Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Особенности идиопатической генерализованной эпилепсии у подростков

На правах рукописи

БУРД Сергей Георгиевич

РГБ ОД

] 5 И ЮЛ 2ПП?

ОСОБЕННОС/ТИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЛИЗИРОВАННОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ПОДРОСТКОВ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ РГМУ (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор Е.И. Гусев) и в лаборатории психофармакологии (зав.- профессор Т.А. Воронина) ГУ НИИ фармакологии РАМН (директор - академик РАМН С.Б. Середенин)

Научные руководители:

академик РАМН, профессор Е.И. Гусев доктор биологических наук Т.Л. Гарибова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Калинина доктор медицинских наук, профессор P.C. Мирзоян

Ведущая организация — Московский Государственный Медико-стоматологический университет

Защита диссертации состаится__2002 года в__часов

На заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117113, Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного медицинского университета по адресу: Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан________2002 г.

Ученый секретарь Специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия

/V33. 6Z*. ^ое z -3 о

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Эпилепсия является одним из Иаиболеё распро-ранённых заболеваний нервной системы ( Е. И. Гусев, Бурд Г.С., >94); в мире насчитывается 50 миллионов больных эпилепсии (Карлов А.,1993).Частота эпилепсии в популяции достигает 0.5-0.8%, а среди тей этот показатель составляет более 1.0% (Л.О.Бадалян,1990). Изве-но что, эпилепсия может быть причиной инвалидизации и чаЬто у •льных эпилепсией основному заболеванию сопутствуют психосоци-ьные проблемы, депрессия, нарушение когнитивных функций. На-гшения нервно-психического развития наблюдается не менее, чем у 1-70% детей с эпилепсией (A.C. Петрухин, 1998). Особенно остро дан-1я проблема стоит в подростковом возрасте, т.к в этот период проис-щит функциональная перестройка организма, возрастает качество и ¡ъём получаемой информации, изменяется социальный статус боль->ix ( Е. И. Гусев, 1995; O.Devinsky, 1997). Известно, что 20% больных идиопатической генерализованной эпи-псией (ИГЭ) имеют жалобы на трудности в обучении (К.Ю.Мухин, »95, F.Goulden,1991). Эпилепсия и нарушения когнитивных функций аимосвязаны друг с другом эпидемиологически, этиологически, кли-1чески, прогностически и терапевтически. На наличие и глубину ког-1тивных нарушений при эпилепсии влияют такие факторы, как воз-ют больного начала заболевания, его продолжительность, тип присту-)в и их частота (О. Devinsky, 1993); повторные или длительные присту-»! могут повреждать мозговой субстрат (TR. Henry, 1991; V. Nicolson, '90). Существенное значение для степени выраженности когнитив->ix нарушений у больных эпилепсией имеет вид лекарственной тера-ш. Способность противоэпилептических средств ухудшать мнестиче-:ие функции хорошо известна (G.Savard,1991). Риск когнитивных осенений особенно велик при применении противоэпилептических >едств первого поколения (барбитураты, бензодиазепины) и при по-ггерапии (J.Austin, 1994,R.Fraser, 1994).

В связи с этим, сложную актуальную задачу представляет коррекция ¡йропсихических расстройств, в том числе когнитивных функций, )и эпилепсии у детей и в подростковом возрасте, так как возможности жменения дополнительных средств медикаментозной терапии при шпепсии этого возраста связаны со значительными ограничениями и ютивопоказаниями. Необходим поиск новых подходов к фармакоте-шии нарушений нервнопсихического развития при эпилепсии, в том 1сле нарушений когнитивных процессов. Внедрение в клиническую

практику нового поколения противоэпилептических препаратов (ПЭП), имеющих существенные преимущества перед известными, открывает перспективу предупреждения нежелательных последствий судорожных состояний их медикаментозного и хирургического лечения (Т.А. Воронина, 1994). Вместе с тем до настоящего времени отсутствуют препараты, предупреждающие нарушения нервно-психического развития и когнитивных функций у больных эпилепсией. Использование для этих целей лекарственных средств с ноотропным типом действия (пирацетам и др.) ограничено, а в ряде случаев может ухудшать течение основного заболевания ( Г. Н. Авакян, 2000).

В НИИ фармакологии РАМН синтезирован и фармакологически изучен препарат с ноотропным и церебропротективным действием но-оглютил - 1Ч( 5 -оксиникотиноил)-Ь-глутаминовая кислота. Нооглю-тил обладает мощным противогипоксическим эффектом антиамнести-ческими свойствами, протективным эффектом при ишемическом и геморрагическом инсультах (Т.А. Воронина, Т.Л.Гарибова,1997). В клинических условиях показаниями для назначенйя нооглютила являются нарушения умственной деятельности человека, возникающие при астенических и депрессивных состояниях, после черепно-мозговой травмы, нейроинфекций, на фоне различных соматических заболеваний; препарат имеет ряд преимуществ перед известными ноотропными и церебропротективными препаратами.

Цель исследования: Клинико-экспериментальный анализ влияния ноотропного препарата нового поколения нооглютила на течение иди-опатической генерализованной эпилепсии у подростков.

Задачи исследования:

1.Изучение клинико-нейрофизиологических характеристик биоэлектрической активности головного мозга у подростков с ИГЭ с применением спектрально-когерентного метода ЭЭГ.

2. Изучение психофизиологического статуса с оценкой когнитивных функций подростков с идиопатической генирализованной эпилепсией. Исследование влияния нооглютила на когнитивные функции подростков с идиопатической генирализованной эпилепсией.

Экспериментальное исследование особенностей и механизма влияния нооглютила на поведение и память ювенильных крыс. Электро-физиологичбский анализ механизма действия нооглютила на интегра-тивную активность головного мозга ювенильных крыс после генерализованных судорог, вызванных максимальным электрошоком.

4.Проведение сравнительного клинико-нейрофизиологического исследования с использованием спектрально - когерентного анализа ЭЭГ после применения нооглютила в тестовой и курсовой дозах у больных ИГЭ.

Научная новизна. Нейрофизиологическое обследование подростке с ИГЭ, с использованием психофизиологической методики "NEMO") и спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, позволило вывить нарушение когнитивных функций и изменение биоэлектриче-кой активности головного мозга пациентов. В отличии от контроль-юй группы у подростков с ИГЭ отмечалось снижение простой двига-ельной реакции, реакции на движущийся объект, объем кратковре-1енной зрительной памяти. ЭЭГ у подростков с И ГЭ в ряде случаев ха->актеризовалась дизритмичной биоэлектрической активностью по ос-ювному ритму с наличием диффузной быстрой и медленной активно-:ти в широком диапазоне спектра частот.

