Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Особенности гемопоэтических нарушений у больных множественной миеломой на фоне цитостатической терапии алкерансодержащими схемами и бортезомибом

На правах рукописи

Бакулина Елена Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИИ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ НА ФОНЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ АЛКЕРАНСОДЕРЖАЩИМИ СХЕМАМИ И БОРТЕЗОМИБОМ

14.01.21 — гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 СЕН т

Москва 2013

005533052

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой

гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России Шатохин Юрий Васильевич

Официальные оппоненты:

Румянцев Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ по научной и учебной работе

Рукавицын Олег Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, главный гематолог МО РФ, начальник гематологического центра ГВКГ им. академика H.H. Бурденко МО РФ

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « 24 » сентября 2013 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д.208.050.01 на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава РФ и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан <

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Множественная мнелома (ММ) - это злокачественное B-клеточное лимфопролнфератнвное заболевание, субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональные иммуноглобулины (Абдулкадыров K.M., 2006, Андреева Н.Е, 2003). На множественную миелому приходится 20% от всех гемобластозов. Этот патологический процесс составляет 1% от всех злокачественных опухолей (Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2007).

В последнее десятилетие в связи с появлением новых эффективных лекарственных препаратов достигнуто значимое увеличение медианы общей выживаемости больных множественной миеломой с 29,9 месяцев до 44,8 месяцев (Савченко В.Г., 2012). Однако, использование различных схем противоопухолевой терапии сопровождается миело- и иммуносупрессией, влекущими за собой осложнения, влияющие на качество и продолжительность жизни пациентов с ММ (Волкова М.А., 2007).

В настоящее время уже пет необходимости в доказательстве того, что равновесие иммунной системы играет важнейшую роль в противоопухолевой защите. Онкологические проблемы напрямую связаны с проблемами иммунодефицитных состояний, поскольку одной из главных функций иммунной системы является контроль за процессами пролиферации и дифференцировки. В связтг с этим сохранность иммунной системы в ходе проведения противоопухолевого лечения чрезвычайно важна, так как применяемые методы лечения (химиотерапия, лучевая терапия, оперативные вмешательства) усугубляют иммунодепрессию.

На данном этапе развития гематологии не разработаны диагностические критерии, позволяющие предугадать возникновение иммунных нарушений и развитие витальных осложнений у больных ММ. Кроме того, не установлена роль иммунных нарушений в патогенезе ММ и ее прогрессии.

Недостаточно освещен в литературе и вопрос индивидуализации сопроводительной иммунокоррегирующей терапии в каждом конкретном случае цитостатического лечения. Остается не совсем ясным вопрос объективных критериев, определяющих выбор оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с высоким риском развития осложнений. Не уточнены механизмы влияния лекарственных препаратов на показатели иммунного статуса больных и вероятность развития инфекционных и иммунных осложнений.

Цель исследования

Выявить индивидуальные прогностические признаки, определяющие особенности течения и прогноз заболевания на основании оценки морфофункциональных показателей клеток периферической крови и костного мозга, характера нарушений иммунного статуса больных множественной миеломой, получающих цитостатическую терапию.

Задачи исследования

1.Оценить особенности цитологической характеристики клеток периферической крови и костного мозга, биохимические показатели у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом и алкерансодержащими схемами.

2. Провести цитохимические исследования обменных процессов в зрелых и незрелых клетках гранулоцнтарного ряда костного мозга, оценить фагоцитарную активность гранулоцитов периферической крови у больных множественной миеломой в зависимости от эффективности используемых схем цитостатического лечения.

3. Сопоставить показатели иммунофенотипической характеристики клеток периферической крови у больных множественной миеломой на фоне терапии бортезомибом и алкерансодержащими схемами полихимиотерапии.

4. Выявить объективные клинико-лабораторные прогностические факторы, определяющие эффективность цитостатической терапии множественной миеломы и риск развития инфекционных осложнений.

5. Определить особенности иммунных нарушений у больных множественной миеломой исходно и на фоне цитостатического лечения, разработав индивидуальные критерии выбора медикаментозной профилактики инфекционных осложнений.

Научная иовизиа

В диссертационной работе впервые:

1. Уточнен характер иммунных нарушений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, заключающихся в подавлении выработки СП 19 и СБ20—позитивных клеток, усугублении цитохимических признаков дисгранулоцитопоэза (снижение степени реакции общих липидов в зрелых и незрелых клетках и миелопероксидазы в зрелых клетках, повышение содержания углеводов в зрелых клетках и активности а-нафтилацетатэстеразы в незрелых клетках гранулоцнтарного ряда) в сочетании с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих в крови зрелых нейтрофилов и завершенности фагоцитоза, оцениваемого по снижению показателей НСТ-теста;

2. Доказано преимущественное подавляющее действие алкерансодержащих схем лечения по сравнению с бортезомибом на Т-клеточное звено иммунной системы, заключающееся в снижении количества в крови СВ4-, СШ-иозитивных клеток и

определяющее риск развития вирусных осложнений у пациентов с множественной миеломой;

3. Показано, что повышение активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного количества СЭ19+ и С1)20+ в крови являются предикторами, определяющими благоприятный прогноз заболевания и эффективность терапии бортезомибом;

4. Доказана менее выраженная токсичность бортезомиба в сравнении с алкерансодержащими схемами иолихимиотерапии по отношению к гранулоцитарному ростку кроветворения у больных множественной миеломой.

