Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей

На правах рукописи

__ -- Г- О П Грушецкая Галина Петровна 2 9 ЯНВ 20(№

Особенности экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей.

14.00.09. - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2003

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педаатрии Государственного Учреждения Научного центра здоровья детей РАМН

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Яцык Галина Викторовна доктор медицинских наук, доцент Чумакова Ольга Васильевна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Антонов Альберт Григорьевич Смирнов Иван Евгеньевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова МЗ РФ

Защита диссертации состоится "ч!? 2004г. на заседании

диссертационного совета Д 001.023.01 при ГУ Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект д.2/62.

* /У -¡^лГ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан^-^1^"г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Фомина О.П.

Актуальность проблемы

Метаболизм электролитов является основой гомеостаза организма человека. Среди большого количества электролитов, обеспечивающих значительное количество обменных процессов, в том числе минеральную обеспеченность скелета, являются кальций и фосфор. Дисбаланс кальция и фосфора возникающий в неонаталыюм периоде рассматривается как патологическое состояние, требующее коррекции, и как фактор, влияющий на рост и развитие ребенка.

Согласно современным представлениям фосфорно-калышевый гомеостаз в неонатальном периоде имеет свои особенности, которые у здорового новорожденного при благоприятно протекающих беременности и родах наблюдаются кратковременно и не прогрессируют. Ключевую роль в поддержании постоянства концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости занимают почечная система сохранения электролитов и метаболиты витамина Д. Рождение ребенка требует максимального включения почечных функций. Однако морфологическое и функциональное развитие почек к моменту родов еще не закончено [Игнатова М.С., Вельтшцев Ю.Е., 1989]. В раннем постнатальном периоде функциональная недостаточность почек заключается в отсутствии резервов для противодействия факторам, усугубляющим и без того низкие показатели парциальных функций нефрона - клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. У недоношенного ребенка, а также у ребенка с патологическими состояниями в раннем неонатальном периоде вследствие гипоксии, гемодинамических нарушений, морфофункциональной незрелости органов, участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, изменения фосфорно-кальциевого метаболизма имеют патологическую направленность, в результате чего данные нарушения сохраняются более продолжительное время и требуют внимания врача. Однако в неонатальном периоде нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма часто клинически никак не проявляются. Поэтому до сих пор ведется активный поиск

возможности выявления нарушений фосфорно-кальциевого обмена н< раннем этапе их возникновения.

Большое количество работ посвящено постнатальной перестройк« регуляции гомеостаза кальция и фосфора у новорожденного ребенка [Хит Д. Маркс С. Дж.,1985], состоянию фосфорно-кальциевого обмена ; недоношенных новорожденных [Радченко Л.Г., 1992; Чащина H.H., 1996 Маупе P.D., 1991], использованию активных метаболитов витамина Д i профилактике нарушений обмена фосфора и кальция у новорожденных дете! [Щербовская Э.А., 2001]. Однако в этих работах состояние фосфорно кальциевого обмена оценивается на основании исследования содержали электролитов в крови, что малоинформативно в начальном период возникновения нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма и к тому ж травматично для новорожденных детей. Уровень экскреции кальция i фосфора является важным ранним признаком дисбаланса дайны: электролитов. Однако определение уровня суточной экскреции электролито в моче у новорожденных представляет некоторые трудности (сбор суточно мочи технически не всегда возможен). В отечественной педиатрии н рассматривалась возможность использования кальций-креагининового фосфор-креатининового коэффициентов мочи для оценки фосфорнс кальциевого обмена у новорожденных детей.

Все выше изложенное подтверждает актуальность и важность изучени экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей в динамике и являете основанием для необходимости данных исследований.

Цель исследования Выявить особенности ренальной экскреции кальция и фосфора новорожденных детей различного гестационного возраста и детей первог года жизни, с целью дальнейшей коррекции нарушений показателей эта электролитов.

Задачи исследования

1. Определить уровень кальций-креатининового и фосфор-креатшшнового коэффициентов в моче новорожденных детей разного гестационного возраста.

2. Изучить возрастную динамику кальций-кратининового и фосфор-креатининового коэффициентов в моче новорожденных и детей первого года жизни.

3. Оценить состояние костной ткани у детей с нарушениями кальций-фосфорного баланса в неонатальном периоде и на первом году жизни.

4. Определить влияние лекарственных средств (аминогликозиды, фенобарбитал, гормоны) на содержание кальция и фосфора в моче новорожденных детей.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрии установлены уровни кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов у здоровых новорожденных детей. В результате исследования функционального состояния ренальной системы регуляции кальций-фосфорного обмена у детей, рождешшх на 26 - 41 неделях гестации, показано, что изменения экскреции кальция и фосфора в виде гиперкальциурии и гиперфосфатурии определяются у 62% новорожденных.

Впервые изучена динамика изменений экскреции кальция и фосфора в неонатальном периоде. Доказано, что наиболее частым нарушением почечной экскреции вследствие усиления костной резорбции у новорожденных младенцев является гиперкальциурия. У недоношенных новорожденных гиперкальциурия сохраняется на протяжении первого полугодия жизни. Определено, что значимыми факторами возникновения гиперкальциурии являются осложненный акушерско-гинекологический анамнез матери, возраст матери, заболевания в периоде новорожденности и

проводимая терапия некоторыми лекарственными средствам] (аминогликозиды, фенобарбитал, гормональные средства).

