Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности функциональной активности иммунокомпетентных клеток периферической крови и обоснование рациональной гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности функциональной активности иммунокомпетентных клеток периферической крови и обоснование рациональной гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе
На правах рукописи
ШНЫРКОВА Мария Анатольевна
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
14.00.01. - акушерство и гинекология 14.00.36. - аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Иваново 2008
7
003456379
Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Ирина Константиновна Богатова Наталья Юрьевна Сотникова
Людмила Васильевна Боровкова Иван Генрихович Козлов
Ведущее учреждение - Московский государственный медико-стоматологический университет.
^ ъШлфршт/йг ~2
и
Защита диссертации состоится «/у 2008г//да заседании
диссертационного совета Д 208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи » по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, 20.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Автореферат разослан « » 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
Ирина Александровна Панова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.
Климактерический синдром в постменопаузе значительно ухудшает состояние здоровья и благополучие женщин, снижая качество жизни. Учитывая, что менструальная функция, как правило, прекращается в возрасте от 45 до 50 лет, примерно треть своей жизни женщины проводят в
raimnoiria ^i.imim' О ГТ ОЛПЛЧ О ..........................................................
JV ^[IIV 1 11111V и .11., ^.Uuuy. Л VI I lUlllltll^WVlUlM
проявления эстрогендефицитного состояния, обусловленного снижением, а затем и прекращением функции яичников (Вихляева Е.М., 1998), что приводит к нарушению метаболизма в организме женщины, вызывая вазомоторные, эмоционально-вегетативные, урогенитальные расстройства, остеопороз и др. (Сметник В.П., 2006; Балан В.Е., 2001).
В арсенале лекарственных средств имеются многочисленные препараты для гормональной терапии (Зайдиева ЯЗ., 2003). Цель гормонотерапии в климактерии состоит не в восстановлении физиологических уровней эстрадиола, а в профилактике и терапии симптомов эстрогендефицитного состояния (Сметник В.П., 2006).
Известно, что половые стероидные гормоны оказывают прямое влияние на иммунную систему женщины (Ширшев C.B., 2002), поэтому изменение гормонального фона в постменопаузальном периоде ведет к выраженным изменениям в иммунном статусе. Показано, что в постменопаузальном периоде в периферической крови женщин происходит снижение содержания В-лимфоцитов и Т-хелперов (Giglio Т., е.а., 1994; Kvashenko V.P., е.а., 2004). В то же время, дефицит эстрогенов, который наблюдается в постменопаузальном периоде приводит к значительному усилению пре-В-лимфопоэза в костном мозге (Masuzawa Т., е.а., 1994; Kouro Т., е.а., 2001) и усилению дифференцировки и уровня активации Т- и В-лимфоцитов (Chernyshov V.P., е.а., 1998; Pfeilschifter J., е.а., 2005). Есть данные о повышении уровня аутоантител, в частности, IgM и IgG, антикардиолипиновых антител в крови женщин в период менопаузы (Chernyshov V.P., е.а., 1998; Tatarchuk T.F.,
е.а., 1996). Кроме того, отмечается повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1 и TNFa в периферической крови женщин в этом периоде (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Herrington D., е.а., 2001; Straub R.H., е.а., 2000). Проведенные исследования показали, что уровень ИЛ-6 в крови с возрастом повышается (это, вероятно, связано с гиперсекрецией катехоламинов и гипосекрецией стероидных половых гормонов) (Yasni Т., Maegawa М.,Tomita I., Miyatani Y., et al., 2007). Остается до конца не установленным, является ли первоначальным изменение продукции провоспалительных цитокинов в период постменопаузы, или нарушения цитокинового каскада являются следствием активации Т- и B-лимфоцитов. Представляет интерес выявление взаимосвязи между цитокиновым фоном, уровнем активации лимфоцитов и проводимой ЗГТ у женщин в постменопаузальном периоде.
Разработка новых иммунологических критериев назначения заместительной гормональной терапии является актуальной задачей для практического здравоохранения.
Цель исследования: установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови и продукции ими ИЛ-6 у женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, выяснить влияние на них заместительной гормональной терапии и на основании этого разработать иммунологические критерии назначения препаратов Климодиен и Фемостон 1/5.
Задачи научного исследования.
1. Охарактеризовать особенности соматического здоровья и гинекологической заболеваемости женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и оценить влияние препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на эти параметры.
2. Установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде и определить влияние эстроген-гестагенных препаратов на эти показатели.
3. Выявить особенности системной продукции ИЛ-6 у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде, применяющих различные препараты: Климодиен и Фемостон 1/5.
4. На основании иммунологических показателей периферической крови разработать оптимальную тактику назначения гормональной терапии женщинам в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом.
Научная новизна исследования.
1. У пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе чаще, чем у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода выявлены избыточная масса тела, а также гиперменорея и эктопия шейки матки в анамнезе.
2. Установлены особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток у женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, заключающиеся в повышении содержания в крови уровня Т-, В-2 и В-1 лимфоцитов, усилением поздней активации Т-клеток и снижением антиген-презентирующей функции моноцитов периферической крови по сравнению с аналогичными параметрами женщин с регулярным менструальным циклом фертильного возраста, а также более высоким уровнем Т-, В-клеток, активацией В-лимфоцитов и моноцитов периферической крови в сравнении с женщинами с неосложненным течением постменопаузы.
3. Определено, что у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе меняется продукция и сывороточное содержание ИЛ-6: у них по сравнению с женщинами фертильного возраста с регулярным менструальным циклом снижена внутриклеточная продукция ИЛ-6 моноцитами, а по сравнению с женщинами с неосложненным течением постменопаузы повышен сывороточный уровень ИЛ-6.
4. Получены новые данные о влиянии эстроген-гестагенных препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунологические параметры, заключающиеся в угнетении антиген-презентирующей функции моноцитов.
5. Установлено, что действие препаратов ЗГТ на иммунную систему различно: Климодиен нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов и снижает сывороточное содержание ИЛ-6, а Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов, уровень ЦИК и продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает внутриклеточный синтез ИЛ-6 периферическими лимфоцитами.
6. Впервые установлены закономерности изменения содержания моноцитов, продуцирующих ИЛ-6, позволяющие прогнозировать возникновение кровянистых выделений у женщин на фоне лечения препаратом Фемостон 1/5.
Практическая значимость исследования.
Разработан и предложен способ прогнозирования возникновения кровянистых выделений у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде на фоне терапии Фемостоном 1/5.
Разработаны иммунологические критерии к назначению препаратов для ЗГТ Климодиена и Фемостона 1/5.
Положения, выносимые на защиту.
1. Климактерический синдром в постменопаузе проявляется у женщин с эктопией шейки матки и гиперменореей в анамнезе, а также при избыточной массе тела и сопровождается иммунными нарушениями, проявляющимися стимуляцией гуморального звена иммунитета и активацией Т-лимфоцитов, угнетением антиген-презентирующей функции моноцитов, повышением сывороточного уровня ИЛ-6.
2. Эстроген-гестагенные препараты для заместительной гормональной терапии оказывают влияние на иммунный статус женщин в постменопаузе: Климодиен нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов и снижает сывороточный уровень ИЛ-6. Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов, уровень ЦИК и продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает продукцию этого цитокина периферическими лимфоцитами. Оба препарата угнетают антиген-презентирующую функцию моноцитов.
3. Повышение содержания моноцитов, продуцирующих внутриклеточно ИЛ-6, позволяет прогнозировать менструальноподобную реакцию на фоне терапии Фемостоном 1/5.
Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанный способ прогнозирования возникновения осложнений у женщин с климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии (приоритетная справка на изобретение №2008102715 от 29.01.2008г.) и критерии к назначению препаратов для ЗГТ Климодиена и Фемостона 1/5 внедрены в практику работы центра планирования семьи и репродукции Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на: X и XI Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2006, 2007гг.); на 2-й Российской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (15-18 мая 2007г., г. Сочи); на научно-практических конференциях молодых ученых «Неделя науки» (г. Иваново, 2007, 2008гг.); на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения В.Н. Городкова (г. Иваново, 2007г.); на международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (5-6 марта 2008г., г. Новосибирск); на объединенном иммунологическом форуме (30 июня -5 июля 2008г., г. Санкт-Петербург).
По результатам исследования опубликовано 12 научных работ, из них 5 -в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получена приоритетная справка № 2008102715 от 29 января 2008г. на патент.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации.
Библиографический указатель включает 101 отечественный и 80 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 12 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.
На базе центра планирования семьи и репродукции ФГУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова Росмедтехнологий» всего обследовано 80 женщин, которые были разделены на группы:
основная группа - 40 женщин с климактерическим синдромом 1-Н степени тяжести в постменопаузе. Пациентки основной группы были разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа - 20 женщин, принимавших Климодиен; 2 подгруппа - 20 женщин, принимавших Фемостон 1/5;
1 контрольная группа — 20 женщин с неосложненным течением постменопаузального периода (группа сравнения);
2 контрольная группа - 20 женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом.
