Особенности иммунного статуса женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и фиброзно-кистозной болезнью молочных желез, применяющих заместительную гормональную терапию

Головкина, Ольга Александровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности иммунного статуса женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и фиброзно-кистозной болезнью молочных желез, применяющих заместительную гормональную терапию

ДИССЕРТАЦИЯ

Особенности иммунного статуса женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и фиброзно-кистозной болезнью молочных желез, применяющих заместительную гормональную терапию - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Головкина, Ольга Александровна Иваново 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности иммунного статуса женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и фиброзно-кистозной болезнью молочных желез, применяющих заместительную гормональную терапию

004617098

ГОЛОВКИНА Ольга Александровна

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ, ПРИМЕНЯЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ГОРМОНАЛЬНУЮ

ТЕРАПИЮ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" 9 ЛЕН 20Ю

Иваново 2010

004617098

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

(ГОУ В ПО «Ивановская государственная

медицинская академия Росздрава»)

Богатова Ирина Константиновна Сотникова Наталья Юрьевна

Лапочкина Нина Павловна

доктор медицинских наук, профессор Боровкова Людмила Васильевна

(ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава»)

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «_»_____2010 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «__»____2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Панова И.А.

Актуальность исследования.

В последние годы отмечается неуклонный рост доброкачественной патологии молочных желез, которая встречается более чем у 60% женщин старше 40 лет (Манухин И.Б., 2003; Рожкова Н.И., Меских Е.В., 2007). При этом наиболее распространенным заболеванием является диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, увеличивающая риск развития рака молочной железы в 3-5 раз (Давыдов М.И., Летягин В.П., 2007; Высоцкая И В, 2009).

По данным ряда авторов, иммунный статус женщин с фиброзно-кистозной мастопатией характеризуется снижением в периферической крови уровня Т-лимфоцитов и Т-хелперов, повышением содержания В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток и иммуноглобулинов класса A, G, М (Наумкина Н.Г., 1999; Kumar R. et al., 2000; Dewan M.Z., 2009). Однако другие исследователи отмечают снижение содержания IgG и изменение соотношения CD4+ и CD8+ клеток в сторону снижения первых и повышения вторых (Хайленко В.А. и др., 1999; Болиева Л.З. и др., 2004).

Выраженные изменения в эндокринной, иммунной системе, наблюдаемые у женщин в климактерическом периоде, оказывают значительное влияние на молочные железы, особенно при наличии мастопатии. (Давыдов А.И., Буданов П.В., 2006). По данным разных исследователей, в постменопаузальном периоде отмечается как снижение содержания В-лимфоцитов и Т-хелперов (Kvashenko V.P. et al., 2004), так и усиление дифференцировки и активации Т- и В-лимфоцитов (Kouro Т. et al., 2001; Pfeilschifter J. et al., 2005), а также повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и TNF-a (Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001; Herrington D. et al., 2001).

Высокая частота развития климактерического синдрома у женщин в постменопаузальном периоде обосновывает необходимость применения препаратов заместительной гормональной терапии, при назначении которых необходимо учитывать возможность пролиферативного воздействия на ткани

молочных желез и опосредованное влияние на иммунную систему (Серов В.Н., р.

2004; Jick S.S., Hagberg K.W. et al., 2009).

Представляется актуальным поиск новых иммунологических факторов, принимающих участие в формировании патологии молочных желез у женщин в постменопаузальном периоде, и изучение влияние препаратов ЗГТ на иммунную систему женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом.

Цель исследования:

Установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови и продукции ими цитокинов II типа у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе, а также оценить влияние эстроген-гестагенных препаратов на исследуемые параметры, на основании чего разработать способ прогнозирования осложнений заместительной гормональной терапии у этой категории пациенток.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную клиническую характеристику женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и пациенток с неосложненным течением постменопаузы, а также женщин фертильного возраста.

2. Определить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови и особенности системной продукции цитокинов II типа у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, пациенток с неосложненным течением постменопаузы и женщин фертильного возраста.

3. Оценить влияние препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунологические параметры женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом.

4. Разработать способ прогнозирования осложнений у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе, применяющих заместительную гормональную терапию.

Научная новизна исследования:

1. Выявлено, что фиброзно-кистозная мастопатия у женщин в постменопаузе, независимо от наличия климактерического синдрома, ассоциируется с более высоким, чем у пациенток без патологии молочных желез, уровнем в крови моноцитов, внутриклеточно синтезирующих 1Ь-6, а при сочетании с климактерическим синдромом - и с более высоким содержанием сывороточного 1Ь-6.

2. Установлены особенности иммунного статуса женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в зависимости от периода жизни и наличия климактерического синдрома: постменопауза с климактерическим синдромом по сравнению с фертильным возрастом характеризуется активацией Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, неосложненное течение постменопаузы -увеличенным содержанием в крови В-1 лимфоцитов, сниженным уровнем активированных В-лимфоцитов и моноцитов.

3. Выявлено, что Климодиен и Фемостон 1/5 обладают сходным действием на иммунную систему пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе: у женщин с ФКМ оба препарата снижают уровень активированных моноцитов в периферической крови, у женщин без патологии молочных желез - увеличивают содержание лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-б. В то же время, установлены различия в действии препаратов на иммунный статус пациенток с ФКМ в постменопаузе: Климодиен снижает сывороточное содержание ЦИК, Фемостон 1/5 - уровень активированных лимфоцитов и В-клеток, а также моноцитов, внутриклеточно продуцирующих цитокины II типа.

4. Впервые установлено, что уровень периферических лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6, равный или превышающий 6,9%, позволяет прогнозировать осложнения заместительной гормональной терапии в виде мастодинии и /или масталгии у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузе.

Практическая значимость исследования:

Разработан способ прогнозирования осложнений у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии.

Выявлены особенности влияния препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 на иммунный статус и артериальное давление женщин с ФКМ в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, что может использоваться для выбора гормональной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие фиброзно-кистозной мастопатии у женщин в постменопаузе с климактерическим синдромом сочетается с увеличением продукции моноцитами провоспалительного цитокина 1Ь-6.

2. Применение препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе приводит к снижению активации моноцитов, только Фемостон 1/5 способствует снижению внутриклеточного синтеза моноцитами цитокинов II типа.

3. Повышение в периферической крови уровня лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6, до 6,9% и более, может служить прогностическим критерием развития осложнений в виде мастодинии и /или масталгии у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанный «Способ прогнозирования развития осложнений у женщин с климактерическим синдромом и мастопатией, применяющих заместительную гормональную терапию» (приоритетная справка на изобретение № 2010120336 от 21.05.2010 г.), используется в работе Центра планирования семьи и репродукции Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального

развития Российской Федерации и учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии, медицинской генетики ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (г. Москва, 29 марта - 2 апреля 2010 г.), Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (г. Судак, 12 -14 мая 2010г.).

По результатам исследования опубликовано б научных работ, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК. Получена приоритетная справка на изобретение № 2010120336 от 21.05.2010 г.

Структура н объем работы.

Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 144 отечественных и 98 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 89 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе Центра планирования семьи и репродукции и лаборатории клинической иммунологии Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Всего обследовано 90 женщин: 44 - с диффузной ФКМ и 46 - без патологии молочных желез, разделенных на группы:

Основная группа - 40 женщин с климактерическим синдромом 1-Н степени тяжести в постменопаузе, составивших две подгруппы в зависимости от приема Климодиена или Фемостона 1/5. Назначение препаратов

осуществлялось рандомизированным методом, пациентки обследовались дважды: до и после 6 месяцев гормональной терапии.

Группа сравнения - 20 женщин с неосложненным течением постменопаузального периода; контрольная группа - 30 женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом. Эти пациентки обследовались однократно - при обращении.

На всех женщин оформлялась разработанная нами «Клиническая карта пациентки». Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась в соответствии с менопаузальным модифицированным индексом Куппермана (Уварова Е.В., 1987).

Материалом для исследования служила периферическая венозная кровь.

Обследование женщин было комплексным и включало: клинико-лабораторные, инструментальные, иммунологические и статистические методы исследования. Ультразвуковое исследование гениталий и молочных желез проводили всем пациенткам по общепринятой методике на аппарате «Aloka prosound SSD-3500 SX» производства Япония, с помощью электронного конвексного абдоминального и микроконвексного внутриполостного датчиков (UST - 9123 2,5-6,0 МГц; UST - 9124 3,8-7,5 МГц) и электронного линейного датчика (UST - 5542 7,5-13,0 МГц). Рентгеновскую маммографию пациенткам постменопаузального периода проводили в двух стандартных проекциях на аппарате «Маммо-МТ» производства «Медицинские технологии ЛТД», Москва. При оценке маммограмм определялась рентгенологическая плотность молочных желез по классификации J.N. Wolfe (1976).

Иммунологические методы: поверхностный фенотип

иммунокомпетентных клеток и внутриклеточную экспрессию ими цитокинов определяли с помощью моноклональных антител, конъюгированных с FfTC -HLA-DR, CD5, CD20, CD25, CD4 и конъюгированных с РЕ - CD3, CD20, CD38, IL-6, 1L-4 методом двухцветной проточной цитофлюориметрии на приборе FACScan (Becton Dickinson, USA).

Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов G, A, M проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (Manchini G., 1965; Фримель Г., 1987), определение концентрации ЦИК - методом осаждения в полиэтнленгликолс (Фримель Г., 1987). Определение концентрации 1L-6 в сыворотке крови проводили методом твердофазного ИФА с помощью коммерческих тест-систем производства «Bender MedSystems» (Австрия). Измерение проводили на микропланшетном ридере Multiscan EX (Labsystems, Finland). Расчет концентрации производился в пкт/мл (Лолор Г., Фишер Т. и др., 2000). Чувствительность тест-системы составляла 0,92 пкг/мл.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных компьютерных программ статистического анализа.

Результаты исследования и их обсуждение.

Средний возраст пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией и женщин без патологии молочных желез в обследованных группах достоверно не различался между собой. Мы не обнаружили зависимости между развитием ФКМ и местом проживания, социальным статусом, семейным положением у обследованных женщин.

У женщин с ФКМ и неосложненным течением постменопаузального периода средний возраст наступления менопаузы составил 51,5±1,1 года, что выше, чем у аналогичных пациенток без патологии молочных желез (48,4±0,9 года, р<0,05). Более позднее наступление менопаузы считается одним из факторов риска, провоцирующих дисгормональную гиперплазию молочных желез (Чистяков С.С., 2006; Овсянникова Т.В., 2006).

