=0,631, р=0,041, для ГГТ - г=0,457, р=0,042, для ЩФ -

r=0,315. р=0,045); уровень депрессии (r=0.543. p=0.034), сывороточная концентрация фактора некроза опухоли-a (г=0,б59, р=0.038, что подтверждает участие данного цитокина, наравне с гипераммониемией, в патогенезе ПЭ). Показательной также является обратная связь результата теста связи чисел, диагностирующего наличие и степень выраженности ПЭ, и параметров КЖ: суммарным баллом теста SF-36 (г^-0.658, рК),031), шкалами, отражающими социальный уровень жизни пациентов (для RP - (г=-0,759, р=0,028), для RB - (г=-0,685, р=0,036). для SF - (г=-0,523, р=0,043).

Анализ эффективности лечения МПЭ показал, что у пациентов с ХВГС наилучший терапевтический эффект получен на фоне приема лактулозы и ОА (восстановление психомоторных функций отмечено у 81,8% и 70.0% больных, соответственно), у больных ХВГВ - лактулозы, ОА и цитофлавина (80,0%, 73,1% и 71.4% соответственно). Нейропсихические нарушения, развившиеся на фоне ХАлГ и ПБЦ эффективнее коррегЦровались при назначении ОА и гепасо-ла А (при ХАлГ 83,3% и 66,6%, при ПБЦ - 66,6% и 71,4% соответственно).

иорнитив-аспартат ■лактулоза а гепасол А ■ цитофлавин

хвге хвгв халГ пбц групШ сравнения

Рисунок 2 Эффективность лечения МПЭ у больных ХЗП (по оси абсцисс - нозологические формы заболеваний печени; по ос» ординат - эффективность лечения в условных единицах)

Клиническая оценка состояния больных выявила более выраженное улучшение характеристик сна и психологического статуса на фоне приема лактулозы. Препарат назначался преимущественно пациентам со склонностью к запорам, при этом нормализация стула была достигнута у преобладающего большинства больных. ОА способствовал максимальному npHpociy параметров КЖ. в основном за счет физического компонента здоровья (показатели по шкалам RF, RP. BP достигли аналогичных значений группы здоровых лиц), нормализации аппетита и регрессу астенических проявлений у 61,1% больных раз-

личными ХЗГ1, улучшал показатели бел ко во-си нтетическоЙ функции печени и снижал уровень ферментемии у 88.9% обследованных. Точки приложения ге-пасола А не отличались от ОА, но эффективность препарата была ниже. У 57,1% больных различными ХЗП проявления МПЭ регрессировали на фоне применения цитофлавина, что свидетельствуют о достоверной его эффективности, по сравнению с группой сравнения, наиболее выраженной у больных вирусными гепатитами. Преимущественное воздействие цитофлавина отмечено на когнитивные функции пациентов. У 30,0% больных хроническими гепатитами различной этиологии отмечена нормализация церебральных функций в результате приема базисной терапии, в то время как регресс МПЭ, развившейся у больных циррозом печени, был достигнут лишь в 64,9% случаев на фоне применения направленных корректоров обмена аммиака и антиоксидантного статуса.

Все используемые схемы лечения УГ1Э способствовали улучшению клинических и нейрофизиологических симптомов. У пациентов, получавших ОА, положительная динамика отмечалась быстрее, кроме того, установлен наибольший прирост параметров КЖ - на (226,85± \ 1,03) баллов (в основном за счет физического компонента), однако к 15 дню результаты были сопоставимы с показателями 2 и 3 групп, в которых больным назначали комбинированную терапию. Более того, комбинация препаратов являлась наиболее доступной в экономическом плане и способствовала гармоничному улучшению показателей КЖ -во 2 группе - на (2!5,29±13,84) баллов, в 3 группе ■ на (174,71± 12,97) баллов (за счет физической И психологической составляющих здоровья).

06" н орнитин-аспартят

о,4° орнКтии-аспартат +

_ л акту лоза

о,2° гепасол А+ лактулоза

0— п группа сравнение

ПБЦ

Рисунок 3 Эффективность лечения УПЭ у больных ХЗП (по оси абсцисс - нозологические формы заболеваний печени; по оси ординат индекс эффективности лечения).

Индекс эффективности лечения при вирусных гепатитах был максимальный на фоне одновременного приема ОА и лактулозы, ХАлГ - как при моноте-

ПБЦ

рапии ОА, так и при комбинации ОА и лактулозы, ПБЦ - при использовании высоких доз ОА и комбинации Гепасола А и лактулозы У 90,9% пациентов группы сравнения сохранились нейропсихические нарушения