Пациентки 1 и 2 подгрупп основной группы по медико-социальным и иммунологическим параметрам достоверно не различались между собой.
Пациентки основной группы обследовались дважды: в день обращения и через 6 месяцев после лечения ЗГТ. Пациентки обеих контрольных групп обследовались однократно при обращении.
На всех пациенток оформлялась разработанная нами «Клиническая карта пациентки», в которую вносились данные анамнеза, результаты клинических и лабораторных исследований, сведения о тактике ведения больных и видов лечения.
Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась в соответствии с менопаузальным модифицированным индексом Куппермана (Уварова Е.В., 1987).
Лечение климактерического синдрома у женщин в постменопаузальном периоде проводилось непрерывно в течение 6 месяцев. Режим приема препаратов: по 1 таблетке в день вечером после еды. Препаратами выбора явились Климодиен и Фемостон 1/5.
Климодиен - комбинированный эстроген-гестагенный препарат для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, содержащий 2мг эстрадиола валерата и 2мг диеногеста. Препарат производится фирмой АГ Шеринг, Германия.
Фемостон 1/5 - комбинированный эстроген-гестагенный препарат для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, содержащий 1мг 17р-эстрадиола и 5мг дидрогестерона. Препарат производится фирмой «Солвей Фарма», Франция.
Обследование женщин было комплексным и включало:
1. Клинические методы - сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, исследование содержимого слизистых оболочек влагалища, цервикального канала и уретры на флору, мазок с шейки матки на атипические клетки, лабораторные исследования, необходимые для назначения заместительной гормональной терапии (определение уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов, ТТГ), заключение маммолога, терапевта.
Ультразвуковое исследование матки и ее придатков проводили по общепринятой методике на аппарате «Aloka»-SSD 1400 производства Япония с использованием датчиков 3,5 МГц и 5МГц в В-режиме.
2. Иммунологические - поверхностный фенотип иммунокомпетентных клеток и внутриклеточную экспрессию ими цитокинов определяли с помощью моноклональных антител, конъюгированных с FITC - HLA-DR, CD5 и конъюгированных с РЕ - CD3, CD 19 методом двухцветной проточной цитофлюориметрии на приборе FACScan (Becton Dickinson, USA); определение
уровня сывороточных иммуноглобулинов G, А, М методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (Фримель Г., 1987); определение концентрации ЦИК методом осаждения в полиэтиленгликоле (Фримель Г., 1987); определение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с помощью коммерческих тест-систем производства «Bender MedSystems» (Австрия). Измерение проводили на микропланшетном ридере Multiskan EX (Labsystems, Finland).
3. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением пакета программ MS Windows 2005 на IBM PS «Intel Geleron 366».
Результаты исследования и их обсуждение.
Возраст женщин колебался от 46 до 64 лет, средний возраст пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе составил 52,7±0,9 года, а женщин с неосложненным течением постменопаузы - 54,3±0,9 года, что достоверно не различалось (р>0,05). Во 2 контрольной группе средний возраст женщин составил 30,45±1,47 лет.
Средний возраст наступления менопаузы составил 49,1±0,6 года у пациенток с климактерическим синдромом и 50,0±0,7 лет у женщин с неосложненным течением постменопаузы, что практически не различалось. По данным литературы, возраст наступления менопаузы колеблется от 45 до 55 лет, в среднем составляя 51-53 года (Сметник В.П., 2006).
Большинство 37(92,5%) пациенток с климактерическим синдромом также, как и женщин с неосложненным течением постменопаузы — 17(85%) были жительницами города, что достоверно не различалось.
В анамнезе у женщин с климактерическим синдромом чаще, чем у пациенток с неосложненным течением постменопаузы были отмечены гиперменорея (22,5% и 5% соответственно, р<0,05) и эктопия шейки матки (57,5% и 20% соответственно, р<0,01). По данным литературы, приобретенная псевдоэрозия - наиболее часто встречаемая доброкачественная патология
шейки матки (встречается у 65,5% женщин), что согласуется с полученными нами результатами (Рудакова Е.Б., Прилепская В.Н., Кулаков В.И., 2002). По данным Кузнецовой М.Н. (1995), гиперменорея - это наиболее частая патология менструальной функции, которая наблюдается у 20% женщин, что согласуется с результатами нашего исследования.
Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями в анамнезе в обеих группах были сальпингоофорит и миома матки. Достоверных различий между пациентками обеих групп по частоте этих заболеваний не выявлено. В основной группе воспаление придатков матки встречалось у 10(25%) женщин, в 1 контрольной - у 3(15%) пациенток. По данным литературы, воспалительные заболевания внутренних половых органов занимают первое место в структуре гинекологической заболеваемости (Хамадьянов У.Р., Харисова Е.Л. и др., 1999). Их частота составляет от 29,8% до 65% среди женщин репродуктивного возраста (Савельева Г.М., Антонова Л.В., 1998). Полученные нами данные согласуются с мнением авторов. Миома матки имела место у 10(25%) обследованных с климактерическим синдромом и у 4(20%) женщин с неосложненным течением постменопаузы. Миома -наиболее часто встречающееся доброкачественное новообразование матки. Данные популяционных исследований свидетельствуют о том, что миома матки возникает в основном в репродуктивном периоде жизни (у 20-30% женщин старше 30 лет), что согласуется с полученными результатами (Кулаков В.И., Шилова М.Н., 1998).
При анализе репродуктивного поведения значимых различий между основной и 1 контрольной группами не установлено. У всех женщин основной группы и у 19(95%) пациенток 1 контрольной группы были роды, что достоверно не различалось (р>0,05); медицинские аборты - у 35(87,5%) и 17(85%) пациенток соответственно (р>0,05); самопроизвольные выкидыши — у 8(20%) и 4(20%) обследованных; внематочная беременность - у 1 (2,5%) женщины основной группы, в 1 контрольной группе эта патология не выявлена (р>0,05).
Большинство пациенток с климактерическим синдромом и женщин с неосложненным течением постменопаузы в качестве метода предупреждения нежелательной беременности использовали внутриматочную контрацепцию, что достоверно не различалось (26(65%) и 10(50%) соответственно, р>0,05) и мужской презерватив (22(55%) и 8(40%) соответственно группам р>0,05). Эти данные в меньшей степени согласуются с литературными, так как современная женщина предпочитает использование таких средств защиты, как гормональные контрацептивы и внутриматочную спираль (Сметник В.П., 1999).
У большинства женщин основной и 1 контрольной групп (35(87,5%) и 17(85%) соответственно) систолическое артериальное давление было в пределах 120-139 мм рт. ст., что достоверно не различалось. Систолическое артериальное давление равное и более 140 мм рт. ст. отмечено у 5(12,5%) пациенток с климактерическим синдромом и у 3(15%) женщин с неосложненным течением постменопаузы, что достоверно не различалось между собой.
У всех женщин основной и 1 контрольной групп уровень диастолического артериального давления составил от 80 до 99 мм рт. ст., что достоверно не различалось. Диастолическое артериальное давление равное и более 100 мм рт. ст. в обеих группах не выявлено.
Согласно полученным результатам исследования, отмечена выраженная тенденция увеличения доли пациенток с заболеваниями сердечнососудистой и эндокринной систем среди больных с климактерическим синдромом по сравнению с женщинами с неосложненным течением постменопаузы (8(20%) и 1(5%) соответственно, td=l,88 и 3(7,5%) и 0(0%) соответственно, td=l,81). По данным литературы, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности взрослых людей, как мужчин, так и женщин. Частота выявленных сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период постменопаузы составляет 35,1% (Alexanders P., Tanko P. et al„ 2006).
В результате проведенных исследований установлено, что нормальную массу тела имели 13(32,5%) пациенток основной группы и 15(75%) женщин 1 контрольной группы, что различалось между собой (р<0,01). Избыточная масса тела была выявлена у 23(57,5%) пациенток с климактерическим синдромом, что чаще по сравнению с 1 контрольной группой (4(20%) женщины, р<0,01). С ожирением в основной и 1 контрольной группах отмечалось практически одинаковое количество женщин (4(10%) и 1(5%) соответственно, р>0,05). Частота прибавки массы тела с формированием абдоминального ожирения в период климактерия отмечается более чем у 60% женщин (Сметник В.П., 2006). У женщин в возрасте 52,6±5,3 года увеличение массы тела составляет от 5 до 24 кг (9,7±4,2 кг) (Шестакова И.Г., 2001).