В анамнезе у женщин с ФКМ и климактерическим синдромом чаще, чем у аналогичных пациенток без патологии молочных желез, была диагностирована гиперменорея (33% и 6% соответственно) и эктопия шейки матки (71% и 37,5% соответственно), р<0,05 в обоих случаях. Обильные менструации обусловлены нарушениями ритмической секреции гормонов яичников (Кулаков В.И., 2002), что может приводить к развитию патологии молочных желез (Dupont W.D., 1998; Ильин А.Б. и др., 2000). Одной из причин

возникновения эктопии шейки матки считается гиперэстрогения, которая является также важным фактором риска развития фиброзно-кистозной мастопатии (Рудакова Е.Б., 2004; Андреева Е.Н., 2006).

У женщин фертильного возраста с ФКМ чаще, чем у пациенток этой возрастной группы без патологии молочных желез, наблюдался в анамнезе острый или хронический сапьпингоофорит (60% и 15% соответственно, р<0,05). Эта патология может способствовать развитию фиброзно-кистозной мастопатии за счет нарушения функций эндокринной и иммунной систем (Сметник В.П.,2003; Хурасев Б.Ф., 2001).)

Нами не выявлено достоверных различий между возрастом начала половой жизни, репродуктивным и контрацептивным анамнезом, средней толщиной эндометрия у женщин с ФКМ и женщин без патологии молочных желез.

В структуре патологии молочных желез как у женщин с климактерическим синдромом, так и пациенток с неосложненным течением постменопаузы наиболее часто диагностировалась ДФКМ с преобладанием фиброзного компонента (58% и 60% соответственно) и смешанная форма ДФКМ (34% и 30% соответственно); реже отмечалась ДФКМ с преобладанием кистозного компонента (8% и 10% соответственно), р>0,05 во всех случаях. У пациенток фертильного возраста наиболее частой патологией была ДФКМ с преобладанием кистозного компонента (40% женщин), в равном проценте случаев (по 30%) диагностированы ДФКМ с преобладанием железистого компонента и смешанная форма ДФКМ, что связано с возрастными особенностями соотношения соединительнотканно-железистого комплекса и жировой ткани молочных желез (Рожкова Н.И., 2007).

При оценке рентгенограмм молочных желез у пациенток постменопаузапьного периода с диффузной ФКМ отмечена достоверно более высокая, чем у женщин без патологии молочных желез, маммографическая плотность. При этом преобладала умеренная (Р1) и высокая (Р2) маммографическая плотность: у женщин с климактерическим синдромом -

62,5% и 37,5% соответственно, у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода - 60% и 40% соответственно. Тогда как у всех пациенток без патологии молочных желез наблюдалась низкая (N1) маммографическая плотность (р<0,01 во всех случаях). Повышение маммографической плотности считается важным фактором риска развития рака молочной железы, особенно на фоне длительного применения ЗГТ (Сметник В.П., 2002; СЫеЬо\¥Бк1 Я. е! а!., 2003; Корженкова Г.П., 2006).

Мы не выявили связи между развитием ФКМ и индексом массы тела, а также экстрагенитальной патологией у обследованных женщин.

По данным Сметник В.П. (2001), у 49,3% женщин выявляется легкая степень тяжести климактерического синдрома, у 50,7% - средняя степень тяжести. В нашем исследовании легкая и средняя степени тяжести КС отмечались соответственно у 55% и 45% женщин. Зависимости между степенью тяжести КС и частотой развития ФКМ не установлено.

Для выявления особенностей иммунного статуса при развитии фиброзно-кистозной мастопатии мы провели сравнительный анализ показателей пациенток с ФКМ и женщин без патологии молочных желез в зависимости от периода жизни и наличия климактерического синдрома.

Развитие ФКМ у женщин с климактерическим синдромом по сравнению с аналогичными показателями пациенток без патологии молочных желез ассоциировалось с повышенным содержанием СВЗ+НЬА-ОЯ+ лимфоцитов: 6,57±0,54% и 4,94±0,46% соответственно (р<0,05); сывороточного 1Ь-6 (1,03±0,28% и 0,41±0,1% соответственно, р<0,05) и моноцитов, енутриклеточно продуцирующих 1Ь-6 (45,36±2,23% и 36,62±1,5% соответственно, р<0,001).

Иммунный статус женщин с ФКМ и неосложненным течением постменопаузы по сравнению с аналогичными показателями женщин без патологии молочных желез отличался сниженным содержанием периферических С020+НЬА-011+ лимфоцитов (0,88±0,21% и 1,91±0,36% соответственно, р<0,05) и повышенным количеством моноцитов,

внутриклеточно продуцирующих IL-6 (45,36±2,23% и 36,62±1,5% соответственно, р<0,05).

Наличие ФКМ у женщин фертильного возраста по сравнению с женщинами этой возрастной группы без патологии молочных желез сочеталось с более низким уровнем HLA-DR+ лимфоцитов (8,79±0,78% и 11,79±0,64% соответственно, р<0,01) и периферических В-лимфоцитов (CD20+): 6,63±0,52% и 8,56±0,68% соответственно (р<0,04).

Таким образом, у женщин с ФКМ отмечалось угнетение В-клеточного звена иммунитета, что согласуется с результатами ряда исследований, в которых наблюдалось снижение числа В-лимфоцитов по мере развития пролиферации и дисплазии на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез (Аутеншлюс А.И., Лыков А.П. и др., 2008). Развитие ФКМ у женщин в постменопаузе, независимо от наличия КС, сочеталось с повышенным уровнем моноцитов, внутриклеточно синтезирующих IL-6. Известно, что IL-6 может стимулировать локальный синтез эстрогенов за счет активации фермента ароматазы, участвующего в преобразовании андростендиона в эстрон и провоцировать пролиферативные изменения в тканях молочных желез (Purohit A., Newman S.P. et al., 2002; Ghilchik M.W. et al., 2007).

Чтобы доказать специфичность выявленных изменений для ФКМ и установить возможное влияние на иммунный статус периода жизни или климактерического синдрома, мы провели сравнительный анализ изучаемых показателей у женщин с климактерическим синдромом, пациенток с неосложненным течением постменопаузы и женщин фертильного возраста.

Независимо от наличия ФКМ, у пациенток с климактерическим синдромом в отличие от показателей женщин с неосложненным течением постменопаузы в периферической крови отмечалось повышенное содержание CD20+HLA-DR+ лимфоцитов (4,50±0,56% и 1,51 ±0,27% соответственно, р<0,001) и сниженное - CD20+CD5+ лимфоцитов (3,08 ±0,34% и 5,55 ±0,78% соответственно, р<0,001). У женщин с ФКМ и климактерическим синдромом в отличие от показателей женщин с неосложненным течением постменопаузы с

этой же патологией наблюдалось повышенное содержание Т-хелперов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-4 (3,99±0,36% и 3,05±0,26% соответственно, р<0,05). Это, вероятно, свидетельствует об активации Независимого типа иммунного ответа у женщин с климактерическим синдромом, поскольку одним из главных биологических свойств 1Ь-4 является его способность активировать пролиферацию и функциональную активность В-лимфоцлтов (Кетлинский С.А., 2008). У пациенток без патологии молочных желез и КС по сравнению с показателями женщин без ФКМ с неосложненным течением постменопаузы отмечен более высокий уровень моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-4 (48,01±2,51% и 39,23±1,76% соответственно, р<0,05), Т-лимфоцитов (79,81+0,98% и 70,6±3,59% соответственно, р<0,05) и сниженный уровень сывороточного ^М (1,10±0,05 г/л и 1,32±0,08 г/л соответственно, р<0,05), продукция которого зависит от функциональной активности В-1 клеток (Сидорова Е.В., 2004).

У пациенток с климактерическим синдромом и ФКМ по сравнению с женщинами фертильного возраста с этой же патологией наблюдалась активация Т- и В- клеточного звеньев иммунитета за счет повышенного содержания периферических СЭЗ+ лимфоцитов (7б,85±1,67% и 63,24±3,88% соответственно, р<0,01), СОЗ+НЬА-ОЯ+ лимфоцитов (6,57±0,54% и 3,88±0,47% соответственно, р<0,001), С020+С025+ лимфоцитов (2,12±0,46% и 1,00±0,16% соответственно, р<0,05) и СЭ20+ лимфоцитов (9,46±0,33% и 6,63±0,52% соответственно, р<0,001).

У женщин с КС без патологии молочных желез в отличие от женщин фертильного возраста без ФКМ отмечалось более низкое содержание СВ38+ моноцитов (29,87±1,8% и 35,52±1,72% соответственно, р<0,05) и ЦИК (3,05±0,56% и 4.69±0,33% соответственно, р<0,05).

Независимо от наличия патологии молочных желез, у женщин с неосложненным течением постменопаузы в отличие от женщин фертильного возраста наблюдалось повышенное содержание периферических С020+СЭ5+ лимфоцитов (5,55±0,78% и 1,93±0,38% соответственно) и пониженное

содержание СО20+НЬА-ОЯ+ лимфоцитов (1,51±0,27% и 3,92±0,4% соответственно), р<0,001 в обоих случаях. Кроме того, у женщин с неосложненным течением постменопаузы и ФКМ по сравнению с показателями женщин фертильного возраста с этой же патологией в крови отмечался более низкий уровень НЬА-ОК+моноцптов (55,56±9,18% и 65,20±1,52% соответственно, р<0,05) и СБ38+моноцитов (34,44±2,16% и 39,58±4,4% соответственно, р<0,01).

Таким образом, постменопаузальный период по сравнению с репродуктивным характеризуется активацией гуморального звена иммунитета, что согласуется с литературными данными о повышении с возрастом риска развития аутоиммунной и аллергической патологии (Сидорова Е.В., 2004). Кроме того, у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе в отличие от показателей пациенток фертильного возраста наблюдается активация Т-звена иммунитета, в отличие от показателей женщин с неосложненным течением постменопаузы - переключение на ТЬ-2 зависимый тип иммунного ответа.

Полученные данные позволяют предположить, что выявленное повышение уровня моноцитов, внутриклеточно синтезирующих 1Ь-6, у женщин постменопаузального периода с фиброзно-кистозной мастопатией является специфичным именно для этой патологии.

Средние показатели индекса Куппермана у пациенток с климактерическим синдромом после ЗГТ были ниже по сравнению с исходными цифрами: 20,0±0,7 и 1,95±0,4 балла соответственно (р<0,001) - у пациенток, получавших Климодиен; 20,2±0,6 и 2,15±0,2 балла соответственно (р<0,001) - у пациенток, получавших Фемостон 1/5.