Впервые показано, что новый ноотропный препарат нооглютил при :урсовом применении ( 30 дней) ослаблял нарушения когнитивных функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией по показателям простой двигательной реакции, реакции на движу-цийся объект, объем кратковременной зрительной памяти, нормализо-1ал биоэлектрическую активность, что выражалось в угнетении диффузных медленных волн и появлении регулярного альфа-ритма в заты-ючно-теменных отведениях. Общая направленность изменений био-тектрической активности головного мозга после курсового примене-шя нооглютила свидетельствует о нормализации функционального состояния коры и корково-подкорковых отношений у подростков с иди->патической генерализованной эпилепсией. Впервые в опытах на овенильных крысах изучен спектр фармакологической активности но-)глютила. Использование повторных генерализованных судорог, выданных максимальным электорошоком (МЭШ) позволило опреде-1ить высокую эффективность нооглютила, как корректора нарушений )бучения и памяти. Выявлены биоэлектрические корреляты эффектив-юсти нооглютила у ювенильных крыс после генерализованных судо-юг. Электрофизиологичвеский анализ биопотенциалов мозга у этих кивотных показал способность нооглютила достоверно уменьшать ледленно волновую активность в коре и гиппокампе, вызванную гене-)ализованными судорогами.

Впервые показан позитивный лечебный эффект нооглютила у подростков с ИГЭ.

Методом когерентного анализа ЭЭГ подростков с ИГЭ показано, jto после курсового применения нооглютла у всех больных наблюда-тась оптимизация показателей КОП увеличение исходно низких и сни-кение исходно высоких показателей до уровня нормативных значений.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Для углубленного изучения функционального состояния биоэлектрической активности головного мозга у подростков с идиопатиче-ской генерализованной эпилепсией целесообразно проведение компьютерного ЭЭГ исследования с использованием математической обработки полученных данных методом спектрально-когерентного анализа.

2. Показатели: время простой двигательной реакции, реакция на движущийся объект, объем внимания, объем кратковременной зрительной памяти, определенные психофизиологическим компьютерным методом, целесообразно использовать для изучения когнитивных функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией.

3. Для улучшения когнитивных функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией рекомендована комбинированная терапия основными антиконвульсантами (карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты) и ноотропным препаратом нового поколения - нооглютилом, который улучшает показатели когнитивных функций. Нооглютил как в эксперименте, так и в клинике не вызывает просудо-рожного эффекта; приводит к нормализации основных ритмов ЭЭГ.

4. Нооглютил в опытах на ювенильных крысах корректирует нарушения поведения и памяти вызванные повторными генерализованными судорогами и сокращает патологически увеличенную после судорог медленно-волновую активность в сенсоматорной коре и дорзальном гиппокампе.

Практическая значимость работы.

Результаты работы подтверждают целесообразность использования спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, как более наглядного метода оценки эффективности лечения и контроля действия ноотропных препаратов в клинике. Динамика когерентного анализа демонстрирует эффективность проводимой терапии и является прогностическим критерием лечения, в том числе препаратов с ноотропным типом действия. Использование современных компьютерных психологических тестов позволяет выявить тонкие изменения высших психических функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией. На основе клинико-экспериментальных исследований разработаны практические рекомендации по применению нооглютила в комплексной терапии, при нарушениях когнитивных функций, у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией. Комплексное клиническое,

гектроэнцефалографическое, нейропсихологическое исследования ззволяют оптимизировать лечение подростков с идиопатической ге-фализованной эпилепсией.___

Внедрение результатов работы.

Полученные данные внедрены в работу мужского и женского невротических отделений ГКБ 1 им. Н.И.Пирогова, используются в лек-1ях и практических занятиях со студентами лечебного факультета ГМУ, слушателями ФУВа, ординаторами и аспирантами лечебного акультета РГМУ, экпериментальные исследования используются в 1боте ГУ НИИ фармакологии РАМН.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на тместной научно-практической конференции сотрудников кафедры :врологии и нейрохирургии с курсом ФУВ, лаборатории по^изучению фушений мозгового кровообращения РГМУ, лаборатории психофар-зкологии НИИ фармакологии РАМН (2002), Восточно-Европейской энференции: "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология" 999,2000,2001), 3 Международной конференции "Биологические ос-эвы индивидуальной чуствительности к психотропным средствам" 1001), Международном начном психоневроэндокринологическом ре-юнарном конгрессе (2001), Российском национальном конгрессе Человек и лекарство" (2001,2002), 4 Международной конференции 5иоантиоксидант" (2002).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, со-гоит из введения, обзора литературы, 7 глав, отражающих результаты >бственных исследований, обсуждения полученных результатов, вы-здов и библиографического указателя, содержит 53 рисунка.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Обследовано 34 пациента в возрасте 13-18 лет (мужчин 10, женщин 24) с различными формами идиопатической генерализованной эпилепсией, в том числе: детской абсанс эпилепсией 10 человек, ювениль-ной абсанс эпилепсией 6 человек, эпилепсией с изолированными генерализованными судорожными приступами 16 человек, ювенильной миокланической эпилепсией - 2. Контрольную группу составили 15 здоровых подростков.

В процессе обследования исключались пациенты с грубыми интеллектуальными нарушениями и соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации.

Всем больным эпилепсией были проведены следующие исследования: клиническое неврологическое обследование, электроэнцефалографическое исследование ( спектрально - когерентный анализ), ми-нимльный тест оценки психики, шкала самооценки, психофизиологическое тестирование ( программа "NEMO"), KT или МР томография, общий и биохимический анализ крови.

Исследование неврологического статуса проводилось по схеме принятой на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ ( Е.И. Гусев с со-авт., 1988). Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях. Применялся монополярный способ отведения потенциалов с размещением индифферентных электродов на мочках ушей. Биоэлектрическая активность головного мозга регистрировалась с использованием компьютерного комплекса "МБН - Нейрокартограф" научно- медицинской фирмы МБН (Россия). ЭЭГ записывали на 19-канальном безбумажном электроэнцефалографе, 16 активных электродов располагались в соответствии с международной системой 10-20. Сопротивление электродов контролировалось и не превышало 20 кОм. Частотная полоса записываемых биопотенциалов мозга - от 0.5 Гц (постоянная времени 0.3 с) до 35 Гц.

Наряду с визуальной оценкой ЭЭГ проводили спектрально-когерентный анализ её фоновой активности. Межполушарные и внутрипо-лушарные спектры когерентности вычисляли по диапазонам ритмов ЭЭГтета- альфа-.

Нейропсихологическое исследование проводилось у всех больных до и после курсового применения нооглютила и в группе контроля. Для оценки отдельных клинико-фармакологических эффектов и спектра активности препарата применялись стандартизированные шкалы:

шкала самооценки Спилберга-Ханина, минитест оценки психики, позволяющий проводить экспресс- оценку сохранности интеллекта ( М. Folstein, 1975); Для оценки когнитивных функций, у пациентов использовалась комплексная компьютерная методика, реализованная на базе IBM PC AT (И. С. Морозов, Е.Н Жирнов. и др., 1992). Тестирующая программа включает в себя валидные тесты для оценки: сенсомоторно-~о реагирования и координации (время простой двигательной реакции, эеакция выбора, реакция на движущийся объект), внимания (распре-вдление, объем и устойчивость внимания) и памяти (объем кратковременной зрительной памяти). Рассчитывался показатель успешности хеятельности (принцип сигмальных отклонений от средних показатели для данной группы (в баллах)). Для исключения влияния обучаемости на результаты тестирования больные, предварительно обучались заботе с указанной программой. В исследовании применяли нооглю-гил в таблетках по 0,05 г.

Экспериментальные исследования проводилось в опытах на беспородных белых крысах самцах, весом 90-130 г., соответствующих юве-чильному возрасту ( Гамбарян П.П., 1955 ) и взрослых крысах весом 180-250 г.

