Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Полинейропатия у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами

На правах рукописи

ЯКОВЛЕВ

Алексей Александрович

Полиненропатия у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г - АПР 2015

005567914

Санкт-Петербург

2015

005567914

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии с клиникой Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Первый Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель: Мельникова Елена Валентниовна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Возшок Игорь Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе «Санкт-Петербургский НИИ Скорой помощи им. H.H. Джанелидзе».

Шварцман Григорий Исаакович - д.м.н., профессор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давнденкова ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. H.H. Мечникова», член ассоциации неврологов СПб.

Ведущая организация - ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится "_" _ 201_ года в _ часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.090.06 при ГБОУ ВПО "Первый Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения РФ (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова МЗ РФ и на сайте http://spb-gmu.ru.

Автореферат разослан "_"_201

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук профессор

Матвеев Сергей Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Полинейропатия представляет собой множественное поражение периферических нервов. Проявлениями полинейропатии могут быть различной степени выраженности сенсорные нарушения, боль, мышечная слабость и атрофия, снижение глубоких рефлексов и вазомоторные симптомы по отдельности или в любой комбинации. Существует множество классификаций нейропатий. В монографии К.М.Белякова и А.В.Густова (2007) по этиологии выделяются семь основных групп полинейропатий. Согласно этой классификации одной из групп является полинейропатия при злокачественных новообразованиях или паранеопластическая полинейропатия. Эта группа на данный момент, несомненно, является недостаточно изученной и представляет большой интерес. Неврологические паранеопластические синдромы сопровождают 1-8% злокачественных опухолей (Deangelis L., Posner J., 1997; Neundorfer В., Druschky A., Hilz M., 1997; Жулев Н.М., 2005).

Одной из частых причин паранеопластических полинейропатий являются парапротеинемические гемобластозы. Полинейропатии, возникающие при гемобластозах, в ряде случаев значительно ухудшают течение и прогноз заболевания. Однако, важно отметить, что полинейропатии у больных с парапротеинемическими гемобластозамн могут выступать не только как сопутствующий и патогенетически обусловленный синдром, но возникать в процессе лечения в ответ на введение химиотерапевтических препаратов. В данном случае можно говорить о другой группе полинейропатий - лекарственных или вызванных экзогенной интоксикацией. Частота лекарственных нейропатий. согласно R.J.Barohn (1998) составляет 1,5% от общего числа случаев. Среди препаратов, используемых при лечении парапротеинемических гемобластозов, основными являются: мелфалан, циклофосфамид, дексаметазон, винкристин, доксорубицип, талидомид, а также ряд новых препаратов, таких как бортезомиб, леналидомид и др. (Международный фонд борьбы с миеломой, 2007). Практически все они потенциально могут вызывать медикаментозные нейропатий. Точные механизмы, лежащие в основе лекарственных полинейропатий на данный момент находятся в процессе изучения.

Таким образом, у больных с парапротеинемическими гемобластозамн можно выделить две основные группы полинейропатий: паранеопластические, связанные непосредственно с самим опухолевым процессом, т.е. парапротеинемические (или парапротеин-ассоциированные), и медикаментозные, вызванные применением химиопрепаратов. Успешное лечение и профилактика полинейропатий у этих больных зависит от многих аспектов, большинство из которых только находятся в стадии изучения.

Актуальность рассматриваемой темы обусловлена достаточно высокой встречаемостью данной патологии и необходимостью изучения вопросов патогенеза, профилактики, доклинической диагностики, стадирования, прогнозирования течения и темпов восстановления нарушенных функций, разработки тактики ведения и эффективного лечения, а также профилактики различных вариантов полинейропатий у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами.

Степень разработанности темы исследования.

Согласно данным отечественной и иностранной литературы по вопросам проблемы периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами основными причинами развития нейропатии являются повреждающее воздействие парапротеина на нервные клетки и нейротоксичность химиопрепаратов. Клиническое наблюдение 2002 года (Latov N, Hays А.Р, Sherman W.H) среди 2123 пациентов с множественной миеломой свидетельствовало о наличие у 39% пациентов признаков периферической нейропатии. Нейротоксичность химиопрепаратов была отмечена в случаях применения винкристина и талидомида. К вариантам парпротеинемической нейропатии описанным в литературе следует отнести нейропатию при POEMS-синдроме и макроглобулинемии Вальденстрема. POEMS - это англоязычная аббревиатура, обозначающая редкий вариант паранеопластического синдрома, развивающегося при плазмоклеточных опухолях (Dispenziery А., 2007). Данный синдром был впервые описан R.S. Crow в 1956 г. в Англии у двух больных с плазмоцитомой. В 1980 г. P.A. Bardwick ввел аббревиатуру POEMS, по первым буквам английских слов, указывающих на основные клинические симптомы: Р - полинейропатия, О - органомегалия, Е - эндокринопатия, М -моноклональпый протеин. S - кожные изменения (Barohn R.J., 1998). В нашем исследовании среди 104-х обследованных было выявлено 4 случая POEMS-синдрома. Полинейропатия у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема развивается у 5-10% (Schuster S.R., et al.,

2010). Поражение периферических нервов бывает связано не только с аутоиммунными механизмами, но и с инфильтрацией периферических нервов лимфоцитами или амилоидом либо геморрагиями. Поражение двигательных нейронов также описано в присутствии парапротеина с активностью против нейрональных протеинов GM 1 и SGPG (Klein C.J. et al.,

2011).

В отношении изучения нейротоксичности химиопрепаратов у пациентов с множественной миеломой по данным открытого рандомизированного многоцентрового исследования APEX - нейропатия, развивающаяся после приема бортезомиба, в основном является обратимой, ее частота составляет 36% (Yuan Z., et al., 2009). Таким образом, у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами периферическая нейропатия может

развиваться вследствие нескольких конкурирующих причин.Сроки наблюдения больных с момента обращения к специалистам до установления истинной причины нейропатии в среднем составляют 2 года 7 мес. (С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров, 2004). Патофизиологические механизмы развития парапротеинемической и бортезомиб-индуцированной нейропатии весьма многообразны и многие из них находятся в процессе исследовании. В настоящее время в литературных источниках не встречается каких-либо терапевтических схем, направленных на лечение и профилактику нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами. Эффективность назначения нейропротективных, антиоксидантных препаратов с целью уменьшения риска развития периферической нейропатии не доказана и не получила распространения в клинической практике. Цель работы

Оптимизировать диагностику, профилактику и лечение периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами.