После лечения Климодиеном у всех пациенток цифры систолического АД находились в пределах 120-139 мм рт. ст., что отличалось от аналогичного показателя до лечения (80% пациенток), р<0,05. ЗГТ позволяет нормализовать тонус артериол и системное сосудистое сопротивление, что способствует снижению и нормализации АД (Ковалева И.Б., 2004). Достоверных различий в

показателях диастолического АД у женщин до и после терапии Климодиеном не выявлено. Терапия Фемостоном 1/5 не оказывала значимого влияния на показатели систолического и диастолического АД у обследованных женщин.

У пациенток ностменопаузального периода не выявлено различий между показателями индекса массы тела и средней величины М-эхо до и после терапии Климодиеном или Фемостоном 1/5.

У пациенток с диффузной ФКМ и женщин без патологии молочных желез после лечения Климодиеном или Фемостоном 1/5 достоверных различий в состоянии молочных желез не выявлено. На фоне приема Климодиена у пациенток с ФКМ по сравнению с женщинами без патологии молочных желез отмечена тенденция к увеличению частоты развития слабо- и умеренно выраженной мастодинии и/или масталгии в течение первых 3 месяцев терапии (67% и 25% соответственно, р>0,05, 1(1=1,92), чего не наблюдалось на фоне терапии Фемостоном 1/5. Возможно, это объясняется особенностями состава используемых препаратов, в частности, их гестагенного компонента.

Показатель уровня лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6, может служить прогностическим критерием развития осложнений в виде мастодинии и/или масталгии у женщин постменопаузального периода с ФКМ на фоне гормональной терапии. При значении данного показателя, равном или превышающем 6,9%, у этой категории женщин прогнозируется развитие мастодинии и/или масталгии на фоне ЗГТ с точностью 79%.

Применение Климодиена у женщин с ФКМ снижало содержание в крови НЬА-ОЯ+ моноцитов (с 60,32±3,3% до 48,42±3,59%, р<0,05) и ЦИК (с 5,13±1,23% до 2,32±0,12%, р<0,05). После лечения Фемостоном 1/5 у женщин с ФКМ снижался уровень НЬА-ОЯ+ лимфоцитов (с 13,0±0,85% до 10,74±0,69%, р<0,05), С020+СВ25+ лимфоцитов (с 1,75±0,33% до 0,91±0,14%, р<0,05), НЬА-моноцитов (с 67,27±2,31% до 48,21±3,94%, р<0,001); СЭ38+моноцитов (с 35,27±1,45% до 29,13±1,34%, р<0,01), а также моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-4 (с 47,57±1,96% до 37,54±1,77%, р<0,001) и 1Ь-6 (с 46,73±2,67% до 38,31±1,11%, р<0,01). Следовательно, применение Климодиена

или Фемостона 1/5 у женщин с ФКМ приводило к снижению уровня активированных моноцитов. Только Фемостон 1/5 способствовал снижению содержания моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-4, и нормализации исходно повышенного уровня моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6. Поскольку активация моноцитов и усиление продукции цитокинов И типа могут способствовать развитию или прогрессированию патологии молочных желез, выявленное воздействие Климодиена и, в большей степени, Фемостона 1/5, на данные показатели иммунитета можно расценить как позитивное.

После терапии Климодиеном у женщин без патологии молочных желез повышался уровень СОЗ+НЬА-БК+ лимфоцитов (с 4,56±0,72% до 7,4±1,03%, р<0,05) и лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6 (с 3,6±1,33% до 9,6±1,42%), в том числе Т-хелперов, продуцирующих 1Ь-6 (с 3,11±0,98% до 5,95±0,83%, р>0,05 в обоих случаях), а также ^С (с 8,5±0,88 г/л до 13,62±1,32 г/л, р<0,05).

После лечения Фемостоном 1/5 у женщин без патологии молочных желез в крови повышалось содержание лимфоцитов с фенотипом С038+ (с 6,8±1,06% до 11,72±1,79%, р<0,05) и С020+ (с 8,76±0,65% до 12,47±0,44%, р<0,001), а также количество лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6 (с 6,58-0,67% до 8,33±0,37%, р<0,05); но уменьшалось содержание С020+НЬА-лимфоцитов (с 3,84±0,77% до 1,82±0,38%, р<0,05) и моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6 (с 38,5±2,21% до 32,5±1,23%, р<0,05).

Таким образом, применение препаратов ЗГТ оказывает разнонаправленное влияние на состояние иммунной системы пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе, проявляющееся в основном активацией лимфоцитов при отсутствии патологии молочных желез и угнетением активации моноцитов при наличии мастопатии.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в отличие от женщин без патологии молочных желез наблюдается: при климактерическим синдроме в постменопаузе - более высокая частота гиперменореи и эктопии шейки матки в

анамнезе, при неосложненном течении постменопаузалыюго периода - более позднее наступление менопаузы, у пациенток фертильного возраста - более высокая частота сальпингоофорита в анамнезе.

2. Развитие фиброзно-кистозной мастопатии ассоциируется с угнетением В-клеточного звена иммунитета, проявляющегося: у пациенток с неосложненным течением постменопаузы - сниженным уровнем активированных В-лимфоцитов, у фертильных женщин - СБ20+ лимфоцитов. Развитие фиброзно-кистозной мастопатии у женщин постменопаузального периода, независимо от наличия климактерического синдрома, сочетается с более высоким, чем у пациенток без патологии молочных желез, уровнем моноцитов, внутриклеточно синтезирующих 1Ь-6. У женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе в отличие от пациенток без патологии молочных желез отмечается более высокое содержание сывороточного 1Ь-6.

3. У женщин с фиброзно-кистозной мастопатией при климактерическом синдроме в отличие от пациенток фертильного возраста наблюдается активация Т- и В- клеточного звена иммунитета; у женщин без патологии молочных желез при климактерическом синдроме в отличие от женщин фертильного возраста -снижение уровня СЮ38+ моноцитов и ЦИК; у пациенток при неосложненном течении постменопаузы как с патологией молочных желез, так и без нее, в отличие от женщин фертильного возраста - увеличение содержания в крови В-1 лимфоцитов и снижение уровня активированных В-лимфоцитов; у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией при неосложненном течении постменопаузы в отличие от женщин фертильного возраста - снижение уровня активированных (СЭ38+, НЬА-ВЯ+) моноцитов.

4. У пациенток постменопаузального периода с фиброзно-кистозной мастопатией терапия климактерического синдрома как Климодиеном, так и Фемостоном 1/5 приводит к снижению уровня активированных моноцитов в периферической крови, у женщин без патологии молочных желез - к

увеличению уровня лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6.

5. После лечения климактерического синдрома препаратом Климодиен у пациенток постменопаузального периода независимо от состояния молочных желез нормализуется уровень систолического артериального давления, у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией - уменьшается сывороточное содержание ЦИК, у женщин без патологии молочных желез - увеличивается уровень активированных Т-лимфоцитов. После лечения климактерического сиидрома препаратом Фемостон 1/5 у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией снижается в крови уровень активированных лимфоцитов (НЬА-011+) и В-клеток (С020+С 025+), а также моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-4 и 1Ь-6; у женщин без патологии молочных желез -увеличивается содержание В-лимфоцитов (С020+), но снижается их активация, и уменьшается уровень моноцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6.

6. Уровень периферических лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 11,-6, позволяет прогнозировать у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе развитие осложнений на фоне заместительной гормональной терапии в виде мастодинии и /или масталгии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении препаратов Климодиен или Фемостон 1/5 для лечения климактерического синдрома в постменопаузе у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией рекомендуется учитывать уровень артериального давления и параметры иммунного статуса. При повышенном уровне систолического артериального давления рекомендуется назначать препарат Климодиен, а при повышенном количестве мононуклеаров, внутриклеточно продуцирующих цитокины II типа, - препарат Фемостон 1/5.

2. Для прогнозирования мастодинии и/или масталгии как осложнений заместительной гормональной терапии у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе, рекомендуется до начала лечения определять в крови уровень лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6, и при его значении, равном или более 6,9%,

своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Публикации в журналах, включенных в перечень изданий,

рекомендованных ВАК РФ:

1. Головкина O.A., Богатова И.К., Песикин О.Н., Васильева И.А. Влияние заместительной гормональной терапии на продукцию цитокинов 2 типа у женщин с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез в постменопаузальном перподе / Вестник Уральской медицинской академической науки (тематический выпуск по аллергологии и иммунологии). - 2010. - №2/1 (29). - С. 247.

Публикации в журнала*, сборниках, материалах конференций и тезисы докладов:

1. Головкина O.A., Богатова И.К., Букина Е.А., Васильева И.А. Особенности активации и внутриклеточной продукции 1L-6 мононуклеарными клетками периферической крови у женщин в постменопаузальном периоде с мастопатией / Проблемы репродукции (спец. выпуск по материалам IV Международного конгресса по репродуктивной медицине). - М., 2010. -С.175-176.

2. Головкина O.A., Богатова И.К., Сотникова Н.Ю., Васильева И.А., Песикин О.Н. Продукция цитокинов 2 типа у женщин с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез, получающих заместительную гормональную терапию в постменопаузальном периоде / Таврический медико-биологический вестник. - 2010.- Т. 13, №4 (52). - С. 40-43.

3. Головкина O.A., Сотникова Н.Ю., Богатова И.К., Песикин О.Н., Васильева И.А. Иммунный статус женщин в постменопаузальном периоде с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез / Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты». -М„ 2010.-С. 78-79.

4. Головкина O.A., Богатова И.К., Сотникова Н.Ю., Васильева И.А. Прогностический критерий развития осложнений со стороны молочных желез на фоне ЗГТ у женщин с климактерическим синдромом в

)

постменолаузальном периоде 1 Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 346-347.

5. Головкина О.А., Сотникова Н.Ю., Богатова И.К., Васильева И.А. Особенности активации и популяционного состава мононуклеаров периферической крови у женщин постменопаузалыюго периода с климактерическим синдромом на фоке фиброзно-кистозной мастопатии / Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова (тезисы Всероссийской научн.-практ. конф. с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям). - СПб., 2010. - №4. - С. 22-23.

Перечень условных сокращений: АД - артериальное давление

ДФКМ - диффузная фиброзно-кистозная мастопатия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИФА - иммуноферментный анализ

КС - климактерический синдром

мкАТ - моноклональные антитела

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

CD - кластер дифференцировки

FITC - флюоресцеинизотиоцианат

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

PBS - фосфатный буфер

РЕ - фикоэритрин

TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа Th2 Т -хелперы 2 типа

ГОЛОВКИНА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ С КЛИМА 1СГЕРНЧЕСКИМ СИНДРОМОМ Н ФИБРОЭНО-КИСТОЗНОН БОЛЕЗНЬЮ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ, ПРИМЕНЯЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ГОРМОНАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ

, АВТОРЕФЕРАТ

днси'ришш 1<а сижкаипе уччшй ггененп кикЛ1(Да1э Mc.U'lHMKKlU каук

Пол1аи*!1о и IW4UT!. 1X.I1.2010. формат 60ч84 1/16. Печать шн*:кия Усл. псч. А 1,16 Т)1|Н1Ж ftn in 3UKUI№ 120.