Был использован комплекс методов позволяющий оценить фарма-сологические свойства препаратов с нейротропной активностью (Т.А. Воронина и соавт., 2000). Для изучения процессов обучения и памяти использовалась методика условного рефлекса пассивного избегания ^УРПИ) на установке фирмы Lafaette Instrument Co., (U.S.A.), методика выработки условного рефлекса активного избегания (УРАИ) в чел--ючной камере фирмы Ugo Basil (Италия). Противогипоксическая активность исследовалась на модели гипобарической гипоксии в барокамере при условном "подъеме" на 11000 метров и гемической гипоксии, зызванной нитритом натрия. Ориентировочно-иследовательское поведение и двигательную активность животных оценивали в условиях методики открытого поля.

Для исследования биоэлектрической активности у животных, крысам под нимбуталовым наркозом с помощью стереотаксиса вживляли электроды в различные отделы мозга (сенсомоторную кору и дорзаль-шй гиппокамп) и с помощью Нейрографа -18 ("OTE Биомедика", Италия) регистрировали биопотенциалы.

В исследовании были использованы следующие вещества: нооглю-гил (ГУ НИИ фармакологии РАМН), скополамин ("Sigma"). Статисти-*еская обработка данных проводилась с использованием параметрического t-Student теста, непараметрического Вилкаксона-Манна-Уитни 'U-test) и альтернативного метода Фишера (F-test), по программе 'Biostat".

Результаты исследования Глава 1.

Клинико-нейрофизиологическое исследование подростков больных ИГЭ и контрольной группы.

Для изучения биоэлектрической активности головного мозга у подростков с ИГЭ и в конторольной группе было проведено ЭЭГ исследование и спектрально-когерентный анализ полученных данных. У всех подростков исследовали когнитивные функции с использованием психофизиологической программы " NEMO".

1.1. ЭЭГ исследование у

здоровых подростков и подростков с ИГЭ.

1.1.1. ЭЭГ характеристика контрольной группы.

Визуальный анализ ЭЭГ здоровых подростков (15 человек) в возрасте 13-18 лет позволил разделить всех обследуемых по представленности альфа-ритма ЭЭГ на 2 группы, независимо от возраста.

В первую группу вошло 10 подростков с хорошо представленным регулярным альфа - ритмом, нормальным зональным распределением и выраженной амплитудной модуляцией. Наиболее характерные паттерны ЭЭГ этой группы представлены на примере биоэлектрической активности подростка 13 лет, которые характеризуется регулярным альфа-ритмом доминирующим в затылочно - теменноцентральных отведениях с частотой 9-10 колебаний в секунду. При спектральном анализе ЭЭГ выявляется доминирующий пик в альфа - диапазоне затылочных отведениях (Рис.1).

.шш. гр1-а1 ррйг-ая- ; тщ~рл- рг-а1 fs-aü 50:00.00 : 00.00:1 14 (Vi ff, 14ü Fp2 F3 f« C3 c4 J— .. Ш -j—---- f1j h---г- . -a i ...................... .....w»

ТЗ-АЯ - т4-а2 те-а1 т6-а2 сз-аг с4-а2 рз-а1 P4WC6-' ju A** fr ii PS P4 01 02 vr: f8 ТЭ t4-Ш TB <h _ _ -n , • „ , .......... ......... ■*,'*.....* ! . J ч F6^ - ...... F9*- ----

01-ai 02-а2 -......• ух" ....... imti

..л *fK ' 12:57 1« 1 1 „»113:02 i а tet« ) лль*« i <i>|r12ii

Рис.1. ЭЭГ и спектрограмма мощности подростка (контрольная группа) с нормальным распределением альфа-ритма (мономодальный альфа-ритм).

Вторую группу составили 5 подростков с "плоским" типом ЭЭГ, характеризующимся отсутствием выраженного альфа- ритма и сглаженностью зональных различий. Во всех отведениях регистрировалась низ-______

коамплитудная, асинхронная бета- активность и диффузные медленные волны с амплитудой 15 -20 мкВ. На спектрограммах подростков с "плоским" типом ЭЭГ отсутствует пик доминирующей активности (рис.2).

Рр2 га г*

сэ

С4

РЗ ра 01

02 П

га тз т4

те

ТБ <1>

Рис. 2. ЭЭГ и спектрограмма мощности подростка (контрольная группа) с "плоским" типом кривой.

—— [,__

—~

Р4да

.—-- «¿У

ре» 1

Т7

чУ

гш

^ д Тет* | Альфа ! <|>|рт

С целью изучения особенностей пространственной организации биоэлектрических процессов головного мозга был использован метод когерентного анализа ЭЭГ.

Когерентный анализ ЭЭГ контрольной группы подростков показал, что средние уровни когерентности (КОГ) ЭЭГ для коротких межполу-шарных пар и средних внутриполушарных пар симметричных точек правого и левого полушарий в диапазоне альфа- и тета- частот статистически не различаются у лиц с выраженным альфа-ритмом и у лиц с "плоским" типом ЭЭГ.

Когерентный анализ ЭЭГ контрольной группы выявил различия в пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга в зависимости от возраста, что позволило разделить всех подростков на 2 возрастные группы: младшую (13-15 лет) и старшую (16-18 лет).

У подростков младшего возраста показатели КОГ для коротких и длинных межполушарных пар отведений в альфа- и тета- диапазонах не достигали среднего уровня взрослых (Рис.3 А), а у подростков старшей возрастной группы были в пределах нормтивного показателя взрослых или несколько выше (Рис. 3 Б).

Альфа

Тета

Рис.3. Сравнительный анализ КОГ по альфа- и тета- активности у подростков контрольной группы. Пунктирными линиями отмечены пары отведений, для которых показатели КОГ были ниже нормы, серыми - в пределах нормы, черными линиями отмечены пары отведений для которых КОГ выше нормативных показателей.

Исследования кортико-кортикальных связей внутри полушарий мозга на основе анализа КОГ не выявили различий между возрастными группами: передние и задние пары отведений обоих полушарий были нормальными или несколько ниже.

1.1.2. ЭЭГ характеристики подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Первичное электроэнцефалографическое исследование у 34 подростков сИГЭ проводили на фоне антиэпилептической терапии, индивидуально подобранной для каждого пациента. В дальнейшем эти исследования обозначаются как фоновые. Визуальный анализ фоновых ЭЭГ позволил разделить пациентов, в соответствии с типом биоэлектрической активности головного мозга на 3 группы вне зависимости от типов припадков и форм эпилепсии.

Первую группу составили 11 пациентов, биоэлектрическая актив-юсть которых характеризовалась регулярным альфа- ритмом с выра-сенными амплитудными модуляциями и нормальным зональным рас-|ределением (Рис.4).

ЛИ

___-——

■

и__ п

• -А- ■ ГШ

1 Т«гга Альфа

Рис.4. ЭЭГ и спектрограмма мощности подростка с ИГЭ регулярным альфа-ритмом и нормальными зональными различиями.

Во второй группе было 9 пациентов с фрагментарным и/или слабо ;одулированным альфа- ритмом, со сниженными зональными разли-иями (Рис.5).