Установлена высокая информативность кальций-креашнинового ] фосфор-креатининового коэффициентов в моче для диагностики уровк почечной экскреции в оценке фосфорно-кальциевого обмен; новорожденного ребенка.

Установлена возможность применения кальций-креатишшового I фосфор-креатининового коэффициентов для диагностики начальные проявлений витамин-Д-дефицитного рахита, а также в качестве контрол) проводимой терапии рахита.

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили установить у новорожденны? детей с перинатальным поражением ЦНС, локальными инфекционным! процессами, желтухами различного генеза в неонатальном периоде, высокук частоту гиперкальциурии.

В группу "риска" по развитию нарушений фосфорно-кальциевогс гомеостаза следует относить детей с гиперкалыщурией в неонаталык» периоде. Обоснована необходимость проведения скрининга с опрсделениау уровней экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей, особенно 5 детей с патологией перинатального периода и проведения диспансерногс наблюдения детей, с выявленными нарушениями кальций-фосфорное экскреции в периоде новорожденное™ в течение первого года жизни.

Внедрение в практику

Критерии оценки уровня экскреции кальция и фосфора с помощьк кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов мочи е неонатальном периоде используются в практике работы отделения для недоношенных детей ГУ НЦЗД РАМН и рекомендуются для внедрения е отделениях для новорожденных детей и перинатальных центрах.

Материалы диссертации представлены на VII- м Конгрессе педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии" (2003 г.); П-ой Конференции с международным участием "Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии" (2003 г.).

Структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах, иллюстрирована 37 рисунками и 33 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав, содержащих результаты и обсуждение собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 48 работ отечественных и 111 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследований

Работа выполнена на базе отделения для недоношенных детей, Центра реабилитации маловесных детей (руководитель - д.м.н., профессор, Г.В.Яцык), лаборатории клинической биохимии (руководитель - д.м.н., профессор, М.И.Баканов), отделения ультразвуковой диагностики (руководитель - д.м.н., профессор И.В.Дворяковский), лаборатории общей патологии (руководитель - д.м.н., профессор И.Е.Смирнов) НИИ Педиатрии (директор - академик РАМН, профессор Студеникин М.Я.) ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор Баранов A.A.) и детского отделения родильного дома №25 г. Москвы (руководитель А.И.Булай).

Для выполнения поставленных задач нами было обследовано 107 новорожденных детей, гестанионный возраст которых был от 26 до 41 недели. Критерием отбора детей для обследования служило отсутствие повышения уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Кроме того, из исследования исключены дети с пороками развития мочевыделительной системы.

Обследуемые дети были разделены на 2 группы: I группа включала 41 недоношенных детей, II группу составили 66 доношенных детей. В I группе мы выделили подгруппы детей, рожденных на 26 - 32 неделях гестации и рожденных на 33 - 36 неделях гестации. В каждой группе выделены подгруппы практически здоровых и больных новорожденных.

Клинические исследования. Анализировались анамнестические данные матерей (соматическая и гинекологическая патология, течение и осложнения беременности и родов) и течение неонатального периода новорожденных детей. Проводился ежедневный осмотр новорожденных с оценкой физического развития (с оценкой костно-мышечной системы), соматического и неврологического статуса по общепринятой схеме. Учитывался характер вскармливания. Еженедельно и по показаниям проводились клинические анализы крови и мочи. В зависимости от характера основного и сопутствующих заболеваний проводились биохимические, иммунологические, бактериологические и вирусологические исследования, ультразвуковое исследование мозга и внутренних органов, рентгенологическое исследование органов грудной полости. При необходимости дети консультировались специалистами.

В соответствии с целью и задачами работы все дети были распределены на подгруппы в зависимости от гестационного возраста и состояния здоровья в неонатальном периоде. Группу недоношенных новорожденных составили 17 детей, рожденных на 26 -32 неделях гестации (1а подгруппа) и 24 ребенка, рожденных на 33 - 36 неделях гестации, в числе которых 16 - с признаками перинатального поражения ЦНС, а также 8 условно здоровых недоношенных детей 35 - 36 недель гестации (16 подгруппа). В группе доношенных новорожденных было 20 детей с перинатальным поражением ЦНС (Па подгруппа) и 46 практически здоровых новорожденных (Пб подгруппа).

18 детей наблюдались в катамнезе от полутора до шести месяцев жизни.

Биохимические методы исследования. Содержание кальция и фосфора в моче определяли на первой, второй, четвертой неделях и в возрасте 1,5, 3 и 6 месяцев жизни (использовали вторую утреннюю разовую порцию мочи). Определение уровня кальция, фосфора и креатинина в моче проводилось спектрофотометр ическим методом автоматически на аппарате Synchron СХ5Д. Вычисление кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов проводилось путем деления значений кальция и фосфора (ммоль/л) на значение креатинина (ммоль/л).

Иммупоферментные методы исследования. Содержание 25-гидроксивитамина Д в сыворотке крови определяли на первой неделе постнатальной жизни. Определение уровня 25-гидроксивитамина Д проводилось иммуноферментным методом с использованием стандартного набора для определения 25-ОН Vit D №В1-20442. Учет реакции вели при длине волны 450 im. В качестве нормативных использованы данные, приводимые Soldin et al. (1997) для детей в возрасте от 1 до 30 суток жизни -1,9-33,4 нг/мл.