Задачи исследования:

1. Уточнить и систематизировать особенности этиологии, патогенеза и клинического течения различных вариантов полинейропатий у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами до начала и в процессе химиотерапии.

2. Разработать оптимальную схему комплексной ранней диагностики, стадирования, профилактики полинейропатий у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами.

3. Выявить зависимость развития бортезомиб-индуцированнои нейропатии той или иной стадии от дозы химиопрепарата и, по возможности, установить группы риска и способы профилактики бортезомиб-индуцированнои нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами.

4. Разработать оптимальную тактику ведения паранеопластических (иарапротеин-ассоциированных) и бортезомиб-индуцированной нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами, включая патогенетическую и симптоматическую (в том числе немедикаментозную) терапию.

Научная новизна

Работа является первым отечественным исследованием, посвященным целенаправленному п всестороннему изучению полинейропатий у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами. Изучен и уточнен ряд аспектов патогенеза паранеопластических и лекарственных, в том числе бортезомиб-индуцированных нейропатии, определены показатели дозозависимости и критерии стадирования.

Оптимизировала и предложена к применению схема обследования, профилактики и комплексного лечения полинейропатий при парапротеинемическнх гемобластозах.

Практическая значимость работы

Полученные данные будут способствовать повышению эффективностидиагностики, профилактики и лечения полинейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами. Разработанные на основе анализа полученных данных протоколы ведения полинейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами могут быть использованы в клинической практике. Выделение среди пациентов с парапротеинемическими гемобластозами групп риска развития полинейропатии позволит придерживаться оптимальных схем лечения, что, несомненно, будет способствовать более благоприятному прогнозу основного заболевания и повышению качества жизни у данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Бортезомиб-индуцированная нейропатия у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами является дозозависимой.

2. Применение стандартизированного протокола комплексной диагностики периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами. позволяющее выявлять полинейропатию на доклинической стадии, повышает эффективность ее лечения и уменьшает потребность в коррекции доз вводимых химиопрепаратов в процессе проведения химиотерапии.

3. Выделение групп риска развития бортезомиб-индуцированной нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами и проведение профилактического лечения до и в момент проведения химиотерапии позволяет уменьшить частоту развития и клиническую выраженность периферической нейропатии, развивающейся в ответ на введение бортезомиба.

4. Применение в клинической практике протоколов комплексной (включающие, как медикаментозные, так и немедикаментозные технологии) коррекционной терапии периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами повышает эффективность лечения и качество жизни у данной категории пациентов.

Личный вклад автора в результаты исследования

Все основные разделы работы выполнены лично автором. Автором осуществлялось неврологическое обследование пациентов, назначение и контроль медикаментозной и немедикаментозной терапии. Автором оценивались все первичные данные по проведенным

исследованиям, включая инструментальные методы диагностики. Автором самостоятельно осуществлена оценка полученных результатов, на основании которой сформулированы предложения по диагностике, профилактике и лечению пациентов с ПН при парапротеинемических гемобластозах, а также подготовлены публикации по результатам проведенных исследований.

Внедрение в практику

Результаты выполненной работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность 1Уотделения гематологии кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО "ПСПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова", отделения неврологии клиники неврологии ГБОУ ВПО "ПСПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова" МЗ РФ.

Апробация работы

Основные этапы и результаты исследования представлены на IV Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2011» (Санкт-Петербург, ГБОУ ВПО "ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ, 7 декабря 2011 г.), на IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ "Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова" (Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012 года), на Международном научном конгрессе "Здравница-2012" (Москва, 23-25 мая 2012 года), на Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых учёных с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (XVII Всероссийская конференция «Человек и его здоровье»), Санкт-Петербург. 19 апреля 2014 г. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах и состоит из введения, обзора литературы 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения с описанием клинических случаев, списка литературы. Список литературы включает 222 источника (37отечественных и 185зарубежных). Работа содержит 41 рисунок и 35 таблиц.

Содержание работы

¡Материалы и методы исследования

Клиническая часть работы выполнена при обследовании и динамическом наблюдении пациентов в клинике неврологии и факультетской терапии (IV гематологическое отделение) ГБОУ ВПО "Первого Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения РФ, а также клинике гематологии "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой".

В процессе клинического наблюдения было обследовано 104 пациента с достоверно установленным диагнозом парапротеинемического гемобластоза в возрасте от 24 до 79 лет, из них 72 женщины (69.2%) и 32 мужчины (30,8%). Наибольшее количество больных составляли женщины в возрасте свыше 60 лет (39,4%). Медиана возраста пациентов составила 62 года. Из 104-х обследованных пациентов 97 (93,3%) имели диагноз множественной миеломы (ММ), 4 (3,8%) солитарной плазмоцнтомы (СП) и 3 (2,9%) макроглобулинемии Вальденстрема (MB). Таким образом, наибольшую долю среди обследованных пациентов имели пациенты с ММ, 70% из них страдали диффузно-очаговой формой заболевания III А стадии. 19% ШВ стадии, 7% IIA стадии и 4% 1А стадии (данные представлены на рисунках 3 и 4),согласно системе стадирования ММ, предложенной в 1975 г. В. Durie и S. Salmon. Медиана срока после установления диагноза до включения пациента в наблюдение составила 11 месяцев (от I мес. до 43 мес.).