ГОУ НПО -HJi.ilnitv-k'ilii госуларствснный jHtprertwck'ítíJ чинверенпл-им В И Ленина* Í5.TIW, Нтин'на, y.r РаЗфааовская, 34

Опи-чагаи.) а У И V ИГЭУ.

Оглавление диссертации Головкина, Ольга Александровна :: 2010 :: Иваново

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН С ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ МАСТОПАТИЕЙ В 1 ЮСУ МЕНОПАУЗ А ЛЬНОМ ПЕРИОДЕ, ОСЛОЖНЕННОМ

КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

1.1. Климактерический синдром у женщин в постменопаузальном периоде.

1.2. Доброкачественная патология молочных желез у женщин в постменопаузальном периоде.

1.3. Особенности иммунного статуса у женщин в постменопаузальном. периоде.

1.4. Особенности иммунного статуса у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией.

1.5. Использование препаратов заместительной гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе и влияние их на молочные железы.

ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация работы и характеристика объекта исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

3.1. Клиническая характеристика женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе и женщин с неосложненным течением постменопаузального периода.

3.2 Сравнительная клиническая* характеристика женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе без патологии молочных желез и с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

3.3 Сравнительная клиническая характеристика. женщин с неосложненным течением постменопаузы без патологии молочных желез и с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

3.4 Сравнительная клиническая характеристика женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом без патологии молочных желез. и с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ МАСТОПАТИЕЙ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

4.1. Сравнительная, характеристика иммунологических параметров у женщин постменопаузального периода с климактерическим* синдромом без патологии молочных желез. и с фиброзно-кистозной мастопатией.

4.2. Сравнительная характеристика иммунологических параметров у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода без патологии молочных желез и с фиброзно-кистозной мастопатией.

4.3. Сравнительная характеристика иммунологических параметров у женщин фертильного возраста с ре1улярным менструальным циклом без патологии молочных желез и с фиброзно-кистозной мастопатией.

4.4. Сравнительная характеристика иммунологических параметров у женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом и женщин с неосложненным течением постменопаузы в зависимости от наличия фиброзно-кистозной мастопатии.

4.5. Сравнительная характеристика иммунологических параметров у женщин постменопаузального периода с климактерическим синдромом и

4.6. Сравнительная характеристика иммунологических параметров у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода и женщин фертильного возраста с регулярным менструальным циклом в зависимости от

ГЛАВА 5. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ ПРЕПАРАТАМИ КЛИМОДИЕН И ФЕМОСТОН 1/

5.1. Особенности клинического статуса женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде после лечения препаратом

Климодиен или Фемостон 1/5.

5.2 Изменения иммунологических показателей периферической крови женщин постменопаузального периода после лечения климактерического синдрома препаратами Климодиен или Фемостон 1/5 в зависимости от наличия фиброзно-кистозной мастопатии. наличия фиброзно-кистозной мастопатии

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Головкина, Ольга Александровна, автореферат

Актуальность научного исследования:

С увеличением продолжительности жизни и периода, проводимого женщинами в постменопаузе, ухудшение здоровья и снижение качества жизни на фоне развития климактерического синдрома приобретают все большую медицинскую и социальную значимость [55, 114, 117]. Климактерический синдром сопровождается выраженными изменениями гормонального и иммунного статуса, которые могут способствовать появлению или прогрессированию имеющихся заболеваний гормонозависимых органов, в том числе и молочных желез [24, 32].

В последнее время для коррекции проявлений климактерического синдрома у женщин в постменопаузальном периоде применяются гормональные препараты [3, 37]: Контингент женщин, использующих заместительную гормональную терапию, по возрастным параметрам относится к группе риска развития патологии молочных желез [17]. Следовательно, при назначении гормональных препаратов необходимо учитывать возможность их пролиферативного воздействия на ткани молочных желез, а также опосредованное влияние на иммунную систему. В то же время, исследования, посвященные изучению механизма действия гормональной терапии на иммунный статус женщин с сопутствующей доброкачественной патологией молочных желез в постменопаузальном периоде, немногочисленны и противоречивы.

Известно, что половые стероидные гормоны оказывают влияние на иммунную систему женщин [27, 127, 188], поэтому выраженные изменения гормонального фона в постменопаузальном периоде могут приводить к значительным иммунологическим нарушениям [140, 205]. Выявлено, что в постменопаузальном периоде в периферической крови женщин происходит снижение содержания В-лимфоцитов и Т-хелперов [146, 172]. В то же время, имеются данные, что дефицит эстрогенов, который наблюдается в постменопаузальном периоде, приводит к значительному усилению пре-Вt лимфопоэза в костном мозге [97, 98; 154], повышению-уровня активации и усилению дифференцировки. Т- и В-лимфоцитов [143, 208]. Есть данные о повышении уровня аутоантител, в частности, IgM и IgG антикардиолипиновых антител, в крови женщин в период менопаузы [160; 180]. Кроме того, многие - исследователи отмечают повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 и TNF-a в периферической крови женщин в этом > периоде [142, 152, 190]. Представляется актуальным изучение влияния доброкачественной патологии молочных желез на эти параметры иммунного статуса у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.

Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии^ характеризуется снижением относительного уровня Т-лимфоцитов и Т-хелперов, повышением уровня^ В-лимфоцитов и естественных киллерных клеток, а также повышением' концентрации иммуноглобулинов^ класса A, G, М! [67]. Однако есть исследования, отмечающие снижение содержания, IgG. при одновременном повышении уровня IgA и изменении соотношения CD4+ и CD8+ клеток в сторону снижения первых и повышения вторых [131]. Данные о влиянии доброкачественной патологии молочных желез на сывороточную и внутриклеточную продукцию провоспалительных цитокинов» (в, частности, IL-6), уровень циркулирующих иммунных комплексов также требуют дальнейшего изучения.

Представляет интерес выявление взаимосвязи между цитокиновым фоном, уровнем активации периферических мононуклеаров и проводимой заместительной гормональной терапией у женщин без патологии молочных желез и женщин, страдающих фиброзно-кистозной мастопатией, а также прогнозирование по иммунологическим показателям возможных осложнений со стороны молочных желез (мастодинии, масталгии) на фоне терапии Климодиеном или Фемостоном 1/5.

Это определяет актуальность поиска новых иммунологических* факторов, принимающих участие в формировании патологии молочных желез у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде.

Цель научного исследования:

Установить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток периферической крови и продукции ими цитокинов II типа у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе, а также оценить влияние эстроген-гестагенных препаратов* на исследуемые параметры, на основании чего разработать способ прогнозирования осложнений заместительной гормональной терапии у этой категории пациенток.

Задачи исследования:

2. Определить особенности фенотипа иммунокомпетентных клеток, периферической крови и особенности системной продукции цитокинов П типа у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом, пациенток с неосложненным течением постменопаузы и женщин фертильного возраста:

Научная новизна исследования: 1. Выявлено, что фиброзно-кистозная мастопатия у женщин в постменопаузе, независимо от наличия климактерического синдрома, ассоциируется с более высоким, чем у пациенток без патологии молочных желез, уровнем в крови моноцитов, внутриклеточно синтезирующих 1Ь-6, а при сочетании; с климактерическим синдромом - и с более высоким содержанием сывороточного 1Ь-6.

21 Установлены особенности иммунного статуса женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в зависимости от периода жизни и наличия климактерического синдрома: постменопауза с климактерическим синдромом5 по сравнению с фертильным возрастом характеризуется активацией Т- и В-клеточного звеньев иммунитета^ неосложненное течение постменопаузы. -увеличенным содержанием в крови В-1 лимфоцитов, сниженным уровнем активированных В-лимфоцитов.и моноцитов.

3. Выявлено, что Климодиен?и Фемостон 1/5 обладают сходным действием на иммунную систему пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе:: у женщин? с: фиброзно-кистознож мастопатией; оба; препарата: снижают уровень , активированных, моноцитов« в периферической крови; у • женщин без патологии молочных желез- - увеличивают содержание лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих ГЫ>. В то же время, установлены различия в действии препаратов на иммунный статус пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией в? постменопаузе: Климодиен снижает сывороточное содержание ЦИК, Фемостон 1/5 - уровень активированных лимфоцитов и В-клеток, а также моноцитов, внутриклеточно продуцирующих цитокины II типа.

Практическая значимость исследования:

Выявлены особенности влияния препаратов Климодиен и Фемостон« 1/5 на иммунный статус и артериальное давление женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией в постменопаузальном периоде с климактерическим-синдромом, что может использоваться в обосновании выбора заместительной гормональной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Применение препаратов Климодиен и Фемостон 1/5 у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией* и* климактерическим синдромом в постменопаузе приводит к снижению активации моноцитов, только Фемостон 1/5 способствует снижению внутриклеточного синтеза моноцитами цитокинов II типа.

3. Повышение в периферической крови уровня лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих 1Ь-6, до 6,9% и более, может служить прогностическим критерием развития осложнений в виде мастодинии и/или масталгии у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику:

Разработанный способ прогнозирования развития осложнений у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе, применяющих заместительную гормональную терапию, прошел предрегистрационные испытания в Центре планирования семьи и репродукции Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии, медицинской генетики ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (г. Москва, 29 марта - 2 апреля 2010г.); Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (г. Судак, 12-14 мая 2010г.).

По результатам исследования опубликовано 6 научных работ, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК; подана заявка на патент (получена приоритетная справка на изобретение № 2010120336 от 21.05.2010 г.).

Структура и объем работы:

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности иммунного статуса женщин в постменопаузальном периоде с климактерическим синдромом и фиброзно-кистозной болезнью молочных желез, применяющих заместительную гормональную терапию"

ВЫВОДЫ

1. У женщин с фиброзно-кистозной мастопатией в отличие от женщин без' патологии молочных желез наблюдается: при климактерическим синдроме в1 постменопаузе — более высокая частота гиперменореи и эктопии шейки матки в анамнезе, при неосложненном течении постменопаузального периода — более позднее наступление менопаузы, у пациенток фертильного возраста — более высокая частота сальпингоофорита в анамнезе.