Практическая значимость

1. Показана целесообразность цитохимического исследования активности щелочной фосфатазы, пероксидазы, количества гликогена и липидов в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании с определением фагоцитарной активности (НСТ-тест) нейтрофилов и уровнем СП 19-, С020-позитивных клеток в периферической крови для определения риска инфекционных осложнений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом или алкерансодержащими схемами;

2. Установлена значимость повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного количества С019+ и СП20+ в определении благоприятного прогноза заболевания и эффективности терапии бортезомибом;

3. Предложено оценивать показатели абсолютного н относительного содержания в крови С019+, С1)20\ СГ.)4\ С1)Я+ клеток у больных множественной миеломой на фоне цитостатического лечения, определяя как неблагоприятный прогностический признак — снижение С04+, СО19+, С020* и благоприятный - повышение СП4+, С08+ в сочетании со значительным снижением в крови С019+,С020+;

4. Рекомендовано при выявлении у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, снижения показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, оцениваемой по НСТ-тесту, в сочетании с цитохимическими признаками снижения активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и значимым уменьшением количества в крови СО 19 и С020+ проводить заместительную терапию иммуноглобулинами класса в, профилактический прием котримоксазола и ципрофлоксацина в виду высокого риска бактериальных инфекционных осложнений;

5. Пациентов с множественной мнеломой в крови, которых на фоне цитостатического лечения определяется значимое снижение относительного и абсолютного количества CD4+ и CD8+ при выраженных цитохимических признаках дисгранулоцитопоэза (изменения в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга) предложено относить к группе высокого риска по развитию вирусных инфекционных осложнений и рекомендовать им профилактику инфекций независимо от уровня нейтрофилов в периферической крови.

Основное положение диссертации, выносимое на защиту Изучение морфофункциональных показателей клеток периферической крови с оценкой абсолютного и относительного количества CD4 , CD8 , CD19 , CD20+, НСТ -теста, цитохимической характеристики зрелых и незрелых клеток гранулоцитарного ряда костного мозга, количества лимфоцитов в миелограмме у больных множественной миеломой может определить прогноз заболевания на фоне медикаментозной цитостатической терапии и определить риск развития инфекционных осложнений и показания к их профилактике в каждом конкретном клиническом случае.

Внедрение результатов работы в практику Разработанные методы прогнозирования развития иммунных нарушений, оптимизации назначения медикаментозного лечения больных ММ внедрены в практическую работу отделения гематологии клиники Ростовского государственного медицинского университета и поликлиники ГБОУ №20. Полученные данные используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедре гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Апробация диссертации

Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены 17 января 2013 года на заседании кафедры гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Личное участие диссертанта Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных научных работ, из них - 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 23 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 129 источников, в том числе 72 на русском и 57 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Этиология множественной миеломы, как и других опухолевых заболеваний, окончательно не установлена. Не исключается воздействие ионизирующей радиации, токсических веществ (Гематология и трансфузиология, 1997, Наета1о^у, 2003). В качестве возможного этиологического фактора принимается наследственная предрасположенность. В подтверждение этого свидетельствуют расовые различия частоты множественной миеломы, описания семейных случаев. Не выявлено увеличения частоты этого заболевания у больных инфекционными и аутоиммунными заболеваниями (Рукавицы/г О.А., 2007).

Клеточным субстратом, определяющим развитие и клинические проявления множественной миеломы, являются плазматические клетки. Формирование опухолевого клона клеток происходит на уровне стволовых полипотентных клеток-предшественниц. Во время созревания нормальной В-клетки происходят ошибки, которые приводят к хромосомным транслокациям с вовлечением генов иммуноглобулинов. Наиболее характерными аномалиями кариотипа при ММ являются моносомия хромосомы 13 и трисомия хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19 (Волкова М.А., 2007).

Наиболее важными иммунными маркерами плазматических клеток являются СП 138' и С038+. Благодаря взаимодействию СГ)381 с С1)311 на клетках сосудистого эндотелия миеломные клетки приобретают способность проникать через стенки кровеносных сосудов. Кроме этого, плазматические клетки экспрессируют молекулы адгезии СП44\ С054\ Экспрессия СБ54+ - антигена, который принимает участие в активации и созревании лейкоцитов, снижается на стадии плазмоклеточной дифференцировки. Для плазматических клеток наиболее характерно сочетание высокой экспрессии С038+ с низкой экспрессией (или ее отсутствием) С054+. Основным иммунным маркером, позволяющим дифференцировать опухолевые и неопухолевые плазматические клетки, служит антиген СО!9+. Нормальные

плазматические клетки обычно сохраняют способность к экспрессии CD19+ (одного из самых ранних B-линейных антигенов), в то время как миеломные клетки теряют способность к его экспрессии (Клиническая онкогематология, 2008).

Несмотря на достаточную изученность патогенеза, клинических проявлений множественной миеломы по-прежнему лечение этого патологического процесса остается сложной задачей. Помимо этого одним из наиболее важных витальных осложнений заболевания является нарушение иммунной системы, определяющее продолжительность и качество жизни пациентов. Иммунные нарушения у больных множественной миеломой могут быть индуцированы самим заболеванием и быть проявлением синдрома иммуноглобулиновой недостаточности, а так же — проявлением иммунодефицита, индуцированного цитостатической терапией. Эти нарушения приводят к высокой смертности больных, ранней инвалидизации, значительно снижают качество жизни. В связи с этим, поиск оптимальной медикаментозной терапии, улучшающей иммунную реактивность таких больных, делает актуальным изучение влияния цитостатической терапии на показатели иммунного статуса больных множественной миеломой (Митина Т А., Голенков А.К., 2008).

Это стало возможно в связи с созданием лекарственного препарата, способного преодолевать генетически обусловленную резистентность к химиотерапии — бортезомиб (велкейд). Препарат является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой модифицированную борную кислоту. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу клеток. В эксперименте (in vitro) было показано, что миеломные клетки почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки крови (включая лимфоциты и плазмоциты).

Материалы и методы

В качестве объекта исследования были взяты пациенты с множественной миеломой II-III стадии. Срок наблюдения составил в среднем 2,2±0,9 года. Больные были разделены по полу, возрасту, длительности и стадии заболевания, получаемому лечению. Возраст пациентов колебался от 27 до 73 лет, при этом максимальное число обследуемых пришлось на возраст от 50 до 59 лет (44,2%). Средний возраст составил 54,26±2,04 года. Соотношение мужчин и женщин составило 19 (44,2%) и 24 (55,8%) человека соответственно. Количество пациентов с ИБ стадией ММ составило 4 (9,3%) человека, III стадия диагностирована у 5 (11,6%) человек. Большинство обследуемых — 34 человека (79,1%) — было отнесено к IIA стадии заболевания. Учитывая длительный период наблюдения за больными и

возможность прогрессировать заболевания, во внимание принималась стадия ММ на момент обращения пациента в клинику.