70 цВ

Рис.5. Фоновая энцефалограмма и спектрограмма мощности подростка с ИГЭ и фрагментарным и/или слабомодулированным альфа- ритмом, с сохранными или сниженными зональными различиями

В третью группу вошли 14 пациентов, ЭЭГ которых характеризова-ась дизритмичной биоэлектрической активностью и отсутствием ре-^онарных различий (Рис. 6).

•п

IX.

ГЗ-Л1

¿»¿аС10ОЮ0;02 л ... 00.01-лл

оа-жа -

1-с»к. 111:04 i < i i

»111:09

Рис.6. ЭЭГ и спектрограмма подростка с идиопатической генерализованной эпилепсией с дизритмичной биоэлектрической активностью и отсутствием регионарных различий.

Когерентный анализ для тета- и альфа- диапазонов ЭЭГ у подростков больных эпилепсией показал, что показатели КОГ для коротких межполушарных пар отведений у всех пациентов находились в пределах возрастной нормы, независимо от паттерна биоэлектрической активности и мощности спектра ЭЭГ. Для средних и задне-височных межполушарных пар отведений уровень КОГ был значительно ниже контрольных значений по альфа-диапазону у всех пациентов, а для те-та-диапазона у 60 % пациентов. Для передневисочных пар отведений показатели КОГ по тета-активности были ниже нормы у 80 % пациентов, а по альфа-активности - у 60 %. Таким образом, у подростков страдающих эпилепсией отмечалось снижение уровня когерентности для большинства височных межполушарных пар отведений, независимо от типа биоэлектрической активности и возраста (Рис. 7).

Рис. 7. Анализ когерентостей ЭЭГ у подростков бальных эпилепсией. Пунктирными линиями отмечены пары отведений, для которых показатели КОГ были ниже нормы, серыми - в пределах нормы, черными линиями отмечены пары отведений для которых КОГ выше нормативных показателей.

1.2. Нейропсихологическое исследование подростков с ИГЭ и контрольной группы.

Нейропсихологическое исследование больных эпилепсией и подро-гкоб контрольной группы с помощью компьютерной психофизиоло-1ческой программы "NEMO" позволило выявить различия между аумя исследуемыми группами по показателям: времени простой дви-ггельной реакции (ПЗМР), реакции на движущийся объект (РДО), бъему внимания (OB), объему кратковременной зрительной памяти ЖЗП) (Рис.8).

Таким образом клинико-нейрофизиологическое исследование под-эстков больных ИГЭ и здоровых подростков показало, что у больных

тлепсией наблюдается снижение когнитивных функций.

Овн

Рис. 8. Сравнительный анализ нейропсихологического состояния подростков с ИГЭ и контрольной группы. 1римечания: Реакция на движущийся объект ( РДО), время простой двига-ельной реакции (ПЗМР), объем внимания (ОВ), объем кратковременной зри-елыгой памяти (ОКЗП ). Фоновые значения исследуемых показателей (в ус-ювных единицах) контрольной группы составляют 100.

Гпава 2.

Экспериментальное исследование.

Задачей настоящего раздела исследования явилось изучение в опытах на ювенильных спектр фармакологической активности нооглютила с анализом антиамнестического и противогипоксического эффектов и изучение влияния препарата на процессы обучения и память, биоэлектрическую активность мозга животных после повторных генерализованных судорог.

Установлено, что нооглютил в опытах на ювенильных крысах обладает способностью устранять амнезию УРПИ, вызванную М-холиноб-локатором скополамином, значительно увеличивая латентное время при воспроизведении рефлекса после амнезирующего влияния скопо-ламина (Рис.9).

контроль Скополамин скополамин*

нооглютил

Рис.9. Влияние нооглютила (50 мг\кг) на амнезию УРПИ, вызванную скополамином (1,5 мг\кг) у ювенильных крыс.

По оси ординат время нахождения на освещенной платформе в сек.

* Р<0,05 по сравнению с контролем ( критерий Вилкаксона-Манна-Уитни)

# Р<0,05 по сравнению с контролем + скополамин (критерий Вилкаксона-

Манна-Уитни)

При изучении противогипоксической активности нооглютила показано, что препарат в диапазоне доз от 50 до 200 мг/кг в опытах на ювенильных крысах значительно (в 1,5 - 2,1 раза) увеличивал продолжительность выживания животных в условиях гипоборической и гемиче-ской гипоксий т. е. обладал выраженной противогипоксической активностью (Рис.10).

усредненный нооглютил !00 нооглютил конт рол Ь |00мг\яГ.

нооглютил 200 ноогл»тия 200 м г\кг « г\хг

щ -гипобарическая гипоксия | -гемическая гипоксия

Рис .10. Противогипоксический эффект нооглютила.

По оси ординат - продолжительность выживания крыс в мин.

*р<0.05 по сравнению с контролем (II- критерий Вилкаксона- Манна-Уитни)

Для моделирования судорожных состояний (генерализованные су->роги с тонической экстензией) использовали МЭШ, который прово-ши через корнеальные электроды ежедневно в течение 3-х дней. Зам, через 24 часа после последней судорожной экстензии осуществля-I процесс обучения условным рефлексам активного и пассивного из-гания.

Установлено, что у контрольных крыс двух возрастных групп без здействия МЭШ (пассивный контроль) наблюдались существенные атистически достоверные различия в скорости выработки УРАН, 'венильные животные достигали критерия обученности в 1,5 раза бы-рее чем взрослые крысы. При обучении животных УРПИ или У РАИ рез 24 часа после 3-х дневного воздействия МЭШ (активный конт-ль), у крыс наблюдалось ухудшение процессов обучения и памяти, эи этом не было выявлено возрастных различий. Так, на модели УР-И при воспроизведении рефлекса, через сутки после обучения, у ыс подвергшихся повторному воздействию МЭШ, наблюдалась ам-зия памятного следа и животные с коротким латентным временем флекса заходили в темную камеру. При обучении УРАИ ни одно из 1В0тных в обеих возрастных группах не достигло критерия обученно-и (8 условно-рефлекторных избеганий из 10 попыток) в течение 4 се-сов обучения.

Нооглютил, в дозе 40 мг/кг улучшал процессы обучения и воспроиз-цения УРПИ у ювенильных животных после повторных генерализо-нных судорог. В группе крыс получавших нооглютил, как и в пассив-1М контроле, большинство животных помнило об ударе током в тем-1Й камере и не заходили в нее или заходили с большим латентным еменем рефлекса (Рис.11).

контроль контроль+МЭШ нооглютил+МЭШ

Рис.11. Влияние нооглютипа (40 мг/кг) на амнезию УРПИ, вызванную повторными генерализованными судорогами.

По оси ординат - время нахождения на освещенной платформе в сек. *- достоверность различий в сравнении с контролем; А- в сравнении конт- , ролем и МЭШ при р< 0,05 (и - критерий Вилкаксона - Манна - Уитни).

Нооглютил улучшал обучения крыс У РАИ. При анализе количества условных реакций у крыс в процессе обучения с 1по 4 день показано, что в группе активного контроля количество увсловно-рефлекторных избеганий к 4 дню обучения составили 1,2, а в группе крыс, которые получали повторные судороги и нооглютил этот показатель составлял 5,8 реакций (Рис. 12).

1 2 3 4 дни

Рис. 12. Влияние нооглютила (40 мг/кг)

на обучение УРАИ после повторных генерализованных судорог.

Таким образом, экспериментальное исследование нооглютила в опытах на животных показало, что его антиамнестическая и противо-гипоксическая активность, изученная на стандартных моделях, выяв--дяется у ювенильных крыс в том же диапазоне доз, что и у взрослых жи-

этных. Использование повторных генерализованных судорог вызыва-г нарушения формирования и воспроизведения условных рефлексов стивного и пассивного избегания, а нооглютил обладает способно-^ гью корректировать эти нарушения.

Исследования биоэлектрической активности сенсомоторной коры дорзального гиппокампа, отделов мозга участвующих в процессах эучения и памяти, показали, что у интактных крыс в свободном пове-гнии в состоянии покоя в элекгрограммах отмечалась биоэлектриче-<ая активность с частотой 5-7 колебаний в секунду. Через 15 минут поте судорог, вызванных МЭШ в электрограммах исследуемых структур гмечалось резкое усиление низкочастотной дельта- активности с частой 1,5-2 колебания в секунду и амплитудой до 100 мкВ. Спектраль-ый анализ электрограмм показывает заметное увеличение спектра ощности в диапазоне дельта- и его уменьшение в диапазоне тета-рит-а. Эти изменения сохраняются в течение 2 часов (Рис. 13).

Student' s t

CORTEX

HYPPOCAMP

Рис.13. Сравнительный анализ гистограммы мощности спектра фоновой активности и через 15 мин. после МЭШ. Данные получены при вычитании спектров М1 - М2, где М1 - спектральная мощность после проведения МЭШ через 15 минут, М2 - средняя спектральная мощность ЭЭГ фоновая, * -р<0,05.

Нооглютил в дозе 40 мг/кг введенный крысам сразу по оканчании анса МЭШ не предотвращал появление медленноволновой активно-и в электрограммах исследуемых структур впервые 15 минут после хпозиции, но заметно сокращал время их существования. Через 120 пнут после сеанса МЭШ у крыс, получавших нооглютил показатели [ектрической активности сенсомоторной коры и дорзального гиппо-1мпа возвращались к исходному уровню (Рис. 14).

З^икЯомге-!:-* ж *:

Рис.14. Сравнительный анализ гистограммы мощности спеетра фоновой активности и через 120 мин. после МЭШ. Данные получены при вычитании спектров М1 - М2, где М1 - спектральная мощность после проведения МЭШ через 120 минут, М2 - средняя спектральная мощность ЭЭГ фоновая, * - р<0,05.

Через 24 часа после МЭШ в электрограммах сенсомоторной коры и дорзального гиппокампа контрольных крыс отмечалось снижение удельного веса тета- ритма, что свидетельствует о неполном восстановлении биоэлектрической активности. В группе крыс, получавших но-оглютил, напртив, отмечалось усиление тета- ритма в диапазоне 6-8 кол/с.

Таким образом, электрофизиологический анализ биопотенциалов мозга у неполовозрелых крыс показал, что нооглютил при применении после воздействия МЭШ способен заметно сокращать медленноволно-вую активность в коре и гиппокампе, вызванную судорогами. Кроме того нооглютил вызывает у животных усиление высокочастотной тета -активности, что характерно для препаратов позитивно влияющих на обучение и память.

Глава 3.

Исследование нооглютила у подростков с идиопатическая генирализованная эпилепсия и контрольной группы.

Известно, что ноотропные препараты проявляют терапевтическое действие при курсовом применении. Вместе с тем, учитывая особенности клиники подростков с ИГЭ представлялось целесообразным на первом этапе изучить эффект тестовой, дозы нооглютила (200 мг) на биоэлектрическую активность мозга пациентов, а затем осуществить курсовое применение препарата с последующим тестированием мне- ., стических функций и регистрацией биоэлектрической активности. При изучении эффекта нооглютила на биоэлектрическую активность

озга здоровых подростков и подростков с эпилепсией сравнивали податели фоновых электроэнцефалограмм и ЭЭГ зарегистрированных :рез 90 минут после приема препарата. Наряду с визуальным анализом ЭГ учитывали данные спектрального анализа и когерентности. Ога-!стическую обработку данных проводили для каждой группы пациен-)в, выделенной по типам ЭЭГ.

В результате изучения данных ЭЭГ подростков контрольной группы ¡зависимо от исходного типа ЭЭГ не было выявлено существенных ¡менений альфа- активности. Наблюдалось лишь незначительное уве-1чение амплитуды биопотенциалов, удлинение альфа- веретена и усилие модулированное™ ритма. У подростков с ИГЭ нооглютил не ювоцировал появление пароксизмальной активности в тестовой дозе не вызывал заметных изменений биоэлектрической активности тошного мозга, а в некоторых случаях увеличивал представленность ьфа-ритма.

3.1. Влияние нооглютила на биоэлектрическую активность головного мозга подростков с ИГЭ после 30 дневного приема нооглютила.

Под влиянием 30 дневного приема нооглютила у всех пациентов с ГЭ отмечались заметные изменения в характере биоэлектрической тивности. Особенностью изменений ЭЭГ у больных явилось усиле-1е распределения альфа- ритма. Эти изменения были обусловлены сличением основного ритма в затылочно-теменных отведениях и 1еньшение альфа - ритма в передних отделах мозга. Спектральный ализ ЭЭГ показал нарастание мощности в альфа- диапазоне у всех циентов. Наиболее заметные изменения биоэлектрической активно-и мозга под влиянием курсовой терапии нооглютилом отмечались у циентов 3 группы. До приема нооглютила ЭЭГ этих больных харак-ризовалась выраженными общемозговыми изменениями с дезорга-гзацией корковой ритмики и преобладанием диффузно-волновой дленной активности. После курсового применения нооглютила в тении 30 дней отмечалась нормализация биоэлектрической активности ловного мозга, что выражалось в угнетении диффузных медленных лн и усилении регулярного альфа-ритма.

В спектограммах ЭЭГ пациентов 3 группы отмечалось достоверное еличение мощности спектра в диапазоне альфа-частот в теменных и гылочных отведениях. Так, спектрограмма фоновой ЭЭГ пациентов ой группы характеризовались " размытым " спектром без четкого до-

минирующего пика, а после 30 дневного приема нооглютила в спектрограммах затылочных и теменных отведениях выявлялся доминирующий пик в диапазоне альфа-частот.(Рис 15).

Рис.15. ЭЭГ и спектограмма мощности подростка с ИГЭ до (А) и после (Б) курсового приема нооглютила.

Таким образом, проведенные исследования показали, что под влиянием курсового применения нооглютила у всех пациентов отмечается нормолизация основного ритма и угнетение диффузной патологической медленной активности, что свидетельствует о позитивном влиянии нооглютила на биоэлектрическую активность мозга подростков с ИГЭ.

3.2. Влияние нооглютила на пространственную организацию потенциалов головного мозга у подростков.

Однократный прием нооглютила в дозе 200 мг/кг вызывал незначи-льные изменения в пространственной организации биопотенциалов )зга у подростков, как контрольной группы, так и с ИГЭ, которые, в новном, были направлены на снижение КОГ, превышающей норма-вные показатели и повышение низких показателей КОГ.

Когерентный анализ ЭЭГ подростков с эпилепсией после курсового 1иема нооглютила выявил общую для всех больных закономерность растеризующуюся увеличением показателей КОГ для межполушар-IX пар отведений до уровня нормативных показателей (Рис. 16).

!Вноогл 1 месКсред ;Офон Ксред

яр1- рз-р4 сз-с4 рз-р4 01-02 я7-р8 тз-т4 т5-т6 Рр2

Рис. 16. Когерентный анализ подростка после курсового приема нооглютила (межполушарные связи).

Изменение динамики показателей КОГ для коротких и средних вну-иполушарных пар отведений под влиянием курсового приема ноог->тила показали, что наибольшие изменения отмечались для затылоч--височных и затылочно-теменных пар отведений обоих полушарий, эи этом у больных с исходно низкими показателями КОГ отмечалось увеличение (Рис.17 А.), а с исходно высокими - снижение (Рис.17 Б).

с. 17. КОГ после курсового именения нооглютила. Черны-линиями отмечено достовер-г усиление КОГ, пунктирными >ными линиями отмечены не гговерные увеличения КОГ, семи линиями отмечено досто->ное снижение КОГ, серыми актирными линиями отмечены достоверные снижения КОГ.

Таким образом, когерентный анализ ЭЭГ подростков с идиопатиче-ской генерализованной эпилепсией после курсового приема нооглюти-ла выявил нормализацию показателей когерентности для всех пациентов, характеризующуюся усилением исходно низких и уменьшением исходно высоких показателей когерентности. Наибольшее изменения КОГ наблюдались для длинных межполушарных пар отведений.

3.3 Влияние иооглютила иа когнитивные функции подростков с ИГЭ.

Всем пациентам перед назначением нооглютила была проведена оценка тревожности по шкале Спилберга-Ханина. Полученные результаты показали низкий уровень тревожности у обследуемых пациентов.

Исследование нооглютила проводилось в тестовой и курсовой дозах.

Действие тестовой дозы нооглютила у подростков с ИГЭ не изменяло изучаемых показателей. Изменения психофизиологического состояния больных под влиянием нооглютила наблюдалось после курсового применения.

Курсовой прием нооглютила (400мг\сут. в течении 30 дней) вызывал положительные изменения психофизиологических показателей состояния больных (Рис. 18).

РДО 100-

окзп

ПЗМР

О 30 дней нооглютил

□ фон

Овн

Рис. 18. Сравнительный анализ подростков с ИГЭ до и после приема нооглютила в курсовой дозе.

Эти улучшения касались реакций на движущийся объект (РДО), объема кратковременной зрительной памяти (ОКЗП) и времени простой двигательной реакции (ПЗМР). При статистической обработке данных показано достоверность этих различий, при р< 0,05. Динамика

оказателя объема внимания (ОВ) была выражена незначительна и ста-истически не достоверна;

Таким образом, нооглютил улучшал психофизиологические показали у подростков больных эпилепсией. Это выражалось в уменьшения ремени реакции на движущийся объект и времени простой двигатель-ой реакции, увеличении объема кратковременной зрительной памяти, величение показателя объема внимания были положительные, одпа-а не достоверные.

Выводы:

Комплексное клинико-электроэнцефалографическое исследование и нейропси- хологическое обследование подростков с идиопатиче-ской генерализованной эпилепсией с использованием психофизиологической программы " NEMO" показало снижение в состоянии

когнитивных функций но показателям простой двигательной реакции, реакции на движущийся объект, объема внимания, объема кратковременной зрительной памяти. У подростков страдающих эпилепсией отмечалось снижение уровня когерентности для большинства височных межполушарных пар отведений, независимо от типа биоэлектрической активности и возраста. В опытах на ювенильных крысах нооглютил корректировал нарушения поведения и памяти, вызванные повторными генерализованными судорогами. Основные эффекты нооглютила ( антиамнестиче-ский, противогипоксический, влияние на обучение и память) выявились у ювенильных крыс в том же диапазоне доз, что и у взрослых животных.

Электрофизиологический анализ биопотенциалов мозга ювенильных крыс показал, что нооглютил сокращает патологически увеличенную медленно-волновую активность в коре и дорзальном гиппо-кампе головного мозга животных вызванную генерализованными судорогами.

У подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией независимо от типа ЭЭГ нооглютил в тестовой дозе не вызывал патологических изменений биоэлектрической активности головного мозга, а напротив, увеличивал представленность и мощность спектра в диапазоне альфа-частот и снижал в диапазоне медленной активности.

При курсовом применении нооглютила (30 дней) у подростков с

идиопатической генерализованной эпилепсией отмечены позитивные изменения когнитивных функций по показателям простой двигательной реакции, объёма кратковременной зрительной памяти, реакции на движущийся объект.

.6. После курсового применения нооглютила нормализовалась биоэлектрическая активность головного мозга у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией , что выражалось в угнетении диффузных медленных волн и появлении регулярного альфа-ритма в затылочно-теменных отведениях, что свидетельствует о нормализации функционального состояния коры и корково-под-корковых отношений.

7. Когерентный анализ ЭЭГ подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией после'курсового приема нооглютила выявил нормализацию показателей когерентности для всех пациентов, что выражалось в усилении исходно низких и уменьшении исходно высоких показателей когерентности.

Практические рекомендации.

1. У больных эпилепсией целесообразно использовать спектрально-когерентный анализ ЭЭГ для углубленного изучения функционального состояния биоэлектрической активности головного мозга, контроля эффективности проводимой терапии и прогноза дальней, шего лечения.

2. Использование современных компьютерных тестов позволяет выявить тонкие изменения высших психических функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией.

• ' 3. Подросткам с идиопатической генерализованной эпилепсией для ' улучшения когнитивных функций рекомендована комбинированная терапия основными антиконвульсантами (карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты) и ноотропным препаратом нового поколения - нооглютилом. Длительность лечения нооглютилом под контролем ЭЭГ 1 месяц. Перед назначением курсового применения нооглютила рекомендовано фармако-ЭЭГ исследование тестовой дозы препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации,

Физическая активность и параксизмальные состояния .// Материалы конференции " Медицина и физическая культура на рубеже тысячелетий Москва, 2000, стр. 51-52. ( Соавт. Г.НАвакян, ОЛ.Ба-далян, Стойко М.И.).

Влияние ноотропа нового поколения-нооглютила на биоэлектрическую активность мозга. Экспериментальное исследование.// Материалы конференции "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология". Украина. Гурзуф. 2000, стр. 260-261. (Соавт.Авакян Г.Н. Воронина Т.А. Гарибова T.JI. Неробкова Л.Н.)

Нейрофизиологические изменения биоэлектрической активности мозга у подростка с эпилепсией;динамическое наблюдение в течение трех лет.// Материалы конференции: "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология". Украина. Гурзуф.1999, стр. 102-103. (Соавт. Неробкова Л. Н.,Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Олейникова О.М.). Нарушение обучения и памяти крыс различных возрастных групп и возможности их фармакологической коррекции.// Материалы конференции "Биологические основы индивидуальной чуствительно-сти к психотропным средствам". Суздаль. 2001, стр. 43. (Соавт. Гала-ева И.П., Гарибова Т.Л., Воронина Т.А., Крайнева В.А. Кузнецова Е.А., Авакян Г.Н.)

Nooglutil action on learning and memory impaired by secondary generalized seizures in juvenile rats.// Психофармакология и биологическая наркология 2/01 (Соавт. Garibova Taissiya L., Voronina Tatjana A., Krajneva \&lentina A., Nerobkova Lubov N., Avakyn Gagik N.). Коррекция нооглютилом нарушений обучения и памяти вызванных повторными судорожными припадками у крыс.// Материалы 8 конференции " Человек и лекарство ". Москва. 2001, стр. 451.

Соавт. Гарибова Т. Л., БурдС.Г., Воронина Т.А., Крайнева В.А., Нероб-коваЛ.Н., Авакян Г.Н.).

" Влияние максимального электрошока на биоэлектрическую активность головного мозга молодых крыс (экспериментальное исследование)". Материалы III восточно-европейской конференции: "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология", Украина, Гурзуф, 2001 стр. 28-29. (Соавт. Бадалян ОЛ., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Бибикова М.В., Авакян Г.Н.).

8. Нейропсихологическое тестирование депрессии у женщин с эпилепсией и нарушением менструального цикла.// Материалы 8 Все-российскогой съезда неврологов, Казань, 2001, стр. 374. (Соавт. Г.Н. Авакян, Л.Н. Неробкова, Э.Р. Довлетханова, О.Л: Бадалян, О. М. Олейникова).

9. Постинсультная эпилепсия.//Ж. Современная психиатрия,им. П.Б, , Ганушкина, Москва, 1998, стр. 16-22.(Соавт. Бурд Г.С., А.Б.Гехт, А.В. Лебедева).

10. Пространственная организация ЭЭГ по данным когерентного анализа при эпилепсии у женщин^// Материалы 8 Всероссийскогой съезда неврологов, Казань, 2001. (Соавт. Г.Н. Авакян, ТА Воронина, Л.Н. Неробкова, Э.Р. Довлетханова, О.Л. Бадалян, О. М. Олейникова).

П.Электрогенез головного мозга при семейных случаях эпилепсии.// Сборник научных трудов "Актуальные проблемы современной клинической генетики", Москва, 2001. (Соавт. Г.Н.Авакян, Л.Н.Неробкова, О.М.Олейникова).

12.Пароксизмальная активность у молодых крыс, вызванная максимальным электрошоком.// 9 Российский национальный конгресс " Человек и лекарство ". Москва, 2002, стр. 567. (Соавт. Г.Н. Авакян, Т.А. Воронина, Т. Л. Гарибова, Л. Н. Неробкова, О.Л. Бадалян, Е.А. Пинакова, Ю.В. Соломитин).

13. Коррекция нооглютилом нарушений поведения и памяти у крыс с дефицитом холиноргической системы.// 9 Российский национальный конгресс " Человек и лекарство ". Москва, 2002, стр. 624. (Соавт. И. Г. Капица, И. П. Галаева, Т.Л. Гарибова, А.Н. Иноземцев, В.А. Крайнева,Т.А. Воронина, Г.Н.Авакян).

14. Механизм действия и особенности клинического применения мек-сидола в качестве нейропротектора.// 4 Международная конференция " Биоантиоксидант". Москва, 2002, стр. 91-92. (Соавт. Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, Л.Д. Лукянова, В.В. Любшина, В.В. Бобахо, И.Г. Капица).

15. Влияние нооглютила на бензодиазепиновый синдром отмены и связывания [3 Н]- спиперона с Э2- рецепторами в стриатуме крыс.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Москва, 2002, ( Соавт. Т.А. Воронина, Г. Г. Борликова, Т.В. Проскурякова, О,Б. Петриченко, Г.НЛвакян).

). Влияние карбамазепина на структурно-функциональные связи в развитии эпилептической системы.// Клиническая и экспериментальная фармакология. Москва, 2/02, стр. 7-9. (ОЛ. Бадалян, Л.Н. Неробкова, Т.А. Воронина, Г.Н. Авакян, И.В. Маркина, М.И. Стойко, О.М.Олейникова, А.А. Митрофанов).

Актуальность темы. Эпилепсия является одним из наиболее распространённых заболеваний нервной системы (Е. И. Гусев, Бурд Г.С.,1994); в мире насчитывается 50 миллионов больных эпилепсии (Карлов В.А.,1993).Частота эпилепсии в популяции достигает 0.5-0.8%, а среди детей этот показатель составляет более 1.0% (.Бадалян Л.0.,1990). Известно что, эпилепсия может быть причиной инвалидизации, и часто у больных эпилепсией основному заболеванию сопутствуют психосоциальные проблемы, депрессия, нарушение когнитивных функций. Нарушения нервно-психического развития наблюдается не менее чем у 60-70% детей с эпилепсией (A.C. Петрухин, 2000). Особенно остро данная проблема стоит в подростковом возрасте, так как в этот период происходит функциональная перестройка организма, возрастает качество и объём получаемой информации, изменяется социальный статус больных (O.Devinsky,1997).

Известно, что 20 % больных идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ) имеют жалобы на трудности в обучении (К.Ю.Мухин, 1996, Hirch Е, 1994). Эпилепсия и нарушения когнитивных функций взаимосвязаны друг с другом эпидемиологически, этиологически, клинически, прогностически и терапевтически. На наличие и глубину когнитивных нарушений при эпилепсии влияют такие факторы, как возраст больного начало заболевания, его продолжительность, тип приступов и их частота (О. Devinsky, 2001); повторные или длительные приступы могут повреждать мозговой субстрат (TR. Henry, 1991). Существенное значение для степени выраженности когнитивных нарушений у больных эпилепсией имеет вид лекарственной терапии. Способность противоэпилептических средств ухудшать мнестические функции хорошо известна. Риск когнитивных осложнений особенно велик при применении противоэпилептических средств первого поколения (барбитураты, бензодиазепины) и при политерапии (Aldenkamp АР, 1993,French JA,2001).

В связи с этим, сложную актуальную задачу представляет коррекция нейропсихических расстройств, в том числе когнитивных функций, при эпилепсии у детей и в подростковом возрасте, так как возможности применения дополнительных средств медикаментозной терапии при эпилепсии этого возраста связаны со значительными ограничениями и противопоказаниями. Необходим поиск новых подходов к фармакотерапии нарушений нервнопсихического развития при эпилепсии, в том числе нарушений когнитивных процессов. Внедрение в клиническую практику нового поколения противоэпилептических препаратов (ПЭП), имеющих существенные преимущества перед известными, открывает перспективу предупреждения нежелательных последствий судорожных состояний их медикаментозного и хирургического лечения. Вместе с тем до настоящего времени отсутствуют препараты, предупреждающие нарушения нервно-психического развития и когнитивных функций у больных эпилепсией. Использование для этих целей лекарственных средств с ноотропным типом действия (пирацетам и др.) ограничено, а в ряде случаев может ухудшать течение основного заболевания.

В НИИ фармакологии РАМН синтезирован и фармакологически изучен препарат с ноотропным и церебропротективным действием нооглютил - N (5 -оксиникотиноил) -Ь-глутаминовая кислота. Нооглютил обладает мощным противогипоксическим эффектом антиамнестическими свойствами, протективным эффектом при ишемическом и геморрагическом инсультах (Т.А. Воронина, Т.ЛГарибова,1990). В клинических условиях показаниями для назначения нооглютила являются нарушения умственной деятельности человека, возникающие при астенических и депрессивных состояниях, после черепно-мозговой травмы, нейроинфекций, на фоне различных соматических заболеваний; препарат имеет ряд преимуществ перед известными ноотропными и церебропротективными препаратами.

Целью работы: Клинико-экспериментальный анализ влияния ноотропного препарата нового поколения нооглютила на течение идиопатической генерализованной эпилепсии у подростков.

Задачи исследования: 1.Изучение клинико-нейрофизиологических характеристик биоэлектрической активности головного мозга у подростков с ИГЭ с применением спектрально-когерентного метода ЭЭГ.

2. Изучение психофизиологического статуса с оценкой когнитивных функций подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией. Исследование влияния нооглютила на когнитивные функции подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией.

3. Экспериментальное исследование особенностей и механизма влияния нооглютила на поведение и память ювенильных крыс. Электрофизиологический анализ механизма действия нооглютила на интегративную активность головного мозга ювенильных крыс после генерализованных судорог, вызванных максимальным электрошоком.

4. Проведение сравнительного клинико-нейрофизиологического исследования с использованием спектрально-когерентного анализа ЭЭГ после применения нооглютила в тестовой и курсовой дозах у больных ИГЭ.

Научная новизна результатов.

Нейрофизиологическое обследование подростков с ИГЭ, с использованием психофизиологической методики ("NEMO") и спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, позволило выявить нарушение когнитивных функций и изменение биоэлектрической активности головного мозга пациентов. В отличие от контрольной группы у подростков с ИГЭ отмечалось снижение простой двигательной реакции, реакции на движущийся объект, объем кратковременной зрительной памяти. ЭЭГ у подростков с ИГЭ в ряде случаев характеризовалась дизритмичной биоэлектрической активностью по основному ритму с наличием диффузной быстрой и медленной активности в широком диапазоне спектра частот.

Впервые показано, что новый ноотропный препарат нооглютил при курсовом применении (30 дней) ослаблял нарушения когнитивных функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией по показателям простой двигательной реакции, реакции на движущийся объект, объем кратковременной зрительной памяти, нормализовал биоэлектрическую активность, что выражалось в угнетении диффузных медленных волн и появлении регулярного альфа-ритма в затылочно-теменных отведениях. Общая направленность изменений биоэлектрической активности головного мозга после курсового применения нооглютила свидетельствует о нормализации функционального состояния коры и корково-подкорковых отношений у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией. Впервые в опытах на ювенильных крысах изучен спектр фармакологической активности нооглютила. Использование повторных генерализованных судорог, вызванных максимальным электрошоком (МЭШ) позволило определить высокую эффективность нооглютила, как корректора нарушений обучения и памяти. Выявлены биоэлектрические корреляты эффективности нооглютила у ювенильных крыс после генерализованных судорог. Электрофизиологический анализ биопотенциалов мозга у этих животных показал способность нооглютила достоверно уменьшать медленно волновую активность в коре и гиппокампе, вызванную генерализованными судорогами.

Впервые показан позитивный лечебный эффект нооглютила у подростков с

ИГЭ.

Методом когерентного анализа ЭЭГ подростков с ИГЭ показано, что после курсового применения нооглютила у всех больных наблюдалась оптимизация показателей КОГ: увеличение исходно низких и снижение исходно высоких показателей до уровня нормативных значений.

Научно-практическая значимость.

Результаты работы подтверждают целесообразбость использования спектрально-когерентного анализа ЭЭГ, как более наглядного метода оценки эффективности лечения и контроля действия ноотропных препаратов в клинике. Динамика когерентного анализа демонстрирует эффективность проводимой терапии и является прогностическим критерием лечения, в том числе препаратов с ноотропным типом действия. Использование современных компьютерных психологических тестов позволяет выявить тонкие изменения высших психических функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией. На основе клинико-экспериментальных исследований разработаны практические рекомендации по применению нооглютила в комплексной терапии, при нарушениях когнитивных функций, у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией. Комплексное клиническое, электроэнцефалографическое, нейропсихологическое исследования позволяют оптимизировать лечение подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Для углубленного изучения функционального состояния биоэлектрической активности головного мозга у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией целесообразно проведение компьютерного ЭЭГ исследования с использованием математической обработки полученных данных методом спектрально-когерентного анализа.

2. Показатели, время простой двигательной реакции, реакция на движущийся объект, объем внимания, объем кратковременной зрительной памяти, определенные психофизиологическим компьютерным методом, целесообразно использовать для изучения когнитивных функций у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией.

3. Для улучшения когнитивных функций у больных подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией рекомендована комбинированная терапия основными антиконвульсантами (карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты) и ноотропным препаратом нового поколения - нооглютилом, который улучшает показатели когнитивных функций. Нооглютил как в эксперименте, так и в клинике не вызывает просудорожного эффекта; приводит к нормализации основных ритмов ЭЭГ.

4. Нооглютил в опытах на ювенильных крысах корректирует нарушения поведения и памяти вызванные повторными генерализованными судорогами и сокращает патологически увеличенную после судорог медленно-волновую активность в сенсомоторной коре и дорзальном гиппокампе.

Выводы:

1. Комплексное клинико-электроэнцефалографическое исследование и нейропсихологическое обследование подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией с использованием психофизиологической программы " NEMO" показало снижение в состоянии когнитивных функций по показателям простой двигательной реакции, реакции на движущийся объект, объема внимания, объема кратковременной зрительной памяти. У подростков страдающих эпилепсией отмечалось снижение уровня когерентности для большинства височных межполушарных пар отведений, независимо от типа биоэлектрической активности и возраста.

2. В опытах на ювенильных крысах нооглютил корректировал нарушения поведения и памяти, вызванные повторными генерализованными судорогами. Основные эффекты нооглютила (антиамнестический, противогипоксический, влияние на обучение и память) выявились у ювенильных крыс в том же диапазоне доз, что и у взрослых животных.

3. Электрофизиологический анализ биопотенциалов мозга ювенильных крыс показал, что нооглютил сокращает патологически увеличенную медленно-волновую активность в коре и дорзальном гиппокампе головного мозга животных вызванную генерализованными судорогами.

4. У подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией независимо от типа ЭЭГ нооглютил в тестовой дозе не вызывал патологических изменений биоэлектрической активности головного мозга, а напротив, увеличивал представленность и мощность спектра в диапазоне альфа-частот и снижал в диапазоне медленной активности.

5. При курсовом применении нооглютила (30 дней) у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией отмечены позитивные изменения когнитивных функций по показателям простой двигательной реакции, объёма кратковременной зрительной памяти, реакции на движущийся объект.

6. После курсового применения нооглютила нормализовалась биоэлектрическая активность головного мозга у подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией, что выражалось в угнетении диффузных медленных волн и появлении регулярного альфа-ритма в затылочно-теменных отведениях, что свидетельствует о нормализации функционального состояния коры и корково-подкорковых отношений.

Когерентный анализ ЭЭГ подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией после курсового приема нооглютила выявил нормализацию показателей когерентности для всех пациентов, что выражалось в усилении исходно низких и уменьшении исходно высоких показателей когерентности.