Клинические и инструментальные методы исследования

Диагноз ПН устанавливался в соответствии с критериями диагностики и стадии полинейропатии по Dyck P.J. 1988 г. Комплексное обследование пациентов с парапротеннемнческими гемобластозами включило в себя следующие методы: неврологический осмотр, исследование вибрационной чувствительности камертоном градуированным (С 128 Гц) по Рнделю-Сейфферу, электронейромиографию (ЭНМГ) с оценкой проведения импульсов по моторным и сенсорным нервным волокнам, комплексное динамическое тестирование на стабило,метрической системе "КОБС с мячом 5.0" (Координация, баланс, сила) с биологической обратной связью (БОС) производства компании Physiomed Электромедицин АГ, биопсию n.suralis, оценку по шкалам и опросникам.

Исследование вибрационной чувствительности проводилось градуированным камертоном (С 128 Гц) по Риделю-Сейфферу в единицах от 0 до 8 Ед. Камертон устанавливался в стандартных точках костных выступов с лучевой кости, с тыльной поверхности большого пальца стопы, лодыжки, голени. Измерение вибрационной

чувствительности с каждой точки проводилось троекратно с последующим вычислением среднего значения. Полученный показатель выражался в единицах (Ед) градуированного камертона.

Электронейромиографическое исследование было выполнено на аппаратах "Viking IV" и "Viking Select" фирмы "Nicolet biomedical" (США). ЭНМГ проводили в горизонтальном положении больного. Для исследования скоростей распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов проводили стимуляцию срединного, лучевого, локтевого, большеберцового, малоберцового и икроножного нервов. За нормальные электронейромиографические показатели принимали величины, приведенные в руководстве "Laboratory reference for clinical neurophysiology" (Jay A. Livenson, Dong M. Ma, 1992).

Для оценки стабилометрических показателей проводилось исследование пациентов на системе "КОБС с мячом 5.0" производства фирмы "Physiomed" (Германия). Все полученные данные подвергались автоматической обработки программой Physiofeedback for Windows (системы "КОБС с мячом 5.0"). Дальнейшему анализу подвергались следующие числовые показатели, полученные в ходе обследования на системе "КОБС с мячом 5.0": Индекс Координации (Лево/Право) (0.00 - 1.00); Флуктуация (0.00 %- 50 %); Индекс Силы (0.00 ->1); Индекс Симметрии (0.00 - 1.00); Нагрузка Лево/Право (0 - 100%).

В двух случаях в связи с сложностями интерпретации данных полученных при неврологическом осмотре и ЭНМГ, и сомнениях по поводу этиологии и патогенеза ПН у пациентов в качестве дополнительного метода исследования была выполнена биопсия n.suralts. Биопсия n.suralis выполнялась по модифицированной методике под местной анестезией на уровне голеностопного сустава, где он располагается между ахилловым сухожилием и наружной лодыжкой. Далее выполнялась световая микроскопия с целью чего нерв помещался в формалин.

В ходе исследования был составлен протокол шкальной оценки, куда были включены: шкала неврологических расстройств NDS (neuropathy disability score); шкала нейропатического симптоматического счета (U1HCC); шкала симптомов невропатии в нижних конечностях (N1S-LL: neuropathy impairment scale - lowe rlimbs) no V.Brill, 1999; визуальная аналоговая шкала (ВАШ) Visual Analogue Scale (VAS) (Huskisson E. С., 1974); вопросник Pain detecr; болевая шкала LANSS (Leeds Assesment of Neuropathie Symptoms and Signs, M. Bennett, 2001); единые критерии неблагоприятных побочных реакций, версия 4.0 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0).

Результаты исследования

Среди всех обследованных пациентов с различными вариантами парапротеинемического гемобластоза до начала лечения признаки ПН были выявлены у 16 пациентов (15.4%): у 9 пациентов с ММ. у 4-х пациентов с диагнозом СП, у 3-х с MB. Таким образом, среди пациентов с парапротеинемическим гемобластозом у которых до начала лечения были выявлены признаки ПН в исследовании преобладали пациенты с ММ IIIB стадии - всего 7 человек (44% от числа пациентов с признаками ПН), ПН у пациентов с ММ I1IA стадии была выявлена всего лишь в 2-х случаях (12% от числа пациентов с признаками ПН), у пациентов с СП в 4-х случаях (25% от числа пациентов с признаками ПН), у пациентов с MB в 3-х случаях (19% от числа пациентов с признаками ПН). ПН у этих пациентов была расценена как вариант парапротеинемической полинейропатии, на что указывали данные иммунологических исследований: выявление повышенных иммуноглобулинов в сыворотке крови, данные ЭНМГ с признаками дистачьной аксонально-демиелинизирующей моторно-сенсорной полинейропатии, данные гистологического исследования n.suralis - выявление в оболочках нерва отложения белковых масс, а также отсутствие данных за какую-либо сопутствующую патологию способную вызвать развитие ПН и отсутствие факта применения ранее химиотерапевтических препаратов.

Средний балл у пациентов этой группы по шкале NDS составил 16 баллов. У 6 (37.5%) пациентов этой группы были выявлены признаки нейропатической боли, в том числе с проявлениями аллодинии, по ВАШ интенсивность болевого синдрома в среднем соответствовала 6-7 баллам, по ШНСС средний балл составил 14.

По результатам ЭНМГ у пациентов данной группы при проведении стимуляцнонных проб фиксировалось снижение скорости проведения по чувствительным нервам на руках и ногах, значительное снижение скорости проведения неврапьных ответов на ногах. При стимуляции двигательных нервов на ногах фиксировалось снижение скорости проведения, значительное снижение амплитуды М-ответов; на руках скорость проведения в большинстве случаев была в пределах нормы, однако амплитуды М-ответов также были снижены. Полинейропатия парапротеинемического характера в данном клиническом наблюдении носила преимущественно дистальный моторно-сенсорный (с некоторым преобладанием сенсорного компонента) аксоначьио-демиелинизирующий характер. Стоит отметить, что в 4-х случаях парапротеинемической полинейропатии в ходе дополнительного обследования у пациентов было выявлено наличие POEMS-синдрома.

Пациенты, у которых до начата лечения химиотерапевтическими препаратами не было выявлено признаков полинейропатии были разделены на две однородные по

возрастному, половом)' составу группы сопоставимые также по клиническим проявлениям и тяжести основного заболевания (см. таб. 1).