Средняя величина М-эхо (толщина эндометрия) составила 3,7±0,4мм у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе и 3,4±0,3мм у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода, что достоверно не различалось (р>0,05). Гиперпластические процессы, выраженная атрофия эндометрия у обследованных пациенток не выявлены.
В основной группе у 24(60%) женщин патологии молочных желез не выявлено, у 12(30%) пациенток диагностирована фиброзная мастопатия, у 2(5%) — мастодиния и у 1(2,5%) обследованной была выявлена фиброма молочной железы, что достоверно не различалось по сравнению с женщинами 1 контрольной группы (16(80%), 3(15%), 0(0%), 1(5%) соответственно, р>0,05 во всех случаях). По литературным данным, у женщин старше 40 лет различные патологические состояния молочных желез выявляются в 60% случаев. При этом наиболее часто наблюдается диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии - до 50%, фиброаденома - в 18% случаев (Давыдов А.И., Буданов П.В., 2006), что согласуется с полученными нами результатами.
Женщины основной группы при обращении предъявляли жалобы на приливы жара (40(100%), недержание мочи при кашле и чихании (34(85%), раздражительность (32(80%), потливость (29(72,5%), головные боли (27(67,5%), выраженную слабость (22(55%), депрессию (14(35%), нарушение
ритма сна 16(40%), диспареунию (9(22,5%). Подобных жалоб у женщин с неосложненным течением менопаузы не отмечено. Таким образом, легкая степень выраженности климактерического синдрома наблюдалась у 22(55%) пациенток основной группы, у 18(45%) женщин отмечалась средняя степень выраженности климактерического синдрома.
При сравнении иммунных показателей установлено, что у женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом по сравнению с аналогичными показателями женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом было достоверно выше содержание лимфоцитов с фенотипом СОЗ+ (р<0,001), СБ19+ (р<0,001), СБ19+С05+ (р<0,01), НЬА-Б11+ Т-клеток (р<0,01), но ниже уровень НЬА-БЯ позитивных моноцитов (р<0,001) и внутриклеточной продукции ИЛ-6 моноцитами периферической крови (р<0,05). По данным литературы, дефицит эстрогенов приводит к значительному усилению пре-В-лимфопоэза в костном мозге и усилению дифференцировки и активации Т- и В-лимфоцитов (СЬегпуБЬоу У.Р., е.а., 1998; Та1агсЬик ТЛ7., е.а., 1996), а также в период постменопаузы повышается уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а в периферической крови (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Неггш^оп Б., е.а., 2001).
Иммунный статус пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе по сравнению с параметрами женщин с неосложненным течением постменопаузального периода характеризовался повышением в периферической крови уровня лимфоцитов с фенотипом СОЗ+ (р<0,02), СБ 19+ (р<0,01), СБ5+ (р<0,01), С019+НЬА-0И+ (р<0,001) и НЬА-ОЯ+ моноцитов (р<0,05), сывороточного содержания ИЛ-6 (р<0,01).
Нами установлено достоверное различие в частоте нормальных показателей систолического артериального давления (120-139 мм рт. ст.) после лечения Климодиеном по сравнению с показателями до лечения (16(80%) и 20(100%) соответственно, р<0,05). Систолического артериального давления более 140 мм рт. ст. после лечения Климодиеном не отмечалось, тогда как до лечения оно было у 4(20%) женщин (р<0,05). Цифры диастолического
артериального давления у женщин в 1 основной подгруппе после лечения достоверно не различались по сравнению с аналогичными показателями до лечения (р>0,05 во всех случаях). Заместительная гормональная терапия позволяет нормализовать тонус артериол и системное сосудистое сопротивление, что способствует снижению и нормализации артериального давления (Ковалева И.Б., 2004).
После лечения Фемостоном 1/5 не выявлено достоверных различий в показателях систолического и диастолического артериального давления по сравнению с параметрами до лечения (р>0,05).
В результате проведенных исследований нами не установлено достоверных изменений массы тела после лечения как Климодиеном, так и Фемостоном 1/5.
Полученные данные ультразвукового сканирования свидетельствуют о том, что средняя величина М-эхо у женщин после лечения Климодиеном и Фемостоном 1/5 достоверно не различалась по сравнению с аналогичными показателями до лечения (3,7±0,3мм и 3,8±0,3мм соответственно, р>0,05) и (3,6±0,3мм и 4,8±0,6мм соответственно, р>0,05).
Влияние препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на состояние молочных желез у женщин с климактерическим синдромом не выявило достоверных различий по сравнению с показателями до лечения в обеих подгруппах.
Средний показатель индекса Куппермана после лечения Климодиеном был ниже, чем до лечения (1,95±0,4 и 20,0±0,7 балла соответственно, р<0,001).
Средний показатель индекса Куппермана после лечения Фемостоном 1/5 также был ниже, чем до лечения (2,15±0,2 и 20,2±0,6 балла соответственно, р<0,001).
После лечения препаратом Климодиен в периферической крови женщин постменопаузального периода наблюдалось снижение содержания лимфоцитов с фенотипом СЭЗ+, СБ5+, СО!9+СЭ5+ (р<0,05 во всех случаях), а
также количества НЬА-ОЯ позитивных лимфоцитов (р<0,01). Препарат Климодиен не влиял на внутриклеточный синтез ИЛ-6 периферическими лимфоцитами, в том числе СР4+ клетками, а также не оказывал влияния на продукцию ИЛ-6 периферическими моноцитами. Однако на фоне терапии этим препаратом достоверно снижалось содержание ИЛ-6 в сыворотке крови (р<0,01). Полученные нами результаты согласуются с литературными о том, что эстрогены подавляют продукцию ИЛ-6 (ЯасЬоп Б., 2005).
На фоне терапии препаратом Фемостон 1/5 в периферической крови женщин постменопаузального периода уменьшалось количество активированных В-лимфоцитов (С019+НЬА-011+) (р<0,02). После применения Фемостона 1/5 в периферической крови снижался уровень ЦИК (р<0,05).
Изучение параметров цитокинового фона показало, что лечение женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе Фемостоном 1/5 достоверно повышало продукцию ИЛ-6 периферическими лимфоцитами (р<0,01), но не влияло на продукцию этого цитокина СБ4+ клетками. Следует отметить, что после применения Фемостона 1/5 внутриклеточная продукция ИЛ-6 периферическими моноцитами была достоверно ниже, чем до лечения (Р<0,05).
Таким образом, на основании проведенных исследований, у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе установлены особенности соматического здоровья и гинекологической заболеваемости, фенотипа иммунекомпетентных клеток периферической крови и продукции ими ИЛ-6, а также влияние препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на эти параметры.
ВЫВОДЫ
1. У пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе чаще, чем у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода отмечается избыточная масса тела, а также гиперменорея и эктопия шейки матки в анамнезе.
2. В группе пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе после непрерывной терапии в течение 6 месяцев Климодиеном снижаются средние показатели индекса Куппермана и уровня систолического артериального давления, а после лечения Фемостоном 1/5 снижается средний показатель индекса Куппермана.
3. Иммунный статус у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом отличается от такового у женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом повышением содержания в крови уровня Т-, В-2 и В-1 лимфоцитов, усилением поздней активации Т-клеток и снижением антиген-презентирующей функции моноцитов, а от женщин с неосложненным течением постменопаузы более высоким уровнем Т-, В-клеток, более выраженной активацией В-лимфоцитов и моноцитов.
4. У женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом после непрерывной терапии в течение 6 месяцев Климодиеном и Фемостоном 1/5 снижается антиген-презентирующая функция моноцитов. Вместе с тем действие препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунную систему различно: терапия Климодиеном нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов, а Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов и уровень ЦИК.
5. У женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе в отличие от женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом снижена внутриклеточная продукция ИЛ-6 моноцитами, а в отличие от женщин с неосложненным течением постменопаузы повышена концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови. Фемостон 1/5 снижает внутриклеточную продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает внутриклеточный синтез ИЛ-6 лимфоцитами; Климодиен снижает содержание ИЛ-6 в сыворотке крови.
6. Повышение содержания моноцитов, продуцирующих ИЛ-6, прогнозирует возникновение кровянистых выделений у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом на фоне лечения препаратом Фемостон 1/5.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется дифференцированное назначение препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 для коррекции иммунных нарушений: при активации гуморального звена иммунитета - препарат Климодиен, а при отсутствии изменений со стороны функционального состояния в В-лимфоцитах - препарат Фемостон 1/5.
2. В лечении женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе при повышенном уровне систолического артериального давления целесообразно, наряду с гипотензивными средствами, применять гормональную терапию препаратом Климодиен.