2. Развитие фиброзно-кистозной мастопатии ассоциируется с угнетением В-клеточного звена иммунитета, проявляющегося: у пациенток с неосложненным течением постменопаузы — сниженным уровнем активированных В-лимфоцитов, у фертильных женщин — €020+ лимфоцитов. Развитие фиброзно-кистозной мастопатии у женщин постменопаузального периода, независимо ют наличия климактерического синдрома, сочетается с более высоким, чем у пациенток» без патологии молочных желез, уровнем моноцитов, внутриклеточно синтезирующих 1Ь-6.< У женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе в отличие' от пациенток без патологии молочных желез отмечается более высокое содержание сывороточного 1Ь-6.

3. У женщин с фиброзно-кистозной мастопатией при климактерическом синдроме в отличие от пациенток фертильного возраста наблюдается активация Т- и В- клеточного звена иммунитета; у женщин без патологии молочных желез при климактерическом синдроме в отличие от женщин фертильного возраста — снижение уровня СБ38+ моноцитов и ЦИК; у пациенток при неосложненном течении постменопаузы как с патологией молочных желез, так и без нее, в отличие от женщин фертильного возраста - увеличение содержания в крови В-1 лимфоцитов и снижение уровня активированных В-лимфоцитов; у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией при неосложненном течении постменопаузы в отличие от женщин фертильного возраста — снижение уровня активированных (СБ38+, НЬА-В11+) моноцитов. . . . 172 / . ; . „: ■ ' V „

4. У пациенток постменопаузального периода с фиброзно-кистозной мастопатией: терапия климактерического синдрома как Климодиеном, так. и Фемостоном 1/5 приводит к снижению уровня активированных моноцитов в периферической крови, у женщин без патологии молочных желез — к увеличению уровня лимфоцитов, внутриютеточно продуцирующих Ш-6.

5. После лечения климактерического синдрома; препаратом Климодиен у пациенток постменопаузального периода независимо от состояния молочных желез нормализуется уровень систолического артериального давления, у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией — уменьшается сывороточное содержание ЦИК, у женщин без патологии молочных желез;— увеличивается уровень активированных Т-лимфоцитов. После лечения климактерического г синдрома препаратом Фемостон 1/5 у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией снижается в крови уровень активированных лимфоцитов (НЬАи В-клеток (С020-1С025+), а также моноцитов, внутрикле точно продуцирующих 1Ь-4 и Ш-6; у женщин без патологии молочных желез — увеличивается содержание В-лимфоцитов (СВ20+), но снижается их активация, и уменьшается уровень моноцитов; вну гриклеточно продуцирующих 1Ь-6.

6. Уровень периферических лимфоцитов, внутриютеточно продуцирующих 1Ъ-6, позволяет прогнозировать у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе развитие осложнений на фоне заместительной гормональной терапии в виде мастодинии и /или масталгии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для прогнозирования мастодинии и/или масталгии как осложнений заместительной гормональной терапии у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и климактерическим синдромом в постменопаузе, рекомендуется до начала лечения определять в крови уровень лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих ТЬ-6, и при его значении, равном или более 6,9%, своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Головкина, Ольга Александровна

1. Азизян, K.M. Влияние ЗГТ (Фемостон 1/5) на уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе Текст. / K.M. Азизян // Климактерий. — 2005. — № 1.-С. 9-10.

2. Аккер, Л.В. Постовариоэктомический синдром Текст. / Л.В. Аккер, А.И. Гальченко. Барнаул, 2002. — 198 с.

3. Аккер, Л.В. Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция Текст. / Л.В. Аккер, А.П. Павлова, А.И. Гальченко // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2007. — № 1. — С. 46-51.

4. Андреева, E.H. Климактерий и заместительная гормональная терапия у женщин-с ожирением Текст. / E.H. Андреева, О.Р. Григорян, С.А. Бутрова. -М., 2006.-48 с.

5. Андреева, E.H. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин с эндокринной патологией Текст. / E.H. Андреева // Доброкачественные заболевания молочных желез: клинич. лекции / E.H. Андреева, Е.В. Леднева. -М.: АдамантЪ, 2006. С. 4-18.

6. Анти-В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний Текст. / А.Л. Маслянский, В.И. Мазуров, Е.Г. Зоткин и др. // Медицинская иммунология. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 15-34.

7. Антонеева, И.И. Функциональное состояние нейтрофилов периферической крови женщин в пре- и постменопаузальном периодах Текст. / И.И. Антонеева, E.H. Кирилова // Вестник новых медицинских технологий. — 2006. Т. 13, № 4. - С. 75-76.

8. Бабик, А.И. Иммунотерапия мастопатии Текст. / А.И. Бабик, Е.А. Каледина // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2007. — № 7. — С. 12-18.

9. Балан, В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия) Текст. : дис. . д-ра мед. наук // Балан В.Е. М., 1998. - 295 с.

10. Балан, В.Е. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии Текст. / В.Е. Балан. М., 2001. - С. 14-16.

11. Балан, В.Е. Эффективность препаратов системного воздействия (Фемостон 2/10 и 1/5) в лечении урогенитальных расстройств в пери- и постменопаузе Текст. / В.Е. Балан, Е.В. Тихомирова, Е.И. Ермакова II Фарматека. — 2005. — № 15.-С. 12-15.

12. Болдырева, Н.В. Гормонопрофилактика и терапия постменопаузального остеопороза Текст.: дис. . канд. мед. наук / Болдырева Н.В. — М., 1998. — 154 с.

13. Болиева, Л.З. Возможности применения иммуномодуляторов в комплексной терапии фиброзно-кистозной мастопатии Текст. / Л.З. Болиева, Б.Г. Алборова // Фундаментальные исследования. — 2004. — № 4. — С. 104.

14. Бурдина, Л.М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейро-эндокринной патологией Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Бурдина Лариса Марковна. — М., 1993. 30 с.

15. Бурдина, Л.М. Диагностика и лечение доброкачественных патологических изменений молочных желез Текст. / Л.М. Бурдина // Терапевтический архив. 1998. - Т. 70, № 10. - С. 37-41.

16. Бутараева, Л.Б. Клинико-гормональные особенности климактерического синдрома Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Бутараева Л.Б. М., 1998. - 16 с.

17. Ванцян, М.И. Влияние Фемостона на симптомы климактерического сйндрома.и характер менструально-подобной реакции Текст. / М.П. Ванцян // Климактерий и постменопауза. — 1999. — № 4. С. 22-24.

18. Ващук, A.B. Хирургическое выключение функции, яичников и риск развития ишемической болезни сердца Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ващук A.B. М., 2000. - 25 с.

19. Вейн, А:М. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение Текст. / A.M. Вейн. М.: Медицина, 1998. - 740 с.

20. Вихляева, Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии Текст. / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. 1997.-№ 5.-С. 51-56.

21. Вихляева, Е.М. Климактерический синдром: руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Е.М. Вихляева. — М.: Медицинское информационное агентство, 1998. С. 603-650.

22. Волкова, В.В. Основы гистологии с гистологической техникой Текст. / В.В. Волкова, O.K. Елецкий. М.: Медицина, 1982. - 227 с.

23. Габуния, М.С. Репродуктивное здоровье женщин и состояние молочных желез Текст.: дис. докт. мед. наук/ Габуния М.С. — М., 2001. 124 с.

24. Гайдиева, Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста Текст. / Ф.Г. Гайдиева // Акушерство и гинекология.-2001.-№ 1.-С.11-13.

25. Гормономодулирующий и иммунокорригирующий гормонозаместительной терапии урогенитальных нарушений у же постменопаузе Текст. 7 И.О. Крыжаковская, Т.Я. Кравцова, Е.Ю. Ле и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1S> 1.-С. 59-63.

26. Горюшина, О.Г. Мастопатия Текст. / О.Г. Горюшина, под. pet1. В.ф.

27. Давыдов, А.И. Пути снижения риска заболеваний молочных:селез уженщин старше 40 лет Текст. / А.И., Давыдов, П.В. Буданов //-^опросыгинекологии,.акушерства и перинатологии. — 2006. — Т. 5, № 2.

28. Демидов, С.М. Гормонально-иммунологический стат^^припролиферативных дисплазиях молочных желез и способы его ^1. Ррекции

29. Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / Демидов С.М. М., 1991 ^19 с.

30. Диагностика и лечение климактерических расстройств1. Текст.:методические рекомендации / В.П. Сметник, В.Е. Балан, Е.П. Захц^с1. Н и др. 1. М., 1998.-24 с.

31. Евстропова, И.В. В-1-лимфоциты: физиология, функции, поггч^1. Ц ионнаягетерогенность Текст. / И.В. Евстропова // Иммунология. 200^ №1.- С. 46-60.

32. Зайдиева, Я.З. Применение фемостона у женщин с компецсгс^1. Рованнымгипотиреозом в постменопаузе Текст. / Я.З. Зайдиева, С.Г. Углц^-^^ ^ Озерова // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 6. — с 'к).

33. Зайдиева, Я.З. Новые тенденции гормональной терапии климактерических расстройств в постменопаузе — низкодозированные режимы Текст. / Я.З. Зайдиева // Фарматека. 2004. - № 15. - С. 11-17.

34. Значение оценки овариального резерва в лечении бесплодия^ у женщин* старшего репродуктивного возраста Текст. / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева, Н.Д. Фанченко и др. // Проблемы репродукции. 2005. — № 2. — С. 56-59.

35. Иловайская, И.А. Менопауза и заместительная гормональная терапия у женщин с избыточной массой тела Текст. / И.А. Иловайская. — М., 2005. — 6 с.

36. Ильин, А.Б. Молочная железа как орган репродуктивной системы женщины Текст. / А.Б. Ильин, C.B. Бескровный // Журнал, акушерства и женских болезней; 2000: - T. XLIX, Вып. 2. - С. 51-53.

37. Калашникова, М.Ф. Особенности, пери- и постменопаузального периода у женщин с эндокринными заболеваниями Текст. / М.Ф. Калашникова, Ю.Б. Катхурия, Г.А. Мельниченко // Проблемы репродукции. — 2003. № 1. — С. 10-14.

38. Кетлинский, С.А. Цитокины Текст. / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб: «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.

39. Клиническая иммунология для врачей Текст. / В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, В .Г. Новоженов. М., 1997. - 120 с.

40. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов Текст.: учеб. методич. пособие / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. - М., 1999. - 74 с.

41. Ковальчук, Л.В: Цитокины в иммунопатологии Текст. // Аллергия' и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии) / Л.В. Ковальчук, А.Н: Чередеев; под общ. ред. проф. Г.В. Порядина. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 282 с.

42. Корженкова, Г.П. Методы диагностики заболеваний молочной железы. Доброкачественные заболевания молочных желез Текст. / Г.П. Корженкова. -М., 2006.-С. 39-53.

