Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности гормональной регуляции углеводного обмена в периоды текущего тиреотоксикоза и реабилитации

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

ПАВЛЮК Павел Михайлович

УДК С16.441—008.61:612.018.2:616—008.9

ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В ПЕРИОДЫ ТЕКУЩЕГО ТИРЕОТОКСИКОЗА И РЕАБИЛИТАЦИИ

14.00.03 — Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КИЕВ - 1989

//г-

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательскок институте эндокринологии к обмена веществ ЫЗ УССР.

Официальные оппоненты:

- акалеыкк АМН СССР, доктор медицинских наук, профессор А..С.Ефимов

- доктор медицинских наук, профессор М.Й.Балаболкик

- доктор медицинских наук, профессор Б.А.Зелинский

Ведущее учреждение:

- Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов ИЗ УССР.

Зашита состоится Г Г 1990 г.

г Г Г часов на заседании специализированного

совета Д (388.14.01 при Киевском научно-исследоБательскоу институте эндокринологии и обмена веществ ИЗ УССР (252114, Киев - 114, ул.Вьшгородская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан Г Г 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

И.Н.ШОСТАК-ЛАСЕЧНИК

- .гол •".юссртгций

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЛБО'Ш

Актуальность проблемы. Изучение механизмов взаимодействия гормонов в регуляции обмена веществ в норме и при эндокринных нарушениях является одной из наиболее актуальных проблем эндокринологии на современном этапе. Известно, что в регуляции углеводного обмена принимают участие многие гормоны различного химического происхождения: инсулин, глюкагон, глюкокортикоидные и тиреоидние гормоны, соматостатин, гипофизарные и другие гормоны. Нарушение синтеза, секреции и механизма действия одного из них ведет не только к определенным нарушениям углеводного обмена, но и модифицирует действие других гормонов на обмен этих соединений, что указывает на тесное взаимодействие гормонов в регуляции обиена веществ в организме (Л.М.Гольберг и соавт., 1983; Л.К.Старосель-цева, 1983; В.П.Коииссаренко и соавт., 1986; J.м.Rouen et al., 1980; А.К.Ноу et al., 1980; S.Lenzen, C.J.Bailey, 1984; O.Smith, 1967; S.Karlaaon, В.Ähren, 1988).

Важнейшим гормоном, регулирующим практически всё стороны обиена веществ, в том числе и обмен углеводов, является инсулин. Большое внимание уделяется выяснению механизмов регуляции синтеза, секреции и эффективности действия этого гормона в норме, при сахарном диабете и других эндокринных заболеваниях, а также патогенеза нарушений углеводного обмена не только при диабете, но и при дисфункции ряда других эндокринных желез, так как при изменении уровня или механизма действия многих гормонов возможны нарушения обмена веществ, проявляющиеся синдромом сахарного диабета (Л.Я. Германок, 1973; Г.Г.Алексеева и соавт.» I960; А.С.Рфимов и соавт., 1983; В.П.Коииссаренко и соавт., 1986; P. Kato, K.rmipda, 19Я5;

е>

к др.). В этом плане oqoöq актуальш исследовачия, направленные на. изучение патогенеза нарушений углеводного обмена при тиреотоксикозе и гипотиреозе. В результате многочисленных исследований установлено, что у больных тиреотоксикозом сахарный диабет развивается в 2-4 раза чаще, чем в общей популяции (А.М.Ягудазв и соавт., 1982; Ю.Н.Саяк, 1987; W.J.H.Butteriield-, M.J.Wlechelow, 1984-, S.Lenzen, C.J.Belley, 19Э4).

Умевтся убедительные данные о той, что выявляемые при тиреотоксикозе нарушения обмена углеводов обусловлены не только избытком тиреоидных гормонов в организме, но и изменением уровня и эффективности действия многих других гормонов, в частности, инсулина, глхжагона, глюкокортикоидов, катехолаиинов, гипофизарных и других ГОрМОНОВ (U.U.Kabadi, A.B.Elaen-stein, 1930; С.И.Реек et al., 1900; Y.Sestlft, Y.G.Hedlng, 1901; В. J .Waychenberg et Rl., 1978; M.J.Muller et al., 19Ö3; G .Dimit-rladls et al., 1905; B.War-num е . а„1905)- Тем не менее до настоящего времени не было проведено метельного анализа между изменением уровня инсулина, тиреоидньа и контринсулиновых гормонов и нарушениями углеводного обмена при тиреотоксикозе, зависимости этих нарушений от тяжести и длительности течения заболевания. Не выясненным остается вопрос о функциональной активности инсулярного аппарата и биологической эффективности инсулина на уровне тканей при гипертиреозе, что, как известно, играет немаловажную роль в развитии инсулинорезистентно-сти и инсулинодефицита.

Цель и задачи исследования. Цель» настоящей работы является изучение частоты и характера изменений толерантности к глюкозе при тиреотоксикозе, раскрытие механизмов этих изменений, сроков и

/

степени восстановления глюкозного гоыеостшза после устранения тиреотоксикоза и на основе полученных данных разработка эффективных профилактических и лечебных мероприятий по устранению этих нарушений. Дня достижения указанной цели били поставлены и решены следующие задачи:

- изучены частота и характер нарушений углеводного обмена при тиреотоксикозе, выявлена зависимость этих нарушений от тяжести и длительности течения заболевания, наличия осложнений, в частности эщефалоофтальмопатии (ЭОП);

- изучены функциональное состояние р -клеток поджелудочной железы, уровень контринсулиновшс гормонов в крови и их роль в развитии нарушений глюкозного гомеостаза при тиреотоксикозе;

- изучен характер изменений рецепции инсулина на уровне жировой ткани у больных тиреотоксикозои и у животных с экспериментальный гипертиреозоы;

- изучены особенности течения периода реабилитации у излеченных от тиреотоксикоза лиц, в частности, выяснено состояние глюкозного гоыеостаза, функциональное состояние инсуляряого аппарата, а также характер изменений уровня некоторых контринсулиновых гормонов в крови в различные сроки после устранения тиреотоксикоза;

- на основе полученных данных разработаны принципиальные схемы профилактических и лечебных мероприятий по предупреждению

и лечению нарушений глюкозного гомеостаза у больных тиреотоксикозом в периоды текущего заболевания и реабилитации.

Научная новизна работы;

- выявлена коррелятивная связь между уровнем тироксина, инсулина в крови и степенью выраженности нарушений толерантности к глюкозе при тиреотоксикозе;

с

- установлено влияние избытка тиреовдшх гормонов в организме на количество и сродство к гормону инсулиновых рецепторов в жировой ткани больных тиреотоксикозом и животных с экспериментальным гипертиреозом;

- выявлена зависимость частоты и степени выраженности нарушений глюкозного гомеостаза при тиреотоксикозе от тяжести и длительности болезни, наличия ЗОН;

- выяснена роль контринсулиновых гормонов в развитии нарушений глвкозного гомеостаза при тиреотоксикозе;

- изучены особенности течения периода реабилитации у больных тиреотоксикозом, характер изменений толерантности к глюкозе, функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы и уровень некоторых контринсулиновых гормонов в крови в различные сроки после устранения тиреотоксикоза, уточнена роль инсулина и контринсулиновых гормонов в нормализации глюкозного гомеостаза в этот период.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения глюкозного гомеостаза при тиреотоксикозе средней и тяжелой форме выявляются у половины больных. Частота и выраженность этих нарушений находятся в прямой зависимости от тяжести и длительности тиресидлой интоксикации, степени изменений гормонального гомеостаза.

2. Нарушения толерантности к глюкозе при тиреотоксикозе обусловлены изменением функции / -клеток поджелудочной железы, снижением биологического эффекта инсулина на уровне тканей, а также повышением в крови урооня контринсулиновых гормонов.

3. Формирование у больных тиреотоксикозом ЭОП сопровождается повышением интенсивности метаболизма глюкозы, повышением

функции /> -клеток поджелудочной железы на фоне повышенного содержания в крови кснтринсулиновых гормонов, в частности, глюяа-гона и кортизона.

4. При устранении тиреотоксикоза уровень инсулина и контр-инсулинових гормонов в крови нормализуется за исключением глюка-гона, исходный уровень которого продолжает оставаться повышенным даже спустя год после операции.

5. Нормализация глюкозного гомеостаза после устранения тиреотоксикоза у подавляющего большинства излеченных наступает в сроки от 3 до 12 месяцев после оперативного вмешательства и зависит от степени выраженности его нарушений в период декомпенсации заболевания. У 19% больных нарушения толерантности к глюкозе спустя год после ликвидации тиреоидной интоксикации сохраняются.

Практическая значимость работы;

- изучен патогенез нарушений толерантности к глюкозе при тиреотоксикозе, уточнена роль инсулярного. аппарата и контринсулино-вих гормонов в развитии этих нарушений;

- выяснено влияние тяжести и длительности течения тиреотоксикоза, а также ЭОП на частоту и степень выраженности нарушений глюкозного! гоыеостаза при этом заболевании в периоды текущего ?н-реотоксикоза и реабилитации;

- предложен способ диагностики обратимых после устранения тиреотоксикоза и необратимое, трансформирующихся в сахарный диабет, нарушений толерантности к глюкозе при тиреотоксикозе;

- разработаны патогенетически обоснованные лечебные и профилактические мероприятия по профилактике и лечению нарушений метаболизма глюкозы при тиреотоксикозе с учетом характера этих нарушений .