В соответствии с поставленными задачами, все пациенты были разделены на 2 группы: первая - больные множественной миеломой, получавшие терапию бортезомибом -не менее 6 блоков: вторая - больные, получавшие лечение алкерансодержащими схемами ПХТ (в основном М-2).

Из 43 пациентов, страдающих II-III стадией множественной миеломы, в первую группу вошли 29 больных, 12 мужчин в возрасте от 40 до 68 лет и 17 женщин в возрасте от 45 до 74 лет. Средний возраст обследуемых составил 58,41±2,11 лет. Отношение мужчины/женщины - 1/1,4. Согласно классификации ММ IIA стадия заболевания в этой группе встречалась у 24 больных, IIB стадия - у 2, III стадия - у 3.

Во второй группе было 14 человек, 7 мужчин в возрасте 27-74 года и 7 женщин в возрасте 45-69 лет. Средний возраст обследуемых составил 51,71±2,06 лет. Отношение мужчины/женщины - 1/1. Согласно классификации IIA стадия заболевания в этой группе встречалась у 10 больных, ЦБ стадия - у 2. III стадия - у 2. Таким образом, группы наблюдения практически не различались по возрастной структуре и были близки к общей возрастной группе всех обследуемых пациентов. Соотношение мужчин и женщин в исследуемых группах было сопоставимым.

При установлении диагноза множественной миеломы основывались на выявлении плазмоцитарной метаплазии костного мозга. Эти нарушения оценивались по исследованию костного мозга и обнаружению в нем клоналыюй пролиферации плазматических клеток. Выявление более 10% плазматических клеток в стернальном иунктате являлось необходимым условием для постановки диагноза ММ.

Всем больным выполнялся общий анализ крови, определялось количество общего белка, кальция крови, уровень М-градиента в сыворотке крови и моче, цитохимическое исследование костного мозга. Для выявления дефектов гуморального и клеточного иммунитета проводилось иммунологическое исследование крови. Было исследовано содержание в крови клеток, экспрессирующих B-линейные антигены: CD19+, CD20+, CD23+, CD95+. Оценка клеточного иммунитета осуществлялась определением клеток, экспрессирующих Т-линейные антигены: CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, HLA DR (Моисеев С И, Салогуб Г.Н., 2006).

Для оценки влияния полихимиотерапии на показатели иммунограммы у больных множественной миеломой проводилось исследование изучаемых показателей до назначения курса полихимиотерапии и после его окончания.

Первая группа больных в количестве 29 пациентов получила терапию велкейд+дексаметазон (12 мужчин н 17 женщин). Во второй группе лечение по схеме М-2 прошло 7 человек (4 мужчин и 3 женщин), по схеме МР - 2 мужчин, VMP - 4 женщин и 1 мужчина.

Динамическое наблюдение за пациентами с проведением всех необходимых методов исследования осуществлялось в течение не менее 6-8 курсов.

Статистический анализ данных проводился методом вариационной статистики с помощью пакетов прикладных программ Excell и MathSofi Statistica 5.0 for Windows. Достоверными считались результаты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика общего анализа крови у больных ММ

У пациентов ММ в целом после лечения (таб.1) было отмечено незначительное снижение показателей, характеризующих красный росток кроветворения, а именно уменьшение содержания гемоглобина, количество эритроцитов в периферической крови при этом статистически значимо выросло - 3,6±0,56х10|2/л после лечения в отличие от 3,3±0,87х1012/л до лечения. Анемия при этом носила преимущественно нормохромный, нормоцитарный характер. Количество лейкоцитов у больных ММ варьировало в пределах нормы, как до, так и после лечения. Анализ лейкоцитарной формулы выявил следующие изменения: достоверное снижение уровня лимфоцитов, как в процентном, так и в абсолютных значениях - 43,9% до лечения в отличие от 29,5% после лечения (р<0,05). Уровень СОЭ достоверно снизился - с 44,68±12,26 мм/час до лечения до 37,37±9,84 мм/час после лечения.

Таблица 1

Показатели общего аналнза крови у больных ММ до и после лечения (п=43)

Показатели общего анализа крови До лечения После лечения Р

Эритроциты (х1012/л)* 3,3197 3,6013 0,040029

Лимфоциты (%)* 43,9375 т 29,5000 0,033009

СОЭ (мм/час)* 44,6875 т 37,3750т 0,047868

- достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Проведя статистическую обработку данных общего анализа крови в первой группе пациентов до и после лечения (таб.2), мы получили следующие данные. После проведения курсов химиотерапии регистрировалось достоверное повышение таких показателей, как количество эритроцитов — 3,61±0,55х10'2/л против 3,23±0,82x10% палочкоядерных нейтрофилов - 6,88% против 4,27%, уменьшение лимфоцитов - 29,04% против 36,35% (р<0,05). Также получено достоверное снижение СОЭ - 25,38±12,13 и 47,81±27,28 мм/час соответственно.

Таблица 2

Показатели общего аиализа крови у больных ММ до н после лечения в 1 группе (п=29)

и во 2 группе (п=14)

Показатели общего анализа крови 1 группа 2 группа

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

Эритроциты (х10|2/л)* 3,2396 3,6054 0,021727 3,8400 3,2833 0,0304257

Гемоглобин (г/л)* - - - 118,3333 109,8333 т 0,029513

Палочкоядерные (%)* 4,2692 6,8846 0,035298 - - -

Лимфоциты (%)* 36,3462 29,0385 0,024552 44,5000т 29,6667 0,0462386

СОЭ (мм/час)* 47,8077т 25,3846т 0,043496 - - -

- достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Во второй группе пациентов (таб.2) регистрировалось статистически значимое снижение уровня гемоглобина (118,3±27,19г/л против 109,8±24,95г/л) и эритроцитов (3,8±0,98х1012/л против 3,28±0,64х10|2/л ) после проведения курсов химиотерапии (р<0,05), анемия носила нормохромный нормоцитарный характер. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов оставалось в пределах нормы на протяжении всего периода наблюдения. В лейкоцитарной формуле отмечалось достоверное снижение уровня лимфоцитов: до лечения — в среднем 44,5% (32 — 59%), после химиотерапии — 29,6% в среднем (21 —38%). Было зарегистрировано отличие СОЭ от нормы — 39,1б±23,16 мм/час до лечения, и незначительное снижение показателей после лечения — 34,33±13,23 мм/час, но это уменьшение показателя было статистически значимо.