43. Кулаков, В.И. > Менопаузальный синдром (Клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) Текст. / В.И. Кулаков, Е.М. Вихляева. М., 1996. - 64 с.

44. Кулаков, В.И. Гормональная заместительная терапия у женщин в климактерии: за и-против Текст. / В.И. Кулаков // Топ-Медицина. 1997. -№6.-С. 7.

45. Кулаков, В.И. Руководство по климактерию Текст. / В.И. Кулаков, В.П. Сметник. М.: Мед. информ. агентство, 2001. - 685 с.

46. Кулаков, В.И.* Практическая гинекология Текст. / В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская. -М.: МЕДпресс информ, 2002. - С. 622-679.

47. Лапочкина Н.П. Профилактика и ранняя диагностика диспластических и пограничных заболеваний молочных желез у женщин с гинекологической патологией Текст.: автореф. дис. докт. мед наук / Лапочкина Нина Павловна. М., 2007. - 306 с.

48. Ледина, A.B. Эффективность лечения климактерического синдрома препаратом премарин Текст. / A.B. Ледина // Гинекология. 2001. - Т. 3, № 1.-С. 13-14.

49. Леднева, Е.В. Заместительная гормональная терапия и органы-мишени (молочные железы) Текст. / Е.В. Леднева, E.H. Андреева // Клиническая фармакология и терапия. — 2004. — Т. 13, № 2. — С. 65-67.

50. Летягин, В.П. Мастопатия Текст. / В.П. Летягин // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 11. - С. 468-472.

51. Летягин, В.П; Первичные опухоли молочной железы Текст.: практ. руководство по лечению / В.П. Летягин. М., 2004. — 332 с.

52. Лиденбратен, Л.Д. Маммография Текст.: атлас // Л.Д. Лиденбратен, Л.М. Бурдина, Е.Г. Пинхосевич. М.: Видар, 1997. - 121 с.

53. Лолор, Г. Клиническая иммунология и аллергология Текст. / Г. Лолор, Т. Фишер, Д. Ддельман. М.: Практика, 2000. — 806 с.

54. Макаренко, Н.П. Фиброзно-кистозная болезнь Текст. / Н.П. Макаренко, Г.П: Корженкова // Современная онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. С. 5-8.

55. Маличенко, С.Б. Принципы диагностики, профилактики-и фармакотерапии постменопаузального симптомокомплекса Текст. / С.Б. Маличенко // Клиническая геронтология. 1999. — № 1. — С. 60-69.

56. Манухин, И.Б. Избранные лекции по гинекологии. Учебн. пособие Текст.,/ И.Б. Манухин, М.М. Высоцкий, О.Г. Харлова. М.: Династия, 2003. - 108 с.

57. Меньшиков, В.В. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории Текст. / В.В. Меньшиков. — М.: Агат-Мед, 2003. — 816 с.

58. Мирзаханова, М:И.' Комплексный подход к терапии ревматоидного артрита Текст. / М.И. Мирзаханова, М.Ш. Каримов, Т.У. Арипова // Иммунология. -2005. Т. 26, № 6. - С. 362-366.

59. Мустафин, Ч.К. Актуальные аспекты лечения диффузных мастопатий Текст. / Ч.К. Мустафин // Лечащий врач. 2008. - № 10. - С. 18-24.

60. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления Текст. / П.Г. Назаров. — СПб.: Наука, 2001. 423 с.

61. Наумкина Н.Г. Новые подходы к диагностике и лечению фиброзно-кистозной болезни молочной железы Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Наумкина Н.Г. М., 1999. - 50 с.

62. Овсянникова, Т.В. Дисгормональная патология молочных желез — взгляд гинеколога Текст. / Т.В. Овсянникова // Доброкачественные заболевания молочных желез: клинич. лекции. — М.: АдамантЪ, 2006. — С. 22-38.

63. Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе Текст. / Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, И.В. Печенкина; А.И. Мартынов // Русский медицинский журнал. — 2003. Т. 1 Г, № 9. — С. 20-23.

64. Оценка про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с онкологической патологией и с дисплазией генитальной сферы Текст. / А.И. Аутеншлюс, А.П. Лыков, А.Н. Шкунов и др. // Цитокины и воспаление. -2008.-Т. 7,№2.-С. 18-22.

65. Павлович, С.А. Основы иммунологии Текст.: Учебн. пособие / С.А. Павлович. Минск, 1997. - 115 с.

66. Пальмер, П.Е. Руководство по ультразвуковой диагностике Текст. / П.Е. Пальмер. -М:: Медицина, 2000. 334 с.

67. Петров, Р.В. Клиническая иммунология: сегодняшние проблемы и будущие перспективы Текст. / Р.В. Петров, A.A. Чередеев, Л.В. Ковальчук // Иммунология. 1982. - № 6. - С. 21-25.

68. Плейфер, Дж. Наглядная иммунология Текст. / Дж. Плейфер. М.: ГЭОТАР - Медицина, 2000. - 96 с.

69. Подзолкова, Н.М. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии Текст. / Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова. М.: ГЭОТАР - Медицина, 2005. - 520 с.

70. Посисеева, Л.В. Современный подход к выбору гормонального препарата для терапии климактерических расстройств: опыт применения климодиена Текст. / Л.В. Посисеева, И.К. Богатова, Е.А. Букина // Гинекология. 2004.-Т. 6, №5.-С. 242-245.

71. Предеина, Е.М. Применение Климодиена в лечении психовегетативной формы климактерического синдрома у женщин с дисциркуляторной энцефалопатией сложного генеза Текст. / Е.М. Предеина // Климактерий. -2003.-№ 1.-С.21.

72. Прилепская, В.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического метода исследования Текст. / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева // Акушерство и гинекология. 1999. - № 6.1. С. 45-49.

73. Прилепская, В.Н. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии Текст. / В.Н. Прилепская, О.Б. Швецова // Гинекология.- 2000. Т. 2, № 6. - С. 201-204. 80-. Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы Текст. /

74. В.Н. Прилепская. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 70 с. 81*. Репина, М.А. Фемостон как препарат для ЗГТ при выпадении функции яичников Текст. / М.А. Репина, Т.А. Зинина, Т.М. Корзо // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. - Вып. 1. — С. 94-101.

75. Репина, М.А. Фемостон 1/5 как препарат непрерывной комбинированной низкодозированной заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе Текст. / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т. Ы1, № 2. - С. 101-106.

76. Репина, М.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение Текст. / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т.1Л1, № 3. С. 75-83.

77. Рожкова, Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочных желез Текст. /

78. Н.И. Рожкова. М., 1993.-198 с.

79. Рожкова, Н.И. Современное состояние маммологической службы в Российской Федерации Текст. / Н.И. Рожкова // Актуальные вопросы маммологии: материалы 1-ой Всероссийской науч. практ. конф. - М., 2001. - С. 13-22.

80. Рожкова, Н.И. Маммологическая служба Российской Федерации Текст. / Н.И. Рожкова // Вестник рентгенологии и радиологии. 2002. - № 5. -С.56-61.

81. Рудакова, Е.Б. Возрастные особенности патологии шейки матки Текст. / Е.Б. Рудакова, О.Ю: Панова, И.Р. Вотрина // Гинекология.- 2004. -Приложение. 31 с.

82. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в. гинекологических исследованиях Текст. / В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, A.B. Ковальчук и др. М.: Промедек, 1993. - 320 с.

83. Серебренникова, К.Г. Заместительная гормональная терапия и состояние молочных желез у пациенток с хирургической менопаузой Текст. / К.Г. Серебренникова, E.H. Малыгина, В.Ф. Меняшева // Гинекология. — 2006. Т. 8, №4.-С. 39-41.

84. Серов, В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии Текст. / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.Я Пшеничникова. -М.: Русфармамед, 1995. 426 с.

85. Серов, В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология Текст. / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 18.-С. 9-14.

86. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология Текст. / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. — М.: МЕДпрессинформ, 2004. 520 с.

87. Серов, В.Н. Иммунологическая характеристика женщин в климактерии Текст. / В.Н. Серов, О.Г. Фролова, C.B. Абрамова // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2004. — № 1. — С. 33-34.

88. Сидоренко, Л.Н. Молочная железа. Как уберечь себя от рака Текст. / Л.Н. Сидоренко. СПб.: Фолио - Пресс, 1998. - 704 с.

89. Сидорова, Е.В. Субпопуляции В-лимфоцитов и их функциональная роль Текст. / Е.В. Сидорова // Успехи современной биологии. — 2002. — Т. 122. — С. 467-479.

90. Сидорова, Е.В. Королевство В-лимфоцитов Текст. / Е.В. Сидорова // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 3-5. — С. 176-185.

91. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа Текст.: учеб. методич. пособие / JI.B. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова. - М., 2001. - 158 с.

92. Сметник, В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии Текст. / В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996. -№ 3. — С. 32-37.

93. Сметник, В.П. Остеопороз в климактерии^ (Патогенез, диагностика, терапия) Текст. / В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996. - № 3. -С. 64-70.

94. Сметник, В.П. Перименопауза от контрацепции до заместительной гормонотерапии Текст. / В.П. Сметник // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. - Вып. 1. - С. 89-93.

95. Сметник, В.П. Половые гормоны и молочная железа Текст. / В.П. Сметник // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 5. - С. 133-136.

96. Сметник, В.П. Заместительная гормональная терапия в климактерии Текст. / В.П. Сметник // Русский медицинский журнал. — 2001. Т. 9, № 9. -С. 5-7.

97. Сметник, В.П. Медико-биологические проблемы перименопаузы Текст. / В.П. Сметник / Руководство по климактерию / / А.Д. Соловьева, В.П. Сметник, А.Г. Татевосян; под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. М.: МИА, 2001.-С. 36-74.

98. Сметник, В.П. Состояние сердечно-сосудистой системы в климактерии и ее реакция на заместительную гормонотерапию. Клиническая эффективность гормональной терапии Текст.: пособие для врачей / В.П. Сметник. М., 2001. - С. 9-16.

99. Сметник, В.П. Динамика состояния молочных желез на фоне терапии ливиалом у женщин с мастопатией в,постменопаузе Текст. / В.ГГ. Сметник, О В* Новикова, Н.Ю. Леонова // Проблемы репродукции. 2002. - № 2.1. С. 75-79.

100. Сметник, В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему Текст. / В.П. Сметник // Consilium Medicum. Экстра выпуск.2002. С. 3-6.

101. Сметник, В.П: Неоперативная гинекология Текст.: Руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - С. 175-186.

102. Сметник, В.П. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме Текст. / В.П. Сметник, И.Г. Шестакова // Consilium Medicum. 2003. - Т. 5, № 9. - С. 543-545.