3. Для прогнозирования возникновения кровянистых выделений у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне терапии Фемостоном 1/5 рекомендуется до назначения препарата определять содержание ИЛ-6+ моноцитов в периферической венозной крови и при его значении равном или более 43% прогнозировать возникновение данного осложнения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Активация гуморального иммунитета у женщин в постменопаузальном периоде // Russian Journal of Immunology. - 2006. - C.l 11 (в соавторстве с Астраух Н.В., Букиной Е.А., Богатовой И.К., Сотниковой Н.Ю.).
2. Изменения гуморального звена иммунитета у женщин в постменопаузальный период // Медицинская Иммунология. - С.-Пб., 2006. -С. 306 (в соавторстве с Богатовой И.К., Сотниковой Н.Ю., Астраух Н.В.).
3. Влияние заместительной гормональной терапии на внутриклеточную продукцию ИЛ-6 и ИЛ-4 у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде // Russian Journal of Immunology: вводные лекции и тезисы докладов. - Сочи, 2007. — С. 74 (в соавторстве с Астраух Н.В., Сотниковой Н.Ю., Богатовой И.К.).
4. Эффективность препаратов Климодиен, Фемостон 1/5 в лечении климактерического синдрома в постменопаузе // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2007». - Иваново, 2007. - С. 26.
5. Оценка переносимости различных по составу и дозам гормональных препаратов, использующихся для терапии климактерического синдрома у женщин в постменопаузе // Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии: Сборник научных работ и материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя института, профессора, з.д.н. РФ, засл. врача РФ В.Н. Городкова. - Иваново, 2007. - С. 104-106.
6. Метаболические нарушения у женщин в постменопаузе и пути их коррекции с помощью препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки - 2008». - Иваново, 2008. - С. 25.
7. Изменение иммунологических показателей периферической крови женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом до и после терапии
различными по составу гормональными препаратами // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2008. - С. 239-241 (в соавторстве с Астраух Н.В., Богатовой И.К., Букиной Е.А., Сотниковой Н.Ю.).
8. Влияние препарата Климодиен на параметры гуморального звена иммунитета у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде // Материалы международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека». - Новосибирск, 2008. -С.33-35 (в соавторстве с Богатовой И.К., Сотниковой Н.Ю., Астраух Н.В.).
9. Влияние препарата Климодиен на апоптоз периферических лимфоцитов в постменопаузе // Материалы 8-го Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». - Москва, 2006. - С.343 (в соавторстве с Васильевой И.А., Сотниковой Н.Ю., Богатовой И. траух Н.В., Букиной Е.А.).
10. РАБ-зависимый апоптоз мононуклеарных клеток периферической крови женщин постменопаузального периода и влияние на него препарата Климодиен // Вестник Уральской Медицинской Академической науки. — 2006. — С.112-114 (в соавторстве С Крошкиной Н.В., Васильевой И.А., Сотниковой Н.Ю., Астраух Н.В., Соловьевой Т.А.).
11. Клинико-иммунологические особенности у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии // Проблемы Репродукции. - 2008. - С.26-27.
12. Фенотипические особенности мононуклеарных клеток периферической крови женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом // Российский иммунологический журнал. -2008. - С.284 (в соавторстве с Богатовой И.К., Сотниковой Н.Ю., Астраух Н.В., Букиной Е.А.)
13. Способ прогнозирования возникновения осложнений у женщин с климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии // П.С. №2008102715 от 29.01.2008г. (в соавторстве с Богатовой И.К., Сотниковой Н.Ю., Астраух Н.В.)
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
згт- заместительная гормональная терапия
УЗИ- ультразвуковое исследование
ИФА - иммуноферментный анализ
ИЛ-6- ингерлейкин - 6
цик- циркулирующие иммунные комплексы
сэ- кластер дифференцировки
НЬА - человеческий лейкоцитарный антиген
иммуноглобулин О
1ёМ- иммуноглобулин М
^А- иммуноглобулин А
Подписано в печать 12.11.2008. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Усл. печ. л. 1,17. Уч.-изд. л.1,29. Тираж 85 экз. Заказ 1534
ГОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет
Отпечатано на полиграфическом оборудовании кафедры экономики и финансов ГОУ ВПО «ИГХТУ» 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 7
Оглавление диссертации Шныркова, Мария Анатольевна :: 2008 :: Иваново
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА, ОСЛОЖНЕННОГО КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ВОЗМОЖНОСТИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
1.1. Постменопаузальный период в жизни женщины, осложненный климактерическим синдромом.
1.2. Особенности иммунологических показателей женщин в постменопаузальном периоде.
1.3. Современные аспекты, подходы и использование заместительной гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.
ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Организация работы и характеристика объекта исследования.ЗО
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клинические методы.
2.2.2. Иммунологические методы исследования.
2.2.3. Статистические методы.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ
ЖЕНЩИН.
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
4.1. Сравнительная характеристика популяционного состава мононуклеарных клеток периферической крови у женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом и женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом.
4.2. Сравнительная характеристика внутриклеточной продукции ИЛ-6 мононуклеарными клетками периферической крови и сывороточного содержания ИЛ-6 у женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом и женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом.
4.3. Сравнительная характеристика фенотипа мононуклеарных клеток периферической крови у женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом и женщин с неосложненным течением постменопаузы.
4.4. Сравнительная характеристика внутриклеточной продукции ИЛ-6 мононуклеарными клетками периферической крови и сывороточного содержания ИЛ-6 у пациенток с климактерическим синдромом постменопаузального периода и женщин с неосложненным течением постменопаузы.
4.5. Сравнительная характеристика популяционного состава мононуклеарных клеток периферической крови у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода и женщин фертильного возраста.
4.6. Сравнительная характеристика внутриклеточной продукции ИЛ-6 мононуклеарными клетками периферической крови и сывороточного содержания ИЛ-6 у женщин с неосложненным течением постменопаузы и женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом.
ГЛАВА 5. ТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ ГОРМОНАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ КЛИМОДИЕН И ФЕМОСТОН 1/
5.1. Особенности клинического статуса после лечения.
5.2. Изменения иммунологических показателей периферической крови женщин постменопаузального периода после лечения климактерического синдрома препаратами Климодиен и Фемостон 1/5.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шныркова, Мария Анатольевна, автореферат
Актуальность научного исследования.
Климактерический синдром в постменопаузе значительно ухудшает состояние здоровья и благополучие женщин, снижая качество жизни. Средняя продолжительность жизни женщин в большинстве стран составляет 70-80 лет.
Учитывая, что менструации, как правило, прекращаются от 45 до 50 лет, примерно треть своей жизни женщины проводят в постменопаузе (Сметник В.П., 2006). В переходном периоде доминируют клинические проявления эстрогендефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников (Вихляева Е.М., 1998), что приводит к нарушению метаболизма в организме женщины, вызывая вазомоторные, эмоционально-вегетативные, урогенитальные расстройства, остеопороз и др. (Сметник В.П., 2006; Балан В.Е., 2001).
В этот период важна своевременная и правильная коррекция гормональных нарушений (Сметник В.П., 2006; Зайдиева Я.З., 2003). Известны многочисленные препараты для гормональной терапии (Сметник В.П., 2006).
Известно, что половые стероидные гормоны оказывают прямое влияние на иммунную систему женщин (С.В. Ширшев, 2002), поэтому изменение гормонального фона в постменопаузальном периоде ведет к выраженным изменениям и в иммунной системе женщины. Показано, что в постменопаузальном периоде в периферической крови женщин происходит снижение содержания В-лимфоцитов и Т-хелперов (Giglio Т., е.а., 1994, Kvashenko V.P., е.а., 2004). В то же время дефицит эстрогенов, который наблюдается в постменопаузальном периоде приводит к значительному усилению пре-В-лимфопоэза в костном мозге (Masuzawa Т., е.а., 1994; Kouro Т., е.а., 2001) и усилению дифференцировки и уровня активации Т- и В-лимфоцитов (Chernyshov V.P., е.а., 1998; Pfeilschifter J., е.а., 2005). Есть данные о повышении уровня аутоантител, в частности, IgM и IgG, антикардиолипиновых антител в крови женщин в период менопаузы (Chernyshov V.P., е.а., 1998; Tatarchuk T.F., е.а., 1996). Кроме того, отмечается повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-6, TL-1 и TNFa в периферической крови женщин в этом периоде (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Herrington D., е.а., 2001; Straub R.H., е.а., 2000). Остается до конца не установленным, является ли первоначальным изменение продукции провоспалительных цитокинов в период менопаузы, или нарушения цитокинового каскада являются следствием активации Т- и В-лимфоцитов. Таким образом, представляет интерес выявление взаимосвязи между цитокиновым фоном, уровнем активации лимфоцитов и проводимой ЗГТ у женщин в постменопаузальном периоде. Разработка новых иммунологических критериев назначения заместительной гормональной терапии является актуальной задачей для клинической практики.