После проведения курсов химиотерапии мы получили следующие результаты (таб.3): статистически значимое снижение медианы содержания эритроцитов, более выраженное во второй группе - 3,28±0,64х10|2/л в отличие от 3,6±0,55х10|2/л в первой группе (р<0,05). В лейкоцитарной формуле зарегистрированы статистически значимые более низкие показатели относительного содержания сегментоядерных нейтрофилов во второй группе (45%), чем в первой (58,3%). И конечно в ходе исследования медианы значения СОЭ, достоверно превышающие нормальные показатели в обеих группах, в первой группе снизились значительно больше и статистически значимо — 25,38±12,13 мм/час — по сравнению со второй группой - 34,33±13,23 мм/час.

Показатели общего анализа кровн у больных ММ в группе 1 и 2 после лечения

Показатели общего анализа крови Группа 1 (п=29) Группа 2 (п=14) Р

Эритроциты (х 10 |2/л)* 3,6054 3,2833 0,046251

Сегментоядерные (%)* 58,3462 45,0000 0,047375

СОЭ (мм/час)* 25,3846 т 34,3333 т 0,045485

т - достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Таким образом, проведенные исследования показали, что лечение бортезомибом в отличие от других курсов ПХТ привели не только к более значимому снижению СОЭ, но и приросту уровня гемоглобина и эритроцитов в периферической крови, нормализации лейкоцитарной формулы с регрессией относительной нейтропении и уменьшением относительного лимфоцнтоза. Это может быть свидетельством как более эффективного действия бортезомиба по сравнению с алкерансодержащими схемами на само заболевание, так и меньшей гематологической токсичностью бортезомиба.

Особенности биохимических показателей крови у больных ММ При сравнении биохимических показателей обеих групп до и после терапии (таб.4) было выявлено статистически значимое снижение показателей общего белка, кальция и мочевины (75,21±10,48г/л общего белка после лечения в отличие от 83,25±11,54 г/л до лечения, 2,29±0,50ммоль/л кальция в отличие от 2,58±0,51 ммоль/л и соответственно 9,96±5,79ммоль/л мочевины в отличие от 7,95±5,36ммоль/л ) (р<0,05). Изменения же уровня креатинина оказались не достоверны.

Таблица 4

Биохимические показатели венозной крови больных ММ до и после лечения (п=43)

Биохимические показатели До лечения После лечения Р

Общий белок (г/л)* 83,2500 т 75,2188 0,042024

Кальций (ммоль/л)* 2,6288т 2,2981 0,040636

Мочевина (ммоль/л)* 9,9672 т 7,9559 0,046880

т - достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Анализ биохимических показателей в первой группе после лечения (таб.5) выявил достоверное отличие от нормы всех показателей: повышение уровня общего белка, кальция, мочевины и креатинина до лечения, а также количества мочевины и креатинина после лечения. И хотя среднее значение креатинина уменьшилось, эти изменения оказались не достоверны. Уровень же белка, кальция и мочевины после проведения химиотерапии статистически значимо снизился (75,53±11,21 г/л общего белка после лечения в отличие от 88,34±11,52 г/л до лечения и соответственно 2,08±0,55ммоль/л кальция против 2,74± 0,56 ммоль/л и 8,23±6,25ммоль/л мочевины против 10,46±5,71 ммоль/л) (р<0,05).

Биохимические показатели венозной крови у больных ММ в 1 группе до и после лечения (п=29)

Биохимические показатели До лечения После лечения Р

Общий белок (г/л)* 88,3462т 75,5385 0,038707

Кальций (ммоль/л)* 2,7419т 2,0873 0,028715

Мочевина (ммоль/л)* 10,4673 т 8,2304т 0,035876

т - достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Во второй группе пациентов было зарегистрировано достоверное отличие от нормы уровня креатинина в крови. Как до, так и после лечения его уровень превышал нормальные величины почти в 1,5 раза. Также было выявлено после лечения незначительное повышение показателей общего белка, кальция н мочевины. Однако эти изменения были настолько малы, что не несли в себе статистической достоверности (р>0,05).

Анализ биохимических данных между группами до лечения (таб.6) показал достоверное превышение нормы всех показателей первой группы и нормальные значения во второй, за исключением уровня креатинина. При сравнении биохимических показателей крови между первой и второй группами выявлена статистически значимая разница в показателях общего белка - 88,34±11,53 г/л в первой группе в отличие от 72,5±11,33г/л во второй, кальция - 2,74±0,56 ммоль/л в отличие от 2,03±0,15 ммоль/л и мочевины -10,46±5,71 ммоль/л в отличие от 5,73±1,23ммоль/л (р<0,05), что говорило о более выраженной активности патологического процесса у пациентов, получающих бортезомиб. Уровень креатинина у пациентов обеих групп превышал нормальные показатели и был практически одинаковым, поэтому разница между ними была не достоверной (р>0,05). Анализ биохимических данных между группами после лечения выявил достоверное превышение нормы уровней мочевины и креатинина в первой и уровня креатинина во второй группе обследуемых. Однако, статистически значимых различий показателей между группами пациентов после проведения курсов терапии не было получено (р>0,05).

Таблица 6

Биохимические показатели венозной крови у больных ММ в группе 1 и 2 до лечения

Биохимические показатели Значение: группа 1 (п=29) Значение: группа 2 (п=14) Р

Общий белок (г/л)* 88,3462 т 72,50000 0,035339

Кальций (ммоль/л)* 2,7419т 2,07167 0,033178

Мочевина (ммоль/л)* 10,4673 т 5,73333 0,026215

Тем не менее, у пациентов, получавших лечение бортезомибом, выявлена стойкая тенденция к снижению уровня общего белка, кальция и мочевины крови, что может свидетельствовать о возможно большей эффективности терапии бортезомибом по сравнению с другими анализируемыми курсами ПХТ. При этом не отмечено закономерного снижения уровня креатинина в крови. Это позволяет предполагать развитие лекарственной нефропатии более вероятно в первой группе обследуемых по сравнению со второй.