Динамичное наблюдения в течении 2 лет за 72 больными ХЗП, у которых на момент выписки из стационара сохранялась МПЭ, показало, что летальный исход, в результате прогрессирования ПЭ с переходом в печеночную кому, зарегистрирован только в группе сравнения (в 17,4% случаев) Оценка психометрических функций через 24 месяца выявила, что в 1-й группе (ОА) отклонений от нормы не зарегистрировано у 62,5%, признаки МПЭ имели место у 26,7% и проявления УПЭ - у 6,7%, во 2 (ОА/лактулоза) и 3 (лактулоза) группах аналогичные изменения установлены в 58,3%, 41,7%, 0 и 29,4%, 52,9%, 17,6% соответственно, в группе сравнения показатели составили 10,5%, 10,5% и 78,9% соответственно На фоне улучшения нейропсихических показателей отмечен достоверный (р<0,01) прирост суммарного балла БР-36 в основных группах (1-й -(84,76±6,21), во 2-й - (95,03±8,73), в 3-й - (53,81±3,38)), и его регресс в группе сравнения (-77,25±5,92) баллов У всех пациентов с изначально зафиксированными изменениями на ЭЭГ (деформированный а-ритм с частотой 8,5-12 кол/с) в дальнейшем отмечена манифестация ПЭ

Таким образом, проведение фармакотерапии и профилактики ПЭ в комплексном лечении ХЗП приводит не только к замедлению прогрессирования патологических изменений в печени, но и улучшению нейропсихических функций пациентов с восстановлением их социального уровня жизни

ВЫВОДЫ

1 Печеночная энцефалопатия установлена у 57,9% больных хроническими гепатитами различной этиологии (в 51,2% - минимальная, в 6,7% - умеренная) и у 92,3% пациентов с цирротической стадией процесса (в 47,7% - минимальная, в 45,0% - умеренная)

2 При минимальной печеночной энцефалопатии когнитивная дисфункция преобладает у пациентов с первичным билиарным циррозом и вирусным гепатитом В, моторные нарушения доминируют при алкогольном гепатите и вирус-

ном гепатите С Манифестация печеночной энцефалопатии у больных алкогольным гепатитом происходит под влиянием провоцирующих факторов (эпизодическая форма), для пациентов с первичным билиарным циррозом и вирусным гепатитом В более характерна персистирующая форма, при вирусном гепатите С определенной закономерности течения энцефалопатии не установлено

3 У больных хроническими заболеваниями печени выявлена коморбид-ность связи между тяжестью печеночной энцефалопатией и показателями холе-статического синдрома, печеночно-клеточной недостаточности, параметров азотемии, сывороточной концентрации фактора некроза опухоли а, выраженностью портальной гипертензии Предиктором прогрессирования минимальной печеночной энцефалопатии является урежение частоты а-ритма электроэнцефалограммы до 12-8,5 колебаний в секунду Атрофические изменения, выявляемые при манитно-резонансной томографии головного мозга, свидетельствуют о неоднократной манифестации печеночной энцефалопатии

4 У больных хроническими вирусными гепатитами и первичным билиарным циррозом с проявлениями печеночной энцефалопатии выявлено доминирование тревожно-депрессивного и астеноипохондрического типов личности Для пациентов с алкогольным гепатитом характерны депрессивный расстройства По мере прогрессирования энцефалопатии "заостряются" основные личностные тенденции Развитие и усиление психомоторной дисфункции сопровождается закономерным регрессом показателей качества жизни при минимальной энцефалопатии установлены негативные сдвиги социальной активности пациентов и физического компонента здоровья, на этапе клинических проявлений энцефалопатии присоединяются изменения психологического спектра

5 В лечении печеночной энцефалопатии наиболее эффективными препаратами являются Ь-орнитин-Ь-аспартат, гепасол А и лактулоза Для коррекции минимальной энцефалопатии у больных хроническими вирусными гепатитами В и С препаратом выбора является лактулоза, у лиц с алкогольным гепатитом -Ь-орнитин-Ь-аспартат, у пациентов с первичным билиарным циррозом - гепасол А В терапии умеренной энцефалопатии высокая клиническая эффектив-

ность у больных вирусными гепатитами В и С была отмечена при комбинации Ь-орнитин-Ь-аспартата и лактулозы, хроническим алкогольным гепатитом и первичным билиарным циррозом - на фоне высокодозной терапии Ь-орнитин-Ь-аспартатом Для предупреждения прогрессирования психомоторных нарушений показана монотерапия Ь-орнитин-Ь-аспартатом или последовательный его прием с лактулозой Назначение цитофлавина нормализует когнитивные функции у больных хроническими заболеваниями печени

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью повышения качества диагностики минимальной печеночной энцефалопатии и определения прогноза клинического течения хронических заболеваний печени необходимо проводить оценку когнитивных функций с помощью метода Лурии и таблиц Шульте, дифференциальную диагностику депрессий по шкале Зунге, определение сывороточной концентрации серотонина, фактора некроза опухоли а, частотный анализ ЭЭГ

2 В качестве дополнительного критерия оценки тяжести клинического течения и эффективности терапии печеночной энцефалопатии, развившейся на фоне хронических заболеваний печени, использовать динамическое наблюдение за показателями качества жизни больных