Цель научного исследования: установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови и продукции ими интерлейкина - 6 у женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, выяснить влияние на них заместительной гормональной терапии и на основании этого разработать иммунологические критерии назначения препаратов Климодиен и Фемостон 1/5.
Задачи исследования:
1. Охарактеризовать особенности соматического здоровья и гинекологической заболеваемости женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и оценить влияние препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на данные параметры.
2. Установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде и определить влияние эстроген-гестагенных препаратов на эти показатели.
3. Выявить особенности системной продукции ИЛ-6 у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде, применяющих различные препараты: Климодиен и Фемостон 1/5.
4. На основании иммунологических показателей периферической крови разработать оптимальную тактику , назначения гормональной терапии женщинам в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом. Научная новизна исследования:
1. У пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе чаще, чем у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода выявлены избыточная масса тела, а также гиперменорея и эктопия шейки матки в анамнезе.
2. Установлены особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток у женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, заключающиеся в повышении содержания в крови уровня Т-, В-2 и В-1 лимфоцитов, усилением поздней активации Т-клеток и снижением антиген-презентирующей функции моноцитов периферической крови по сравнению с аналогичными параметрами женщин с регулярным менструальным циклом фертильного возраста, а также более высоким уровнем Т-, В-клеток, активацией В-лимфоцитов и моноцитов периферической крови в сравнении с женщинами с неосложненным течением постменопаузы.
3. Определено, что у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе меняется продукция и сывороточный уровень ИЛ-6: у них по сравнению с женщинами фертильного возраста с регулярным менструальным циклом снижена внутриклеточная продукция ИЛ-6 моноцитами, а по сравнению с женщинами с неосложненным течением постменопаузы повышен сывороточный уровень ИЛ-6.
4. Получены новые данные о влиянии эстроген-гестагенных препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунологические параметры, заключающиеся в угнетении антиген-презентирующей функции моноцитов.
5. Установлено, что действие препаратов ЗГТ на иммунную систему различно: Климодиен нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов и снижает сывороточное содержание ИЛ-6, а Фемостон 1/5 снижает активацию Влимфоцитов, уровень ЦИК и продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает внутриклеточный синтез ИЛ-6 периферическими лимфоцитами. 6. Впервые установлены закономерности изменения содержания моноцитов, продуцирующих ИЛ-6, позволяющие прогнозировать возникновение кровянистых выделений у женщин на фоне лечения препаратом Фемостон 1/5.
Практическая значимость исследования:
Разработан и предложен способ прогнозирования возникновения кровянистых выделений у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде на фоне терапии Фемостоном 1/5.
Разработаны иммунологические критерии к назначению препаратов для ЗГТ Климодиена и Фемостона 1/5 .
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Климактерический синдром в постменопаузе проявляется у женщин с эктопией шейки матки и гиперменореей в анамнезе, а также при избыточной массе тела и сопровождается иммунными нарушениями, проявляющимися стимуляцией гуморального звена иммунитета и активацией Т-лимфоцитов, угнетением антиген-презентирующей функции моноцитов, повышением сывороточного уровня ИЛ-6.
2. Эстроген-гестагенные препараты для заместительной гормональной терапии оказывают влияние на иммунный статус женщин в постменопаузе: Климодиен нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов и снижает сывороточный уровень ИЛ-6. Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов, уровень ЦИК и продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает продукцию этого цитокина периферическими лимфоцитами. Оба препарата угнетают антиген-презентирующую функцию моноцитов.
3. Повышение содержания моноцитов, продуцирующих внутриклеточно ИЛ-6, позволяет прогнозировать менструальноподобную реакцию на фоне терапии Фемостоном 1/5.
Внедрение результатов исследования в практику:
Разработанный способ прогнозирования возникновения осложнений у женщин с климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии (приоритетная справка на изобретение №2008102715 от 29.01.2008 г.) и критерии к назначению препаратов для ЗГТ Климодиена и Фемостона 1/5 внедрены в практику работы центра планирования семьи и репродукции Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский, институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на: X и XI Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006, 2007гг.); на 2-й Российской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (15-18 мая 2007г., г. Сочи); на научно-практических конференциях молодых ученых «Неделя науки» (2007, 2008гг., г. Иваново); на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения В.Н. Городкова (г. Иваново, 2007г.); на международной научно-практической • конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (5-6 марта 2008г., г. Новосибирск); на объединенном иммунологическом форуме (30 июня -5 июля 2008г., г. Санкт-Петербург).
По результатам исследования опубликовано 12 научных работ, из них 5 -в журналах, рекомендованных ВАК; подана заявка на патент (получена приоритетная справка № 2008102715 от 29 января 2008г.).
Структура и объем работы:
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности функциональной активности иммунокомпетентных клеток периферической крови и обоснование рациональной гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе"
выводы
1. У пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе чаще, чем у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода отмечается избыточная масса тела, а также гиперменорея и эктопия шейки матки в анамнезе.
2. В группе пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе после непрерывной терапии в течение 6 месяцев Климодиеном снижаются средние показатели индекса Куппермана и уровня систолического артериального давления, а после лечения Фемостоном 1/5 снижается средний показатель индекса Куппермана.
3. Иммунный статус у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом отличается от такового у женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом повышением содержания в крови уровня Т-, В-2 и В-1 лимфоцитов, усилением поздней активации Т-клеток и снижением антиген-презентирующей функции моноцитов, а от женщин с неосложненным течением постменопаузы более высоким уровнем Т-, В-клеток, более выраженной активацией В-лимфоцитов и моноцитов.
4. У женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом после непрерывной терапии в течение 6 месяцев Климодиеном и Фемостоном 1/5 снижается антиген-презентирующая функция моноцитов. Вместе с тем действие препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунную систему различно: терапия Климодиеном нормализует уровень Т- и В-лимфоцитов, а Фемостон 1/5 снижает активацию В-лимфоцитов и уровень ЦИК.
5. У женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе в отличие от женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом снижена внутриклеточная продукция ИЛ-6 моноцитами, а в отличие от женщин с неосложненным течением постменопаузы выше концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови. Фемостон 1/5 снижает внутриклеточную продукцию ИЛ-6 моноцитами, но повышает внутриклеточный синтез ИЛ-6 лимфоцитами; Климодиен снижает содержание ИЛ-6 в сыворотке крови.
6. Повышение содержания моноцитов, продуцирующих ИЛ-6, прогнозирует возникновение кровянистых выделений у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом на фоне лечения препаратом Фемостон 1/5.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется дифференцированное назначение препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 для коррекции иммунных нарушений: при активации гуморального звена иммунитета - препарат Климодиен, а при отсутствии изменений со стороны функционального состояния в В-лимфоцитах - препарат Фемостон 1/5.
2. В лечении женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе при повышенном уровне систолического артериального давления целесообразно, наряду с гипотензивными средствами, применять гормональную терапию препаратом Климодиен.
3. Для прогнозирования возникновения кровянистых выделений у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне терапии Фемостоном 1/5 рекомендуется до назначения препарата определять содержание ИЛ-6+ моноцитов в периферической венозной крови и при его значении равном или более 43% прогнозировать возникновение данного осложнения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Шныркова, Мария Анатольевна
1. Азизян, К.М. Влияние ЗГТ (Фемостон 1/5) на уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе Текст. / К.М. Азизян // Климактерий. 2005. - №1. — С.9-10.
2. Балан, В.Е. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии Текст. / В.Е. Балан. М.: 2001. - С. 14-16.
3. Балан, В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия) Текст. : дис. . д-ра мед. наук : М., 1998.-295 с.
4. Балан, В.Е. Эпидемиология климактерического периода в условиях большого города Текст. / В.Е. Балан // Акушерство и гинекология. — 1997. -№3. С.13-16.
5. Балан, В.Е. Эффективность препаратов системного воздействия (Фемостон 2/10 и 1/5) в лечении урогенитальных расстройств в пери- и постменопаузе Текст. / В.Е. Балан, Е.В. Тихомирова, Е.И. Ермакова // Фарматека. 2005. -№15. - С.12-15.
6. Болдырева, Н.В. Гормонопрофилактика и терапия постменопаузального остеопороза Текст. : дис. . канд. мед. наук : — М., 1998. 154 с.
7. Бутараева, Л.Б. Клинико-гормональные особенности климактерического синдрома Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук : -М., 1998. 16 с.
8. Ванцян, М.П. Влияние Фемостона на симптомы климактерического синдрома и характер менструально-подобной реакции Текст. / М.П. Ванцян // Климактерий и постменопауза. 1999. - №4. - С.22-24.
9. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение Текст. / А.М. Вейн. М.: Медицина, 1998. - 740 с.