Особенности миелограмм больных множественной мпеломой

При сравнении показателей миелограмм всех пациентов в ходе терапии наблюдалось достоверное угнетение нейтрофилыюго и мегакарноцитариого звеньев гемопоэза, более выраженное после лечения. Уровень плазматических клеток был повышен как до, так и после лечения, и разница показаний не была статистически значима, что подтверждало отсутствие достижения полной клшшко-гематологической ремиссии заболевания у всех обследуемых.

По данным миелограмм в первой группе пациентов (таб.7) выявлено достоверное отличие от нормы многих показателей: угнетение миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, кариоцитов до лечения и более выраженное после лечения (что, по-видимому, связано с побочными эффектами препаратов), сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов после лечения. Анализ данных после лечения показал достоверное снижение количества плазматических клеток и лимфоцитов (р<0,05), при этом количество первых осталось несколько выше нормы (8,05±4,76% после лечения; 31,98±29,58% - до лечения), а вторых - ниже нормы (0,7±0,08% после лечения; 15,73±11,95% - до лечения).

Во второй группе при сравнении показателей до и после курсов химиотерапии (таб.7) имело место достоверное увеличение количества плазматических клеток до лечения и статистически значимое снижение после (11,03±0,04% в отлнчне от 17,8±21,82%) (р<0,05), но, как и в первой группе, эти показатели превышали границы нормы. Также отмечался повышенный уровень лимфоцитов и моноцитов на протяжении всего периода наблюдения, что коррелировало с частотой развития инфекционных осложнений (р<0,05).

Таблица 7

Показатели мпелограммы у больных ММ до и после лечения в 1 группе (п=29) и во 2 группе (п=14)

Показатели миелограммы 1 группа 2 группа

До лечения После лечения Р Цо лечения После лечения р

Лимфоциты (%)* 15,72308 0,70000 т 0,024985 - - -

Плазматические клетки (%)* 31,98095т 8,05000т 0,036267 17,80000т 11,00000т 0,047819

Сравнение результатов миелограмм в анализируемых группах больных до лечения (таб.8) также выявило определенные закономерности. Как и во всех предыдущих данных было отмечено достоверное угнетение нейтрофильного звена в обеих группах, за исключением зрелых сегментоядерных нейтрофилов — их содержание у пациентов второй группы превышало норму и показатели первой группы в два раза (42,3±10,02% и 22,13±20,34% соответственно). Статистически значимыми (р<0,05) отличиями являлись: более высокий уровень плазматических клеток в первой группе по сравнению со второй (31,98±29,58% в первой группе в отличие от 17,8±21,82% во второй), а также более высокие показатели кариоцитов во второй группе, чем в первой (77,5±8,73% во второй группе в отличие от 13,6±11,99% в первой).

После лечения нами была получена схожая картина (таб.8) - угнетение нейтрофильного звена в обеих группах, за исключением сегментоядерных нейтрофилов: их уровень во второй группе оставался выше нормы (38,26±7,23%), а разница показаний является достоверной величиной (р<0,05). Уровень лимфоцитов в группе пациентов, получающих бортезомиб, была значительно ниже по сравнению с группой, находящейся на других схемах химиотерапии (0,7±0,08% в первой группе в отличие от 2&,54±6,41% во второй) и достоверно отличалась от нормы (р<0,05). Уровень моноцитов и кариоцитов во второй группе превышал показатели в первой (соответственно 5,21±1,63% моноцитов во второй группе в отличие от 0% в первой и 65,42±26,74х109кл/л кариоцитов во второй группе в отличие от 0х10чкл/л в первой), но разница не была достоверной. Что касается плазматических клеток, то нами было получено достоверное превышение нормальных показателей этой величины в обеих группах, но разница между группами не была статистически значима.

Таблица 8

Показатели миелограммы у больных ММ в группе 1 и 2 до лечения и после лечения (п=43)

Показатели миелограммы До лечения После лечения

Группа 1 (п=29) Группа 2 (п=14) Р Группа 1 (п=29) Группа 2 (п=14) Р

Сегментоядерны е (%)* 22,13846 42,30000* 0,358294 1,00000* 38,25914* 0,042351

Плазматические клетки (%)* 31,98095* 17,80000* 0,043218 - - -

Лимфоциты (%)* - - - 0,70000 т 28,53628* 0,045583

Кариоциты (х10\л/л)* 13,60000* 77,50000 0,000463 - - -

Учитывая исходные значения уровня плазматических клеток до и после лечения в группах обследуемых, видно более выраженное по сравнению с исходным, снижение количества плазматических клеток на фоне терапии бортезомибом. Однако отсутствие динамики цитоза в миелограммах на фоне более значимого повышения в костном мозге количества лимфоцитов и моноцитов позволяет предполагать более выраженные иммунные нарушения во второй группе обследуемых и отвергать непосредственное повреждающее действие цитостатических средств, приводящее к лимфоцитозу и моноцитозу костного мозга, как результату очаговой гипоплазии кроветворения. Кроме того, приведенные данные свидетельствуют о равном супрессивном действии цитостатических препаратов в обеих группах больных на эритроидный и тромбоцитарный ростки кроветворения.

Характеристика результатов иммунологического обследования больных ММ Анализ иммунного статуса в обеих группах обследуемых после лечения (таб.9) выявил достоверное повышение уровня СГ)8+ (26,74±6,14% после лечения против 16,89±2,83% до терапии), С020+ (33,5±17,53% против 9,88±6,27%), СЭ54+ ( 21±5,92% против 6±2,51%), а также уменьшение СГ)19+ (5,14±2,08% после лечения против 14,42±6,33% до) (р<0,05). Такая же динамика наблюдалась и при сопоставлении абсолютного содержания в крови клеток указанных субпопуляций. Нами было выявлено повышение уровня СОЗ+, ЦИК, и снижение СЭ4+, НЬА ГЖ+. но эти показатели не были значимы (р>0,05). Относительное и абсолютное количество СЭ5+ и С095+ в крови и до и после лечения практически не менялись.

Таблица 9

Показатели иммунного статуса больных ММ до п после лечения

Показатели иммунного статуса До лечения (и=43) После лечения (п=43) Р

СГ) 8 (%)* 16,8913 26,7451 0,021690

СО 19 (%)* 14,4236 5,1395 0,037528

СО 20(%)* 9,8769 33,5000 0,048655

СО 54(%)* 6,0000 21,0000 0,038343

* - достоверно отличие до и после лечения.

При оценке иммунных показателей в первой группе пациентов до и после лечения (таб.10) нами были выявлены следующие изменения: достоверное повышение С04+ — 39± 14,24% против 27,6± 15,98%, С08+ - 24±4,22% против 15±3,04%, С054+ - 20,64±7,07% против 5,83±0,04% (р<0,05), и достоверное снижение СШ9+ (5,5±2,12% против 14,96±4,33%) и С0201 (11,5±5,06% против 33,22±23,33%).

Показатели иммунного статуса больных ММ до и после лечения в 1 группе (п=29) н во 2 группе (п=14)

Показатели 1 группа 2 группа

иммунного статуса До После Р До После Р

лечения лечения лечения лечения

CD 4 (%)* 27,6000 39,0000 0,049811 22,3654 17,3895 0,046589

CD 8 (%)* 15,0000 24,0000 0,030690 18,7426 12,3002 0,028652

CD 19 (%)* 14,9600 5,5000 0,034451 10,8429 14,5547 0,035368

CD 20(%)* 33,2182 11,5000 0,044282 2,5000 5,8021 0,036485

CD 54(%)* 5,8296 20,6451 0,039343 - - -

* - достоверно отличие до и после лечения.

Также было зарегистрировано увеличение СОЗ+, уменьшение Н1.А1Ж, НСТ-теста, но эти данные не являлись достоверными. Уровень СГ)95' и СВ23+ оставались без изменения. Отмечалось повышение ЦИК после лечения (168,9±35,06 до лечения против 124±27,38) после лечения).

У больных второй группы в результате лечения (таб.10) мы получили следующие данные: достоверное снижение в крови СЭ4+ клеток - с 22,36±6,72% до лечения и 17,39±3,98% после; СБ8+ - с 18,74±9,26% до лечения и 12,3±4,12% после; повышение содержания С019+ - с 10,84±3,73% до 14,55±5,19% и СП20+ - с 2,5±0,86% до 5,8±1,24% (р<0,05).

При сравнении изучаемых показателей иммунного статуса больных первой и второй групп между собой до лечения (таб.11) мы выявили, что достоверной была разница в количестве СГ)4^ клеток - 27,6±15,59% в первой группе и 22,36±6,72% во второй, СБ5+ -76,83±12,34% в первой и 61,35±17,48% во второй, и ^А - 1,45±0,76г/л в первой и 3,23±0,61г/л во второй (р<0,05). Остальные показатели не являлись статистически значимыми величинами, однако нами было отмечено более высокое содержание в крови С019+, С020+, Ш.А ОК, ЦИК в первой группе и СОЗ" и С08+ во второй группе больных. Разница в показаниях НСТ-теста не была выявлена.

Таблица 11

Показатели иммунного статуса больных ММ в группе 1 и 2 до лечения и после лечения

Показатели иммунного статуса До лечения После лечения

Группа 1 (п=29) Группа 2 (п=14) Р Группа 1 (п=29) Группа 2 (п=14) Р

CD 4 (%)* 27,6000 22,3654 0,039532 39,0000 17,3895 0,041627

CD 5 (%)* 76,8316 61,3524 0,042421 - - -

CD 8 (%)* - - - 24,0000 12,3002 0,026894

CD 20(%)* - - - 11,5000 5,8021 0,037495

Ig А (г/л)* 1,4500 3,2333 0,015824 - - -

Сравнение показателей первой и второй групп после проведения химиотерапии (таб. 11) показало достоверное отличие в уровне С04* клеток - 39±14,24% в первой группе в отличие от 17,3±3,98% во второй, содержании С08+ -24±4,22% в первой группе в отличие от 12,3±4,12% во второй и уровне С020+ - 11,5±5,06% в первой против 5,8±1,24% во второй (р<0,05), что может быть обусловлено исходной разницей содержания в крови СО-позитивных клеток в сопоставляемых группах обследуемых. Остальные показатели отличались друг от друга не достоверно (р>0,05).

Проведенные исследования показали достоверное снижение содержания СО 19- и С020-позитивных клеток в группе пациентов, получающих терапию бортезомибом, и повышение С04+ и С08+ Во второй группе мы видим иную картину: повышение С019+ и С020+ и снижение СЕ)4+ и С08+, и соответственно более выраженные иммунные нарушения. В фагоцитарном звене обнаружено снижение адаптационных резервов нейтрофилов и формирование неполноценного фагоцитоза (снижение показателей НСТ-теста) в обеих группах пациентов. Учитывая предполагаемую большую эффективность медикаментозной терапии в первой группе обследуемых, можно предполагать более направленное действие бортезомиба на В-лимфоциты по сравнению с алкерансодержащими схемами полихимиотерапии. Однако при этом бортезомиб вызывает подавление продукции, как нормальных В-лимфоцитов, так и опухолевых. Равнозначное супрессивное действие всех анализируемых курсов противоопухолевой терапии на гранулоцитарный росток позволяет предполагать, что алкерансодержащие схемы химиотерапии по сравнению с бортезомибом обладают более выраженным гематоксическим эффектом на уровне незрелых клеток-предшественниц гемопоэза.