Таблица 1 - Характеристика группы 1 и 2 (пациенты без признаков ПН до начала терапии химиотерапевтическими препаратами)

Группа №1

диагноз Общее количество пациентов мужчины женщины Средний возраст

ММ 1 А ст. 4(9,1%) 1(2,3%) 3(6,8%) 62

ММ И А ст. 2(4,5%) 1(2,3%) 1(2,3%)

MM III А ст. 32(72,7%) 7(15,9%) 25(56,8%)

ММ ШВст. 6(13,6%) 3(6,8%) 3(6,8%)

Всего: 44 12(27,3%) 32(72,7%)

Группа №2

диагноз Общее количество пациентов мужчины женщины Средний возраст

ММ 1 А ст. 3(6,8%) 1(2,3%) 2(4,5%) 64

MM II А ст. 2(4,5%) 1(2,3%) 1(2,3%)

MM III А ст. 34(77,3%) 9(20,5%) 25(56,8%)

MM III В ст. 5(11,4%) 2(4,5%) 3(6,8%)

Всего: 44 13( 29,5%) 31(70,5%)

Пациенты обеих групп получали курс XT по схеме "VD" - трехнедельный цикл с в/в введением бортезомиба в 1, 4, 8 и 11 дни цикла в дозе 1,3мг/м2, всего 8 последовательных циклов с перерывом между циклами 10 дней в комбинации с дексаметазоном пероралыю в дозе 40 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни терапии.

Коррекция дозы бортезомиба проводилась при появлении признаков нейротоксичности соответствующих I1-I1I стадии тяжести периферической невропатии, при IV стадии химиотерапевтическое лечение прерываюсь до регресса неврологической симптоматики.

При I стадии полинейропатии с болью или II стадии (при явлениях нарушения функции, но не повседневной активности) доза бортезомиба снижалась до 1 мг/м2. При II стадии с болью или III стадии (нарушение повседневной активности) применение бортезомиба приостанавливалось до исчезновения симптомов нейротоксичности, после чего лечение, возобновлялось с снижением дозы бортезомиба до 0.7 мг/м2 и уменьшением частоты введения до 1 раза в неделю. При IV стадии (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) лечение бортезомибом прекращалось.

При I стадии ПН (парестезия и/или угасание рефлексов без боли или утраты функции) редукция дозы химиопреларатов не проводилась, однако пациентам назначалась корректирующая медикаментозная сопроводительная терапия по схеме: мильгамма 2,0 в/м №10, затем в драже 1x2 раза в день до 1 мес.; тиоктовая кислота 600 мг. в/в №10. затем peros 600 мг. ежедневно 2-3 мес.; при выявлении симптомов нейропатической боли к терапии добавлялись антиконвульсанты (ирегабалин) в стандартных дозировках от 75 мг./сут.. до 600 мг./сут.

В первой группе ПН была выявлена в 26 случаях (59,0%): у 20 (76.9%) I-II стадия и у 6 (23,1%) III стадия (согласно критериям стадии полинейропатии по Dyck P.J., 1988 г.) и критериям СТСАЕ Version 4.0.Преобладали сенсорные нарушения, реже мышечная слабость и атрофия - в 16 случаях (61,5%), нейропатическая боль - в 11 случаях (42,3%). У пациентов с признаками нейропатической боли при дополнительной оценке по шкале LANSS средний показатель составил 18 баллов, по ШНСС 12 баллов. При оценке по вопроснику Pain detect средний показатель составил 24 балла, что соответствовало высокой вероятности наличия нейропатического компонента боли (>90%). Средний балл по шкале NDS составил 10 баллов. Вибрационная чувствительность была снижена в данной группе умеренно, в среднем соответствуя при измерении градуированным камертоном 6,3±0,22 Ед с лучевой кости и 3,5±0.23 Ед с большого пальца стопы (р<0,001) согласно данным измерения после 5 курса XT.

При тестировании на стабилометрической системе "КОБС" в режимах "обычное положение стоя (время измерения 10 сек.), поддержание батанса". и "подъем на кончики пальцев ног (не отрываясь от земли) (время измерения 5 сек.)" средние показатели составили: 1. индекс координации 0,835 (норма 1.00-0.90); 2. Отклонения 1.775% (норма 01%); 3. Индекс симметрии 0,8175 (норма 1,00-0,95). По результатам анализа электронейромиографических показателей после проведения курса XT было зафиксировано снижение скорости проведения по чувствительным нервам на верхних и нижних конечностях, значительное снижение скорости проведения невральных ответов на нижних конечностях. При стимуляции двигательных нервов на нижних конечностях фиксировалось отчетливое снижение скорости проведения импульса, а также значительное снижение амплитуды М-ответов; на верхних конечностях скорость проведения в большинстве случаев была в пределах нормы, либо незначительно снижена, амплитуды М-ответов также были снижены. В таблице 2 представлены данные электронейромиографических показателей, свидетельствующих о состоянии двигательных волокон в группе 1 до начата XT по схеме "VD", а в таблице 3 данные электронейромиографических показателей в группе I после 5-го курса XT по схеме "VD".

Таблица 2 - Электронейромиографические показатели в первой группе (п=44) до начала ХТ (р<0,05)

Исследуемый нерв Скорость проведения импульса по двигательным волокнам м/с Амплитуда М-ответа мВ Площадь М-ответа мкВ Длительность м-ответа,мс

Лучевой нерв 56,20,0±4,02 4,80±0,25 20,24±0,34 5,13±0,32

Срединный нерв 54,18±3,1 4,02±0,30 18,86±0,72 4,60±0,32

Локтевой нерв 56,12±2,40 6,55±0,35 21,50±0,44 7,40±0,28

Малоберцовый нерв 51,10±2,35 4,05±0,46 19,54±0,54 4,43±0,34

Икроножный нерв 50,02±2,44 4,02±0,38 17,62±0,36 5,12±0,35

Большеберцовый нерв 50,22±2,35 4,12±0,28 18,02±0,68 4,56±0,26

Как показал анализ данных, полученных в ходе клинического наблюдения, своей максимальной частоты полинейропатия у пациентов первой.группы достигала именно к 5-ому циклу ХТ. На момент проведения 5-го цикла химиотерапии частота ПН в первой группе достигла 59,0%, т.е. развитие проявлений ПН наблюдалось у 26 пациентов получавших ХТ по схеме "Уй".