10. Вершигора, А.Е. Основы иммунологии Текст. / А.Е. Вершигора. Киев: Вища школа, 1980. - 504 с.
11. Вихляева, Е.М. Климактерический синдром: руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Е.М. Вихляева. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998.— С.603-650.
12. Вихляева, Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии Текст. / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. -1997. -№5.-С.51-56.
13. Состояние молочных желез при заместительной гормональной терапии Текст. / М.С. Габуния, Т.А. Лобова, Л.Г. Егорова, Э.Н. Чепелевская // Акушерство и гинекология. 2001. - № 2. - С.50-53.
14. Гайдиева, Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста Текст. / Ф.Г. Гайдиева // Акушерство и гинекология. -2001. -№1. С.11-13.
15. Иловайская, И.А. Менопауза и заместительная гормональная терапия у женщин с избыточной массой тела Текст. / И.А. Иловайская. — М., 2005. — 6 с.
16. Грацианский, Н.А. Гормональная заместительная терапия эстрогенами как метод профилактики (и лечения) атеросклеротических заболеваний сосудов у женщин в менопаузе Текст. / Н.А. Грацианский // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - №6. - С.30-39.
17. Гудкова, М.А. Современные принципы гормональной терапии больных с климактерическим синдромом Текст. / М.А. Гудкова // Акушерство и гинекология. 1996. - №1. - С.7-11.
18. Давыдов, А.И. Пути снижения риска заболеваний молочных желез у женщин старше 40 лет Текст. / А.И. Давыдов, П.В. Буданов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Т.5, №2. — С.59-63.
19. Евстропова, И.В. В-1-лимфоциты: физиология, функции, популяционная гетерогенность Текст. / И.В. Евстропова II Иммунология. — 2004. — Т.25, №1. — С.46-60.
20. Зайдиева, Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе Текст. : дисс. . д-ра мед. наук. М., 1997. — 301 с.
21. Зайдиева, Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе Текст. / Я.З. Зайдиева // Гинекология. — 2003. — Т.5, №1. — С.10-15.
22. Заместительная гормональная терапия климактерического синдрома у пациенток с обменными нарушениями Электронный ресурс. Материалы для интерактивного семинара. - С.5-40.
23. Калашникова, М.Ф. Особенности пери- и постменопаузального .периода у женщин с эндокринными заболеваниями Текст. / М.Ф. Калашникова, Ю.Б. Катхурия, Г.А. Мельниченко // Проблемы репродукции. 2003. - №1. - С. 10-14.
24. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача Текст. / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб. - 1998. - С.12-41.
25. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лолора, Т. Фишера, Д. Адельман. - М., Практика, 2000. — 806с.
26. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов Текст. : учебно-методическое пособие / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. Москва, 1999. -74 с.
27. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа Текст. : учебно-методическое пособие / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова. Москва, 2001. - 158 с.
28. Ковальчук, JI.В. Цитокины в иммунопатологии // Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии) Текст. / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев; под общ. Ред. проф. Г.В. Порядина. -М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. 282 с.
29. Кулаков, В.И. Гормональная заместительная терапия у женщин в климактерии: за и против Текст. / В.И. Кулаков // Топ-Медицина. 1997. -№6. - С.7.
30. Кулаков, В.И. Менопаузальный синдром (Клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) Текст. / В.И. Кулаков, Е.М. Вихляева. -М., 1996. 64 с.
31. Кулаков, В.И. Практическая гинекология Текст. / В.И. Кулаков,
32. B.Н. Прилепская. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - С.622-679.
33. Кулаков, В.И. Руководство по климактерию Текст. / В.И. Кулаков, В.П. Сметник. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 685 с.
34. Ледина, А.В. Эффективность- лечения климактерического синдрома препаратом премарин Текст. / А.В. Ледина // Гинекология. — 2001. Т.З, №1.1. C.13-14.
35. Клиническая иммунология для врачей Текст. / В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов. М., 1997. - 120 с.
36. Лолор, Г. Клиническая иммунология и аллергология Текст. / Г. Лолор, Т. Фишер, Д. Адельман. -М.: Практика, 2000. 806 с.
37. Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе Текст. / Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, И.В. Печенкина, А.И. Мартынов // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11, №9. - С.20-23.
38. Маличенко, С.Б. Принципы диагностики, профилактики и фармакотерапии постменопаузального симптомокомплекса Текст. / С.Б. Маличенко // Клиническая геронтология. 1999. - №1. - С.60-69.
39. Анти-В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний Текст. / А.Л. Маслянский, В.И. Мазуров, Е.Г. Зоткин и др. // Медицинская иммунология. — 2007.-Т.9,№1.-С. 15-34.
40. Меньшиков, В.В. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории Текст. / В.В. Меньшиков. М.: Агат-Мед, 2003. - 816 с.
41. Мирзаханова, М.И. Комплексный подход к терапии ревматоидного артрита Текст. / М.И. Мирзаханова, М.Ш. Каримов, Т.У. Арипова // Иммунология. -2005. Т.26, №6. -С.362-366.
42. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления Текст. / П.Г Назаров. -СПб.: Наука, 2001. 423 с.
43. Значение оценки овариального резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста Текст. / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева, Н.Д. Фанченко и др. // Проблемы репродукции. 2005. - №2. - С.56-59.
44. Павлович, С. А. Основы иммунологии Текст.: учеб. пособие / С.А. Павлович. Минск, 1997. - 115 с.
45. Петров, Р.В. Клиническая иммунология: сегодняшние проблемы и будущие перспективы Текст. / Р.В. Петров, А.А. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Иммунология. 1982. - №6. - С. 21-25.
46. Плейфер, Дж. Наглядная иммунология Текст. / Дж. Плейфер. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 96 с.
47. Посисеева, JI.B. Современный подход к выбору гормонального препарата для терапии климактерических расстройств: опыт применения климодиена Текст. / JI.B. Посисеева, И.К. Богатова, Е.А. Букина // Гинекология. 2004. — Т.6, №5. - С.242-245.
48. Сметник, В.П. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе Текст. / В.П. Сметник // Климактерий. 2005. - №1. — С.3-9.
49. Предеина, Е.М. Применение Климодиена в лечении психовегетативной формы климактерического синдрома у женщин с дисциркуляторной энцефалопатией сложного генеза Текст. / Е.М. Предеина // Климактерий. — 2003.-№1.-С. 21.
50. Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы Текст. / В.Н. Прилепская. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 70 с.
51. Репина, М.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение Текст. / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. — Т.52, №3. - С.75-83.
52. Репина, М.А. Фемостон 1/5 как препарат непрерывной комбинированной низкодозированной заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе Текст. / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т.52, №2. - С.101-106.
53. Репина, М.А. Фемостон, как препарат для ЗГТ при выпадении функции яичников Текст. / М.А. Репина, Т.А. Зинина, Т.М. Корзо // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - №1. - С. 94-101.
54. Рудакова, Е.Б. Возрастные особенности патологии шейки матки Текст. / Е.Б. Рудакова, О.Ю. Панова, И.Р. Вотрина // Гинекология. Приложение. 2004. -31с.
55. Рябцева, И.Т. Опыт использования индивины для лечения климактерического синдрома в постменопаузе Текст. / И.Т. Рябцева, К.А. Шаповалова // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т.52, №2. -С.107-109.
56. Серебренникова, К.Г. Заместительная гормональная терапия: преимущества и риск Текст. / К.Г. Серебренникова, Н.В. Чумакова // Гинекология. 2003. — Т.5, №4. — С. 19-23.
57. Серов, В.Н. Иммунологическая характеристика женщин в климактерии Текст. / В.Н. Серов, О.Г. Фролова, С.В. Абрамова // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2000. - №4. — С.33-34.
58. Серов, В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология Текст. / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10, №18. - С.9-14.
59. Серов, В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии Текст.: В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.Я. Пшеничникова. — М.: Русфармамед, 1995. 427 с.
60. Сидорова, Е.В. Королевство В-лимфоцитов Текст. / Е.В. Сидорова // Медицинская иммунология. 2004. - Т.6. - №3-5. - С.176-185.
61. Сидорова, Е.В. Субпопуляции В-лимфоцитов и их функциональная роль Текст. / Е.В. Сидорова // Успехи современной биологии. 2002. - Т. 122. -С.467-479.
62. Соколова, Е.И. Клиническая иммунология Текст. / Е.И. Соколова. М.: Медицина, 1998.-272 с.
63. Сметник, В.П. Диагностика и лечение климактерических расстройств Текст. / В.П. Сметник // Журнал акушерства и женских болезней. 1998. - № 3-4. - С.88-95.
64. Сметник, В.П. Медико-биологические проблемы перименопаузы Текст. : В кн.: Руководство по климактерию / В.П. Сметник; под Ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова, М.: МИА, 2001. С.36-74.