Апробация работы« Материалы работы доложены и обсуждены на IX съезде терапевтов УССР (Днепропетровск, 1973), Республиканской конференции ^'Механизм действия гормонов." (Киев, 1975), П Всесоюзном' съезде патофизиологов (Ташкент, 1976), П, Ш и 1У съездах эндокринологов УССР (Киев, 1977; Винница, 1982} Львов, 1987), П и Ш Всесоюзных съездах эндокринологов (Ленинград, 1980; Ташкент, 1989).

Публикация материалов исследований.

По материалам диссертационной работы опубликовано 27 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 366 страницах машинописного,текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 116 отечественных и 511 иностранных источников. Работа содержит 70 таблиц и 5 рисунков.

• Объекты и методы исследования. Обследовано 357 больных тиреотоксикозом в период декомпенсации заболевания и 104 больных в период реабилитации, спустя 3, 6 и 12 месяцев после устранения тиреотоксикоза оперативным путем. Возраст обследованных колебался от 18 до 60 лёт, из них 60% было в возрасте 30-49 лет, что позволило свести до минимума влияние возрастных изменений гормонального статуса и глюкозного гомеостаза на наши показатели ( R.г.Pink et si., 1985; R.A.Jackson et ai., 1988 ). Тиреотоксикоз средней тяжести был установлен у 257 (72%), в тяжелой форме.- у 100 (28%) больных, при этом 193 человека страдали этим заболеванием менее года, а 164 - более года. Диагноз тиреотоксикоза устанавливали на основании клинических й лабораторных данных, при этом решающее-значение имели показатели уровня тиреондных гормонов в крови.

Состояние глюкозного гомеостаза изучалось с поиощью наро-рального глюкозотолерантного теста (ПТ), который, как известно, широко используется с этой целью в клинической практике (A.C.Ефимов и соавт., 1983; С.Г.Генес и соавт., I984;B03, 1985; А.Г.Ыаэо-вецкий и'соавт., 1988). Нагрузка глюкозой из расчета I г глюкозы на I кг массы тела исследуемого проведена у 228 больных тиреотоксикозом в период декомпенсации заболевания и у 209 - в период реабилитации, спустя 3, 6 и 12 цесяцев после окончательного устранения тиреотоксикоза. Для более полной характеристики данных ПТ дополнительно вычисляли обобщенный критерий оценки этого тесто S , который по мнений Ю.Г.Антонова и соавт. (1984); А.Д.Черноброва и соавт.-(ХУ66) наиболее точно и наглядно отражает состояние глю-возного гомеостаза.

Уровень инсулина в сыворотке крови определяли биологическим, предложенный D.B.Martin et al. (1У58), и радиоиыыунологнческмм, с использованием наборов фирмы "International eis« (франция) методами, Исследование уровня инсулина в крови натощак биологическим методом било проведено у 72 больных декоипенсированным тиреотоксикозом с выделением свободной и связанной с белками фракций гормона. Уровень иммунореактивного инсулина (ПРИ) в сыворотке крч ви натощак и спустя 30, 60, 120 минут после нагрузки глюкозой, определили у 107 больных тиреотоксикозом в период декомпенсации заболевания и у 88 больных - в период реабилитации, в различные сроки после-оперативного вмешательства.

Уровень С-пептида в сыворотке крови радиоимцунологическим методом в указанное для ИРИ время с помощью наборов фирмы "Byk Meilinkrodt" (ФРГ) определяли у 55 больных декемпенеированнш тиреотоксикозом. Для более полной и объективней оценки полученных

данных о функции инсуйярного аппарата дополнительно вычисляли показатель подъема и скорость выброса инсулина и С-пептида в ответ на гипергликению, инсулиноглюкозный индекс (Н.Я.Дзераиова, П.Б. Шлимович, 1971; s.Berger et ni., 1966 ,). Величина полученных ко-еффициентов оценивалась критически, так как известно, что при значительном повышении исходного уровня гормона в крови прогностическая ценность указанных коэффициентов снижается (М.М.Хазанов, 1972).

Уровень глюкагона, кортизола, кортикотропина и соматотропи-на в сыворотке крови, взятой натощак и на фоне гипогликемии, индуцированной подкожный введением инсулина из расчета 0,2 ед гормона на I кг массы тела исследуемого, Определяли радиоиммунологическим методом с помочью наборов фирмы "Iimnuno-'Nuclear Corporation" (США). Глюкагон определяли у 82 больных тиреотоксикозом в период декомпенсации заболевания и у 70 больных - в период реабилитации. Уровень кортизола определяли соответственно у 7Q и 54 больных, кортикотропина - у 87 и 68 больных и соматотропина - у 60 и 45 больных. Дополнительно вычисляли показатель подъема и скорость выброса указанных гормонов в ответ на гипогликемию.

Использованные нами методики определения гормонов радиоиммунологическим методом подробно описаны в монографиях В.Н.Славнова . (1978), А.Г.Резникова (1980).

Для изучения состояния рецепции инсулина в жировой ткани у больных тиреотоксикозом и эутиреоидным зобом во время оперативного вмешательства из области шеи забирали цусочек подкожной жировой клетчатки массой 2-3 г. У подопытных животных (крыс) жир забирали из брюшной полости. Гилертиреоз у животных достигался по методике, предложенной И.Е.Шостак и соавт. (1982). Плазматические

мембраны жировых клеток выделяли по методу Ю.В.Бьздробного и H.I). Евдокимовой (1979), Общее количество рецепторов инсулина определяли по графику ii.Scatoharil (1949), а сродство этих рецепторов к гормону - путем построения зависимости по H.de Meyts, J.Roth (1975). . '

Результаты исследований обработаны методом вариационной

статистики (П.Ф.Рокицкий, 1961; Л.С.Каминский, 1964).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью изучения частоты развития сахарного диабета при гипертиреозе проведен анализ 1856 историй болезни бальных тиреотоксикозом, находившихся на стационарном лечении в клинике Киевского НИИ эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР на протяжении двух десятилетий (1967-1986). Анализ показал, что сахарный диабет встречается у 8,6% больных тиреотоксикозом, т.е. в 2,5 раза чаще, чем среди общей популяции населения (В.И.Станева и соавт., 1987; А.С.Ефимов, 1988; J.Ostman et al., 1986). При этом следует отметить, что среди 159 больных тиреотоксикозом в сочетании с сахарным диабетом, у 134 (78%) тиреотоксикоз предшествовал диабету,что свидетельствует о существовании тесной патогенетической связи между этими двумя заболеваниями.

Данные глюкозотолерантного теста, судя по величине обобщенного критерия оценки ГТТ, свидетельствуют о той, что нарушения толерантности к глюкоза той или иной степени выраженности наблюдаются более чем у половины (51%) больных тиреотоксикозом. При этой у 1Ш> из них эти нарушения носили глубокий характер (критерий сУ > 25), ото позволяет говорить о наличии у них латентного диабета. У 3íK болышх нарушения ГТТ свидетельствовали о наличии риска развития сахарного диабета (критерий В «16-25). Только у

49% больных тиреотоксикозом средней и тяжелой форш нарушений то-лерангности к глюкозе обнаружено но было (обобщенный критерий не превышал 15). Частота и выраженность нарушений глюнозного го-меостаэа находились в прямой зависимости от тяжести и длительности течения тиреотоксикоза (табл.1).

Появление симптомов ЭОП сопровождалось повышением интенсивности ассимиляции глюкозы, т.к. обобщенный критерий оценки ГТТ у втих больных бьи почти в 3,5 раза ниже по сравнению с таковым в контроле и более чем в ? раз ниже по сравнению с таковым у больных неосложненным ЭОП тиреотоксикозом.

Данные исследования уровня инсулина в крови биологическим методом показали, что общая инсулиновая активность ирови у больных тиреотоксикозом повышена (6,34+0,28 иг/г/3 ч при 5,10+0,20 нг/г/3 ч в контроле, P¿0,001). Однако с увеличением тяжести тиреотоксикоза эта активность заметно падает. Так, если у больных тиреотоксикозом средней тяжести общая инсулиновая активность в среднем составляла 7,18+0,21 иг/г/3 ч и была выше по сравнению с контролем (Р/0,001), то у лиц с тяжелым течением заболевания она снижалась до,5,54+0,33 мг/г/3 ч (Р/0,001), хотя и не падала ниже таковой у здоровых. При этом следует отметить значительное повышение у больных тиреотоксикозом уровня свободной, наиболее активной в биологическом отношении фракции инсулина (до 4,02+0,11 мг/г/3 ч при 1,91+0,15 мг/г/3 ч в контроле, Р/0,001). Вместе с тем при увеличении тяжести клинического течения тиреотоксикоза на фоне снижения общей инсулиновой активности крови доля свободного инсулина также уменьшается (до 3,10^0,32 мг/г/3 ч при 4,18+0,16 мг/г/3 ч у больных тиреотоксикозом средней тяжести (Р/0,01). И все же уровень свободного инсулина и у этих больных по сравнению с контролем остается более высоким (Р/0,001).

Таблица I.

Средние величины обобщенного критерия оценки ГТТ £ у больных декомпенсированцьм тиреотоксикозом и излеченных- (М^»-}

Группы

обследованных

До ' операции Время, прошедшее после операции

3 мес. 6 мес. 12 мес.

17,42+2,75 15,50+2,98 10,0+2,18 2,70+0,68

Р/0,001 Р/0,05 Р 70,1 Р/0,001

Рг70,1 Рр/0,05 Р^О ,001

12,81+2,04 6,12+1,06 2,33+0,73 -4,05+1,96

Р/0,05 Р 7 0,1 Р/0,001 Р/0,001

Рг/0,01 Рг/0,001 Р^о.001

20,02+3,56 20,08+3,44 14,65+2,60 3,66+0,80

Р/0,01 Р/0,001 Р/0,02 р/0,01

Рх 70,05 Рх 70,05 Рх/0,001

12,43+2,45 1,86+0,50 1,67+0,38 • -6,95+1,32

Р 7 0,05 Р/0,001 Р/0,001 Р/0,001

Рр/0,001 Рр/0,001 . Р^О.001

23,28+2,77 18,64+2,97 12,69+2,04 3,89+0,75

Р/0 ,001 Р/0,001 Р/0,05 Р/0,01

реотоксикозом

Вольные тиреотоксикозом средней тяжести

тиреотоксикозом

сикоз ои, болевшие менее года

сикозом, болевшие более года

г^и.шл

Р170,05 Р^.ООГ Р^О.ООГ

Больные тиреоток- 18,60+2,15 12,86+3,13 9,55+2,80 сикозом неослож- ~ . ~ ~

ненным ЭОП

Р/0,001 Р/0,05 Р 7 0,1

Р7 0,05 Р/0,01

Вольные тиреоток- 2,42+0,75 -13,15+4,38 -5,02+2,0

сикозом, ослож- — " ■ "

ненныы ЭОП ,

Р^О ,001 Р/0,001 Р/0,001

Рг/О,О1 Р:/О.О1

Р - достоверность различий по сравнению с контролем

( =8,03+1,08? «=22); '

Рг - достоверность различий по сравнению с данными у-больных тиреотоксикозом до операции.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при тиреотоксикозе функция инсулярногс аппарата поджелудочной железы повышена, при этом повышенная потребность в инсулине удовлетворяется не только за счет повышения синтеза гормона, ко и за счет снижения связывания последнего с белками-носителями и, тем самым, увеличения уровня в крови активного в биологическом отношении гормона. При увеличении тяжести тиреотоксикоза, несмотря на снижение общей инсулиновой активности крови у этих больных, уровень свободного инсулина остается высоким, что позволяет в известной степени компенсировать развивающуюся постепеннр недостаточность гормона в организме.

Уровень ИРИ в крови больных тиреотоксикозом также оказался повышенным (до 181,4+17,31 пмоль/л при 127,8+17,8 пмоль/л в контроле, Р/0,05). Максимальное повышение гормона под влиянием ги-пергликеыии'у больных тиреотоксикозом наблюдается уже спустя 30 минут после нагрузки глюкозой и этот максимум оказался значительно выше, чем в контроле (554,9+14,66 пмоль/л при 312,5+28,5 пмоль/л в контроле, Р/0,001). Повышение-функции ^-клеток поджелудочной железы у больных тиреотоксикозом подтверждается и величиной других показателей. Так, показатель подъема ИРИ у больных был в 1,5 раза, а скорость выброса гормона - в 3 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых. Это, вероятно, и. позволяет удовлетворить повышенную потребность организма в инсулине у больных, тиреотоксикозом, т.к. величина инсулино-глюкозного индекса у них не отличается от таковой в контроле.

При изучении уровня инсулинемии с учетом тяжести и длительности течения тиреотоксикоза высказанное ранее заключение оказалось не совсем верным. Выяснилось, что с увеличением тяжести и длительности течения тиреотоксикоза уровень ИРИ снижается, хотя

в среднем и колеблется в пределах нормы (табл.2). Снижение уровня гормона в крови у больных с тяжелым длительно текущим тиреотоксикозом натощак и на фоне гипергликеыии, вероятно, следует рассматривать как проявление снижения функции р -клеток поджелудочной железы и развития у них'инсулиновой недостаточности. Об этом свидетельствует и величина инсулино-глюкозного индекса у этих больных. При тяжелом течении тиреотоксикоза этот показатель составлял в среднем 72,5+18,32 пмоль на ммоль глюкозы, а у длительно болевших - 87,7+19,07 пмоль на ммоль глюкозы, что более чем в 1,5 раза ниже по сравнению с контролем (133,5+10,87 пмоль на ммоль глюкозы, Р/0,01 и Р^0,05 соответственно). У больных тиреотоксикозом средней тяжести уровень обеспечения инсулином оказался высоким (171,3*15,15 пмоль на ммоль глюкозы), превышающим таковой не только у больных с тяжелым течением заболевания (Р/0,001), но и у здоровых (Р/0,05), У болевших тиреотоксикозом менее года обеспеченность организма инсулином была нормальной, хотя по сравнению с таковой у болевших этим заболеванием продолжительное время была более высокой (Р^/0,01).

При изучении уровня ИРИ в крови у больных неосложненным и осложненным ЭОП тиреотоксикозом оказалось, что развитие ЭОП существенно сказывается на функциональном состоянии инсулярного аппарата. У больных осложненным ЭОП тиреотоксикозом уровень гормона в крови на протяжении всего исследования был выше, чем в контроле и у лиц с неосложненным ЭОП тиреотоксикозом (табл.2). Более того, к кош{у исследования у больных' с симптомами ЭОП уровень ИРИ продолжает оставаться более высоким как по сравнению с таковым в ^ контроле, так и с таковым у лиц без симптомов ЭОП. Высокая функциональная активность р -клеток подяелудочиой иелезы у больных с ЭОП подтверждается и величиной инсулино-глюкозного индекса, ,

Таблица 2.

Уровень ПРИ в сыворотке крови больных тиреотоксикозом с различной тяжестью и длительностью заболевания, наличием ЭОП

Группы -обследованных

Стати- Средние показатели уровня ИРИ, пмоль/л

скиГпо- натощак После "агРУзки глюкозой, мин, казатель .30 60 120

Тиреотоксикоз средней тяжести

(11=75)

Тиреотоксикоз тяжелая форма

(п=32)

М+т Р

М+в

I

Болевшие тирео- М+ m токсикозом менее ~ года (11=74)

сире

токсикозом Солее

га=зз)

Тиреотоксикоз, неосложненный

ЭОП0п=61)

Тиреотоксикоз, осложненный ЗОН

(п-46)

Контрольная группа

(я=29) .

Р

М+т

Р

Р2 М+т

Р

М+т

М+»

203.6+ . 11,0 "

164.7+

26,S ~

/0,05 70,05

201.5+ 12,33"

165.7+ 23,УСТ

70,05

70,05

174,5+

15,0

¿0,05

223.7+ 19,8 "

¿0,001

70,05

127.9+ 17 "

658.4+ 36,6 ~

464.6+ 29,•} ~

338,9+ 23,3 ~

¿0,05

¿0,001

572,1+ 18,10"

270.2+

19,4 -0,1 ¿0,001

413,6+ II ,0 ~

460,0+ 25,72"

¿0,001

¿0,001

515,1+ 20,3 ¿0,001

588.2+ 23,6

188.5+ 14,3 "

¿0,001 ¿0,001 ¿0,001 ¿0,001

326,2+ 25,23"

70.1 ¿0,01

371,6+

23,6

70,05

434,3+

21.2 ~

¿0,001 -¿0,001

¿0,05 ¿0,05

271.7+ 312,5+ 22,0 " 28,& ~

208,5+ 20,1 ~

¿0,001

7.0,1

222,7+ 10,24"

¿0,001 , ¿0,001 ¿0,001 ¿0,001

184.1+ 17,40"

¿3,05

70,05

182,7+

18,0

•¿Р,01

257,9+ 15,5 "

¿0,001

¿0,01

115,7+ 16,2 "

Р - достоверность различий по сравнению с контролем;

Р • '

I - достоверности различий у больных средней тяжести

и тяжелым тиреотоксикозом;

Ро - достоверность различий у болевших менее года и более года;

достоверность различий у больных с ЭОП.

3

который у этих лиц был выше не только по сравнению с контролем (P¿0,01), но и по сравнению с таковыми у больных неосложненшм ЭОП тиреотоксикозом (Р/0,001). Повышенная функциональная активность инсулярного аппарата у больных осложненным ЭОП тиреотоксикозом, по нашему мнению, может быть обусловлена несколькими факторами:

- менее выраженной интоксикацией тиреоидными гормонами. Средний уровень тироксина в крови у этих больных, по нашим данным, достигает 160,7+10,2 нмоль/л, тогда как у больных неосложненныи ЭОП тиреотоксикозом он составлял в среднем 191,4+18,5 нмоль/л СР/0,05);

- ранней диагностикой тиреотоксикоза у этих больных, так как симптомы ЭОП появляются на раннем этапе заболевания и способствуют более раннему установлению диагноза. У лиц с ЭОП, по нашим данным, от начала заболевания до установления.диагноза, проходило в среднем 3,4±1 мес., а у лиц с неосложненным ЭОП тиреотоксикозом - 8,0+2,5 мес. (Р/0,001); .

- стимулирующим влиянием на функцию инсулярного аппарата поджелудочной железы центральной нервной системы, в частности, ее гилоталамических образований (Р.С.Гольдберг и соавт., 1983; И.Г. Акмаев, 1983,1987; Л.К.Быстревская и соавт., 1987; A.Salvatonl et al., 1986). Такое влияние.вполне вероятно если учесть, что развитие ЭОП при тиреотоксикозе тесно связано с поражением гипо-таламических образований;

- появлением у больных тиреотоксикозом аутоантител к инсулину и развитием инсулинорезистентности, т.к. по данным ряда авторов ( J.Itoh et al., 1974; G.Keraenty e-t al., 1982; 8.Petra et al., 1907; J.A.Nuevo et al., 1988; ff.Kltann et ¿L, 1988), нередко эти анида выявляются наряду с антителами к тканям щитовидной железы, " '

Колебания уроий инсулина в крови больных тиреотоксикозом обусловлены не столько относительным, сколько абсолютным увеличением или уменьшением его количества, о чем свидетатьствует уровень С-пептида в сыворотке крови этих болышх (рис.1).

Рис. I. Кривые уровня С-пептида в сыворотке крови больных тиреотоксикозом. I - контрольная группа; 3" тиреотоксикоз средней тяжести; 4~ тяжелая форма тиреотоксикозе, 2— ВС6 бОЛЫ

У больных на протяжении всего исследования уровень С-пьи-тида был более чей в 2 раза выие по сравнению с таковым у здоровых. Вместе с тем при увеличении тяжести заболевания и уровень пептида, как и уровень ПРИ, у этих больных снижается, что свидетельствует об уменьшении .интенсивности гормонообразования.

Увеличение деятельности тиреоидной интоксикации существенно не влияло на уровень С-пепгида в крови, он оставался повышенным в одинаковой степени у болевших тиреотоксикозом менее и более года.

Выявлена зависимость между степенью выраженности нарушений толерантности к глюкозе и уровнем иммунореактивного инсулина в крови. Оказалось, что у больншс тиреотоксикозом с нормальными показателями Г'ГГ (критерий ^/15) уровень ИРИ в сыворотке крови был повышенным на протяжении всего исследования (рис.2).

У больных с риском развития диабета показатели уровня ИРИ заметно снижаются, хотя при этом и остаются в пределах нормальных величин. При явных нарушениях глюкозного гомеостаза, несмотря на нормальный исходный уровень инсулина в крови, ответная реакция / -клеток поджелудочной железы на гипергликемню практически отсутствовала, что свидетельствует о снижении их функции. При этой обеспеченность организма инсулином у этих больных резко снижается. Так, если у лиц с нормальными показателями Г1Т инсулино-глюкозныП индекс составлял в среднем 146,1^7,43 пмоль на ммоль глюкозы, то у лиц с риском развития диабета этот показатель снижался до 78,7+ 8,03 пмоль на ммоль глюкозы (Р/0,001), а у больных с явными нарушениями глюкозного гомеостаза он падал до 35,3^6,60. пмоль на ммоль глюкозы, что по сравнении с' контролем ниже почти в 3 раза.

Нами была выявлена коррелятивная связь между уровнем тироксина (Т), инсулина (И) в крови -и величиной обобщенного критерия

Рис. 2. Кривые инсулинемии у больных тиреотоксикозом с раз-.личной величиной обобщенного критерия оценки ГТТ 5. 1 - контрольная группа; 2, 3 и 4 - больные тиреотоксикозом с 8 ¿15, =16-25 и / 25 соответственно. .

оценки глювозотолерантного теста у одного и того же больного, позволяющая дифференцировать патогенез нарушений глюкоэного гоме-остаза у этих больных. Оказалось, что по величине коэффициента Т:И у больных тиреотоксикозом можно судить о степени обеспеченности организма инсулином, а по величине коэффициента Т: & - о степени нарушения толерантности к глюкозе. Снижение показателя Т:И при повышенном показателе Т: свидетельствует о снижении функции уЗ-клеток поджелудочной железы и наличии инсулинзависимых нарушений толерантности к глюкозе. При нормальной, величию коэффициента Т:И и повышенном Т: <Г нарушения толерантности к глюкозе носят непанкреатический генез, т.е. имеет место относительна« инсулиновая недостаточность. Высокий коэффициент Т:И при низком Т:& свидетельствует о наличии у больного гиперинсулинизма. Соотношение Т:И: & в норме 1,0+0,02 : 10,0+0,6 : 1,0+0,03.

Предложенный нами метод диагностики инсулинзависимых и ин-сулгашезависишх нарушений глюкозного гомеостаза у больных тиреотоксикозом позволяет уже на раннем этапе заболевания разработать для каждого больного патогенетически обоснованные профилактические и лечебные мероприятия, направленные на предупреждение и устранение этих нарушений.

Для выяснения состояния рецепции инсулина при избытке тире-оидных гормонов в организме нами изучены количество и сродство к' ■ гормону инсулиновшс рецепторов мембран жировых клеток человена и животных. В связи с тем, что жировые клетки различной локализации обладают разной экспрессией инсулиновых рецепторов ( .т.ВеНпгвг et а1., 1983) было проведено сравнительное изучение инсулиневя-зывающей активности плазматических мембран жировых клеток подкожной жировой клетчатки взятой из области шеи и брюшной полости.

Результаты сравнительных исследований позволили прийти к заключении, что несмотря на значительное снижение активности фермента-маркера плазматических мембран 5*-нуклеотидазы в препаратах плазматических мембран, полученные из жировых клеток подкожной жировой клетчатки шеи по сравнению с таковой в препаратах плазматических мембран, полученные из абдоминального жира, концентрация инсулиновых рецепторов в обоих случаях оказалась сравнительно одинаковой (99,35 и 137,0 пыоль на I мг белка соответственно). Это позволило с известной степенью достоверности провести сравнение данных, полученные при изучении количества рецепторов инсулина в жировой ткани различной локализации.

Данные специфического .связывания меченого йодом инсулина плазматическими мембранами жировых клеток, взятых из области шеи у больных тиреотоксикозом и эутиреоидным зобом, свидетельствуют о более низком связывании гормона у больных тиреотоксикозом по сравнении с таковым у лиц с эутиреоидным зобом (28,8+1,9% при 34,8+1,2% у больных с эутиреоидным зобом, Р/0,05). Это указывает на снижение экспрессии инсулиновых рецепторов в жировой ткани больных тиреотоксикозом.

Данные экспериментальных исследований подтверждай! результаты, полученные в клинике. Установлено, что связывание меченого йодом инсулина со специфическими рецепторами мембран абдоминальной жировой ткани животных с экспериментальным гипертиреозом ниже при всех концентрациях немеченого инсулина по сравнению с таковым у контрольных животных. Определение количества инсулиновых рецепторов по 1.Эса1;сЬага (1949) в плазматических мембранах подкожной жировой клетчатки гипертиреоидных крыс показало, что количество последних более чем в 2 раза меньше, чем у контрольных жи-

вотных (66,36 пиоль на I мг белка при 141,89 пмоль на I иг белка контроля).

Наряду с этим при определении сродства инсулиновых рецептов роз к гормону с помощью построения зависимости по р.ае Мзу1;в, нош (1975) оказалось, что у животных с гипертиреозом это сродство к гормону значительно возрастает. Для свободных инсулиновых рецепторов подкожной жировой клетчатки крыс с экспериментальный гипер-тиреозом сродство инсулиновых рецепторов к гормону составляло 75,0 • . 10 , тогда как у контрольных животных оно достигало всего

п

17,81 • 10" , что более чем в 4 раза ниже.

Таким образом, при избытке тиреоидньсх гормонов в организме как человека, так и животных связывание инсулина со специфическими рецепторами плазматических мембран жировых клеток снижается. Наряду с этим сродство этих рецепторов к гормону повышается. Однако такое повышение сродства рецепторов к гормону не компенсирует снижение экспрессии инсулиновых рецепторов, обусловленное уменьшением их количества, и может быть одной из причин снижения биологического эффекта инсулина при гипертиреозе на уровне тканей. Снижение рецепции инсулина у больных-тиреотоксикозом и животных с экспериментальным гипертиреозом, возможно, обусловлено не толь ко влиянием тиреоидных гормонов, но и повышением в крови уровня контриисулшшвых гормонов, в частности глюкокортнкоидов, которые подавляют экспрессию инсулиновых рецепторов в тканях (В.И.Ноаисса-ренко и соавт., 1979; КоЬауваМ еЬ а1.,1978; а.в.Рм^ия е Ь аЗ.,1981). Определенная роль в этом принадлежит, и дрдг'и?л факторам, в частности, появлению при тиреотоксикозе аутоантител к тканям не только щитовидной, но и поджелудочной, железы CA.Zeid.Ler е* а1., 1982).

Данные об уровне гдакагоня в сыворотка крови больных тиреотоксикозом натощак и на фоне гипогликемии, илдуцированной подкоа-

шм введение« инсулина, свидетельствуют о том, что функция и чувствительность «С -клеток поджелудочной железы к гипогликемии при этом заболевании повышена. Уровень глюкагона в сыворотке крови больных тиреотоксикозом оказался почти в 2 раза выше по сравнению с контролем на всем протяжении исследования (табл.3).

Тяжесть клинического течения тиреотоксикоза существенно не влияла на уровень глюкагона в крови, который был повышен на протяжении всего периода исследования как у больных средним, так и тяжелым тиреотоксикозом в одинаковой степени. Однако следует отметить, что у больных тиреотоксикозом средней тяжести к концу исследования показатели уровня гормона в крови оказались более высокими (167,5+6,5 нг/п), чем у лиц с тяжелым течением заболевания (133,6+11,3 нг/л, Р/0,01), хотя и в той и в другом случае по сравнению с контролем глюкагонемия у больных сохраняется высокой (Р/0,001 и Р^0,05 соответственно).

Не выявлено существенных изменений уровня глюкагона в крови у больных тиреотоксикозом с различной длительностью течения заболевания. Уровень гормона был высоким на протяжении всего времени исследования как у болевших тиреотоксикозом менее года, так и более года. Вместе с тем, следует отметить, »по у болевших этим заболеванием длительное время уровень гормона к концу исследования оставался более высоким чей у болевших тиреотоксикозом непродолжительное время СР/0,05)

Несколько иные данные уровня глюкагона в крови были получены у больных неосложненныи и осложненным ЭОП тиреотоксикозом. Оказалось, что у больных «тиреотоксикозом без симптомов ЭОП уровень гормона натощак и на фоне гипогликемии был более высоким, чем у больных осложненным ЭОП тиреотоксикозом (176,3+6,4 нг/л и 130,0+

Таблица 3.

Уровень глюкагона, кортизола, кортикотропина и соматотропина в сыворотке крови больных декомпенсировагаМм тиреотоксикозом

Исследуемые Статис- Средние показатели уровня гормона-

гормоны тичес- „.,.„.„ время после нагрузки инсули-КИЙ ПО- _ном, мин ,_

_каза,гель_30 60 120

Больные тиреотоксикозом

Глюкагон, нг/л М+т 152,6+ 9,8 ~ 200.4+ 12,3 " 177.5+ 12,6 " 150,9± 8,7

(я=82) Р ¿0,001 ¿0,01 70,05 ¿0,001

Кортизол, нмоль/л М±т 640,2+ 36,81" 734,8+ 48,80" ' 756.3+ 41,20" 697.5+ 42,18"

(п«70) Р ¿0,001 70,1 70,1 ¿0,05

Кортикотропин, М+а 65.2+ 5,68" 250,7+ 12,29" 212.6+ 10,63" 162.3+ 10,46"

Р 7 0,1 ¿0,05 70,1 ¿0,05

Соматотропин, , мкг/л (П=617 М+т 2,44+ 0,36" 4,65+ О;БГ 5,82+ 0,57" 3,89+ 0|45Г

Р ¿0,05 Контрольная 70,1 группа ¿0,001 7 0,1

Глюкагон М+ п 77,8+ 135,9+ 156,4+; 101,8+

(11=14) . 7,6 14,5 9,3 6,9

Кортизол М+ т 404,7+ 606,5+ 867,9+ 542,8+

(11-14) 64,5 87,4 ~ 76,7 ~ 56,3 "

Кортикотропин М+ и 66,5+ 203,3+ 247,8+ 126,1+

(TI-19) 8,7 ~ 19,2 ~ 16,5 13,6

Соматотропин М+ т MI+ 5,90+ 20,41+ 3,62¿

(я=12) • 0,36 1,36*" 3,65 ■ 0,98"

Р - достоверность различий с контролем.

10,9 нг/л соответственно, Р/0,001). Однако к концу исследования, т.е. спустя 2 часа после подкожного введения инсулина, у больных неослоанешшм ВОП тиреотоксикозом уровень гормона в крови снижался более существенно и в конечном итоге оказался ниже по сравнения) с таковым у лиц с наличием ЭОП (127,4+7,6 нг/л и 169,6+9,3 нг/л соответственно, Р/0,001), хотя и в том и в другом случае по сравнении с контролец он и оставался более высоким (Р/0,05 и Р/0,001 соответственно).

По пере нарастания выраженности нарушений глюкозного гомео-ехаза исходный уровень глюкагона в крови у этих больных снижается. Если у больных с нормальными показателями ГТТ он составлял в среднем 148,3+17,9 нг/л и бил в 2 раза выше по сравнении с контролем, то у больных с явными нарушениями толерантности к гликозе он падал до 210,7+18,2 нг/л (Р/0,05) и не отличался от такового в ато время исследования у здоровых. Максимальное повышение его в ответ на гипогликемию также оказалось наиболее существенный у лиц без нарушения толерантности к глюкозе (226,6+18,7 нг/л, Р/0,001 по сраь• нению с контролем), тогда как у больных с явными нарушениями ГТТ этот максимум достигал всего 164,1+23,9 нг/л (Р/0,05 по сравнению с таковым у больных без нарушений ГТТ) и не отличался от такового у здоровых.

Таким образом, у больных тиреотоксикозом, судя по уровни глюкагона в крови, функция оС -клеток поджелудочной железы повышена. Тяжесть и длительность тиреоидной интоксикации не влияет на функциональную активность этих меток. У больных с выраженными на» руиениями глюкозного гоиеостаза уровень глюкагона в крови сни-аа«сся, хотя по сравнении о контролем ш и остается в пределах 'норыайьШ4 величин. Повышение уровня глюкагона б крови при тирес-

токсикозе вероятно обусловлено не только высоким содержанием инсулина в кропи, но и защитной реакцией организма в ответ на интоксикацию тиреоидньми гормонами, так как этот гормон способен тормозить освобождение трийодтиронина от белка-носителя и, тем самым, снижать биологический эффект этого гормона на уровне тканей С Т.М.ХаЬасИ, В.\7.Ргетас11ап<1га, 1937 ).

В развитии нарушений глюкозного гомеостаза при многих заболеваниях большое значение имеют гормоны коры надпочечников. Повышая глиногенолиз и глюконеогенез, глгакскортикоиды оказывают также выраженное подавляющее влияние на количество и сродство инсу-линовых рецепторов к гормону на уровне тканей (клазийа et вХ., 1982). В связи с многосторонним влиянием глюкокортикоидов на углеводный обмен повышение уровня последних в организме сопровождается быстрыми по времени и значительными нарушениями глюкозного гомеостаза, вплоть до формирования так называемого стероидного диабета ( ХЛавида е + а1м 1982; А.Реп^ et а1., 1986).

Нами исследован уровень кортизола в сыворотке крови больных тиреотоксикозом натощак и на фоне гипогликемии, индуцированной инсулином. Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень кортизола в крови больных тиреотоксикозом натощак повышен (табл.3). Вместе.с тем ответная реакция коры надпочечников на гипогликемию у этих больных не отличается от таковой у здоровых, хотя в связи с высоким исходным уровнем гормона в процентном отношении, у больных она оказалась заметно ниже (124,1+16,5% при 233,6+25,1% в контроле, Р/0,001). Обращает на себя витание и тот факт, что * спустя 2 часа после введения инсулина у больных тиреотоксикозом уровень кортизола в крови хотя и снижался до исходного, однако по сравнению с контролем оставался поилпртшм (Р/0,05).

При утяжелении течения тиреотоксикоза по данный уровня кор-тизола в крови функция коры надпочечников, снижается.' Так, если у больных тиреотоксикозом средней тяжести исходный уровень гормона в крови достигал 714,4^32,44 нмоль/л (Р/0,001), то у лиц с тяжелым течением заболевания этот уровень составлял всего 464 48,23 нмоль/л (Р/0,001) и не отличался от такового в контроле. Более высокие показатели уровня кортизола в крови больных тиреотоксикозом средней тяжести оказались и при исследовании его на фоне гипогликемии, индуцированной инсулином. Максимальное повышение уровня гормона в ответ на стимуляцию у этих больных достигало 890,0+40,78 нмоль/л, тогда как у больных с тяжелым тиреотоксикозом это повышение было менее демонстративным (562,8^64,15 нмоль/л, Р/0,001) и контролем оказалось ниже по сравнению с таковым в контроле (Р/0,01).

Снижение функции коры надпочечников наблюдается также и при увеличении длительности заболевания. Если у болевших тиреотоксикозом менее года исходный уровень кортизола в крови был высоким (749,3+28,45 нмоль/л, Р/0,001 по сравнению с контролем), то у болевших этим заболеванием более продолжительное время он достигал всего 504,7+48,57 нмоль/л, Р/0,001 и не отличался от такового в контроле. У болевших тиреотоксикозом менее года было более значительным и повышение гормона в крови в ответ на гипогликемию. Максимальный подъем гормона в крови этих больных достигал в среднем 1005,9+32,48 нмоль/л при 833,8+64,24 нмоль/л у болевших длительное время (Р^О ,01), и в том и в другом случае эти колебания, однако не выходили за пределы нормальных величин.

Следует также отметить, что у болевших тиреотоксикозом более года уровень кортизола в крови к концу исследования не возвращался к исходному и по сравнению с контролен оставался повышенным

(749,3+56,02 нмоль/л, Р/0,05), тогда как у болеглих продолжительное время, несмотря на более высокий исходный и на фоне гипогликемии уровень гормона, к концу исследования содержание его по сравнению с исходным значительно падало (Р^0,01).

Развитие ЭОП не оказывало существенного влияния на функцию коры надпочечников, так как уровень кортязола в крови у больных неосложненным и осложненным ЭОП тиреотоксикозом был повышен по сравнению с контролем в одинаковой степени.

Таким образом, при тиреотоксикозе функция коры надпочечников повышается, однако с увеличением тяжести и длительности течения заболевания она снижается, хотя и остается в пределах нормы. Учитывая повышенную при тиреотоксикозе потребность в гормонах, такое снижение уровня кортизола в крови больных тяжелым, длительно текущим заболеванием следует расценивать как проявление снижения функции коры надпочечников.

Исходный уровень кортикотропина у больных тиреотоксикозом не отличался от такового в контроле (табл.3). Вместе с тем ответная реакция кортикофаров гипофиза на гипогликемию у этих больных оказалась более чем в 1,5 раза выше по сравнению с таковой у здоровых, а к концу исследования уровень кортикотропина у больных оставался более высоким не только' по отношению к исходному (Р^О,001), но и по сравнению с таковым в это время исследования у здоровых (Р/0,05).

Тяжесть тиреотоксикоза существенно влияла на кортикотроп-ную функцию аденогипофиэа. У больных тиреотоксикозом средней тяжести исходный уровень.гормона "в крови оказался ниже по сравнению с таковым в контроле (Р^0,05), хотя ответная реакция корти-кофоров на гипогликемию была нормальной. У больных с тяжелым тиреотоксикозом уровень кортикотропина в крови на всем протяжении

исследования оказался более высоким по сравнению с таковым у больных тиреотоксикозом средней тяжести, хотя это повышение при сравнении с контролем получило статистическое подтверждение только с данными, полученными через 2 часа после подкожного введения инсулина (Р/0,001).

Длительность тиреоидной интоксикации также существенно влияла на функцию кортикофоров аденогипофиэа. У болевших тиреотоксикозом менее года исходный уровень кортикотропина в крови оказался почти в 2 раза ниже по сравнению с таковым у здоровых (36,5+4,47 нг/л, Р/0,01) и почти в 3 раза но сравнению с таковым в это время исследования у болевших более года (93,1+8,22 нг/л, Р/0,001). В дальнейшем на фоне гипогликемии уровень гормона в крови у болевших тиреотоксикозом длительное время по сравнению с таковыи у болевших менее года продолжал оставаться высоким до конца исследования .

Такая же направленность изменений уровня кортикотрошша в крови наблюдалась и у больных тиреотоксикозом, осложненным ЭОП. Урзвень гормона в крови зтих больных был выше на протяжении всего исследования, чем у лиц без ЭОП, хотя по сравнению с контролем эта разница в обет группах не всегда. получала статистическое подтверждение.

Таким образом, у больных тяжелый, длительно текущим тиреотоксикозом, а также у лиц с симптомами ЭОП кортикотропная функция гипофиза повышена. Повышение уровня кортикотрошша в крови у этих больных, вероятно, следует расценивать как ответную реакции организма на сшкение уровня кортиэола у этих лиц показанное нами ра- . нее.

Данные исследования соиатотрошой функции гипофиза у боль-пых декоипансировашим тиреотоксикозом свидетельствует о том, что

исходный уровень соматотропина у этих больных повышен (табл.3). Однако реакция соматофоров гипофиза на стимуляции при этом резко ослаблена, так пак уровень СТГ в крови в ответ на гипогликемию у больных повышался незначительно (в 2 раза), тогда как у здоровых он превышал исходный более чем в 13 раз. .

Нами не получено существенной разницы в уровне соматотропина в крови на протяжении всего исследования у больных с различной тяжестью, длительностью течения заболевания, а также с наличием ЭОП. Однако следует все же отметить, что спустя 2 часа после нагрузки инсулином у больных тяжелым тиреотоксикозом уровень гормона в крови оставался более высоким по сравнению с таковым в это время исследования у больных тиреотоксикозом' средней тяжести (Р^0,05), хотя по сравнению с контролем эта разница в обоих случаях оказалась статистически недостоверной.

Таким образом, исходный уровень соматотропина в кровй больных тиреотоксикозом повышен, однако ответная реакция соматофоров гипофиза .на гипогликемию у них ослаблена. Можно думать, что выявленные изменения соматотропной функции гипофиза у больных тиреотоксикозом являются компенсаторной реакцией организма на-повышен-ное содержание в крови тироксина, снижающего, как известно, синтез соматотропина путем блокады эффекторов тиреолиберина, (Ф.П.Мар-тыненко и соавт., 1986; Р.Сатав1п1 et а1„ 1974; М.РаиЛ1кств)с1, И.Ояогагсгук, 1979)..

Интересные данные были получены При изучении состояния глю-козногр гомеостаза, уровня инсулина и некоторых контринсулиновых гормонов в крови больных тиреотоксикозом в период реабилитации. .

Данные о состоянии глкжозного гомеостаза у излеченных от ти-реотонсикоза лиц в различные сроки после оперпции свидетельстгдтт о том, что у подавляющего бочьтанства-Лрпьиих п период деко"пенг->

ции заболевания нарушения толерантности к глюкозе в период текущего тиреотоксикоза носили преходящий характер. Так, уже спустя 3 месяца после устранения тиреотоксикоза количество больных с явными нарушениями толерантности к глюкозе уменьшилось более чем в 1,7 раза, а спустя год после оперативного вмешательства такие больные составили всего 5% (рис.3). Уменьшилось к этому времени более чем в 2 раза и количество больных с наличием риска в отношении развития сахарного диабета.

пых от тиреотоксикоза лиц в различные сроки после операции. 1 -декомпенсированиый тиреотоксикоз;.2, 3 и 4 - через 3, 6 и 12 месяцев после операции. | | - 8 / 15; - 5 = 16-25; }[[]ТП - Ь /25.

О постепенной нормализации глюкозного гомеостаза у излеченных от тиреотоксикоза лиц свидетельствует также и снижение средней величины обобщенного критерия 3 . Так, уже спустя 3 месяца после устранения тиреотоксикоза.величина указанного критерия у излеченных приближается к норме, а спустя год - этот критерий становится

- 31 •почти в 3 раза ниже по сравнении с таковым в контроле (табл.1). Эти данные свидетельствуют о том, что с удлинением сроков, прошедших после окончательного устранения тиреотоксикоза, ассимиляция глюкозы повышается..

Сроки и степень нормализации глюкозного гомеостаза в период реабилитации зависит от тяжести и длительности перенесенного тиреотоксикоза. У больных тиреотоксикозом средней тяжести и болевших этим заболеванием непродолжительное время толерантность к глюкозе нормализуется уже спустя 3 месяца после устранения тиреотоксикоза. При этом заметно снижается и величина критерия & , которая у этих лиц спустя год после оперативного вмешательства становится отрицательной, что свидетельствует о повышении ассимиляции глюкозы с удлинением сроков, прошедших после устранения тиреотоксикоза. У лиц, перенесших тяжелый тиреотоксикоз и длительно болевших до излечения, глюкозный гомеостаз нормализуется значительно позже и у подавляющего большинства из них - только спустя 12 месяцев после операции.

У лиц с наличием симптомов ЭОП в первые 3 месяца после устранения тиреотоксикоза скорость ассимиляции глюкозы нарастает. Обобщенный критерий <5* у них в это время исследования снижается и становится в 2,6 раз ниже по сравнению с таковым у здоровых. Повышенная ассимиляция глюкозы у этих больных сохраняется и спустя 6 месяцев после операции, особенно при частых обострениях ЭОП. У перенесших неосложнеиный ЭОП тиреотоксикоз глюкозный гомеостаз в подавляющем большинстве случаев нормализуется спустя 6-12 месяцев после устранения заболевания. "

Таким образом, скорость и степень восстановления глюкозного гомеостаза у больных тиреотоксикозом в период реабилитации заяи-

сит от тяжести и длительности течения перенесенного тиреотоксикоза, а также от наличия его осложнений. У больных, перенесших тиреотоксикоз средней тяжести и болевших этим заболеванием непродолжительное ьремя толерантность к глюкозе восстанавливается спустя 3 месяца после устранения заболевания. У лиц, перенесших тяжелый тиреотоксикоз и болевших этим заболеванием более длительное время, глюкозный гомеостаз в подавляющем большинстве случаев нормализуется спустя 12 мес после излечения от тиреотоксикоза, при этом у 15$ больных нарушения ГТГ той или иной степени выраженности сохраняются даже через год после устранения тиреотоксикоза. У больных с ЭОП после устранения тиреотоксикоза отмечается дальнейшее ускорение ассимиляции глюкозы.

функция инсулярного аппарата поджелудочной железы после устранения тиреотоксикоза нормализуется постепенно (табл.4). Так, . мтустя 3 месяца после оперативного вмешательства уровень ИРИ в ( крови натощак не отличался от такового в контроле, хотя ответная реакция уЗ -клеток поджелудочной железы на гипергликемш, как и при текущем тиреотоксикозе остается ускоренной и повышенной. Сохраняется более высоким уровень гормона в крови у этих лиц и спустя 2 часа после нагрузки глюкозой, как это наблюдалось у больных с декомпенсировашым тиреотоксикозом.

Спустя б месяцев после устранения тиреотоксикоза средний уровень ИРИ в сыворотке крови излеченных от тиреотоксикоза лиц натощак и на фоне гипогликемии нормализуется, однако, как и раньше, гиперинсулиншия к концу исследования сохраняется. Только спустя 12 месяцев после излечения абсолютные показатели уровня ИРИ в крови у этих лиц нормализуются на протяжении всего периода 'исследования.

Таблица 4.

Уровень ИРИ в сыворотке крови больных тиреотоксикозом в период реабилитации

Сроки

обследования после операции

Статистический показа-, тель

Средний уровень ИРИ в крови, пмоль/л

натощак время, после нагрузки глюкозой, мин.

30 60 120

Через 3 мес. М+т 164,2+ 467,7+ 394,5+ 198,3+

(я=68) 10,51 23,02 ' 24,47" 18,26

' Р £0,05 ¿0,001 ¿0,005 ¿0,001

Через 6 мес. М+ га 155,2+ 378,4+ 336,7+ 166,1+

(я-64) 11,70 18,50 16,20 12,80 •

Р 70,05 ¿0,001 70,1 ¿0,05

Р1 70,1 ¿0,001 ¿0,05 70,05

Через 12 мес. М+т 144,5+ 312,1+ 308,8+ 132,3+

(я=57) 15,40 19,30 18, Ю~ ■ 14,00

Р 70,1 70,05 70,1. 70,1

Р1 70,1 ¿0,001 ¿0,01 ¿0,01

Р2 70,1 ¿0,05 70,1 70,05

Контрольная группа М+п 127,9+ ■271,6* 312,5+ 115,7+;

(Я-29) 17,80 22,0 28,50 16,20

Р - достоверность различий с контролем; Р и Р

I 2 - достоверность различий спустя б и 12 мес после операции.

Вместе с тем, судя по величине других показателей, функция -клеток поджелудочной железы к этому времени продолжает оставаться, нарушенной. Так, если скорость выброса ИРИ после устранения тиреотоксикоза нормализуется ;уже спустя 3 месяца после оперативного вмешательства, то показатель подъема ПРИ в.ответ на гипергликемию к этому времени остается повышенным. Спустя год поолп устранения тиреотоксикоза величина этого показателя заметно

уменьшается и становится ниже при декомпенсированноы тиреотоксикозе (Р/0,001) и по сравнении с контролем (Р/0,05).

Остается недостаточной после устранения тиреотоксикоза и обеспеченность организма инсулином так ках инсудино-гдюкозный индекс у атих лиц хотя и повышается (Р/0,01 по сравнению с таковым у больных декомпбисированным тиреотоксикозом), все же остается ни-' же чем у здоровых-(Р^О,05).

Сроки и степень нормализации функции инсулярного аппарата поджелудочной железы в период реабилитации находятся в прямой зависимости от тяжести и длительности перенесенного заболевания, наличия ЭОП, а также степени выраженности нарушений Г1Т в период текущего тиреотоксикоза. У больных тиреотоксикозом средней тяжести и болевших менее года уровень ИРИ в сроки и величина других показателей спустя год после операции нормализуются.

У перенесших тяжелый, длительно текущий тиреотоксикоз, суди по абсолютному уровню инсулина в крови в ближайшее время после операции, функция инсулярного аппарата также имеет тенденцию к восстановлению. При этом чувствительность р -клеток поджелудочной железы к гипергликемии у этих.лиц заметно нарастает. Вместе с тем инсулиноглюкозный индекс у этих больных остается низким даже спустя год после ликвидации тиреоидной интоксикации (98,3+10,4 пмоль на шоль глюкозы, Р/0,01). Это свидетельствует о том, что несмотря на нормализацию абсолютного уровня инсулина в крови у этих больных, обеспеченность гормоном у этих лиц остается недостаточ- . ной, т.е. сохраняется скрытая инеулиновая недостаточность.

У излеченных от тиреотоксикоза лиц с ЭОП восстановление функции инсулярного аппарата в период реабилитации зависело от состояния ЗОН. При ремиссии патологического процесса функция инсулярного

аппарата, судя по величине всех показателей, восстанавливается уже спустя б мес после устранения тиреотоксикоза, за исключением Бе-личины инсулино-глюкоэного индекса, который у этих лиц к этому времени по сравнению с контролем становится ниже (Р/0,05). При обострении ЭОЦ функция инсулярного аппарата сохраняется высокой. Уровень гормона в крови на протяжении всего исследования и обеспеченность организма инсулином у этих лиц превышает таковые в кон-• троле в 1,5-2 раза независимо от сроков, прошедших после оперативного вмешательства.

Таким образом, функциональное состояние инсулярного аппарата у излеченных от тиреотоксикоза лиц с-ЭОП зависит от состояния энцефалоофтальмопатии. Обострение процесса сопровождается повышением функции А -клеток поджелудочной железы.

Судя по уровню глюкагона в сыворотке крови у излеченных от тиреотоксикоза, функция -клеток поджелудочной железы после устранения этого заболевания длительное время остается повышенной. Уровень гормона в крови у этих больных натощак и на фоне гипогликемии, индуцированной подкожным введением инсулина, спустя 3 мес после операции остается высоким как это наблюдалось и при деком-пенсированном тиреотоксикозе (рис.4).

Спустя 6 мес после устранения тиреотоксикоза уровень глюкагона остается более высоким при исследовании его натощак и спустя 2 часа после введения инсулина, однако ответная реакция -клё-ток на гипогликемию к этому времени нормализуется. Спустя 12 мес после оперативного вмешательства! остается более высоким' по сравнению с контролем исходный уровень гормонов крови, тогда как все остальные показатели, характеризующие функцию и -клеток не отличаются от таковых в контроле.

Рис. 4. Кривые уровня глюкагона в сыворотке крови излеченных от тиреотоксикоза лиц. 1 - контрольная группа; 2, 3 и 4 - через 6 и 12 месяцев после операции соответственно.

Функция коры надпочечников у излеченных от тиреотоксикоза лиц, судя по данным уровня кортизола в крови натощак и после подкожного введения инсулина, восстанавливается полностью только спустя год после устранения тиреотоксикоза, хотя тенденция к улучшению прослеживается уже на раннем этапе после ликвидации тиреоид-ной интоксикации. Так, средний уровень кортизрла в крови у этих лиц спустя 3 месяца после операции оставался повышенный только натощак и через 2 часа после введения инсулина (Р/0,05 по сравнению с контролем в обоих случаях). Ответная же реакция коры на гипогликемию к ьтону времени не отличается от таковой у здоровых. Спустя 6 месяцев посла оперативного вмешательства более высоким у излеченных но сравнению с контролен остается только исходный уровень кортизола в крови (Р/0,05). Все другие показатели, характеризующие функцю кори надпочечников, к. этому времени нормализуются.

Полное восстановление уровня кортизола в крови у этих лиц наступает спустя род после устранения тиреотоксикоза. Скорость и степень восстановления функции надпочечников у излеченных не зависела от тяжести и длительности перенесенного тиреотоксикоза, а также наличия энцефалоофтальмопатии.

"Содержание в крови других контршсулиновых гормонов, в частности кортикотропина у излеченных от тиреотоксикоза лиц нормализуется также постепенно. Абсолютный уровень гормона в крови у этих лиц не отличается от такового в контроле уже спустя 3 месяца после операции. Однако ответная реакция' кортикофоров на гипогликемию вос станавливается только спустя 6 месяцев после устранения гиперти-реоза.

Уровень соматотропина в сыворотке крови излеченных нормализуется также спустя 3 месяца после устранения тиреотоксикоза, хотя ответная реакция соматофоров на гипогликемию к этому времени продолжает оставаться недостаточной. Максимальный уровень гормона в крови у излеченных под влиянием гипогликемии повышался к тому времени по сравнению с таковым у больных декомпенсированным тиреотоксикозом более чем в 2 раза (Р/0,001), однако по сравнению с контролем реакция соматофоров на гипогликемию продолжала оставаться недостаточной (Р/0,05). Сцустя 6 месяцев после устранения тиреотоксикоза соматотропная функция гипофиза восстанавливается полностью.

Таким образом, судя по уровню некоторых гипофизарных гормонов в крови натощак й на фоне гипогликемии, восстановление функции аденогипофиза у излеченных от тиреотоксикоза лиц наступает в основном спустя 6-12 месяцев после устранения тиреотоксикоза. При этом следует отметить, что исходный уровень глюкагона в кропи у излеченных продолжает оставаться повышенным даже спустя год после

устранения тиреотоксикоза, что свидетельствует о неполном восстановлении функции и. -клеток поджелудочной железы у этих лиц к этому времени.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения толерантности к глюкозе у больных тиреотоксикозом средней и тяжелой формы выявляется более чем у половины. Частота и степень выраженности этих нарушений находятся в прямой зависимости от тяжести и длительности течения тиреотоксикоза.

2. Сахарный диабет у больных тиреотоксикозом встречается в. 2,5 раза чаще, чем в общей популяции людей. Частота развития диабета с увеличением тяжести и длительности течения тиреотоксикоза прогрессирует.

3. Функциональное состояние инсулярного аппарата при тиреотоксикозе зависит от тяжести и длительности течения заболевания: у больных тиреотоксикозом средней тяжести и у болевших этим заболеванием менее года функция /з -клеток поджелудочной железы повышена, а у больных тяжелым тиреотоксикозом и болевших этим заболеванием свыше года - понижена.

4. Интоксикация тиреоидныыи гормонами как в клинике, так и в эксперименте сопровождается уменьшением количества инсулиновых рецепторов в мембранах жировых клеток и повышением сродства этих рецепторов к гормону. При этом уменьшение количества рецепторов превалирует над повышением их сродства.

5. При формировании тиреотоксической ЭОП усиливаются процессы ассимиляции глюкозы и более значительно, чем у больных.неослож-нышш ЭОП тиреотоксикозом, повышается функция-инсулярного аппарата поджелудочной железы.

6. Уровень глпкагона в сыворотке крови больных тиреотоксикозом натощак и на фоне гипогликемии, индуцированной инсулином, по-

- 39 _

пышен, что свидетельствует о высокой функциональной активности с/-клеток поджелудочной железы у этих больных;

7. Уровень кортизола и кортикотропина в сыворотке крови больных тиреотоксикозом натощак и на фоне инсулиновой гипогликемии повышен, однако при увеличении тяжести и длительности течения тиреотоксикоза функция гипофизарно-надпочечниковой системы снижается.

8. Уровень соматотропина в сыворотке крови больных тиреотоксикозом повышен, однако реакция сомаг' ¡^ров на гипогликемию ослаблена, что свидетельствует о тормозящем влиянии гипертиреоза на соматотропную функцию гипофиза.

9. Глюкозный гомеостаз у излеченных от тиреотоксикоза лиц в подавляющем большинстве случаев нормализуется'спустя год после устранения тиреотоксикоза. У 19£ больных нарушения толерантности к глюкозе продолжают сохраняться. Скорость и степень восстановления толерантности к глюкозе в период реабилитации зависят от тяжести и длительности течения перенесенного тиреотоксикоза.

10. Восстановление функции инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных тиреотоксикозом в период реабилитации находится в прямой зависимости от тяжести, длительности течения перенесенного заболевания и выраженности- нарушений глюкозного гомео-стаза. У лиц, перенесших тяжелый, длительно текущий тиреотоксикоз и с явными нарушениями ГТГ в период декомпенсации последнего функция р -клеток поджелудочной железы не восстанавливается полностью даже спустя год.после устранения тиреотоксикоза.

11. Уровень контринсулиновнх гормонов в крови в период реабилитации нормализуется в основном-спустя б месяцев после устранения тиреотоксикоза независимо от тяжести и длительности течения перенесенного заболевания.

СПИСОК РАБОТ, 0ПУЕЛИ1ШВАШШХ ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гппофизарно-надпочечниковые взаимоотношения при тиреотоксикозе // Зндокринопатии и лечение их гормонами. - Киев: Здоров'я, 1970. - Вин.5. - С.22-27 (соавт.Ромашкан Н.В., Поволоцкая Г.М., Губанова Е.<5., Литвиненко А.2., Горбатенко В.М., Чебан А.К., Рудой, В. А.).

2. Состояние глюкокортикоидной функции кори надпочечников у больных тиреотоксикозом в зависимости от тяжести, длительности течения и компенсации'заболевания //Физиологии, биохимия и патология эндокринной системы. - Киев: Здоров*я, 1971. -Вып.1. - С.135.

3. Инсулиновая активность коры и некоторые показатели углеводного обмена при тиреотоксикозе //Актуальные проблемы физиологии, биохимии и патологии эндокринной системы. - 11., 1972. -

С.260 (соавт. Литовченко Ю.С.).

4. Обмен углеводов и инсулиновая активность крови при тиреотоксикозе //Физиология, биохимия и патология эндокринной системы.-

Киев:"Здоров'я, 1973. -Вип.З. -С.153-156 (соавт.Литовченко Ю.С.).

5. Течение отдаленного периода реконвалесценции у излеченных от тиреотоксикоза //Терапевт.архив. - 1973. - Т.45. - № II. -С.80-83 (соавт.Ромашкан Н.В., Губанова Е.Ф., Горбатенко В.М., Криворук И.М., Лакиза В.В.). »

6. физиология и патология периода реабилитации у излеченных от тиреотоксикоза // IX съезд терапевт он УССР 22-24 мая 1973 г. (Тезисы докладов) ~ Днепропетровск, 1373. - С.104 (соавт.Ромашкан Н.В., Горбатенко В.М., Криворук И.11., Лакиза В.В.).

7. Функциональное состояние шюулярного аппарата поджелудочной железы при тиреотоксикозе //Пробл.эндокринологии. - 1974.-Т.20. - № 4. - С.20-23.

_ 41 _

8. Физиология и патология периода реабилитации у излеченных от тиреотоксикоза //Труда IX съезда терапевтов Украинской ССР (Днепропетровск, 1973). - Киев: Здоров'я, 1974. - С.200-203 (соавт. • Ромашкан Н.В., Безверхая Т.П., Губанова Е.Ф., Олейник Б.А., Гор-батенко В.М., Криворук И.М., Лакиза В.В.).

9. Гормонально-обменные взаимоотношения в генезе осложнений тиреотоксикоза //Механизм действия гормонов. Тез.докл. на Республиканской научной конференции. - Киев: Здоров'я, 1975. - С.90-92 (соавт.Ромашкан Н.В., Губанова Е.Ф., Каменецкая И.С., Олейник В.А.).

10. Некоторые показатели углеводного обмена и функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы при тиреотоксикозе //Механизм действия гормонов: Тез.докл.на Республиканской научной конференции. -Киев, 1975. - С.83-85 (соавт.Шевченко Ж.Б.).

11. Особенности обмена кортизола у больных тиреотоксикозом

и излеченных от него оперативным путем //Клинич.медицина. - 1975. - № 2. - С.116-Ц9 (соавт.Ромашкан Н.'В.).

12..Гормонально-обменные основы патогенеза осложнений тиреотоксикоза //Эндокринология. - Киев: Здоров'я, 1976. - Вып.6. -С.106-112 (соавт.Ромашкан Н.В., Губанова Е.Ф., Каменецкая М.С;, Олейник В.А.).

13. Патофизиологические механизмы осложнений тиреотоксикоза// Механизмы повреждения, резистентности, адаптации и компенсации. Тез.докл. II Всесоюзного съезда патофизиологов. - Ташкент, 1976. -Т.2. - С.7Ю-7П (соавт.Ромашкан Н.В., Губанова Е.З., Каменецкая М.С.., Олейник В.А.).

.14. Некоторые показатели углеводного обмена и функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы при тиреотоксикозе //Пробл.эндокринологии. - 1976. - Т.22. - № 6. - С.18-22 (соавт.Славнов В,Н.,-Шевченко Н.Б.).

15. Тиреотоксикоз и его осложнения //Механизмы действия гор-попов, патогенез, лечение, профилактика и эпидемиология эндокринных заболеваний. Тез.докл. II съезда эндокринологов Украинской ССР. - Киев, 1977. - С.267 (соавт. Ромашкан Н.В., Олейник В.А., Губанова Е.ф., Каменецкая М.С.).

16. Функциональное состояние инсулярного аппарата в период реабилитации у лиц с тиреотоксической энцефалоофтальыопатией //

II Всесоюзный съезд эндокринологов 16-19 декабря 1980 г. Тез. докл.--Ленинград, 1980. - С.501.

17. Содержание глюкагона в сыворотке крови больных тиреотоксикозом //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической эндокринологии. Тез.докл. II съезда эндокринологов Украинской ССР.

- Киев: Здоров'я, 1Ш2. - С.251-252.

18. Динамика инсулинемии у больных тиреотоксикозом //Пробл. эндокринологии. - 1982. - Т.28. - № 5. - С.29-33 (соавт. Славное В.Н.).

19. Функция ^-клеток поджелудочной железы и содержание С-шнтида в сыворотке крови при тиреотоксикозе //Клинич.медицина.

-1982. -Т.60. - № 4. - С.51-54 (соавт.Славнов В.Н.,.Эпштейн Е.В.).

20. Соматотропная функция гипофиза при тиреотоксикозе //Эн-докринолигия. - Киев: Здоров'я, 1983. - Вып.13. - С.69-74 (соавт. Славнов В.Н., Эпштейн Е.В.).

21. Секреция инсулина в период реабилитации при осложнениях тиреотоксикоза // Врачей.дело. - 1983. - № 2. - С;27-29 (соавт. Славнов В.Н.).

22. Состояние углеводного обмена при тиреотоксикозе //Современные проблема экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез.докл. 1У съезда эндокринологов Украинской ССР. - Киев, 1987. •

- С.282-283.

23. Состояние шсулиновых рецепторов плазматических мембран жировых клеток при повышенном содержании тиреоидных гормонов у людей и животных //Физиол.яурн. - 1987. - Т.33. - I? 4. - С.74-79 (соавт, Евдокимова Н.Ю., Бездробный Ю.В., Божок Ю.М.).

24. Рецепция инсулина жировыми клетками у больных тиреотоксикозом и у крыс с гипертиреозом //Актуалыше проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний. Тез.докл. симпозиума Латвийского научного общества эндокринологов. -Рига, 1988. - С.39-40.

25. Способ определения генеза нарушений функции инсулярно-го аппарата при тиреотоксикозе // Авторское свидетельство СССР » 1409941; 13.03.1908 г.

26. Гормонально-обменные взаимоотношения при тиреотоксикозе// 11! Всесоюзный съезд эндокринологов. Теэ.докл. - Ташкент, ."Медицина." УзССР, 1989. - С.532.

27. Состояние углеводного обмена при. тиреотоксикозе (обзор литературы) //Врачеб.дело. - 1989. --№2. - С.14-19.