Таблица 3 - Электронейромиографические показатели в первой группе (п=44) после 5-го курса ХТ по схеме "У0"(р<0,05)

Исследуемый нерв Скорость проведения импульса по двигательным волокнам м/с Амплитуда М-ответа мВ Площадь М-ответа мкВ Длительность м-ответа,мс

Лучевой нерв 50,0±4,16 3,78±0,28 18,63±0,35 4,05±0,34

Срединный нерв 52,0±3,20 2,92±0,42 16,87±0,65 3,40±0,38

Локтевой нерв 51,10±2,04 5,23±0,28 19,03±0,42 6,20±0,42

Малоберцовый нерв 35,20±2,32 2,25±0,32 17,19±0,25 3,60±0,32

Икроножный нерв 39,12±2,30 2,42±0,34 16,23±0,42 4,24±0,67

Большеберцовый нерв 35,32±2,32 2,58±0,24 14,13±0,43 3,40±0,46

В первой группе начальные проявления ПН возникли во время проведения первых трех циклов терапии у 21 пациента, а максимального значения частота ПН достигла во время проведения 5-го цикла ХТ - признаки ПН разной стадии были зафиксированы у 26 пациентов, что составляло 59.0% от всей группы.

Стоит отметить что ПН I стадии была зафиксирована у 7 пациентов (15,9%) и не потребовала внесения каких-либо коррективов в план и схему ХТ, у 13 пациентов (29,5%) была выявлена ПН II стадии, что потребовало проведение редукции дозы бортезомиба до 1 мг/м2 у 8 пациентов, а у 5 пациентов с явлениями ПН II стадии с болью доза бортезомиба была редуцирована до 0,7 мг/м2 на время ликвидации явлений нейропатической боли.

У 6 пациентов (23,1%) с ПН III стадии возникла необходимость в приостановлении введения бортезомиба, возобновление ХТ происходило после коррекции явлений ПН с снижением дозы бортезомиба до 0.7 мг/м2 и уменьшением частоты введения до 1 раза в неделю. Случаев бортезомиб-нндуцнрованной ПН IV и V стадии согласно критериям СТСАЕ в наблюдаемой группе не было.

На фоне изменения дозы введения бортезомиба и проведения метаболической терапии полного регресса явлений полинейропатии удалось достигнуть у 6 пациентов (23,1%), у оставшихся пациентов наблюдалось уменьшение проявлений ПН, а также постепенный регресс болевого нейропатического синдрома. Среднее время до наступления клинического улучшения заняло 45 (от 10 до 120) дней.

Таким образом, БИН у большинства пациентов была обратима. Регресс симптомов ПН III стадии потребовал в среднем от 2.5 до 4 мес. Следует отметить, что у 6 пациентов первой группы с ММ III В ст. наблюдались наиболее тяжелые явления соответствующие ПН III стадии, что свидетельствует о том что снижение функции почек (креатинин сыворотки > 177 мкмоль/л) является одним из факторов риска развития БИН (р<0,05).

Во второй группе пациенты получали химиотерапевтическую терапию по той же схеме "VD"; пациентам с ММ IIIB, как пациентам с повышенным риском развития постцитостатической полинейропатии, имеющим уровень креатинина в сыворотке > 177 мкмоль/л., профилактически назначались витамины группы В (мильгамма) 2,0 мл. в/м №10, затем в драже 1x2 р. в день 1мес. и тиоктовая кислота 600 мг. в/в №10, затем per os 600 мг. ежедневно 2-3 мес., а также комплекс лечебной физкультуры, включая упражнения для верхних и нижних конечностей, эрготерапевтнческие комплексы, тренировку координации движений на стабилотренажере системы "КОБС".

При появлении признаков ПН у пациентов 2-ой группы к терапии добавлялись перечисленные комплексы лечебной физкультуры (ЛФК), медикаментозная коррекция (тиоктовая кислота, витамины группы В по указанным схемам, а также нейромидин 30

мг/сут. на 21 день, фолиевая кислота в дозе 5 мг/сут. до 1 мес.). при явлениях моторного компонента ПН к терапии добавлялся милдронат по схеме 5.0 мл. в/в капельно №10. затем в таблетках 250 мг. 3 р. в день сроком 3 нед.. а также коэнзим Q10 в дозе 90 мг/сут. сроком на 2-4 мес.

Из немедикаментозной терапии помимо ЛФК к лечению пациентов в случае развития клинических проявлений ПН добавлялись водолечебные процедуры в виде местного гидромассажа верхних и нижних конечностей. Процедуры гидромассажа верхних и нижних конечностей проводились на вихревых ваннах "Истра" для верхних и нижних конечностей соответственно. Процедуры вихревых ванн для верхних и нижних конечностей проводились следующим образом: пациент садился возле ванны на стул, напротив установленным форсункам, и погружал руки в воду, при приеме ножной ванны, пациент садится на специальный стул и погружал обе ноги в воду. Температура воды составляла 37°С±2°С. Курс лечения составлял 12 процедур по 15 минут, процедуры проводились через день.

Кроме того, с целью коррекции клинических проявлений БИН и уменьшения нейротоксичности в 4-х случаях по согласованию с гематологом был изменен режим введения бортезомиба с в/в на подкожное.

ПН во второй группе была выявлена в 15 случаях (34,09%): у 13 (86.6%) I-II стадия (I стадия у 7 пациентов (частота ее во второй группе составила 15.9%) и II стадия у 6 пациентов (частота ее во второй группе составила 13.6%)) и у 2-х (13.4%) III стадия - общая частота ее в группе составила всего 4.5%. Сравнительная характеристика пациентов первой и второй групп представлена на рис. 1.

70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

БИН ПН I ст. ПН И ст. ПН III ст. НБС

Рисунок I - Сравнительная характеристика ПН у пациентов первой и второй групп.