3 Фармокотерапия печеночной энцефалопатии должна проводиться с учетом нозологической формы хронического заболевания печени и степени выраженности печеночной энцефалопатии для коррекции психомоторных нарушений на фоне вирусных гепатитов предпочтительнее использовать лактулозу, на фоне алкогольного гепатита - Ь-орнитин-Ь-аспартат, у пациентов с первичным билиарным циррозом - гепасол А При манифестации нейро-психических нарушений у больных вирусными гепатитами целесообразнее использовать комбинацию Ь-орнитин-Ь-аспартата и лактулозы, у пациентов с хроническим алкогольным гепатитом и первичным билиарным циррозом - высокодозную терапию Ь-орнитин-Ь-аспартатом

4 Препаратом выбора для восстановления когнитивного дефицита у больных хроническими заболеваниями печени является антиоксидант цитофлавин,

который может быть использован в качестве монотерапии при минимальной и в комплексной терапии - при умеренной печеночной энцефалопатии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Романова Н В Оценка качества жизни у пациентов с печеночной энцефалопатией / Н В Романова // Актуальные вопросы внутренних болезней Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней МПФ ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2003 - С 55-56

2 Романова Н В Изменения церебральной гемодинамики у больных хроническими заболеваниями печени / Е Г Клочева, В Г Радченко, Н В Романова, И Я Королева, Л Г Сальникова // Актуальные вопросы внутренних болезней Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2004 - С 15-17

3 Романова Н В Особенности психологического статуса у пациентов с печеночной энцефалопатией на фоне хронических заболеваний печени / Н В Романова // Актуальные вопросы внутренних болезней Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2004 - С 45-47

4 Романова Н В Латентная печеночная энцефалопатия на фоне хронических заболеваний печени / В Г Радченко, Е Г Клочева, Н В Романова, И Я Королева //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - СПб, 2004 -N1-2 - С 120-121

5 Романова Н В Применение Гепа-мерца при латентной печеночной энцефалопатии / Н В Романова, В Г Радченко // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию Дорожной клинической больницы - СПб, 2004 - С 67-69

6 Романова Н В Сравнительное исследование качества жизни у пациентов с хроническими заболеваниями печени / В Г Радченко, Н В Романова // Актуальные вопросы внутренних болезней Материалы VI ежегодной итоговой конференции кафедры внутренних болезней МПФ с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2005 - С 117-119

7 Романова Н В Новые направления в лечении печеночной энцефалопатии / В Г Радченко, В В Стельмах, Н В Романова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -СПб, 2005 -N 1-2 -С 116

8 Романова Н В Диагностика латентной печеночной энцефалопатии /НО Jla-гуткина, Н В Романова II Человек и его здоровье - 2005 Материалы научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им И И Мечникова -СПб, 2005 - С 152-154

9 Романова Н В Клинико-лабораторные особенности течения печеночной энцефалопатии на фоне хронических заболеваний печени / Н В Романова, В Г Радченко // Актуальные вопросы внутренних болезней Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2006 -С 21-22

10 Романова Н В Исследование качества жизни у пациентов с энцефалопатией смешанного генеза на фоне хронического вирусного гепатита С, сочетающегося с гипертонической болезнью / В Г Радченко, Н В Романова // Кедровские чтения Материалы XX ежегодной научно-практической конференции центра сердечной медицины "Черная речка" - СПб, 2006 -С 79-81

11 Романова Н В Сравнительная эффективность гипоаммониемических препаратов при латентной печеночной энцефалопатии на фоне хронических заболеваний печени / Н В Романова, В Г Радченко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -СПб, 2006 -N 1-2 - С 460

12 Романова Н В Новые подходы к диагностике печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени / Н В Романова // Вестник Российской Военно-медицинской академии -СПб, 2007 -N 1 (17), Прил , Ч 1 -С 329

13 Романова Н В Особенности течения умеренной печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени / Н В Романова // Актуальные вопросы внутренних болезней Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии ФПК ГОУВПО СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2007 - С 41-44

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АлАТ аланинаминотрансфераза АсАТ аспартатаминотрансфераза ВРВП варикозное расширение вен пищевода ГГТП гаммаглютамилтранспептидаза КЖ качество жизни кол/с колебаний в секунду МПЭ минимальная печеночная энцефалопатия ОА Ь-орнитин - Ь- аспартат ПБЦ первичный билиарный цирроз ПТИ протромбиновый индекс ПЭ печеночная энцефалопатия ПЭ-0 группа сравнения (отсутствие ПЭ) СОЭ скорость оседания эритроцитов УЗИ ультразвуковое исследование УПЭ умеренная печеночная энцефалопатия ФГДС фиброгастродуоденоскопия ХАлГ хронический алкогольный гепатит ХВГВ хронический вирусный гепатит В ХВГС хронический вирусный гепатит С ХЗП хронические заболевания печени ЩФ щелочная фосфатаза ЭЭГ электроэнцефалограмма

/99т \

( Тс) изотоп технеция

ММР1 Миннесотский многомерный личностный опросник

ЛР №020365

Подписано в печать 12 04 07 г Заказ № 1003 Формат бумаги 60x84 Тираж 100 экз уел пл 1

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл , д 3