65. Сметник, В.П. ЗГТ и менопауза: новое качество жизни Текст. / В.П. Сметник II — Акушерство и гинекология. Международный бюллетень. 2005. — С.5-6.
66. Сметник, В.П. Заместительная гормональная терапия в климактерии Текст. / В.П. Сметник // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №9. - С.5-7.
67. Сметник, В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему Текст. / В.П. Сметник // Consilium Medicum. Экстра выпуск. - 2002. -С.3-6.
68. Сметник, В.П. Медицина климактерия Текст. / В.П. Сметник. Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2006. - 848 с.
69. Сметник, В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии Текст. / В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996. - №3. -С.32-37.
70. Сметник, В.П. Остеопороз в климактерии (Патогенез, диагностика, терапия) Текст. / В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996. - №3. - С. 64-70.
71. Сметник, В.П. Перименопауза — от контрацепции до заместительной гормонотерапии Текст. / В.П. Сметник // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - №1. - С.89-93.
72. Сметник, В.П. Состояние сердечно-сосудистой системы в климактерии и ее реакция на заместительную гормонотерапию Текст.: Клиническая эффективность гормональной терапии: Пособие для врачей / В.П. Сметник М., 2001. -С.9-16.
73. Сметник, В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии Текст. / • В.П. Сметник, H.J. Kloosterboer // Климактерий. 2003. - №1. - С.3-7.
74. Сметник, В.П. Диагностика и лечение климактерических расстройств Текст.: Методические рекомендации / В.П. Сметник, В.Е. Балан, Е.П. Затикян и др. М., 1998. - 24 с.
75. Сметник, В.П. Возможности заместительной гормональной терапии Текст. / В.П. Сметник, Ю.Э. Доброхотова // Проблемы репродукции. 2000. - №4. - С. 20-25.
76. Сметник, В.П. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств Текст. / В.П. Сметник, С.Н. Карелина // Климактерий. 2004. -№4.- С.3-6.
77. Сметник, В.П. Опыт применения заместительной гормонотерапии у женщин со злокачественными опухолями органов репродуктивной системы в анамнезе Текст. / В.П. Сметник, О.В. Новикова // Климактерий. 2001 - №4 - С.3-5.
78. Сметник, В.П. Динамика состояния молочных желез на фоне терапии ливиалом у женщин с мастопатией в постменопаузе Текст. / В.П. Сметник, О.В. Новикова, Н.Ю. Леонова // Проблемы репродукции. 2002. - №2. - С.75-79.
79. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей Текст. / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - С. 175-186.
80. Сметник, В.П. Менопауза и сердечно-сосудистая система Текст. / В.П. Сметник, И.Г. Шестакова // Терапевтический архив. 1999. - №10 (71). - С.61-65.
81. Сметник, В.П. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме Текст. / В.П. Сметник, И.Г. Шестакова // Consilium Medicum. 2003.- Т.5, №9. - С.543-545.
82. Тихомиров, А.Л. Заместительная гормональная терапия в физиологической и хирургической постменопаузе Текст. / А.Л. Тихомиров // Фарматека. 2007. - №10. — С.37-41.
83. Тихомиров А.Л. Принципы терапии климактерических расстройств Текст. / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т.4, №4. - С.84-89.
84. Тихомиров А.Л., Олейник Ч. Г. Патофизиология климактерия и новые возможности заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе Текст. / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, №16. - С.26-31.
85. Урманчеева, А.Ф. Онкологические вопросы эстрогенной заместительной терапии Текст. : Пособие для врачей /А.Ф. Урманчеева, JI.M. Берштейн, М.М. Бурнина. М., 2001.-21 с.
86. Федосеева, В.Н. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гинекологических исследованиях Текст. / В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, А.В. Ковальчук и др. М.: Промедек, 1993. - 320 с.
87. Фемостон 1/5 монофазный режим (17Р-эстрадиол + дидрогестерон). М., 2000. - 44 с.
88. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты Текст. : Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб., 1998. - 111 с.
89. Фрейдлин, И.С. Иммунодефицитные состояния Текст. / И.С. Фрейдлин. — СПб.: Фолиант, 2000. 557 с.
90. Фримель, Г. Иммунологические методы Текст. / Г. Фримель. М.: Медицина, 1987. - 472 с.
91. Хаитов, P.M. Иммунология Текст. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М., 2000. - 600 с.
92. Шестакова, И.Г. Влияние комбинированной ЗГТ 17Р~эстрадиолом с дидрогестероном на углеводный обмен, массу тела и распределение жировой ткани у женщин в постменопаузе Текст. / И.Г. Шестакова // Климактерий и постменопауза. 1999. - №4. - С.13-15.
93. Шестакова, И.Г. Клинические особенности менопаузального метаболического синдрома Текст. / И.Г. Шестакова // Климактерий. — 2001. -№3. С. 18.
94. Шестакова, И.Г. Менопаузальный метаболический синдром и пути его коррекции Текст. / И.Г. Шестакова // Гормонотерапия. 2006. - №1. — С.7-10.
95. Шестакова, И.Г. Эффективность различных режимов ЗГТ при менопаузальном метаболическом синдроме Текст. / И.Г. Шестакова, В.П. Сметник // Климактерий. 2001. - №3. — С. 18.
96. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст.: учеб. / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.
97. Ярилин, А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов Текст. / А.А. Ярилин // Иммунология. 2003. - Т.24, №2. - С.117-126.
98. Adambekov D.A., Morozov V.L. Interactions between heterochronic cells in the formation of delayed type hypersensitivity // J. Hyg. Microbiol. Immunol. 1992. -Vol. 36. — P.217-222.
99. Alan M., Sandra M., Kong-Peng Lam. B-l Cells: unique origins and functions // Immunology. 1996. - Vol. 8. - P. 45-59.
100. Alice S. Ryan, Barbara J. Nicklas / Reductions in Plasma Cytokine Levels With Weight Loss Improve Insulin Sensitivity in Overweight and Obese Postmenopausal Women // Diabetes Care. 2004. - Vol.27. - N. 7. - P. 1699-1705.
101. Belchetz P.E. Hormonal treatment of postmenopausal women // New Engl. J. Med. 1994. - Vol.27-P. 1062-1071.
102. Best P.J., Berger P.B., Miller V.M., et al. The effects of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin-1 levels in postmenopausal women // Ann Intern Med. 1998. - Vol.128. - P. 285-288.
103. Bocker R.D., Kleingeist B.A. Der Einflus von Dienogest aufdas humane Cytochrome Р-450-Enzymsystem in vitro // Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann. Berlin. 1995. -Vol.2. - P. 141-147.
104. Boum A. Isolation of mononuclear cell and granulocytes from human blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - V.21, №97. - P. 77.
105. Botsis D., Kessanos D., Pyrsiotis E., Zourlas P.A. Vaginal sonography of the endometrium in postmenopausal women // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol. 19.-P. 189-192.
106. Buckler H. The menopause transition: endocrine changes and clinical symptoms // J. British. Menop. Soc. 2005. - Vol. 11, № 2. - P. 61-65.
107. Characterization of inhibin immunoreactivity in post-menopausal women with ovarial tumours / Burger H.G., Robertson D.M., Cahir N. et al. // Clin. Endocrinol. -1996. Vol.44, №44. - P.413-418.
108. Chen Y., Bradley S.F. Aging and eliciting agents: effect of murine peritoneal macrophage monokine bioactivity // Exp. Gerontol. 1993. -Vol. 28. - P.145-159.
109. Chmouliovsky L., Habicht F., James R.W. et al. Beneficial effect of hormone replacement therapy on weight loss in obese menopausal women // Maturitas. -1999. -Vol. 32.-P.147-153.
110. Chung H.W., Lee J.Y., Moon H.S. et al. Matrix metalIoproteinase-2, membranous type 1 matrix metalloproteinase, and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in ectopic and eutopic endometrium // Fertil.Steril. -2002b. Vol.78, №4. - P.787-795.
111. Colditz G.A., Hankinson S.E., Hunter D.J. et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P.1589-1593.
112. Crosignani P. G., Kenemans P. et al. (eds). Women's health and menopause -Risk reduction strategies // Kluwer Academic Publishers. 1997. - Vol. 22. - P. 263273.
113. Dahmoun G., et al. Apoptosis, proliferation and sex steroid receptors in postmenopausal endometrium before and during HRT // Maturitas. 2004. - Vol. 49. -P. 114-123.
114. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Yasui Т., et al. B-cells subsets in postmenopausal women and the effect of hormone replacement therapy // Maturitas. 2001.-Vol.37 (3).-P.173 -179.
115. Engwarda C.R., Handwerger B.S., Fox B.S. Aged T cells are hyporesponsive to costimulation mediated by CD28 // J. Immunol. 1994. - Vol. 152. - P. 3740-3747.
116. Ershler W.B., Keller E.T. Age-associated increased IL-6 gene expression, late-life diseases and frailty // Annu. Rev. Med. 2000. - Vol. 51. - P. 245-270.
117. Espie M., Cuvier C., Perret F., Cottu P.H. It is possible to prescribe a hormonal replacement therapy for a women with proliferative mastopathy with atypia // Gynecol. Obstet. Fertil. 2002. - Vol. 30. - P. 331-335.
118. Freeman E.W., Sammel M.D., Liu 1. et al. Hormones and menopausal status as predictors of depression in women in transition to menopause // Arch Gen Psychiatry. -2004.-Vol. 61.-P. 62-70.
119. Goeretzleher G.A. The role of progestogens in hormone replacement // Drugs of Today.-2001.-Vol. 37.-P. 1-8.
120. Grady D., Rubin C., Pettiti D. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women // Ann.Intern. Med. 1992. - Vol. 117. -P. 1016-1037.
121. Graser T.A. et al. Climodien ( estradiol valerate 2 mg plus dienogest 2 mg) is safe and effective in the treatment of postmenopausal complaints // Climacteric. -2001.-Vol.4-P. 332-342.
122. Graser T.A. et al. Effects of a combination of 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest (EV/DNG) on coagulation, lipid profile and giucose metabolism in postmenopausal women // Drugs of Today. 2001. - Vol.37 (Suppl. G). - P. 87-99.
123. Graser T.A., Koytchev R.S., Romer T.D., Georgiew D.B. et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy // Drugs of Todey. 1999. — Vol. 35 (Suppl. C).-P. 115-126.
124. Greg Nalbandian and Susan Ко vats / Estrogen, Immunity & Autoimmune Disease // Curr. Med. Chem. Immun., Endoc. & Metab. Agents. - 2005. -Vol. 5. -P. 85-91.
125. Guetta V.D., Quyyumi A.A., Prasad A.S. et al The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women // Circulation. — 1997. Vol. 96. - P. 2795-2801.
126. Gustafsson J.A., Nilson S. Physiological role of estrogen and estrogen receptor // In: Women's Health and Menopause: A Comprehensive Approach. 2002. - P. 77102.
127. Hay A.G., Bancroft J., Johnstone E.C. Affective symptoms in women attending a menopause clinic // Br. J. Psych. 1994. - Vol. 164. - P. 513-516.
128. Heikkinen J.E., Vaheri R.T., Ahomaki S.M. et al. Optimizing continuous-combined hormone replacement therapy for postmenopausal women: a comparison of six different treatment regimens. Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. Vol. 182(3). - P. 560-567.
129. Katsuki Y., Shibutani Y., Aoki D., Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than other progestins // Cancer. 1997. - Vol. 79. - P. 169-176.
130. Kenneth W. Beagley, Christine M. Gockel Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone // FEMS Immunology and Medical Microbiology 38 (2003). P. 13-22.
131. Kuhl H. Pharmacology of estrogen and progestogens: influence of different routes of administration // Climacteric. 2005. - Vol. 8 (Suppl. 1). - P. 3-50.
132. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Periund Postmenopause // Gynakol Prax. 2000. - Vol.24. - P. 251-260.
133. Liu H.Y., et al. // Estrogen inhibition of EAE involves effects on dendritic cell function // J Neurosci Res. 2002. - Vol.70 (2). - P. 238-248.
134. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos J.C., et al. Oral 17f3-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. Vol.82. - P. 3543-3547.
135. Muck A.O. Effects of Estradiol and Dienogest on potential Markers of Vascular Function in Postmenopausal Women // Jenapharm Company Documentation. 1998. -P. 5-8.
136. Morgan S., Smith H., Simpson I., et al. Prevalence and clinical characteristics of leftventicular systolic dysfunction amongst elderly patients in a general practice setting: a cross sectional survey. // BMJ. 1999. - Vol. 318. - P. 368-372.
137. Nestler J. Editorial: sex hormone binding globulin: a marker for hyperinsulinaemia and / or insulin resistance? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. — Vol. 76.-P. 273-274.
138. Oettel M. Hormone replacement therapy: new pharmacological and endocrinological approaches // In: Climacteric Medicine: Where do we go? / Ed. H. Schneider, F. Naftolin / London & N.Y.: Taylor & Francis. 2005. -P. 185-197.
139. Oettel M., Graser Т., Hoffman H. Why dienogest as a progestogenic component of postmenopausal nonandrogenic hormone replacement therapy? // Drugs of Today. 2001. - Vol. 37 (Suppl. G.). - P. 3-15.
140. Oettel M. et al. 19 norprogestogen without a 17a-ethinyl group. Drugs Today. -1999. Vol. 31 (Suppl. G). - P. 517-536.
141. Oettel M. et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview // Drugs of Today. 1999. - Vol.35 (Suppl.C). - P. 3-12.
142. Ouchterlony O. Diffusion in gel-methods for immunological analysis // Progr. Allergy. 1958. - Vol. 5. - P. 1-78.
143. P. Alexandres, el. P. Tanko et. al. // Climacteric. 2006. - Vol. 9 (2). - P. 108118.
144. Palincas L.A., Barrett-Connor E. Estrogen use and depressive symptoms in postmenopausal women // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 80. - P. 30-36.
145. Piccinni M.P., et al. // Role of hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines in successful pregnensy // J Neuroimmunol. 2000. - Vol. 109 (1). — P.30-33.
146. Pikar J.H., Archer D.F. Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women receiving hormone replacement therapy? // Am. J. Obstet. Ginekol.- 1997.-Vol. 177.-P. 1178-1183.
147. Plu-Bureau G., Thalabard J.C. It is not advisable to prescribe hormonal replacement therapy to a women with proliferative mastopathy with atypia // Ginecol. Obstet. Fertil. 2002. - Vol. 30. - P. 335-339.
148. Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women // J. Am. Med. Assoc. 1996. - Vol. 275. - P. 370-375.
149. Practical recommendations for hormone therapy in the peri- and postmenopause // Climacteric. 2004. - Vol. 7. - P. 210-216.
150. Raghuppathy R., et al. I I Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage // В JOG. — 2005. Vol. 112 (8).-P. 1096-1101.
151. Raz R., Stamm E. A controlled trial of intravaginal oestriol in postmenopausal women with current urinary tract infections // N. Engi. J. Med. 1997. - Vol.329. -P. 753-756.
152. Schenck-Gustafson K. // Risk factors for cardiovascular disease in women: assessment and management // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17 (Suppl. D.). - P. 2-8.
153. Schindler A.E. Role ofprogestins in the perimenopausal climacteric // Gynecol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13 (Suppl. 6). - P. 35-40.
154. Simon Т., Jailon P. Hormone replacement therapy in postmenopausal women at cardiovascular risk: epidemiology and clinical trials // Eur Heart J. 2000. - Suppl. G.2-G6.
155. Shibuya Т., Izuchi K., Kuroiwa A. et al. Studi of nonspecific immunity in pregnant women. II Effect of hormones on chemiluminescence response of peripheral blood phagocytes // Amer. J. Reprod.Immunol. 1991. - Vol. 26, №2. - P. 76-81.
156. Stadberg E., Mattsson L-A., Milsom I. Factors associated with climacteric symptoms and the use of hormone replacement therapy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79. - P. 286-292.
157. Staessen J., Bulpitt C.J., Fagard K., Lijinen P., Amery A. The influence of menopause on blood pressure // J Human Hypertension. 1989. - Vol. 3. - P. 427433.
158. Sun J., Meyers M.J., Fink B.E., et al. Novel ligands that function as selective estrogens or antiestrogens for estrogen receptor-alpha or estrogen receptor-beta // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P. 800-804.
159. Yasni Т., Maegawa M., Tomita J., Migatani Y., et al. Association of serum cytokine concentrations with psychological symptoms in midlife women // I. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 75 (1). - P. 56-62.
160. Tseng L., Zhu H.H. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human endometrial stromal cells // Biol. Reprod. 1997. - Vol. 57.-P. 1360-1366.
161. Utian W.N. The International Menopause Society menopause-related terminology definitions // Climacteric. 1999. - Vol. 2. - P. 284-286.
162. Wing R.R., et. al. // Wieght gain at the time of menopause. Arch Intern Med. -1991.-Vol. 151.-P. 97-102.
163. Yenen M.C., Dede M., Goktolga U., et al. Hormonal replacement therapy in postmenopausal women with bening fibrocystic mastopathy // Climacteric. 2003. -Vol. 6.-P. 146-150.1. S1 ^
164. Zang Y.C., et al. // Regulatory effects of estriol on T cell migration and cytokine profile: inhibition of transcription factor NF-kappa В // J Neuroimmunol. 2002. — Vol. 124 (1-2).-P. 106-114.