Показатели шкальной оценки НБС у пациентов второй группы свидетельствовали в пользу наличия нейропатического болевого компонента ПН, однако частота его развития, а также степень выраженности были ниже, нежели у пациентов первой группы (р<0,05).

Средний балл по шкале N08 во второй группе составил 8 баллов. Вибрационная чувствительность была снижена в данной группе не грубо, в среднем соответствуя при измерении градуированным камертоном 6,8±0,21 Ед с лучевой кости и 4,6±0,23 Ед с большого пальца стопы (р<0,001) согласно данным измерения после 5 курса ХТ.

На фоне изменения дозы введения бортезомиба и как следствие проведения метаболической терапии полного регресса явлений полинейропатии удалось достигнуть у 10 пациентов (76,9%), у оставшихся пациентов наблюдалось уменьшение проявлений ПН, а также постепенный регресс болевого нейропатического синдрома.

Среднее время до наступления клинического улучшения заняло 36 (от 12 до 104) дней. Таким образом, БИН у большинства пациентов второй группы также была обратима. Регресс симптомов ПН 111 стадии потребовал в среднем от 1,5 до 3 мес.

По результатам анализа электронейромиографических показателей, свидетельствовавших о состоянии двигательных и чувствительных волокон срединного, локтевого, лучевого, малоберцового, большеберцового и икроножного нервов у пациентов второй группы при проведении стимуляционных проб после проведения курса ХТ было также зафиксировано снижение скорости проведения по чувствительным нервам на верхних и преимущественно нижних конечностях, снижение скорости проведения невральных ответов на нижних конечностях. При стимуляции двигательных нервов на нижних конечностях фиксировалось снижение скорости проведения импульса, снижение амплитуды М-ответов; на верхних конечностях скорость проведения в большинстве случаев была в пределах нормы, амплитуды М-ответов были снижены незначительно.

В таблице 4 представлены данные электронейромиографических показателей, свидетельствующих о состоянии двигательных волокон во второй группе до начала химиотерапии по схеме "Уй", а в таблице 5 данные электронейромиографических показателей во второй группе после 5-го курса химиотерапии по схеме "УО".

В отношении показателей представленных в таб. 4 и 5 различия достоверны по каждому исследованному нерву (р<0,05).

Таким образом, согласно данным ЭНМГ среди пациентов 2 группы ПН развившаяся на фоне терапии бортезомибом была выражена в меньшей степени нежели среди пациентов первой группы, о чем свидетельствуют более высокие показатели амплитуды М-ответа, а также скорости проведения импульса по нервным волокнам.

Таблица 4 - Электронейромиографические показатели во второй группе (п=44) до начала ХТ (р<0,05)

Исследуемый нерв Скорость проведения импульса по двигательным волокнам м/с Амплитуда М-ответа мВ Площадь М-ответа мкВ Длительность м-ответа,мс

Лучевой нерв 56,30.0±4.04 4,68±0,34 21,14±0.67 5.44±0.35

Срединный нерв 53,13±3.26 4,42±0.35 19.26±0.67 4.70±0.42

Локтевой нерв 55,62±2.54 6.48±0,32 20,72±0.38 7.30±0.20

Малоберцовый нерв 50,12±2,40 4.34±0,52 20,14±0,43 4.53±0.38

Икроножный нерв 50,32±2.68 4,12±0,43 17,72±0,42 5.61 ±0.42

Большеберцовый нерв 50.04±2,43 4,62±0,48 18,16±0.54 4.48±0,72

Таблица 5 - Электронейромиографические показатели во второй группе (п=44) после 5-го курса ХТ по схеме "УО" (р<0,05)

Скорость проведения импульса по двигательным волокнам м/с Амплитуда М-ответа мВ Площадь М-ответа мкВ Длительность м-ответа.мс

Лучевой нерв 52.0±4.20 4.02±0.16 20.33±0.30 4.82±0.38

Срединный нерв 51.0±3,25 3,95±0,68 18.05±0.54 4.01±0.45

Локтевой нерв 52.15±2.24 5.84±0.24 19.23±0.32 6.80±0.25

Мапоберцовый нерв 39.60±2.36 3,45±0.35 18.18±0.42 3.80±0.38

Икроножный нерв 40,12±2.12 3,32±0.30 16.28±0.42 4.44±0.24

Большеберцовый нерв 38.02±2.62 3,28±0.44 15,64±0.52 3.62±0.28

В таблице 6 указаны данные сравнительного анализа оценки вибрационной чувствительности у пациентов первой и второй группы градуированным камертоном (С128 Гц) по Риделю-Сейфферу до курса ХТ, после I, 3, 5, 8 курсов ХТ.

Таблица 6 - Вибрационная чу вствительность у пациентов первой и второй группы (Ед)

Группа пациентов До курса ХТ После 1-го курса ХТ После 3-го курса ХТ После 5-го курса ХТ После 8-го курса ХТ

1-ая группа п=44 7,50±0,20 6,80±0,24* 4,72±0,23* 3,62±0,22* 3,84±0,1*

2-ая группа п=44 7,52±0,10 7,10±0,22* 5,84±0,20* 5,12±0,20* 5,48±0,1 *

*р<0,001

Данные комплексного клинического обследования пациентов первой и второй групп указывают на развитие у них бортезомиб-индуцированной нейропатии. Результаты, полученные при проведении ЭНМГ, свидетельствуют о развитие у пациентов аксонально-демиелшшзирующей дистальной нейропатии, преимущественно симметричного характера и в большей степени, выраженного в нижних конечностях. Бортезомиб-индуцированная нейропатия носила преимущественно сенсорный характер, однако в ряде клинических наблюдений было зафиксировано присоединение моторного компонента нейропатии. Отмечена зависимость развития БИН от дозы вводимого химиопрепарата (кумулятивная доза бортезомиба составила 35,6 мг/м2), а также обратимость ее клинических проявлений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании клинического наблюдения 104-х пациентов с парапротеинемическими гемобластозами и последующего статистического анализа и интерпретации полученных результатов проведенного исследования был сформирован стандартизованный алгоритм тактики неврологического контроля и ведения пациентов с парапротеинемическими гемобластозами, и с явлениями парапроотеин-ассоциированной и лекарственной (постцитостатической), в том числе бортезомиб-индуцированной нейропатии. Данный стандартизированный алгоритм неврологического контроля за пациентами с парапротеинемическими гемобластозами и развитием, либо высоким риском развития периферической нейропатии (как патогенетически обусловленного осложнения основного заболевания, либо побочного явления химиотерапии) включил в себя ряд практических рекомендаций, применение которых в клинической практике направлено на повышение эффективности процессов диагностики, профилактики и лечения периферичесой нейропатии у пациентов с параротеинемическими гемобластозами. Впервые был применен рутинный анализ симптомов периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими

гемобластозами на основании комплексного тестирования по шкалам и опросникам, а также апробирована методика самоконтроля пациентами "активной" и "пассивной" нейропатической симптоматики. Были продемонстрированы широкие возможности методов немедикаментозного лечения в отношении коррекции явлений периферической нейропатии у пациентов данной категории. Применение комплексного подхода в сопроводительной терапии, а также использование отдельных методов кинезиотерапии (в том числе самых современных компьютерных технологий с биологической обратной связью) и физиотерапии (вихревые ванны для верхних и нижних конечностей) позволили существенно снизить выраженность нейропатии во второй группе. Кроме того, были апробированы возможности профилактики периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами получавшими химиотерапию. Помимо стандартных рекомендаций по редукции дозы бортезомиба применено изменение способа введения данного препарата с в/в на п/к с целью уменьшения его нейротоксичности.

ВЫВОДЫ

1. Парапротеин-ассоциированная периферическая нейропатия развивается по аксонально-демиелинизирутощему типу, носит дистальный симметричный сенсо-моторный характер с преобладанием на ранних стадиях развития сенсорного, а на поздних моторного компонента, сопровождается грубыми изменениями глубокой чувствительности, частой нейропатической болью (37.5%) и стойкостью своих проявлений, как правило, выступает в роли дебютного и/или ведущего клинического проявления основного заболевания, полностью отражая тяжесть системных проявлений заболевания.

2. Бортезомиб-индуцированная нейропатия развивается по аксоналыю-демиелинизирующему типу, носит дистальный симметричный сенсомоторный характер, с очевидным преобладанием сенсорного компонента нейропатии, сопровождается умеренным снижением глубокой чувствительности, гораздо реже осложняясь нейропатическим болевым синдромом (21,6%).

3. Бортезомиб-индуцированная нейропатия дозозависима (кумулятивная доза бортезомиба составила 35.6 мг/м2), зависит от способа введения препарата и продолжительности химиотерапии (своей максимальной частоты достигает к 5-6 курсам химиотерапии), в 39,0% случаев является обратимой.

4. Применение комплексного диагностического протокола (неврологический осмотр, ЭНМГ, исследование вибрационной чувствительности, оценка по шкалам и опросникам, стабилометрия, биопсия нерва) позволяет повысить выявление периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами, в том числе и на ранней доклинической стадии.

5. Уровень креатшшна сыворотки >177 мкмоль/л. у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами ассоциируется с более высоким (в 2,3 раза) риском развития бортезомнб-индуцированной нейропатии.

6. Профилактическое назначение пациентам с парапротеинемическими гемобластозами и уровнем креатшшна сыворотки >177 мкмоль/л. метаболической и витаминотерапии, лечебной физкультуры, местного гидромассажа позволяет снизить частоту развития бортезомиб-индуцированной нейропатии (в 1,7 раза), риск развития периферической нейропатии 111 стадии (в 5 раз), и нейропатического болевого синдрома (в 2 раза).

7. Своевременное назначение профилактической терапии пациентам с высоким риском бортезомиб-индуцированной нейропатии позволяет в последующем снизить в 2,2 раза необходимость редукции доз бортезомиба, что дает возможность придерживаться оптимальной терапевтической тактики в отношении основного заболевания.

8. Коррекция способа введения бортезомиба с внутривенного на подкожное при раннем выявлении начальных признаков бортезомиб-индуцированной нейропатии позволяет существенно снизить выраженность явлений нейропатии, не влияя на частоту и степень ремиссий основного заболевания после 8 циклов химиотерапии.

9. Методы немедикаментозной терапии (комплексы кинезиотерапии в том числе с использованием современных компьютерных технологий и БОС, эрготерапии, упражнений на развитие мелкой моторики, активная, пассивная, активно-пассивная лечебная гимнастика, гидромассаж с использованием вихревых ванн для верхних и нижних конечностей) высокоэффективны и безопасны при коррекции нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами и явлениями бортезомиб-индуцированной терапии.

Практические рекомендации

1. Комплексный диагностический процесс, направленный на наиболее раннее выявление у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами периферической нейропатии должен в обязательном порядке включать в себя неврологический осмотр пациента на стадии установления диагноза основного заболевания, а также динамический контроль неврологического статуса пациента после каждого последующего курса химиотерапии, а также в случаях появления новых симптомов, указывающих на возможное развитие у пациента периферической нейропатии.

2. В качестве основного и наиболее достоверного метода диагностики периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами необходимо обязательное выполнение электронейромиографии. Электронейропиографические

показатели в обязательном порядке необходимо оценивать при установлении основного диагноза (т.е. до проведения курса химиотерапевтического лечения) и в последующем после каждого курса химиотерапии, а также при появлении симптомов, указывающих на возможное развитие у пациента периферической нейропатии.

3. Целесообразно использование у пациентов с парапротеннемическими гемобластозами, имеющими уровень креатинина сыворотки > 177 мкмоль/л., и получающими химиотерапию с применением бортезомиба комплексной профилактической терапии (витаминотерапия, метаболическая терапия, лечебная физкультура и местный гидромассаж), направленной на снижение риска развития бортезомиб-индуцированной нейропатии, т.к. высокий (> 177 мкмоль/л..) уровень креатинина сыворотки у пациентов с парапротеинемическим гемобластозами ассоциирован с более высоким риском развития периферической нейропатии.