Особенности цитохимической характеристики клеток костного мозга у больных ММ

Мы сравнили изменения цитохимических характеристик клеток костного мозга в обеих группах до и после лечения (таб.12) и получили следующие результаты: степень реакции общих липидов и миелопероксидазы в зрелых клетках после лечения снизилась (соответственно 2,23±0,04 после лечения в отличие от 2,61±0,08 до и 2,29±0,37 после лечения в отличие от 2,83±0,28 до), степень же реакции щелочной фосфатазы и а-нафтилацетатэстеразы наоборот повысился (соответственно 1.06±0,05 после лечения в отличие от 0,75±0,09 до и 0,51±0,02 после лечения в отличие от 0,39±0,03 до) (р<0,05).

Таблица 12

Показатели цитохимической характеристики клеток гранулоцитарного ряда _костного мозга у больных ММ до и после лечения (п=43) _

Показатели цитохимической характеристики Степень реакции (индекс Кар1о™) до лечения Степень реакции (индекс Каркпу) после лечения Р

Общие липиды в зрелых клетках* 2,6064 2,2261т 0,037234

Миелопероксидаза в зрелых клетках* 2,8268 2,2999 0,034321

а-нафтилацетатэстераза в незрелых клетках* 0,3913 0,5096 0,042302

Щелочная фосфатаза в сегментоядерных нейтрофилах* 0,7531 1,0689 0,036546

Оценка изменений показателей цитохимического исследования костного мозга в первой группе (таб.13) выявила статистически значимое снижение степени реакции общих липидов в зрелых клетках (2,19±0,03 после лечения в отличие от 2,71±0,07 до), незрелых клетках (2,43±0,06 после лечения и 2,98±0,12 до) и миелопероксидазы в зрелых клетках (2,28±0,24 после лечения в отличие от 2,9±0,11 до) (р<0,05). Также достоверным было повышение степени РА8-реакции в зрелых клетках (2,44±0,09 после лечения и 2,04±0,16 до), и незначительное повышение индекса а-нафтилацетатэстеразы в незрелых клетках (0,52±0,03 после лечения и 0,43±0,07 до) (р<0,05).

Таблица 13

Показатели цитохимической характеристики клеток гранулоцитариого ряда

костного мозга у больных ММ в 1 группе до н после лечения (п=29)

Показатели цитохимической характеристики Степень реакции (индекс Кар1о\у) до лечения Степень реакции (индекс Кар1о\¥) после лечения Р

Общие липиды в незрелых клетках* 2,9804 т 2,4321 0,041542

в зрелых клетках* 2,7105 2,1953т 0,049114

Миелопероксидаза в зрелых клетках* 2,9012 2,2875 0,036563

РАБ-реакция в зрелых клетках* 2,0495 т 2,4403 0,041001

а-нафтилацетатэстераза в незрелых клетках* 0,4258 0,5185 0,032247

т - достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Оценивая показатели во второй группе до и после лечения, мы получили: снижение индекса Кар1о\у общих липидов и пероксидазы, повышение - кислой и щелочной фосфатаз, практически без изменений данные РАБ-реакции и а-нафтилацетатэстеразы. Однако все эти результаты не были достоверны (р>0,05) и не несли статистически значимой информации.

Анализ показателей цитохимии между первой и второй группами до лечения выявил более высокую степень реакций общих липидов, пероксидазы, а-нафтилацетатэстеразы, кислой и щелочной фосфатаз в первой группе и более высокий уровень РАБ-реакции во второй. Но разница между показателями была незначительна, вследствие чего данные не являлись достоверными и статистически значимыми (р>0,05).

После лечения мы также сравнили йоказатели первой и второй группы (таб.14) и получили следующие результаты: степень реакции общих липидов и пероксидазы в зрелых клетках в первой группе была достоверно выше, чем во второй (2,19±0,03 в первой группе в отличие от 2,05±0,04 во второй и 2,28±0,24 в отличие от 2,11±0,12 соответственно), а степень реакции щелочной фосфатазы достоверно выше во второй группе, чем в первой (1,16±0,02 во

второй группе в отличие от 0,96±0,04 в первой) (р<0,05). Остальные показатели были практически одинаковы, лишь кислая фосфатаза во второй группе несколько выше, чем в первой, но эти отличия не являлись достоверными (р>0,05).

Таблица 14

Показатели цитохимической характеристики клеток гранулоцптарного

ряда костного мозга у больных ММ в группе 1 и 2 после лечения

Показатели цитохимической характеристики Степень реакции (индекс Kaplow) группа 1(п=29) Степень реакции (индекс Kaplow) группа 2(п=14) Р

Общие липиды в зрелых клетках* 2,1953 т 2,0568т 0,047328

Миелопероксидаза в зрелых клетках* 2,2875 2,1124 0,042204

Щелочная фосфатаза в сегментоядерных нейтрофилах* 0,9685 1,1694 0,038529

- достоверно отличие от нормы; * - достоверно отличие до и после лечения.

Учитывая полученные данные, выявлено снижение степени реакции липидов и миелопероксидазы и повышение активности щелочной фосфатазы, углеводов и а-нафтилацетатэстеразы после лечения на фоне терапии бортезомибом, что говорит о нарушении созревания клеток и интенсификации обменных процессов. В группе пациентов, получавших алкерансодержащие схемы лечения, достоверных изменений не выявлено, что свидетельствует об отсутствии влияния данных препаратов на процессы созревания клеток в костном мозге. Однако эти отличия можно рассматривать и как компенсаторные реакции по восстановлению нормального гемопоэза, более выраженные в 1 группе обследуемых.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения иммунного статуса у больных множественной миеломой определяется не только степенью накопления опухолевой массы в организме пациента, но и вторичными иммунными изменениями на фоне цитостатического лечения бортезомибом в сочетании с дексаметазоном и алкерансодержащими схемами.

2. У больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом в сочетании с дексаметазоном, отмечаются значимые нарушения со стороны лимфоцитарного и гранулоцитариого ростков кроветворения, заключающиеся в подавлении выработки С0191 (5,5% после лечения по сравнению с 14,9% до лечения) и СБ20+ (11,5% после лечения по сравнению с 33.2% до лечения), усугублении цитохимических признаков дисгранулоцитопоэза (снижение степени реакции общих липидов в зрелых и незрелых клетках и миелопероксидазы в зрелых клетках, повышение степени реакции углеводов в зрелых клетках и индекса а-нафтилацетатэстеразы в незрелых клетках) (р<0,05) в сочетании с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих в крови зрелых нейтрофилов.