Статистические методы исследования. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета Statistica 6.0 для Windows 98 на персональном компьютере методами вариационной статистики, корреляционного анализа. Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), стандартное отклонение (5). Оценка различий в изучаемых группах пациентов проводилась на основании параметрического критерия Стыодента. Для оценки степени взаимосвязи между переменными и группами использовался тест Пирсона, в случае параметрического распределения, в случае непараметрического распределения использовался тест Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение.

Клинические дапные новорожденных детей и их матерей.

Результаты работы основаны на клиническом наблюдении и обследовании 107 новорожденных детей. Гестационный возраст детей при

рождении составил от 26 до 41 недели. Распределение детей по группам с учетом гестационного возраста, пола, массы при рождении, роста, окружности головы и груди представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение детей по гестационному возрасту и полу с указанием антропометрических данных (аЬэ, М±5).__

I группа п=41 II группа

1а подгруппа п=17 ПЬ подгруппа п=24 п=66

Гестационный 26-32 33-36 37-41

возраст (недели) (30,6±1,9) (35,04±1,08) (38,9±1,06)

Девочки 6(35,2) 14(58,3%) 37(56%)

Мальчики 11(64,7) 10(41,6%) 29(43,9%)

Масса при 740-2000 1500-2800 2150-4200

рождении (гр.) (1438,8^423,6) (2254,5±324,9) (3208,9±448,7)

Рост (см) 33-48 (42±4,0) 40-49 (45,7±2,2) 41-56 (50,5±2,2)

Окружность головы (см) 20-33 (28±3,4) 30-35 (33±1,3) 33-38 (36,1±1,0)

Окружность груди (см) 18-31 (25,5±4,1) 27-34 (31,8±1,7) 32-37 (34,7±1,0)

Выявлено, что только 14,9% матерей были практически здоровы. У 64% женщин имелась хроническая соматическая патология, причем достоверно чаще она встречалась у матерей, родивших преждевременно (р=0,01), чем у женщин, родивших доношенных детей. Наиболее часто отмечались такие заболевания как вегето-сосудистая дистония, патология щитовидной железы, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы. 34,5% женщин страдали гинекологическими заболеваниями. Беременность протекала без осложнений у 13% женщин. У 33% беременность протекала с угрозой прерывания, 34% женщин страдали нефропатией различной степени тяжести, анемией беременных 39%. Выявлены статистически значимые отличия по таким анамнестическим признакам, как отсутствие наблюдения в консультации во время

беременности (р=0,01), нежеланная беременность (р=0,01), профессиональные вредности (р=0,002), нефропатия (р=0,003), которые в группе недоношенных новорожденных встречались значительно чаще, чем в остальных группах. Профилактический прием комплексных препаратов, включающих витамины и минералы, в первом триместре был у 34%, во втором - у 35%, в третьем - у 33% беременных. В группе матерей, родивших недоношешшх детей, достоверно чаще встречались женщины с низким социально-экономическим уровнем жизни (р=0,01). У 26,1% женщин роды протекали нормально. У остальных наблюдались такие осложнения как быстрые роды, длительный безводный период, преждевременная отслойка плаценты, дородовое излитие околоплодных вод. В удовлетворительном состоянии родились 54 (50,4%) ребенка, среди которых было 46 (42,9%) доношенных и 8 (7,4%) недоношенных детей 36 недель гестации. Асфиксия тяжелой и средней степени встречалась достоверно чаще в группе недоношенных детей, чем в группе доношенных новорожденных (р<0,05). Тяжесть состояния при рождении находилась в прямой линейной зависимости от гестационного возраста детей (г=0,63, р<0,05). Ведущими патологическими синдромами у новорожденных детей, обуславливающие тяжесть состояния в раннем неонатальном периоде были синдромы поражения ЦНС, с преобладанием синдрома угнетения у недоношешшх новорожденных и синдрома возбуждения у доношенных детей, синдром дыхательных расстройств, а также общий отечный синдром, определявшийся достоверно чаще у недоношенных детей (р=0,003). Длительность проявления общего отечного синдрома находилась в зависимости от гестационного возраста (г=-0,45, р=0,04) и тяжести состояния (г=0,36, р=0,03). Конъюгационная желтуха отмечалась у 79,2% новорожденных детей, причем достоверно чаще в группе глубоконедоношенных и характеризовалась у них выраженностью и пролонгированным течением (г=-0,63, р<0,05). 53 (49,5%) детей с различной патологией периода новорожденности были переведены на второй этап выхаживания. При

дальнейшем наблюдении у всех новорожденных были выявлены симптомы перинатального поражения ЦНС разной степени тяжести.

Таблица 2.

Характеристика заболеваний в неонатальном периоде в зависимости от гестациониого возраста.____________

Нозологическая форма I группа п=33 П группа п=20

1а подгруппа п= 17 На подгруппа п=16

Перинатальное поражение ЦНС 17 16 20

Пневмония 5(9,4%) 3(5,6%) 5(9,4%)

Частичные ателектазы легких 7(13,2%) 7(13,2%) 6(11,3%)

Конъюгационная желтуха 16(30,1%) 12(22,6%) 14(26,4%)

Внутриутробная пневмония 5(9,4%) 4(7,5%) 1(1,8%)

Сепсис 1(1,8%) 1(1,8%) 0

Надпочечниковая недостаточность 6(11,3%) 5(9,4%) 0

Кишечная непроходимость 3(5,6%) 2(3,7%) 0

Врожденные пороки сердца 0 2(3,7%) 3(5,6%)

Синдром Дауна 0 0 1(1,8%)

Конъюнктивит 6(11,3%) 5(9,4%) 12(22,6%)

Омфалит 7(13,2%) 5(9,4%) 0

Анемия 14(26,4%) 11(20,7%) 14(26,4%)

Грыжи паховая, пупочная 5(9,4%) 4(7,5%) 3(5,6%)

Гемангиомы 7(13,2%) 5(9,4%) 2(3,7%)

У недоношенных новорожденных ведущим оставался синдром угнетения и составил 48% всех детей, находящихся на втором этапе. К концу третьей недели жизни в 38% случаях синдром угнетения у недоношенных детей сменялся синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и сохранялся до конца периода новорожденности. В 10% случаях синдром угнетения сменялся синдромом мышечной дистопии. Синдром возбуждения

был отмечен у 24% доношенных детей. Ко второй недели жизни в значительном количестве был отмечен синдром вегето-висцеральных нарушений, причем как у недоношенных (50%), так и доношенных детей (30%). У 2 (4%) доношенных новорожденных на протяжении неонатального периода отмечались судорожные приступы.

Уже в периоде новорожденное™ нарушения фосфорно-кальциевого обмена проявляются повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью, нарушением функций вегетативной нервной системы, изменениями со стороны костной и мышечной системы. Однако изменения со стороны ЦНС и ВНС не могут считаться специфическими для характеристики нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Клинические симптомы состояния костной ткани у новорожденных детей косвенно отражают состояние фосфорно-кальциевого обмена В группе недоношенных новорожденных чаше встречались: открытый малый родничок (20,5%), открытые боковые роднички (16,8%) причем роднички оставались открытыми на протяжении всего неонатального периода.

Были выявлены статистически достоверные различия между группой недоношенных и доношенных новорожденных по таким признакам недостаточной минерализации костной ткани, как размягчение краев большого родничка (р=0,0004), причем в группе глубоконедоношешшх данный признак сохранялся на протяжении всего периода новорожденное™. Размягчение височной кости и затылочной кости также достоверно чаше выявлялось в группе недоношенных младенцев 26 - 32 недель гестации (р=0,03), чем в группе недоношенных 33 - 36 недель гестации. Уплощение затылка у новорожденных было выявлено, начиная с третьей недели жизни достоверно чаще у глубоконедоношенных детей (р=0,04), хотя и у 10 (9,3%) здоровых доношенных детей к концу первого месяца выявлялся этот симптом. Известно, что состояние фосфорно-кальциевого метаболизма в организме новорожденного ребенка зависит от характера питания. На

рисунках 1,2 представлено распределение обследованных детей по характеру вскармливания.

12%

В грудное ЕЭ смешанное О искусственное

Рис. 1 Распределение доношенных новорожденных по характеру вскармливания.

20%

И смешанное □ искусственное В грудное

Рис. 2 Распределение недоношенных новорожденных по характеру вскармливания.

Ультразвуковое исследование тазобедренных суставов проводилось у 45% детей. У недоношенных детей достоверно чаще отмечалась задержка формирования ядер окостенения (р=0,01), у 2 детей выявлена дисплазия тазобедренных суставов.

Согласно данным современных научно-медицинских публикаций, некоторые лекарственные препараты оказывают неблагоприятное влияние на фосфорно-кальциевый обмен, путем опосредованного влияния на ренальную,

кишечную и костную систем регуляции гомеостаза фосфора и кальция. К таким лекарственным средствам относятся противосудорожные (фенобарбитал), диуретические, некоторые антибактериальные средства (аминогликозиды), метилксантины, гормональные препараты.

Применение фенобарбитала в качестве седативного и противосудорожного средства, а также вспомогательной терапии конъюгационной желтухи было у 46 (86%), среди которых 32 (60,3%) были недоношенными детьми. Длительность терапии фенобарбиталом в 1а группе составила 17,2 дней, в 16 группе - 14 дней и во II группе - 8,5 дней; причем у недоношенных была достоверно дольше, чем у доношенных новорожденных (р=0,001). Антибактериальная терапия проводилась 48 (90,5%) детям двумя антибактериальными средствами, включая аминогликозиды. У доношенных новорожденных длительность терапии не превышала 10 дней. Недоношенным детям антибактериальная терапия в среднем проводилась 14 - 21 день (р=0,0003). Диуретики использовались в зависимости от выраженности отечного синдрома, однако у глубоконедоношенных новорожденных длительность была достоверно дольше, чем у доношенных детей (р=0,01).

Уровень калыдай-креатиппнового п фосфор-креатипннового коэффициентов мочи у новорожденных детей.

В соответствии с целью и задачами работы, мы рассмотрели динамику кальций-креатишшового и фосфор-креатининового коэффициентов мочи у новорожденных детей с позиций гестационного возраста при рождении, состояния здоровья и характера вскармливания.

Полученные нами результаты исследования уровня кальций-креатининового коэффициента мочи свидетельствуют о повышении экскреции кальция у недоношенных детей, особенно у детей с патологией перинатального периода (табл.3). Уровень ККК у глубоконедоношенных младенцев статистически значимо превышал уровни ККК доношенных и

недоношенных 33 - 36 недель гестации (р<0,05). Более высокие показатели ККК у глубоконедоношенных новорожденных наблюдались в течение всего периода новорожденное™ (р=0,0001, р=0,005, р=0,008). К концу первого месяца жизни уровень ККК у глубоконедоношенных детей достоверно снижался (р=0,01), но все равно оставался на высоком уровне по сравнению с другими группами. У недоношенных детей 33 - 36 недель гестации с патологией перинатального периода уровень ККК менялся на протяжении неонатального периода незначительно, но был на достоверно более высоком уровне, чем ККК у здоровых доношенных и здоровых недоношенных (р<0,05). Значительно высокий уровень ККК у глубоконедоношенных детей, может быть связан с большей степенью морфофункциональной незрелости почек, которые в неонатальном периоде активно включаются в процесс поддержания гомеостаза электролитов. Нами выявлены достоверные отличия ККК в моче между группами здоровых доношенных и детей с патологическими состояниями, причем в группе больных ККК повышался пропорционально тяжести состояния и длительное время оставался высоким (р=0,01 и р=0,03 на первой и второй неделях жизни), что свидетельствует о значительном нарушении кальциевого гомеостаза ребенка.

Таблица 3.

Динамика ККК у обследованных новорожденных (М±5).

Группы 1 нед 2 нед 4 нед

1а группа, п=17 1,53±0,28* 1,39±0,22* 1,39±0,31*

16 группа, п=24 Больные, п=16 1,11±0,19* 1,01±0,31* 0,97±0,2*

Здоровые, п=8 0,87±0,06 0,75±0,12 0,751±0,1*

Па группа, п=20 0,82±0,18 0,76±0,12* 0,77±0,13*

Иб группа, п=46 0,64±0,23* 0,50±0,18* 0,68±0,14*

* достоверность различий при р<0,05 по сравнению с другими

подгруппами

Анализируя динамические изменения ККК как в группе доношенных детей, так и в группе недоношенных детей, была определена обратная корреляционная зависимость между массой тела и уровнем калыщй-креатининового коэффициента, причем зависимость была наиболее сильной на первой неделе жизни (г=-0,37, р=0,009). Выявлена прямая корреляционная зависимость между ККК у новорожденного ребенка и возрастом матери, дети, матери которых были старше 30 лет, имели более высокие уровни ККК (г=0,31, р=0,03). Можно предположить, что детей, рожденных женщинами старше 30 лет, следует относить к группе риска по возникновению нарушений кальциевого баланса. Известно, что длительное применение диуретиков, противосудорожных и гормональных препаратов, аскорбиновой кислоты и препаратов качьция у новорожденных также способствует увеличению экскреции кальция. В нашем исследовании определена прямая линейная зависимость между длительностью инфузионной терапии и ККК у недоношенных детей 33 - 36 недели гестации (1^=0,36, р=0,001), прямая зависимость между ККК и применением нефротоксичных антибактериальных препаратов (класса аминогликозидов), особенно сильная зависимость определена в группе глубоконедоношенных младенцев №=0,46, р=0,02). Также определена зависимость ККК от длительности терапии аминоглгасозидами, чем продолжительнее применение данных препаратов, тем значительнее и дольше сохраняются признаки дисбаланса кальция в организме. Выявлена прямая зависимость ККК от длительности применения фенобарбитала в группах глубоконедоношенных и недоношенных 33 - 36 недель гестации (1^=0,67, р=0,0001 и 1^=0,57, р=0,01).

Анализируя изменения кальций-креатининового коэффициента в зависимости от характера вскармливания у доношенных и недоношенных детей, выявлена сходная картина: дети, вскармливаемые только искусственными смесями, имели самый высокий уровень ККК (р=0,01 для группы доношенных детей и р=0,0009 для группы недоношенных детей).

1,2

1 нед 2 нед 4 нед

□ Грудное вскармливание,М

М Смешанное вскармливание, М

□ Искусственное вскармливание, М

Рис.3 Динамика ККК у новорожденных детей с позиции характера вскармливания.

Экскреция кальция тесно связана с уровнем экскреции фосфора в организме. В результате проведенного исследования нами были выявлены некоторые особенности изменений показателей ФКК у новорожденных детей (табл.4).

Таблица 4.

Динамика ФКК у обследованных новорожденных (М±5),

Группы 1 нед 2 нед 4 нед

1а группа, п=17 0,05±0,05 0,11±0,12 0,19±0,15*

16 группа, п=24 Больные, п=16 0,04±0,03 0,10±0,06 1,07±0,2*

Здоровые, п=8 0,10±0,01 0,12±0,01 1,37±0,07*

Па группа, п=20 0,17±0,1 0,17±0,1 0,17±0,3

Пб группа, п=46 0,30±0,6 0,37±0,1 0,28±0,1*

В нашем исследовании уровень ФКК у новорожденных детей имел значительные колебания и зависел от многих факторов.

Нами была определена обратная линейная зависимость между уровнем ФКК и гестационным возрастом (^=-0,51, р=0,03), чем меньше гестационный возраст, тем ниже уровень ФКК. Доношенные дети имели достоверно более высокий уровень ФКК, чем недоношенные новорожденные на протяжении двух недель жизни (р=0,01). Также была выявлена зависимость между ФКК и массой тела при рождении (Р^=-0,66, р=0,03).

Была определено достоверное отличие фосфор-креатининового коэффициента между группами здоровых и больных детей. В группе доношенных новорожденных определялась зависимость между ФКК и состоянием здоровья матери, приемом женщинами поливитаминных препаратов (1^=0,32, р=0,02). Не выявлено достоверных различий между уровнем ФКК и применением лекарственных средств у новорожденных детей.

При сравнительном анализе уровней ФКК между группами с разными видами питания, обнаружено, что дети на грудном вскармливании имели более низкие значения ФКК, чем дети на смешанном и искусственном вскармливании (р=0,02). По нашему мнению это связано с лучшим всасыванием фосфора грудного молока и лучшей ретенцией данного электролита Доношенные дети, находившиеся на грудном вскармливании, имели более высокий уровень ФКК на протяжении всего неонаталыюго периода (р=0,04), чем дети, вскармливаемые искусственными смесями и дети на смешанном вскармливании. В группе недоношенных младенцев уровни ФКК в течение первых двух недель находились на относительно невысоком уровне при всех видах вскармливания по сравнению с доношенными детьми. К концу периода новорожденное™ уровень ФКК у недоношенных детей повышался значительно при всех видах вскармливания, но больше всего у детей на грудном вскармливании. Такой факт гиперфосфатурии можно объяснить развитием витамин Д дефицитного состояния у недоношенных детей, которое возникает на фоне имеющихся нарушений кальций-фосфорного баланса.

При сравнении фосфор-креатининового и кальций-креатининового коэффициентов у обследованных детей выявлена обратно пропорциональная зависимость между данными показателями (Е^=-0,56, р<0,05). Важными показателями, характеризующими состояние фосфорно-кальциевого обмена, являются уровни сывороточного кальция, фосфора, щелочной фосфатазы и метаболитов витамина Д. В нашем исследовании не было выявлено достоверных различий уровня общего сывороточного кальция между группами детей различного гестационного возраста, колебания сывороточного кальция составили от 2,0 до 2,5 ммоль/л, что по данным диагностических нормативов для новорожденных детей является допустимыми колебаниями. Сравнительный анализ между ККК, ФКК и уровнем общего сывороточного кальция не выявил достоверных отличий. Выявленная нами относительная гипофосфатемия у недоношенных детей сохранялась до двух недель жизни. Определена прямая зависимость между ФКК и уровнем сывороточного неорганического фосфора (115=0,37, р<0,05) и не обнаружено достоверных отличий между уровнем неорганического фосфора и ККК. Нами не выявлено достоверных отличий в раннем неонатальном периоде между уровнем щелочной фосфатазы и кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов. Однако к концу неонатального периода прослеживаются прямые взаимосвязи между кальций-креатаниновым коэффициентом и уровнем щелочной фосфатазы в группах больных доношенных и недоношенных новорожденных, что позволяет заподозрить значительное нарушение кальций-фосфорного гомеостаза у больных детей (118=0,54, р=0,01). В отношении фосфор-креатининового коэффициента выявлена обратная зависимость с уровнем щелочной фосфатазы в группах больных доношенных и недоношенных детей (Ив—О,43, р=0,02). Анализируя содержание 25-гидроксивитамина Д в сыворотке крови у новорожденных детей в раннем неонатальном периоде, нами выявлен низкий уровень 25-гидроксивитамина Д в группе глубоконедоношенных детей (от неопределяемого уровня до 1,5 нг/мл ).

Определена зависимость между 25-гидроксивитамином Д и ФКК, ККК в группе недоношенных новорожденных.

При катамнестическом обследовании детей грудного возраста определены некоторые особенности нарушения кальций-фосфорного обмена, характерных для витамин - Д - дефицитного рахита. В нашей работе при клиническом обследовании детей выявлены более выраженные изменения косгао-мышечной системы у недоношенных детей, причем в группе глубоконедоношенных детей определялись симптомы более тяжелого течения рахита (р=0,01). Анализируя уровень экскреции кальция и фосфора у детей грудного возраста, определены различия между группами доношенных и недоношенных детей показателей ККК и ФКК мочи (табл.5).

Таблица 5.

Динамика ККК и ФКК у детей 1,5-6 месяцев жизни, п=18 (М±5).

1.5 мес. 3 мес. 6 мес.

Дети 30-32 недель гестации ККК 1,59±0,1 1,08±0,4 0,88±0,4

ФКК 3,91±1,2 5,57±2,2 6,78±2,8

Дети 33-36 недель гестации ККК 1,16±0,1 0,95±0,3 1,09±0,7

ФКК 1,64±0,7 1,9±0,7б 3,07±2,9

Дега 37-39 недель гестации ККК 0,79±0,06 0,54±0,2 0,26+0,1

ФКК 0,35±0,1 0,49±0,1 0,68±0,1

р<0,05 для всех групп.

Нами определена прямая зависимость между степенью тяжести рахита и уровнем ККК (Г15=-0,92, р=0,0001). Определялась зависимость между уровнем ФКК и степенью тяжести рахита (Кя=0,56, р=0,04). Более значительная фосфатурия является одним из начальных признаков рахита Всем детям после установления диагноза рахита назначалось соответствующее лечение, на фоне которого уровни ККК у обследованных детей постепенно снижался от полутора к шести месяцам жизни. По нашему

мнению использование кальций-креатининового коэффициента в качестве контроля проводимой терапии вполне оправдано. Достоверных отличий уровней ФКК и ККК от характера питания нами обнаружено не было, что можно объяснить большим значением развития нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма у детей вследствие витамин - Д - дефицитного рахита.

Выводы:

1. Уровень кальций-креатининового коэффициента у здоровых доношенных новорожденных составил 0,64 - 0,68 ммоль/ммоль, у условно здоровых недоношенных новорожденных 35 - 36 недель гестации 0,75 - 0,87 ммоль/ммоль.

2. Показатели фосфор-креатининового коэффициента у здоровых доношенных новорожденных составили 0,28 - 0,3 ммоль/ммоль, у условно здоровых недоношенных 35 — 36 недель гестации 0,1 - 0,12 ммоль/ммоль.

3. Гиперкальциурия и гиперфосфатурия выявлены у 62% больных новорожденных детей, независимо от гестационного возраста

4. Клинические симптомы нарушения фосфорно-кальциевого обмена появляются в раннем неонатальном периоде у недоношенных новорожденных и к концу первого месяца жизни у доношенных новорожденных в виде: размягчения костей черепа, увеличения размеров большого родничка, открытых малого и боковых родничков.

5. У недоношенных детей, рожденных ранее 32-ой недели гестации гиперкальциурия (1,39 -1,53 ммоль/ммоль) сохраняется на протяжении всего неонатального периода и сопровождается снижением уровня гидроксивитамина Д в сыворотке крови.

6. Традиционно используемая терапия в неонатальной практике (аминогликозиды, фенобарбитал, гормональные препараты) вызывает стойкое и более выраженное повышение экскреции кальция с мочой.

7. У детей первого месяца жизни с нарушением фосфорно-кальциевого обмена выявляются клинические признаки вигамин-Д-дефицитного рахита.

Практические рекомендации:

1. Для объективной оценки кальций-фосфорного обмена у новорожденных детей, помимо определения электролитов в сыворотке крови необходимо исследование уровня почечной экскреции кальция и фосфора с расчетом кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов.

2. Недоношенным новорожденным необходимо определение уровня экскреции кальция и фосфора с мочой на протяжении первого полугодия жизни.

3. Уровень фосфор-креатининового коэффициента мочи можно использовать в качестве диагностического критерия начального периода рахита

4. Новорожденным детям с патологией перинатального периода, получающим аминогликозиды, фенобарбитал, гормональные препараты необходимо назначение препаратов кальция.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Грушецкая Т.П., Яцык Г.В., Чумакова О.В. Кальций-фосфорный обмен у новорожденных детей.// Нефрология и диализ, 2003, №4, с.

2. Грушецкая Г.П., Чумакова О.В., Яцык Г.В., Богданов Н.К., Картамышева H.H. Кальций-креатининовый коэффициент мочи - один

из маркеров кальциевого метаболизма у новорожденных детей.// Тезисы докладов II конференции с международным участием: "Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии", Москва, 2003 г., с.160-161

3. Грушецкая Г.П., Яцык Г.В., Чумакова О.В., Богданов Н.К. Кальций-креатшшновый коэффициент мочи у новорожденных детей различного гестационного возраста.// Материалы VIII Конгресса педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии", Москва, 2003 г., с.95.

Метаболизм электролитов является основой гомеостаза организма человека. Среди большого количества электролитов, обеспечивающих значительное количество обменных процессов, в том числе минеральную обеспеченность скелета, являются кальций и фосфор. Дисбаланс кальция и фосфора возникающий в неонатальном периоде рассматривается как патологическое состояние, требующее коррекции, и как фактор, влияющий на рост и развитие ребенка.

Согласно современным представлениям фосфорно-кальциевый гомеостаз в неонатальном периоде имеет свои особенности, которые у здорового новорожденного при благоприятно протекающих беременности и родах наблюдаются кратковременно и не прогрессируют. Ключевую роль в поддержании постоянства концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости занимают почечная система сохранения электролитов и метаболиты витамина Д. Рождение ребенка требует максимального включения почечных функций. Однако морфологическое и функциональное развитие почек к моменту родов еще не закончено [Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989]. В раннем постнатальном периоде функциональная недостаточность почек заключается в отсутствии резервов для противодействия факторам, усугубляющим и без того низкие показатели парциальных функций нефрона — клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. У недоношенного ребенка, а также у ребенка с патологическими состояниями в раннем неонатальном периоде вследствие гипоксии, гемодинамических нарушений, морфофункциональной незрелости органов, участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, изменения фосфорно-кальциевого метаболизма имеют патологическую направленность, в результате чего данные нарушения сохраняются более продолжительное время и требуют внимания врача. Однако в неонатальном периоде нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма часто клинически никак не проявляются. Поэтому до сих пор ведется активный поиск возможности выявления нарушений фосфорно-кальциевого обмена на раннем этапе их возникновения.

Большое количество работ посвящено постнатальной перестройке регуляции гомеостаза кальция и фосфора у новорожденного ребенка [5, 10, 45, 51, 147, 148], состоянию фосфорно-кальциевого обмена у недоношенных новорожденных [42, 46, 108, 114, 124, 134], использованию активных метаболитов витамина Д в профилактике нарушений обмена фосфора и кальция у новорожденных детей [47, 50, 109]. Однако в этих работах состояние фосфорно-кальциевого обмена оценивается на основании исследования содержания электролитов в крови, что малоинформативно в начальном периоде возникновения нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма и к тому же травматично для новорожденных детей. Уровень экскреции кальция и фосфора является важным ранним признаком дисбаланса данных электролитов. Однако определение уровня суточной экскреции электролитов в моче у новорожденных представляет некоторые трудности (сбор суточной мочи технически не всегда возможен). В отечественной педиатрии не рассматривалась возможность использования кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов мочи для оценки фосфорно-кальциевого обмена у новорожденных детей.

Все выше изложенное подтверждает актуальность и важность изучения экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей в динамике и является основанием для необходимости данных исследований.

Цель исследования:

Выявить особенности ренальной экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей различного гестационного возраста и детей первого года жизни, с целью дальнейшей коррекции нарушений показателей этих электролитов.

Задачи исследования:

1. Определить уровень кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов в моче новорожденных детей разного гестационного возраста.

2. Изучить возрастную динамику кальций-кратининового и фосфор-креатининового коэффициентов в моче новорожденных и детей первого года жизни.

3. Оценить состояние костной ткани у детей с нарушениями кальций-фосфорного баланса в неонатальном периоде и на первом году жизни.

4. Определить влияние лекарственных средств (аминогликозиды, фенобарбитал, гормоны) на содержание кальция и фосфора в моче новорожденных детей.

Научная новизна:

Впервые в отечественной педиатрии установлены уровни кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов у здоровых новорожденных детей. В результате исследования функционального состояния ренальной системы регуляции кальций-фосфорного обмена у детей, рожденных на 26 — 41 неделях гестации, показано, что изменения экскреции кальция и фосфора в виде гиперкальциурии и гиперфосфатурии определяются у 62% новорожденных.

Впервые га учена динамика изменений экскреции кальция и фосфора в неонатальном периоде. Доказано, что наиболее частым нарушением почечной экскреции вследствие усиления костной резорбции у новорожденных младенцев является гиперкалыдаурия. У недоношенных новорожденных гиперкалыдаурия сохраняется на протяжении первого полугодия жизни. Определено, что значимыми факторами возникновения гиперкальциурии являются осложненный акушерско-гинекологический анамнез матери, возраст матери, заболевания в периоде новорожденности и проводимая терапия некоторыми лекарственными средствами (аминогликозиды, фенобарбитал, гормональные средства).

Установлена высокая информативность кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов в моче для диагностики уровня почечной экскреции в оценке фосфорно-кальциевого обмена новорожденного ребенка.

Установлена возможность применения кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов для диагностики начальных проявлений витамин-Д-дефицитного рахита, а также в качестве контроля проводимой терапии рахита.

Практическая значимость:

Проведенные исследования позволили установить у новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС, локальными инфекционными процессами, желтухами различного генеза в неонатальном периоде, высокую частоту гиперкальциурии.

В группу "риска" по развитию нарушений фосфорно-кальциевого гомеостаза следует относить детей с гиперкальциурией в неонатальном периоде. Обоснована необходимость проведения скрининга с определением уровней экскреции кальция и фосфора у новорожденных детей, особенно у детей с патологией перинатального периода и проведения диспансерного наблюдения детей, с выявленными нарушениями кальций-фосфорной экскреции в периоде новорожденности в течение первого года жизни.

Выводы:

1. Уровень кальций-креатининовош коэффициента у здоровых доношенных новорожденных составил 0,64 — 0,68 ммоль/ммоль, у условно здоровых недоношенных новорожденных 35 - 36 недель гестации 0,75 - 0,87 ммоль/ммоль.

2. Показатели фосфор-креатининового коэффициента у здоровых доношенных новорожденных составили 0,28 - 0,3 ммоль/ммоль, у условно здоровых недоношенных 35 -36 недель гестации 0,1 — 0,12 ммоль/ммоль.

3. Гиперкальциурия и гиперфосфатурия выявлены у 62% больных новорожденных детей, независимо от гестационного возраста.

4. Клинические симптомы нарушения фосфорно-кальциевого обмена появляются в раннем неонатальном периоде у недоношенных новорожденных и к концу первого месяца жизни у доношенных новорожденных в виде: размягчения костей черепа, увеличения размеров большого родничка, открытых малого и боковых родничков.

5. У недоношенных детей, рожденных ранее 32-ой недели гестации гиперкальциурия (1,39 - 1,53 ммоль/ммоль) сохраняется на протяжении всего неонатального периода и сопровождается снижением уровня гидроксивитамина Д в сыворотке крови.

6. Традиционно используемая терапия в неонатальной практике (аминогликозиды, фенобарбитал, гормональные препараты) вызывает стойкое и более выраженное повышение экскреции кальция с мочой.

7. У детей первого месяца жизни с нарушением фосфорно-кальциевого обмена выявляются клинические признаки витамин-Д-дефицитного рахита.

Практические рекомендации:

1. Для объективной оценки кальций-фосфорного обмена у новорожденных детей, помимо определения электролитов в сыворотке крови необходимо исследование уровня почечной экскреции кальция и фосфора с расчетом кальций-креатининового и фосфор-креатининового коэффициентов.

2. Недоношенным новорожденным необходимо определение уровня экскреции кальция и фосфора с мочой на протяжении первого полугодия жизни.

3. Уровень фосфор-креатининового коэффициента мочи можно использовать в качестве диагностического критерия начального периода рахита.

4. Новорожденным детям с патологией перинатального периода, получающим аминогликозиды, фенобарбитал, гормональные препараты необходимо назначение препаратов кальция.