4. При проведении мероприятий по коррекции явлений, развившейся периферической нейропатии у пациентов с парапротеннемическими гемобластозами с целью повышения эффективности лечения следует применять комплексный и мультидисциплинарный подход. К коррекции явлений периферической нейропатии необходимо привлекать специалистов лечебной физкультуры, а также врачей физиотерапевтов. Из немедикаментозной терапии эффективны в отношении явлений периферической, в том числе бортезомиб-индуцированной нейропатии комплексы лечебной физкультуры (комплексы кинезиотерапии, в том числе с использованием современных компьютерных технологий и биологически обратной связи, эрготерапии. упражнений на развитие мелкой моторики, активная, пассивная, активно-пассивная лечебная гимнастика), а также физиотерапевтические процедуры (гидромассаж с использованием вихревых ванн для верхних и нижних конечностей).

5. У пациентов с парпротеинемическими гемобластозами и явлениями бортезомиб-индуцированной нейропатии I стадии возможен вариант изменения способа введения препарата с внутривенного на подкожный с целью снижения нейротоксичности (уже на стадии начальных явлений развития бортезомиб-индуцированной нейропатии).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Яковлев A.A. Нейропатпческая боль у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами // Современные тенденции и перспективы развития курортного дела в РФ; Материалы Международного научного конгресса "Здравница-2012"- М: 2012 - С. 178.

2. Яковлев A.A. Бортезомиб-индуцированная полинейропатия у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами//Вестник гематологии, том VII №1, 2011 год - СПб 2011 -С.60.

3. Яковлев A.A. Полинейропатия при парапротеинемических гемобластозах// IV Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения - 2011 »7-9 декабря 2011 г. Сборник тезисов - С. 161.

4. Яковлев A.A. Полинейропатия при лечении пациентов препаратом «Бортезомиб», IV Ежегодная научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов ФГБУ "Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова" СПб, 22-23 марта 2012 г. Сборник тезисов - С.66.

5. Яковлев A.A.. Мельникова Е.В., Захаров В.И. Бортезомиб-индуцированная полинейропатия у пациентов с множественной миеломон. ФБГУЗ СПБ клиническая больница РАН, Сборник научных трудов: от фундаментальных наук к клинической практике. Статьи и тезисы докладов (стр.239), 5-6 декабря 2012 года, Санкт-Петербург, Россия.

6. Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Клинические особенности периферической полинейропатии при склерозирующей миеломе, осложненной развитием POEMS-синдрома//Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье: тезисы XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - СПб.: Издательство СПб ГУ, 2013. - с. 478-479 [Фундам.Наука клин.мед. - 2013. - Т. 16. - с.478-479].

7. Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Особенности периферической полинейропатии при РОЕМ8-синдроме.//Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии" 23-25 мая 2013 года Санкт-Петербург, Россия. Бюллетень ФЦСКЭ им.В.А. Алмазова. Тезисы стр. 36-37.

8. Яковлев A.A.. Мельникова Е. В., Салогуб Г. Н„ Захаров В. И., Михайлов А. М., Яковлева М. В. Клинические особенности периферической полинейропатии при склерозирующей миеломе, осложненной развитием POEMS-синдрома. Вестник СПб ГУ,

серия 11 выпуск 3. сентябрь 2013 г.. медицина, стр.79-85. (журнал, рекомендованный ВАК).

9- Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Клинические особенности и тактика ведения периферической полинейропатии при парапротеинемических гемобластозах// Материалы IX научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Завадские чтения», г.Ростов-на-Дону: ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. 2014.-302 с. (стр.219223).

10. Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Особенности периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами// Материалы Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых учёных с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (XVII Всероссийская конференция «Человек и его здоровье»)Санкт-Петербург. 19 апреля 2014 года - 563 с. (стр.539).

11. Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Использование биологической обратной связи при коррекции двигательных и когнитивных нарушений у пациентов с постцитостатической полинейропатией// Материалы Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых учёных с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (XVII Всероссийская конференция «Человек и его здоровье») Санкт-Петербург. 19 апреля 2014 года-563 с. (стр.540).

12. Яковлев A.A.. Мельникова Е.В.. Сатогуб Г.Н., Яковлева М.В. Периферическая нейропатпя при парапротеинемических гемобластозах: диагностика и коррекция. "Врач-аспирант". Научно-практический журнал. Издательство «Научная книга», 2014 г., №2.3(63) с. 450-459 (журнал, рекомендованный ВАК).

13. Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Клинические особенности бортезомиб-индуцированной нейропатии. Вестник Военно-медицинской академии. Приложение 2(46)2014, с. 192.

14. Яковлев A.A.. Яковлева М.В. Парапротеин-ассоциированная нейропатия. Вестник Военно-медицинской академии. Приложение 2(46)2014. с.192-193.

15. Яковлев A.A. Яковлева М.В. Клинические особенности периферической полинейропатии при парапротеинемических гемобластозах. Вестник Новосибирского филиала Всероссийского Общества неврологов. №3 (16) 2014 г. с. 143-150.

16. Яковлев A.A. Яковлева М.В. Нейропатическая боль при периферической нейропатии у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами. Вестник Новосибирского филиала Всероссийского Общества неврологов. №3 (16) 2014 г. с. 189.

Список- сокращении:

БИН - бортезомнб-индуцированная нейропатия

БОС - биологическая обратная связь

ДЗСТ - диффузные заболевания соединительной ткани

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

MB - макроглобулинемия Вальденстрема

ММ - множественная миелома

МЭС - медико-экономический стандарт

ИБС - нейропатический болевой синдром

ПАПН - парапротеин-ассоциированная периферическая нейропатия

П11 - периферическая нейропатия

СП - солитарная плазмацитома

СРВ - скорость распространения возбуждения

XT - химиотерапия

ЭНМГ — электронейромиография

ADL - activity daily life - повседневная жизненная активность

VEGF - Vascular endothelial growth factor - фактор роста сосудистого эндотелия