103. Сметник, В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии Текст. / В.П. Сметник, HJ. Kloosterboer // Климактерий. 2003. - № 1. - С. 3-7.

104. Сметник, В.П. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств Текст. / В.П. Сметник, С.Н. Карелина // Климактерий. 2004.4.-С. 3-6.

105. Сметник, В.П. ЗГТ и менопауза: новое качество жизни Текст. / В.П. Сметник // Акушерство и гинекология. Международный бюллетень.2005. С. 5-6.

106. Сметник, В.П. Медицина климактерия Текст. / В.П. Сметник. -Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2006. 848 с.

107. Соколова, Е.И. Клиническая иммунология Текст. / Е.И. Соколова. М.:1. Медицина, 1998. 272 с.

108. Состояние молочных желез при заместительной гормональной терапии Текст. / М.С. Габуния, Т.А. Лобова, Л.Г. Егорова, Э.Н. Чепелевская // Акушерство и гинекология. 2001. - № 2. - С. 50-53.

109. Т. 11, №16.-С. 26-31. 122. Тихомиров, А.Л. Принципы терапии климактерических расстройств Текст. / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т. 4, № 4. - С. 84-89.

110. Тихомиров, А.Л. Заместительная гормональная терапия в физиологической и хирургической постменопаузе Текст. / А.Л. Тихомиров // Фарматека. 2007. - № 10. - С. 37-41.

111. Урманчеева, А.Ф. Онкологические вопросы эстрогенной заместительной терапии Текст.: пособие для врачей / А.Ф. Урманчеева, Л.М. Берштейн,

112. М.М. Бурнина. М., 2001. - 21 с. 125. Фемостон 1/5: монофазный режим (17р-эстрадиол + дидрогестерон). - М.,2000. 44 с.

113. Фоменков, A.JT. Анализ морфогенеза дисплазий молочной железы Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Фоменков; А.Л. Волгоград, 1996. -20 с.

114. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты Текст.: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб., 1998. - 111 с.

115. Фрейдлин, И.С. Иммунодефицитные состояния Текст. / И.С. Фрейдлин.- СПб.: Фолиант, 2000. 557 с.

116. Фримель, Г. Иммунологические методы Текст. / Г. Фримель. — М'.: Медицина, 1987. 472 с.

117. Хаитов, Р.М. Иммунология Текст. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М., 2000. - 600 с.

118. Хайленко, В.А. Дисплазия молочной железы Текст.: / В.А. Хайленко, А.А. Легков, Л.М. Бурдина. М., 1999. - 32 с.

119. Хасханова, Л.Х. Мастопатия и гинекологические заболевания Текст. / Л.Х. Хасханова, М.И. Пиддубный, Т.Д. Гуриев // Акушерство и гинекология.- 1998.-№ 1.-С. 57-61.

120. Хурасев, Б.Ф. Факторы риска дисгормональных гиперплазий и рака молочных желез Текст. / Б.Ф. Хурасев // Актуальные вопросы маммологии: материалы 1-ой Всероссийской науч. практ. конф. - М., 2001. — С. 85-90.

121. Чистяков, С.С. Комплексное лечение фиброзно-кистозной болезни молочных желез — взгляд онколога Текст. / С.С. Чистяков // Доброкачественные заболевания молочных желез: клинич. лекции. — М • АдамантЪ, 2006. С. 54-72.

122. Шестакова, И.Г. Влияние комбинированной ЗГТ 17р-эстрадиолом с дидрогестероном на углеводный обмен, массу тела и распределение жировой ткани у женщин в постменопаузе Текст. / И.Г. Шестакова // Климактерий и постменопауза. — 1999. № 4. - С. 13-15.

123. Шестакова, И.Г. Клинические особенности менопаузального метаболического синдрома Текст. / И.Г. Шестакова // Климактерий. — 2001. -№ 3. С. 18.

124. Шестакова, И:Г. Эффективность различных режимов 3FT при менопаузальном метаболическом синдроме Текст. / И.Г. Шестакова, В.П. Сметник // Климактерий. 2001. - № 3. - С. 18.

125. Шестакова, И.Г. Менопаузальный метаболический синдром и пути eroi коррекции Текст. / И.Г. Шестакова // Гормонотерапия. — 2006. — № 1. — С. 7-10.

126. Щеплягина, JI. JI. Медико-социальные последствия роста напряженности зобной эндемии для детей и подростков Текст. / JI.JI. Щеплягина // Тиреоид. Россия: сб. избранных лекций ведущих эндокринологов Европы. М., 1997. -С. 41-42.

127. Ширшев, C.B.- Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции Текст. В 2 т. Т. 1. / С.В: Ширшев. — Екатеринбург: УрО РАН, 2002.-430 с.

128. Ярилин, A.A. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов Текст. / A.A. Ярилин // Иммунология. 2003. - Т. 24, № 2. - С. 117-126.

129. Ярилин, A.A. Основы иммунологии Текст.: учеб. / A.A. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

130. Adambekov, D.A. Interactions between heterochronic cells in the formation of delayed type hypersensitivity Text. / D.A. Adambekov, V.L. Morozov // J. Hyg. Microbiol. Immunol. 1992. - Vol. 36. - P. 217 - 222.

131. Alan, M. B-1 Cells: unique origins and functions Text. / M. Alan, M. Sandra, Kong-Peng Lam. // Immunology. 1996. - Vol. 8. - P. 45-59.

132. Armstrong, B. Oestrogen*therapy after the menopause boon or bane Text. / . B. Armstrong // Med. J. Australia. - 1988. - Vol. 148. - P. 213-214.

133. Association of serum cytokine concentrations with psychological symptoms in midlife women- Text. / T. Yasni, M. Maegawa, J. Tomita et al: // I. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 75 (1). - P. 56-62.,

134. Aziz, M. Evaluation of cell-mediated immunity and circulating immune complexes as prognostic indicators in cancer patients Text. / M. Aziz, S. Akhtar, A. Malik // Cancer Detect Prev. 1998. - Vol. 22(2). - 87-99:

135. B-cells subsets in postmenopausal women and the effect of hormone replacement therapy Text. / M. Kamada, M. Irahara, M. Maegawa et al. // Maturitas. -2001. Vol. 37 (3). - P. 173 -179.

136. Beagley, K.W. Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone Text. / K.W. Beagley, C.M. Gockel // FEMS Immunology and Medical Microbiology 38 (2003). P. 13-22.

137. Bocker, R.D. Der Einflus von Dienogest aufdas humane Cytochrome P-4So Enzymsystem in vitro Text. / R.D. Bocker, B.A. Kleingeist // Dienogest Praklix^-^ und'Klinik eines Gestagens Teichmann. Berlin. 1995. - Vol. 2. - P. 141-147.

138. Botsis, D. Vaginal sonography of the endometrium in postmenopausal worrx^n Text. / D. Botsis, D. Kessanos, E. Pyrsiotis // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.-Vol. 19.-P. 189-192.

139. Brinton, L. Menopausal estrogens and breast cancer risk: an expanded Casecontrol study Text. / L. Brinton, R. Hoover, J. Fraumeni // Brit. J. Cancer*1986.-Vol. 54.-P. 825-832.

140. Buckler, H. The menopause transition: endocrine changes and clirxjCaj symptoms Text. / H. Buckler // J. British. Menop. Soc. 2005. - Vol. 11, N 2.1. P. 61-65.

141. Characterization of inhibin immunoreactivity inpost-menopausal women, with ovarial tumours Text. / H.G. Burger, D.M. Robertson, N. Cahir et al. // Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 44, N 44. - P. 413-418.

142. Colditz, G.A. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women Text. / G.A. Colditz, S.E. Hankinson, D.J. Hunter // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1589-1593.

143. Dahmoun, G. Apoptosis, proliferation and sex steroid receptors in postmenopausal endometrium before and during HRT Text. / G. Dahmoun // Maturitas. 2004. - Vol. 49. - P. 114-123.

144. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than other progestins Text. / Y. Katsuki, Y. Shibutani, D. Aoki, S. Nozawa // Cancer. 1997. - Vol. 79. - P. 169-176.

145. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy Text., / T.A. Graser, R.S. Koytchev, T.D. Romer, D.B. Georgiew et al. // Drugs of Todey. -1999. Vol. 35, Suppl. C. -P: 115-126.

146. Dupont, W.D. Influence of exogenous estrogens, proliferative breast diseases and other variables on breast cancer risk Text. / W. Dupont, D. Page, I. Rogers // Cancer. 1989. - Vol. 63. - P. 948-957.

147. Dupont, W.D. Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia Text. / W.D. Dupont, F.F. Pari // Cancer. 1998. - Vol. 71, N4.-P. 1258-1265.

148. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life Text. / J. Hays, J. Ockene, R. Brunner et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. -P. 1839-1854.

149. Engwarda, C.R. Aged T-cells are hyporesponsive to costimulation mediated by CD28 Text. / C.R. Engwarda, B.S. Handwerger, B.S. Fox // J. Immunol. 1994. -Vol. 152.-P. 3740-3747.

150. Ershler, W.B. Age-associated increased IL-6 gene expression, late-life diseases and frailty Text. / W.B. Ershler, E.T. Keller // Annu. Rev. Med. 2000. - Vol. 51.-P. 245-270.

151. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease Text. / J. Manson, J. Hsia, K. Johnson et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. -P. 523-534.,

152. Fusek, M. Secretion of cytokines in breast cancer cells: the molecular mechanism of procathepsin D proliferative effects Text. / M. Fusek, J. Vetvickova, V. Vetvicka // J Interferon Cytokine Res. 2007. - Vol. 27(3). - P. 191-199.

153. Garcia-Zubiri, C. Contribution of monocytes to overproduction of interleukin-6 in a case of cardiac myxoma Text. / C. Garcia-Zubiri, M.J. Citores, M. Yebra-Bango // Am. J. Med. Sei. 2009. - Vol. 338(4). - P. 336-337.

154. Goeretzleher, G.A. The role of progestogens in hormone replacement Text.,/ G.A. Goeretzleher//Drugs of Today. 2001.-Vol. 37. -P. 1-8.

155. Graser, T.A. Climodien'(estradiol valerate 2 mg plus dienogest 2 mg) is safe and effective in the treatment of postmenopausal complaints Text. / T.A. Graser // Climacteric. 2001. - Vol. 4. - P. 332-342.

156. Graser, T.A. Effects of a combination of 2 mg estradiol valerate1 and 2 mg dienogest (EV/DNG) on coagulation, lipid profile and giucose metabolism in postmenopausal women Text. / T.A. Graser // Drugs of Today. 2001. - Vol. 37, Suppl. G.-P. 87-99.