3. У больных множественной миеломой доказано преимущественное подавляющее действие алкерансодержащих схем цитостатического лечения по сравнению с бортезомибом на Т-клеточное звено иммунной системы, характеризующиеся снижением уровня в крови СП4' (22,3% до лечения и 17,3% после) и С08+ (18,7% до лечения и 12,3% после) и определяющее неблагоприятный прогноз заболевания (р<0,05).

4. Выявление у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом и дексаметазоном, повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитариого ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного уровня СР19+ (с 14,9% до 5,5%) и С020+ (с 33,2% до 11,5%) (р<0,05) свидетельствует о благоприятном прогнозе заболевания и эффективности терапии.

5. Бортезомиб в сочетании с дексаметазоном может способствовать развитию или усугублению лекарственной нефропатии у пациентов с множественной миеломой, что требует тщательного мониторинга функции почек в случаях их исходного поражения или при развитии вторичного амилоидоза для своевременной коррекции вводимых разовых доз бортезомиба.

6. У больных множественной миеломой бортезомиб по сравнению с алкерансодержащими схемами полихимиотерапии оказывает менее выраженное токсическое и супрессивное действие на гранулоцнтарный росток кроветворения.

7. Терапия бортезомибом по сравнению с алкерансодержащими схемами обладает менее выраженным повреждающим гематоксическим эффектом на уровне незрелых клеток гранулоцитариого ростка кроветворения, что говорит о более высоком риске развития выраженных и длительных нейтропений и сохранения несостоятельности фагоцитарной

активности нейтрофилов периферической крови даже на фоне регрессии лейкопении у больных множественной миеломой, получающих алкерансодержащие схемы лечения.

8. Повышение активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и снижение активности в зрелых на фоне снижения фагоцитарной активности нейтрофилов крови, оцениваемой по НСТ-тесту, уменьшение содержания в крови СГ)3+, С04+, С08+ при минимальном положительном эффекте на опухолевую массу, следует рассматривать, как формирование дизадаптивных нарушений со стороны иммунной системы в результате токсического действия цитостатиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным множественной миеломой целесообразно проводить цитохимические исследования активности щелочной фосфатазы и пероксидазы в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга, определение фагоцитарной активности (НСТ-тест) нейтрофилов и уровень С1)19\ СП20* лимфоцитов в периферической крови для определения риска инфекционных осложнений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом или алкерансодержащими схемами.

2. Выявление у больных ММ повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного уровня С019+ и С0201 следует оценивать как позитивный ответ на терапию бортезомибом и благоприятный прогноз заболевания.

3. Определение у пациентов с множественной миеломой на фоне проводимых курсов цнтостатического лечения значимого снижения уровня в крови лимфоцитов: С04+, СП) 19', СИ20+ рекомендуется рассматривать как неблагоприятный признак заболевания и напротив — как благоприятный признак: повышение С04+, С08+ в сочетании со значительным снижением в крови СШ9+.С1)20+.

4. Больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, у которых выявляется снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, оцениваемой по НСТ-тесту, в сочетании с цитохимическими признаками снижения активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и значимым уменьшением уровня в крови С019+ и С020+ необходимо относить к группе высокого риска по развитию инфекционных бактериальных осложнений.

5. При наличии сопутствующей патологии почек или развитии вторичного амилоидоза больным множественной миеломой на фоне терапии бортезомибом необходим тщательный динамический контроль функции почек со своевременной коррекцией доз препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шатохин Ю.В., Снежко И.В.. Бурнашева Е.В., Журавлева Н.Н. Бакулина Е.С.. Нагор-. ная Г.Ю.. Пиденко Н.В.. Отливщикова В.В. Случаи трансформации множественной миеломы в острый лейкоз. - // От стандартов подготовки врача первичного звена здравоохранения - к стандартам диагностики и лечения: Сб. статей V конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО. — Ростов-на-Дону, 2009. - С. 224-227.

2. Шатохин Ю.В.. Бакулина Е.С., Блинов И.М.. Шатохина О.Н. Роль спиральной рентгеновской компьютерной томографии в исследовании костной системы для прогноза и выбора тактики лечения у больных множественной миеломой. - //Сб. тезисов I Съезда лучевых диагностов ЮФО. - Ростов-на-Дону, 2009.-С. 100-101.

3. Шатохин Ю.В., Бакулина Е.С., Снежко И.В.. Шатохина О.Н. Особенности нарушений иммунного статуса у больных с диффузной множественной миеломой, леченных бортезомибом. — // Второй конгресс врачей ЮФО с международным участием «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии». - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 147-150.

4. Бакулина Е.С., Кузуб Е.И., Шатохина О.Н. Характеристика иммунных нарушений у больных множественной миеломой, леченных бортезомибом (статья). — // Вестник гематологии. - Санкт-Петербург, 2010. — том VI. — №2. - С. 13-14.

5. Бакулина Е.С., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Шатохина О.Н., Гранкнна Е.А. Характеристика иммунных нарушений у больных множественной миеломой. - // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - Ростов-на-Дону, 2011. - №5. - С.87-89.

6. Шатохин Ю.В., Бакулина Е.С. Особенности течения множественной миеломы при длительной полихимиотерапии. - Медицина и образование в Сибири. -Новосибирск, 2012. -№5 (электр.журнал).

7. Бякулнна Е.С., Шатохин IO.B. Изменение показателей иммунного статуса больных множественной миеломой, получивших лечение бортезомибом. — Врач-аспирант. — Воронеж, 2012. - №6.1(55). - С. 122-128.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CD — (clasters of differentialions) кластер дифференцировки

Ig — иммуноглобулин(ы)

MM - множественная миелома

НСТ - тест с нитросиним тетразолием

ПХТ — полихимиотерапия

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Подписано в печать 16.08.2013. Формат 60x84 '/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Зак. 44.

Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.