157. Guetta, V.D. The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women Text. / V.D. Guetta, A.A. Quyyumi, A.S. Prasad // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2795-2801.

158. Gustafsson, J.A. Physiological role of estrogen and estrogen receptor Text. / J.A. Gustafsson, S. Nilson // Women's Health and Menopause: A Comprehensive

159. Approach. 2002. - P. 77-102.

160. Hadden, J.W. The immunology and immunotherapy of breast cancer: an update Text. / J.W. Hadden // Int. J. Immunopharmacol. 1999. - Vol. 21 (2).1. P. 79-101.

161. Hay, A.G. Affective symptoms in women attending a menopause clinic Text. / A.G. Hay, J. Bancroft, E.C. Johnstone // Br. J. Psych. 1994. - Vol. 164. -P. 513-516.

162. Herrington, D. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis Text. / D. Herrington, D. Reboussin, K. Brosnihan // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 522-529.

163. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women Text. / D. Grady, C. Rubin, D. Pettiti et al. // Ann. Intern. Med. 1992. -Vol. 117.-P. 1016-1037.

164. Hormones and menopausal status as predictors of depression^ in women in transition to menopause Text. / E.W. Freeman, M.D. Sammel, I. Liu et al. // Arch Gen Psychiatry. 2004. -Vol. 61. - P. 62-70.

165. Horwitz, K.B. Progestins and hormonal carcinogenesis Text. / K.B. Horwitz // Book of abstracts. International conference hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention (May 15-16, 2000). 2000. - P. 8-9.

166. Kaufman, D. Non-contraceptive estrogen use and risk of breast cancer Text. / D. Kaufman, D. Miller, L. Rosenberg // J. Am. Med. Assoc. 1980. - Vol. 243. -P. 1635-1639.

167. Key, T. The role of estrogens and progestogens in the epidemiology andprevention of breast cancer Text. / T. Key, M. Pike // Eur. J. Cancer Clin. Oncol.- 1988. Vol. 24. - P. 29-43.

168. Kumar, R. Apoptosis in mammary gland and cancer Text. / R. Kumar, R.K. Vadlamudi, L. Adam // Endocr Relat Cancer. 2000: - Vol. 7(4). - P. 257-269.

169. Kumar, S. Prolactin response to thyrotrophin-releasing hormone stimulation* and dopaminergic ingibition in benign breast disease Text. / S. Kumar // Cancer.- 1984. Vol. 53. - P. 1311-5.

170. Lay a, M.B. Effects of estrogen replacement therapy on the specificity and sensitivity of screening mammography Text. / M.B. Laya, E.B. Larson, S.H: Taplin // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 643-649.

171. Mammographic features and breast cancer risk: effect with time, age and menopausal status Text. / C. Byrne, C. Schairer, J. Wolfe et al. // J. Natl Cancer Inst. 1995.-Vol. 87.-P. 1622-1629.

172. Manchini, G. Immunological guantitation jf antigens by single radial diffusion Text. / G. Manchini, A. Carbonare, J. Henemans // Immunochemistry. 1965. — Vol. 2.-P. 235-236.

173. Mertani, H.C. Cellular expression of growth hormone and prolactin receptors in human breast disorders Text. / H.C. Mertani, T. Garcia-Caballero, A. Lambert // Cancer. 1998. - Vol. 80, N 2. - P. 202-211.

174. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study Text. // Lancet. 2003. - Vol. 362. -P. 419-427.

175. Nalbandian, G. Estrogen,, immunity & autoimmune disease Text. / G Nalbandian, S. Kovats // Curr. Med. Chem. Immun., Endoc. & Metab. Agents. -2005.-Vol. 5,N l.-P. 85-91

176. Nancy, J; Gonadal; steroids andummunity Text.?/ JLNaney, Kovacs. Olken* jr Kovacs. William // Endocrine reviews. 1996. - Vol; 17, N 4; — P.? 369-384

177. Natural killer cell activity and sex hormone levels in mastopathy Text. / PI Roszkowski, A. Hyc, U. Stopinska-Gluszak, J. Malejczyk // Gynecol. Endocrinol: 1997. - Vol; 11(6). - P. 399-404.

178. Nestler, J. Editorial: sex hormone binding globulin: a marker for hyperinsulinaemia and / orr insulinrresistance? Text.; / J; Nestler // J; Clin Endocrinol. Metab. 1993. - Vol; 76. - P. 273-274.

179. Oettel, M. 19 norprogestogen without a 17a-ethinyl group. Text. / M; Oettel // Drugs of Today. 1999. - Vol. 31, Suppl. G. -P. 517-536.

180. Oettel, M. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview Text. / M. Oettel// Drugs of Today. 1999. - Vol. 35, Suppl. C. - P. 3-12.:

181. Oettel, M. Why dienogest as a progestogenic component of postmenopausalnonandrogenic hormone replacement therapy? Text. / M. Oettel, T. Graser, H Hoffman // Drugs of Today. 2001. - Vol. 37, Suppl. G. -P. 3-15.

182. Oettel, M. Hormone replacement therapy: new pharmacological and endocrinological approaches Text. // Climacteric Medicine: Where do we go? / Ed. H. Schneider, F. Naftolin. London & N.Y.: Taylor & Francis, 2005. -P. 185-197.

183. Oncostatin M, interleukin 2, interleukin 6 and interleukin 8 in breast cyst fluid Text. / L.C. Lai, S. Kadory, A.K. Siraj, T.W. Lennard // Int. J. Cancer. 1994. -Vol. 59(3).-P. 369-372.

184. Optimizing continuous-combined hormone replacement therapy for postmenopausal women: a comparison of six different treatment regimens Text. / J.E. Heikkinen, R.T. Vaheri, S.M. Ahomaki et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000.-Vol. 182(3).-P. 560-567.

185. Park, N.J. Breast cancer risk and immune responses in healthy women Text. / N.J. Park, D.H. Kang // Nurs Forum. 2006. - Vol. 33(6). - P. 1151-1159.

186. Piccinni, M.P. Role of hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines in successful pregnensy Text. / M.P. Piccinni // J Neuroimmunol. 2000. - Vol. 109(1).-P. 30-33.

187. Pikar, J.H. Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women receiving hormone replacement therapy? Text. / J.H. Pikar, D.F. Archer // Am. J. Obstet. Ginekol. 1997. - Vol. 177. - P. 1178-1183.

188. Plu-Bureau, G. It is not advisable to prescribe hormonal replacement therapy to a women with proliferative mastopathy with atypia Text. / G. Plu-Bureau, J.C. Thalabard // Ginecol. Obstet. Fertil. 2002. - Vol. 30. - P. 335-339.

189. Pollak, M. IGF-1 physiology: influence on cancer risk Text. / M. Pollak // Book of abstracts. International conference hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention (15-16 may, 2000). 2000. - P. 16-17.

190. Purohit, A. Regulation of estrogen synthesis in postmenopausal women Text.;/ A. Purohit, M.J. Reed-// Steroids. 2002. - Vol. 67(12). - P. 979-983.

191. Purohit, A. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer Text. / A. Purohit, S.P. Newman, M.J. Reed // Breast Cancer Res. 2002; - Vol. 4(2): - P. 65-69;

192. Schenck-Gustafson, K. Risk factors for cardiovascular disease in women: assessment and management Text. / K. Schenck-Gustafson // Eur. Heart J. -1996. Vol. 17, Suppl. D. -P. 2-8.

193. Simon, T. Hormone replacement therapy in postmenopausal women at cardiovascular risk: epidemiology and clinical trials Text. / T. Simon, P. Jailon // Eur Heart J. 2000: - Suppl. G.2-G.6.

194. Steinberg, K. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer Text. / K. Steinberg, S. Thacker, S. Smith // J. Am. Med. Assoc. 1991. - Vol. 265. - P. 1985-1990.

195. Stimulation of aromatase activity in breast fibroblasts by tumor necrosis factor alpha Text. / F. Macdiarmid, D. Wang, L J. Duncan, A. Purohit et al. // Mol Cell Endocrinol.-1994.-Vol. 106(1-2).-P. 17-21.

196. The effects of estrogen replacement therapy on plasma nitric oxide and endothelin-1 levels in postmenopausal women Text. / P.J. Best, P.B. Berger, V.M. Miller et al. // Ann Intern Med. 1998. - Vol. 128. - P. 285-288.

197. The hypothalamic-pituitary-gonadal axis: immune function and autoimmunity Text. / F. Tanriverdi, L.F.G. Silveira, G.S. MacColl, P.M.G. Bouloux // J. Endocrinol. 2003. - Vol! 176. - P. 293-304.

198. The major inflammatory mediator interleukin-6 and. obesity Text. / K. Eder, N. Baffy, A. Falus, A.K. Fulop // Inflamm Res. 2009. - Vol. 58(11). -P. 727-736.

199. Thomas, D. Exogenous estrogens and other risk factors for breast cancer in women with benign breast diseases Text. / D. Thomas, J. Persing, W*. Hutchinson // J. Nat. Cancer. Inst. 1982. - Vol. 69. - P. 1617-1625.

200. Tseng, L. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human endometrial stromal cells Text. / L. Tseng, H.H. Zhu // Biol. Reprod. 1997. - Vol. 57. - P. 1360-1366.

201. Tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 and -6 in fibrocystic breast disease Text. / A. Herruzo, J.A. Castilla, A. Ramirez et al. // Breast Cancer Res Treat 1999.-Vol. 54(2).-P. 159-164.

202. Wing, R.R. Wieght gain at the time of menopause Text. / R.R. Wing, K.A. Matthews, L.H. Kuller, et al. // Arch. Intern. Med. 1991. - Vol. 151. -P. 97-102.

203. Wolfe, J.N. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer Text./J.N. Wolfe //AJR Am Roentgenol.-1976.-Vol. 126.-P. 1130-1139.

204. Yenen, M.C. Hormonal replacement therapy in postmenopausal women with bening fibrocystic mastopathy Text. / M.C. Yenen, M. Dede, U. Goktolga // Climacteric. 2003. - Vol. 6. - P. 146-150.

205. Zang, Y.C. Regulatory effects of estriol on T cell migration and cytokine profile: inhibition of transcription factor NF-kappa B Text. / Y.C. Zang // J. Neuroimmunol. 2002. - Vol. 124 (1-2). - P. 106-114.

206. Ziv, Y. Lymphocyte subpopulation before and after operation in patients with benign vs malignant breast disease Text. / Y. Ziv, B. Shohat, Y. Wolloch // Panminerva Med. 1992 Apr-Jun. - Vol. 34(2). - P. 55-59.

Оглавление диссертации Головкина, Ольга Александровна :: 2010 :: Иваново

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Головкина, Ольга Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Головкина, Ольга Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций