Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности антикоагулянтной терапии варфарином в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий на Севере России

На правах рукописи

КУЛЬМИНСКАЯ Лариса Александровна

ОСОБЕННОСТИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ В ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ НА СЕВЕРЕ РОССИИ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ169827

Архангельск

2008

003169827

Рабсиа выполнена в юсударст венном образовательном учреждении высшего профессионально! о образования «Северный I осудара венный медицинский унивсрситс1 (( Лрхашсльск)» Федерального агеш с гва по здравоохранению и социальному развитию на кафедре семейной медицины

Научные руководи 1 ели.

док юр медицинских наук, профессор кандида] медицинских наук, доцент

Официальные опионен гы.

док юр медицинских наук, профессор док юр медицинских наук, профессор

Попов 13 тдимир Викюрович Сердечная Елена Валерьевна

Марпошов Сер1ей Иванович Ъурцсв Владимир Иванович

Ведущая ор1аиизация ФГУ «Федеральный Цсшр сердца, крови и эндокриполо! пи им В Л Алмазова» Росмедгехнолотй О Санкт-ПетербурО

Защита диссерыции сосюшся « д » года в /Г часов

на заседании совета по защше док юрских и кандидатских диссерищий Д 208 004 02 при Северном юсударственном медицинском упиверсикме по адресу 163061,1 Архангельск, нр Троицкий, 51

С диосер1ацией можно ознакомился в библиотеке Северною государс1вснно1о медицинского универсиге1а

Авюрефера! разослан « 20081 ода

Ученый сскреырь диссертационно!о совету Док юр медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Фибрилляция предсердий (ФП) -широко распрос] раненная форма нарушений ритма сердца (Friberg J , 2003, Go А , 2003, Hart R G и соавг, 2001) Риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий без клапанного поражения в 6 раз выше, чем у пациентов без нарушений ритма Наиболее частой причиной инвалидизации и смертности больных является ишемический инсульт и системные эмболии (Wolf РА, 1991, Levy S , 1999, Hart R G, 2001)

Причиной тромбоэмболий у двух третей пациентов с фибрилляцией предсердий являются внутрисердечные тромбы, которые выявляются у 3 - 18% больных (Manning VG, 1995, Godtfredsen J, 2003), но отсутствие вну фисердечного тромбоза перед кардиоверсией не исключает формирование тромба в полостях сердца после проведения кардиоверсиии (Hylek Е , 2003)

Непрямые антикоагулянты являются препаратами выбора для профилактики ишемическою инсульта при фибрилляции предсердий При мета-анализе шести исследований выявлено снижение относительного риска инсульта на 64% в случае использования варфарнна (Carlsson J, 2003) Согласно последним рекомендациям Американской Ассоциации Кардиологов и Европейского общества кардиолошв, терапия непрямыми антикоагулянтами должна продолжаться более 4 недель, даже если рецидивы фибрилляции предсердий не будут зарегистрированы Однако оптимальные сроки терапии непрямыми антикоагулянтами не были определены

При безусловной эффективности непрямых ангикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий имеется ряд проблем, ограничивающих их широкое применение Среди них на первом месте стоит возможность геморрагических осложнений Часюта назначения непрямых антикоагулянгов в Европейских cipanax составляет oí 15,2 до 78,8%, лишь 51% госпитализированных пациентов получают эту терапию (Nieuvvlaat R, 2005)

Одним из современных критериев оценки эффективности медицинской помощи является «качество жизни» (Либис, РА , 1999, Минаков Э В , 2005) Однако в исследованиях по фибрилляции предсердий, не оценивалось качество жизни пациентов в зависимости от возраста и стратегии лечения а так же от длительности проводимой терапии непрямыми антикоагулянтами (Dorian Р, 2003, Hagens VE, 2004)

Таким образом, проблема антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий далека от своего окончательного решения Оиаклся ак[уальными вопросы длительности антикоагулянтной 1ерании после восстановления синусового ритма, выявление предикторов внутрисердечного тромбоза и 1еморрагических осложнений Представляется важным оценить качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от с грате! ии лечения и длительное! и антикоагулянтной терапии

С учетом вышеизложенного были сформулированы цель и задачи настоящею исследования

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать научную основу профилактики тромбоэмболических осложнений и определи 1ь наиболее оптимальные сроки проведения ашикоагулянгной терапии у больных фибрилляцией предсердий Задачи исследования:

1 Выяви I ьособеннос гиаш икоагулян гной I еранииу больныхсфибрилляцией предсердий па Севере России и обосновать наиболее оптимальные сроки проведения ан1икоа1улянпюй терапии после восаановления синусового ртма

2 Изучить час юту тромбоза утка левого предсердия, определив оптимальную гакшку ведения и сроки антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и наличием тромбов в левом предсердии

3 Определить частоту геморрагических осложнений у пациешов с фибрилляцией предсердий и выявит ьпредикюры 1 еморра! ичсских осложнений при длительной юрапии варфарином

4 Оцени 1ь качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости 01 проводимой страшии лечения и длителыюсш ашикоагулянтной 1ераиии варфарином

Научная новизна исследования Впервые показано, чю терапия варфарином у пациешов с фибрилляцией предсердий имеет свои особенноеIи длительный начальный период терапии до достижения терапевтического диапазона, гре>ь пациентов не досшгает терапевтическою диапазона

Впервые доказано, что частота тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий на Севере России одинакова как при стратегии кон 1 роля ритма, так и при контроле частоты сердечных сокращений

Определены оптимальные сроки проведения антикоа1улянтной терапии у пациентов с высоким риском тромбэмболических осложнений после восстановления синусовою ри1ма

Выделены предикторы геморрагических осложнений при длительной 1ерапии непрямыми ашикоа1уляшами

Усыновлена частот внутрисердсчного тромбоза у пациентов с фибрилляцией предсердий и определены сроки исчезновения эффекта спош энного эхоконтрастирования и лизиса внутрисердечных тромбов на фоне длшелыюй терапии варфарином

Доказано, чю длительный прием непрямых антикоагулянтов не ухудшает качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий

Практическая значимое п. рабо1ы Доказано, что пациенты с приемом варфарина в течение 4 недель после кардиоверсии имеют досюверно чаще фомбэмболические осложнения по сравнению с пациентами, длительно принимающими варфарин Научно обоснована продолжительное 1Ь приема

варфарина после восстановления синусового ритма

Установлено, что срок начальной терапии варфарином на Севере России более длительный и продолжается до 14 дней Установлено, что только 60% пациентов имеют терапевтический диапазон международного нормализованного отношения от 2,0 - 3,0

Предиктором геморра1Ическнх осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне терапии варфарином является частое бессимптомное повышение международного нормализованною отношения более 3,0 Доказана необходимость более частою контроля международного нормализованного отношения у этой категории пациентов

Определеначас тот авнутрисердечноготромбозау пациентов с фибрилляцией предсердий Установлены сроки исчезновения эффекта спонтанного эхоконтрастлрования и лизиса тромба на фоне терапии варфарином

Длительная антикоагулянтная терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий не ухудшает качество жизни В возрастной группе старше 60 лет стратегия восстановления ритма не имеет преимуществ перед стратегией контроля частоты сердечных сокращений В возрастной группе моложе 60 лек учитывая существенное снижение качества жизни, следует использовать стратегию восстановления синусового ритма

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Герапия варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий имеет свои особенности длительный период индукции терапии варфарином, контролируемый уровень международного нормализованного отношения удается достичь у двух третей больных, бессимптомное повышение международного нормализованного отношения более 3,0 следует рассматривать предиктором юморрагических осложнений

2 Пациентам с фибрилляцией предсердий с высоким риском тромбо-эмболических осложнений показан постоянный прием варфарина после проведения кардиоверсии

3 Проведение чреспищеводной эхокардиографии позволило установить частоту внутрисердечного тромбоза и спонтанного эхоконтрастирования у пациентов с фибрилляцией предсердий, а так же определить сроки лизиса внутрисердечного тромба и исчезновения эффекта спонтанного эхоконтрастирования на фоне терапии варфарином

4 Длительная герапия непрямыми антикоагулянтами не ухудшает качество жизни у пациентов с фибрилляцией предсердий как при стратегии контроля ритма, так и контроля частоты сердечных сокращений

Апробация рабо1ы и внедрение результатов в практику. Материалы диссертации доложены на первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 16 18 июня 2005г), на втором Всероссийском сьезде аритмологов (Москва, 14-16 июня 2007г), на тематических конференциях в рамках XXXIII

и XXXIV Ломоносовских ч1сний (Архашельск, 2005, 20061), на ежсюдлых научных сессиях СГМУ (1 Архашельск, 2005, 2006 1)

Но маюриалам диссертции опубликовано 13 печатных рабо1, из них 5 в изданиях, рекомендуемых ВАК, 2 - в зарубежной печати Изданы учебно-мсюдические рекомендации на 1ему «Профилактика громбоэмболичсских осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий»

Резульгаш работы используются в работе ФГУ «СМЦ им Н А Семашко Росздрава» г Архангельска (акт внедрения 12 11 2007) Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре семейной медицины СГМУ (ак1 внедрения 12 11 2007)

РабоI а выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейско1 о Севера России» (№ государственной регистрации 01200503777)

Струюура и объем диссертации Диссертация изложена на 127 сфаницах машинописного 1сксга и состоит из введения, обзора литературы, описания обьскюв и методов исследования, фех 1лав собс1вснного материала, обсуждения результаюв исследования и практических рекомендаций Рабо1а нллюсфирована 28 1аблицами и 6 рисунками Библиснрафия вюпочае! 77 01счес1веппых источников и 104 иносфанных исючника

Объек1 и методы исследования. В исследование были включены 184 пациента с фибрилляцией предсердий, которых мы наблюдали с апреля 2003 по мар> 2006 юда Пароксизмальной формой ФП считали продолжительное 1ь приступа до 7 дней и способной к самостоятельному купированию, персисшрующей - более 7 дней

Рис 1 Дизайн исследования

Во всех случаях длительность эпизода ФП не превышала одного года Среднее время наблюдения 13,6±8,0 месяца, о г 1 до 24 месяцев Дизайн исследования представлен на рисунке 1

Критерием включения в исследование было наличие документированной ФИ, продолжительное!ыо эпизода от 48 часов до 1 года Все пациенты имели не менее 1 фактора риска тромбоэмболических осложнений (1ЭО), к которым относили возраст старше 65 лет, предшес гвующий ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), или тромбоэмболию ле1 очной артерии (ТЭЛА), или венозный тромбоз, недостаточность кровообращения (НК), артериальную гипертензшо (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическую болезнь сердца (ИБС) К эхокардиографическим факторам риска относили нарушение сократительной функции левого желудочка, тромб или выраженное спонтанное эхоконтрасшрование (СЭК) в левом предсердии

Критериями исключения были поражения клапанов сердца, тиреотоксикоз, синдром нредвозбуждения желудочков, острый коронарный синдром, наличие противопоказаний к назначению непрямых антикоагулянтов (HAK)

Согласно задачам исследования, в зависимости от тактики лечения были сформированы две группы пациентов Первую группу составили больные с восстановленным синусовым ригмом (104 пациента), вторую группу - 80 человек с постоянной ФИ, с поддержанием адекватного контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) В группу контроля ЧСС вошли пациенты, у коюрых лекарственная и электрическая кардиоверсия были неэффективны, пациенты, отказавшиеся от электрической кардиоверсии при неэффективности лекарственной Гак же в эту i руину были включены пациенты, у которых ФП рецидивировала в сроки до 48 часов после проведенной электрической кардиоверсии, и пациешы, которые отказались от восстановления ритма при длшельном бессимптомном варианте течения аритмии В качестве HAK использовался варфарин (фирма NYCOMED), доза которого подбиралась под контролем показателя международного нормализованного отношения (MHO) В группе контроля ритма электрическая кардиоверсия проведена 17 (16,3%) пациентам, фармакологическая - 87 (83,7%) больным После восстановления синусовго ритма проводилась рандомизация 57 пациентов получали варфарин в ¡ечение 4 недель после кардиоверсии, в соответствии с существующими стандартами, 47 пациентов - в течение всею периода наблюдения

ВсенациетыгруппыконтроляЧССполучалипостояннуюантикоагулянтную терапшо

Первичная конечная точка исследования была комбинированная и включала смерть от сердечно-сосудистой причины, тромбоэмболические эпизоды, «большие» геморрагические осложнения Анализировались нефатальные компоненты первичной конечной точки ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, ТЭЛА

Общая характеристика больных с ФП. Средний возраст больных составил 61,41±9,55 лег (от 30 до 79 лет) Среди наблюдаемых больных было 133 мужчины и 51 женщина Средний возраст пациентов с восстановленным

синусовым ритмом был 59,55i 9,95 лет, у пациентов из группы контроля ЧСС 63,83^8,47 лет (р 0,002). У 82 (44,6%) пациентов длительность настоящего эпизода ФП составила от 48 часов до 7 суток, у 38 (20,7%) от 7 дней до 1 месяца, у 26 (14,1%) пациентов от 6 месяцев до 1 года.

АГ была диагностирована у 157 (85,3%) пациентов, ИБС у 115 (62,5%) пациентов, в том числе с перенесенным инфарктом миокарда у 34 (29,3%) больных. Сердечная недостаточность 1 или 11 ФК у 115 (62,5%). СД имели 26 (7,4%). Гиперхолестеринемия зарегистрирована у 91 (54,5%) пациента. Ишемический инсульт или ТИА перенесли 17 (7,5%) больных: 5 (4,8%) из группы контроля ритма, 12 (15,0%) группы контроля ЧСС (р 0,018). Венозные тромбозы и ТЭЛА были в анамнезе у 9 (4,9%) и 3 (1,6%) пациентов соответственно. Сочетание трех и более факторов риска ТЭО имели 72,3% больных (рисунок 2).

□ 1 Ш 2 □ 3 04 s¡ 5 об

Рис.2. Количество факторов риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Обтеклиничсские методы исследования. Обследование включало в себя сбор анамнеза, электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, общий анализ крови (с подсчетом тромбоцитов), общий анализ мочи, биохимическое исследование крови. В биохимическом анализе определяли уровни: калия, натрия, магния, глюкозы, общего билирубина, креатинина, мочевины, общего холестерина, лииопротеидов высокой плотности, лииопротеидов низкой плотности, триглицеридов, фибриногена. Во время каждого визита проводился осмотр больного, определение MHO, документировались все кардиоваскулярные события.

VII10 определяли на полуавтоматическом оптическом коагуломстре «CAR-MHY». Для определения Ml К) использовали тромбопластин фирмы «Re-nam» с международным индексом чувствительности 1,2. Варфарин пациенты принимали один раз в сутки в фиксированное время (17 19 часов) после еды, контроль MHO производили через 12 часов. В течение первой недели MHO

определяли ежедневно, коррект ируя дозу препарата по уровню гипокоагуляции Далее MHO определялось на протяжении первою месяца терапии варфарином - 1 раз в неделю, при подобранной недельной дозе - 1 раз в месяц При достижении MHO терапевтическою диапазона 2,0-3,0 пациенты амбулаторно осматривались 1 раз в месяц При необходимости коррекции дозы варфарина, MHO контролировалась чаще 1 раза в месяц При уровне MHO менее 2,0 суммарная недельная доза увеличивалась на 5- 20%, с контролем MHO через 7-14 дней При уровне MHO 3,0-3,9 суммарная недельная доза варфарина снижалась на 5-10%, с контролем MHO через 7 дней При высоких уровнях MHO (более 4,0) проводился пропуск приема варфарина в течение 1 -3 дней При снижении уровня MHO до терапевтического диапазона возобновляли терапию варфарином в суммарной недельной дозе уменьшенной на 10-15%

Чреспищеводное эхо кардиографическое исследование выполнялось в отделении функциональной диатностики ФГУ «СМЦ им НА Семашко Росздрава» г Архангельска на ультразвуковом аппарате «ALOKA SSD 630», оснащенной мультиплановым чреспищеводным датчиком 5МГц Во время ЧПЭхоКГ проводилось полипозиционное двумерное сканирование левого предсердия, ушка левою предсердия (УПП), с обязательной его регистрацией в двух взаимно перпендикулярных сечениях поперечном и продольном Тромбом считалось гиперэчотенное образование различной плотности, формы, размеров, подвижности, определяющееся в полости левого предсердия или его ушка более чем в одном срезе Феноменом спонтанного эхоконтрастирования определяли динамичное аморфоное облаковидное гиперэхогенное образование Для измерения скорое ги опорожнения ушка левого предсердия использовали импульсно-волновой доплер с размещением контрольного объема в его устье Нормальный уровень пиковой скорости кровотока (ПСК) в левом предсердии 50 см/сек

Оценка качества жизни. Опросник SF-36 («Medical Outcomes Study Short Form») предлаталось заполнить пациентам в начале исследования и через год наблюдения Пункты опросника сгруппированы в 8 шкал физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье Показатели каждой шкал варьируют от 0 до 100 Чем выше значение показателя, тем лучше оценка по выбранной шкале

Статистический анализ. База данных но исследованию составлялась с использованием электронных таблиц Microsoft Office EXEL 2003 Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS for Wmdous 13 0 Качественные признаки представлены как абсолютные частоты и проценгттые доли (%) Анализ качественных признаков проводился с использованием теста у2 по Пирсону и точного двустороннего критерия Фишера Нормально распределенные количественные признаки представлены как среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (±ш) Нормальность

распределения определялась по кршерию Холмотрова-Смирпова с поправкой Лпллиефорса При нормальном распределении анализ проводился с использованием двустороннего t-iecia для несвязанных совокупное!ей Для выбора оптимальных ючек разделения количественных признаков использовался анализ ROC-кривых Анализ оаальных количес¡венных признаков проводился с использованием U-iecia Манна-Уитни

Инпидешноаь компонентов первичной конечной точки исследования представлена как абсолютные числа (на 100 человешил риска) Пленное 1ь иштденпюсш представлена как частота возникновения новых случаев в общем периоде риска, накопленном популяцией риска за некоторый промежуток времени

Mhoi омерный анализ проводили с использованием бинарной лоте i ической peipeccHii с пошаговым добавлением переменных Критерием включения переменных в mhoiомерный анализ служило наличие стажсшчески значимой связи с iipoi нозируемым признаком, определенной при одномерном аналше Сравнение зависимых выборок проводилось с использованием критерия Уилкоксона парных сравнений

Рсзулмап>1 исследования п их обсуждение. Для большинства больных i руины конIроля ршма средняя старювая доза варфаринл составила 4,5610,96 mi, ipyinibi котроля ЧСС 4,64-10,94 mi В 1счение первой недели приема варфарина средняя суточная доза в ipynne контроля ритма была 5,4712,14, в ipynne кош роля ЧСС - 4,89+2,44 мг Средняя недельная доза составила cooiBeiciBCiiiio 34,68+7,46 мг и 33,14+7,81 mi

В период индукции терапии варфарином (первая недепя приема npenapaia) средний уровень MIIO в группе контроля ршма увеличивался с 1,0310,08 до 1,82-1.0,51, конiроля ЧСС cooibctcibchho с 1,061-0,13 до 1,94+0,59 МНО менее 2,0 сохранялся в 1еченпеЗ первых дней у 100% больных в обеих ipynnax лечения Доспи ну i [срапевшческий диапазон МНО 2,0 3,0 к 4 дню терапии в ipynne кошроля ршма у 2 (2%) пациентов ну 7 (10%) больных в группе кош роля ЧСС

Ьолмнинспю больных, как в ipyrme кошроля ршма, ык и ipynne кошроля ЧСС, дос i hi ли 1ераиев1ическою уровня МНО к 14 дню терапии (показаюль Ml 10 cooi ве I с I венно 2,13+0,93 и 2,3911,11)

К концу первою месяца терапии в группе кошроля ритма средняя недельная доза варфарина (33,68±10,01 mi), была достоверно больше по сравнению с фупной кошроля ЧСС - (28,43+12,59 mi, р<0,01) Средний уровень МНО в i руине ритма был 2,08+0,73, контроля ЧСС-2,35+0,96 Половина больных, как в ipynne контроля ршма, 1ак и группе контроля ЧСС имела терапевшчеекпй уровень МНО Сохранялся высокийуровень г ипокоагуляцииу 6 (7,1%) больных i руины контроля ритма и 9 (14,1%) контроля ЧСС Динамика показателей МНО в 1счение первого месяца терапии представлена на рис 3

НаЗ месяце наблюдения средний уровень МНО был 1,71-10,63 Уровень МНО в 1срапсв1ическом диапазоне поддерживался у 33 (50 8%)больных tруины контроля

ритма и 33 (53,2%) - фуппы контроля ЧСС. Высокий уровень гипокоагуляции сохранялся у 7 (10,8%) пациентов фуппы ритма и 5 (8,1%) - фуппы ЧСС.

з

2,39 2.36

2

* ^.....

^^2,13 а,» 2,00

1.5

1,82 —•—Контроль рктмз • Контроль ЧСС

0.5

О

Рис.3. Динамика средних показателей МНО в течение первого месяца терапии варфарином.

Доля больных с терапевтическим уровнем МНО увеличилась к шестому месяцу терапии, как в фуг те контроля ритма, так и в фуппе контроля ЧСС (соответственно 61,4% и 64,0%). МНО в субтерапевтическом диапазоне сохранялось у 26,0% пациентов фуппы контроля ритма (средний уровень МНО 1,84±0,58) и у 37,3% больных группы контроля ЧСС (средний уровень МНО 1,67±0,55) (р<0,05). В группе контроля ритма доля пациентов с высоким уровнем гипокоагуляции (МНО более 3.0) оставалась высокой (10,0%). В то же время, в фуппе контроля ЧСС доля таких больных снизилась с 12,0% до 4,0%.

К 12 месяцу наблюдения МНО в терапевтическом диапазоне сохранился у 57,8% группы ритма и 61,5% группы ЧСС.

К концу периода наблюдения, как в той, так и другой фуппе лечения, у 60% больных сохранялся терапевтический уровень МНО. Средняя доза варфарина в фуппе ритма составила 31,79л9,85 мг, группе ЧСС - 31,63*10,37 мг. Показатели МНО были соответственно 2,03±0,71 и 1,99±0,40. Не требовалась коррекция дозы варфарина у 78% больных. Доля больных с уровнем МНО более 3,0 существенно снижается с 1.0,1% до 2,4% к 18 месяцу наблюдения (рисунок 4).

Наше исследование показало, что у 65% больных период индукции терапии варфарином продолжается более 1 недели. Терапевтический диапазон МНО для всех пациентов удается достичь только через 2 недели терапии варфарином. Большая доля пациентов (10,6%) к концу первого месяца терапии остается с высоким уровнем гипокоагуляции.

Даже при самом тщательном наблюдении контролируемый уровень МПО удается достичь у 61,0% больных. Время, проведенное в терапевтическом диапазоне 62,62%, в течение 24 месячной терапии варфарином.

11риблизитсльно у трети больных уровень Ml К) остается субтерапевтическим. 11ри опросе удалось выяснить, что снижали самостоятельно дозу варфарина лишь 6,0% больных, это позволяет предположить, что в этой ipynne есть пациенты резистентные к приему варфарина и это требует дальнейших исследований.

100%

80% 70% 60% 50% «3% 30% 20% 10% 0%

О» 3.0

я г.о-зд о « 2,0

1 мес Змее. 6 мес 12мес 1Swc.

Рис.4. Диапазон средних уровней М(Ю в течение !8 месяцев наблюдения.

Средние дозы варфарина, требующиеся для достижения терапевтического уровня коагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в группе контроля ритма (соответственно 33,45 мг и 30,28 мг), это следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС.

Наибольшее количество отмен препарата (в 6,3%) проведено на первом месяце наблюдения, причинами которых были: ослабление когнитивных функций, сложности лабораторного контроля, обострение язвенной болезни.

Частота развития геморрагических осложнений составила 4,3 на 100 человеколет риска для «больших» кровотечений и 15,3 случаев на 100 человеколет риска «малых» кровотечений. За период наблюдения геморрагические осложнения развились у 41 пациента. Большие кровотечения развились у 9 (22,9%) больных. Большая доля (78,0%) пришлась на «малые» геморрагические осложнения.

Наиболее частыми причинами геморрагического осложнения явились: самостоятельное увеличение дозы варфарина (14,6%) и несанкционированный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НИВП) или глюкокортикостероидных препаратов (ГКС) (9,6%) (таблица 1)

Таблиг/а I

Причины iCMoppai ических осложнений

Причина [сморрагнчсские осложнения f-

Несанкционированный прием 1I1IB11 или I КС 4 (9,7%)

Самостоя 1елыюс увеличение дозы варфарнна 6(14,6%)

Алкоюль 6 больших ieMoppai пи (14,6%)

Оперативное шкшгасяьсию 2 (оксфакцпя з>ба, биопсия предстательной железы) (4 8%)

Другие ЛС 2 (вводный наркоз пропофолом) (4,8%)

Неизвестна 21 (51,2%)

Наибольшее число серьезных геморрагических осложнений произошло в течение первого года наблюдения Частота их составила 4,9 случаев на 100 человеколет риска За второй юд наблюдения частота серьезных ieMoppaiических осложнений была существенно ниже, соответственно 3,7 случаев на 100 человеколет риска

Для анализа выяснения возможных причин геморрагических осложнений все больные были разделены на 2 группы В первую группу были включены 143 нациста, переживших 2 года терапии без эпизодов кровотечений, во вторую - 41 больной, у кошрых на про1яжении 2 jiei наблюдения возникали любые ieMoppai ни

Сформированные i рупиы больных не различались по возрасту, частоте факюров риска 1Э и заболеваний - по1енциальных исючников кровотечений 1ем не менее геморрагические осложнения чаще развивались у женщин 39% случаев (р-0,057) Исходный уровень MHO был одинаковым, в пределах нормальных значений, в обеих ipynnax Однако, в группе с наличием геморрагических осложнений средний уровень MHO за весь период наблюдения был достоверно выше, чем в группе без геморрагических осложнений (соответственно 2,34^0,61 и 2,01±0,41, р<0,001) Доля пациентов со средним уровнем Ml Ю более 2,19 была достоверно выше в группе пациентов с осложнениями - у 25 (64,1%) (р<0,001)

Эпизоды бессимптомного повышения MHO так же чаще встречались в iруине больных с наличием ieMoppai ических осложнений - у 32 (78,0%)

Бессимптомное повышение MHO выше 4,0 было чаще у пациентов из 1 руины с осложнениями (р<0,001) Максимальное среднее значение MHO было досюверно выше в группе с кровотечениями, чем в ipynne сравнения (соотве1ственно 3,7±1,02 и 2,51±0,58, р<0,001)

При проведении однофакюрного анализа установили, что значимыми факторами риска являются женский пол (ОР=1,6), среднее MHO за весь

период наблюдения более 2,19 (ОР~3,9), бессимптомное повышение MHO более 3,0 (OP 14,6)

При проведении многофакторного логистическою регрессионного анализа значимым независимым фактором риска кровотечения оказалось бессимптомное повышение MHO более 3,0 (ОР-2,71, ДИ 95 6,3-35,8, р<0,001)

Достоверных различий в частоте случаев первичной конечной точки между группами контроля ритма и контроля ЧСС (р^0,684) выявлено не было Достоверных различий в частоте нефагальных тромбоэмболических эпизодов так же выявлено не было (р=0,182) Наибольшее количество случаев смерти зафиксировано в группе контроля ЧСС 7,4 на 100 ЧЕловеколет риска, по сравнению с группой контроля ритма 1,6 на 100 человеколет риска (р=0,066)

Частота случаев комбинированной конечной точки была выше в труппе контроля ритма у пациентов, принимающих варфарин в течение 4 недель по сравнению с труппой больных, получающих варфарин постоянно (соответственно 14,4 и 1,7 на 100 человеколет риска, р=0,0П) Частота нефагальных фомбоэмболических эпизодов была гак же достоверно выше в труппе с 4-недсльным приемом варфарина (р=0,039) Нефаталытый инсульт перенесли 8 пациентов 6 пациентов из iруппы контроля ритма и 2 из группы контроля ЧСС В lpynne кот роля ршма наибольшее число инсультов - 7,2 случая на 100 человеколет риска развилось у пациентов, рандомизированных на 4-неделытый прием варфарина (таблица 2)

В нашем исследовании обоснована необходимость длительною назначения ангикоагуляншой терапии после восстановления синусового ршма, так как выявлены достоверные различия в частоте '1ЭО у нацистов, получающих ашикоатулянтную терапию варфарином в течение 4 недель после проведенной кардиоверсии и весь период наблюдения после кардиоверсии При одинаковой частоте рецидивов ФГ1, у пациентов с приемом варфарина в течение 4 недель достоверно чаще приходилось возобновлять терапию по сравнению с группой длительного приема варфарина (р<0,001)

Таблица 2

Частота комбинированной конечной точки (абс , сл на 100 человеколет риска)

Показатель Вея группа пациентов (п-184) Группа контроля ритма (п=104) Контроль ритма, варфарин 4 пет (п 1=57) Контроль ригма, варфарин длительно (п2=47) Группа кот роля ЧСС (пЗ=80)

Комбинированная конечная точка 20 (9 6) 12(9,4) 10(14,4)* 1 (1,7) 9(11,12)

Исфагальиые ГЭО (ОНМК ТИЛ ТЭЛА) 12(5,8) 9 (7,04) 8(11 5)** 1 (1,7) 3 (3,7)

Примечание *- р~0 011 **- рЧ),039 между nl и п2

ЧПЭхоКГ была проведена 56 (30,4%) пациентам Из них у 14 (25,0%) был выявлен вну фисердечный тромбоз у 2 (3,6%) пациентов тромбы локализовались в левом желудочке, у 12 (21,4%) — в левом предсердии или ушке левого предсердия У 6 пациентов (10,7%) выявлен эффект спонтанного эхоконтрастирования без признаков внутрисердечног о тромбоза

Количественным отражением состояния гемодинамики левого предсердия является пиковая скорость кровотока, среднее значение которой у всех пациентов было снижено и составило 35,95±10,70 см/сек У пациентов с тромбозом были наименьшие значения пиковой скорости кровотока 25,00±3,20 см/сек (<0,001)

У 6 пациентов, с выявленным СЭК, через 4 недели терапии варфарином при проведении повторной ЧпЭхоКГ установлено исчезновение эффекта спонтанного эхоконтрастирования У 11 (78,6%) пациентов выявлен лизис фомба в ЛИ или ЛЖ Срок, необходимый для лизирования тромба, составил or 3 месяцев до 12 месяцев, в среднем 6,2 месяца У трех пациентов тромб в ЛИ сохранялся в течение 6 месяцев, в дальнейшем они отказались от проведения последующих ЧПЭхоКГ У двух пациентов с нелизировавшимися тромбами среднее MHO поддерживалось в течение всего времени наблюдения в (ерапевтическом диапазоне, у одного пациента уровень MHO - в субтерапевтическом диапазоне

Наше исследование показало, что у пациентов с ФП внутрисердечный тромбоз выявляется в 25,0% случаев Эффектспонтанногоэхоконтрастирования без тромбоза - в 10,7 % случаев Достичь исчезновения эффекта спонтанного эхоконтрастирования удалось у всех пациентов в течение 4 недель терапии варфарином В то же время, лизис тромба левого предсердия или левого желудочка происходит в сроки от 3 до 12 месяцев в 78,6% случаев Средний уровень MHO, необходимый для лизирования тромба - 2,18, средняя недельная доза варфарина - 33,67 мг

Оценка качества жизни проведена у 121 пациента В первую группу (группа кон i роля ритма) вошли 84 пациен га Из них 35 были моложе 60 лет, 49 - старше 60 лет Во вторую группу (группа контроля ЧСС) включены 37 пациентов старше 60 лет - 24 человека, моложе 60 лет - 13 человек

В возрастной группе старше 60 лет отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни при использовании обеих стратегий лечения В группе контроля ритма в конце исследования выявлено достоверное улучшение общего показателя как физического (р<0,01), так и психического (р<0,05) компонента здоровья Отмечено достоверное увеличение показателей ролевого функционирования (р<0,01), уменьшение выраженности боли (р<0,001) В этой же возрастной группе при стратегии кон гроля ЧСС в конце периода наблюдения отмечена тенденция к улучшению физическою и ролевого функционирования, уменьшение интенсивности

боли (р<0,05), улучшение эмоциональной способности человека заниматься профессиональной деятельностью (р<0,01).

В возрастной группе моложе 60 лет показатели качества жизни значительно улучшаются при использовании тактики восстановления и удержания синусового ритма. При использовании стратегии контроля ЧСС существенно снижаются показатели физического и ролевого функционирования, отмечено достоверное снижение показателя общего здоровья (р<0,[)5).

Проведена оценка качества жизни пациентов с ФЛ в зависимости от длительности приема варфарина. Первую группу составили 65 больных с постоянным приемом варфарина из группы контроля ритма или группы контроля ЧСХ?, вторую группу 56 человек из группы контроля ритма, принимающие варфарин 4 недели после кардиоверсии, и пациенты из группы контроля ЧСС, от казавшиеся принимать варфарин, 1 Указатели качества жизни у пациентов с ФП представлены на рисунках 5, 6.

В начале исследования показатели качества жизни между двумя группами лечения не различались. В группе с постоянным приемом варфарина выявлена тенденция к улучшению показателей физической активности, ролевого функционирования, социального функционирования через год наблюдения. Достоверно увеличились показатели жизненной активности (р 0,002), эмоционального состояния (р- 0,02), психического компонента здоровья (р-0,005). Показатель физического компонента здоровья достоверно увеличился (р -0,005), возрос психический компонент здоровья (р -0,006).

Примечание: * - р <0,05; ** - р<0,01; ♦♦* - р<0,001; при сражении в начале и конце наблюдения.

Рис. 5. Показат ели качества жизни пациентов Ф11, постоянно принимающие варфарин.

О и начине нлмемтаи'" ® черс.1 гол

Примечание: * - р <0,05; ** - р<0,01; **" - р<0,001; при сравнении в начале и конце наблюдения.

Рис.6. Показатели качества жизни пациентов с ФП без приема варфарина.

В группе больных с приемом варфарина в течение 4 недель так же зарегистрировано достоверное увеличение таких показателей как: ролевое функционирование, социальное функционирование, эмоциональное состояние, психическое здоровье. Достоверно увеличился психический компонент здоровья (р<0,001).

На основании результатов работы сделаны следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. Терапия непрямыми антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий имеет свои особенности: длительный период индукции, терапевтический диапазон международного нормализованного отношения имеют 61,0 % пациентов, у 30,0% - международное нормализованное отношение остается в субтерапевтическом диапазоне.

2. Частота тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий была наименьшей в группе контроля ритма с постоянным приемом варфарина - 1,7 на 100 человеколет риска (р=0,011), наибольшей - в группе контроля ритма при приеме варфарина в течение 4 недель и в группе контроля ЧСС (соответственно 14,4 и 11,1 на 100 человеколет риска). Оптимальным у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений является постоянный прием варфарина после восстановления синусового ритма.

3. Частота больших геморрагических осложнений составила 4,3 на 100 человеколет риска, малых - 15,3 на 100 человеколет риска. Предиктором геморрагических осложнений во время терапии варфарином было бессимптомное повышение международного нормализованного отношения более 3,0 (относительный риск 2,71, р<0,001).

4 Течение фибрилляции предсердий осложнилось развитием вну фисердечно! о тромбоза в 25,0% случаев, появлением эффекта спонтанною эхокошрааирования 10,7%случаев При стабильном терапевтическом у ровне международною нормализованною отношения исчезновение спонтанного эхоконграстирования происходиI в течение 4 недель, лизис внутрисердечною фомба - 78,6% случаев в сроки от 3 до 12 месяцев

5 В возрастной группе старше 60 лет показатели качества жизни существенно улучшаются при использовании, как стратегии восстановления ритма, так и котроля частоты сердечных сокращений В группе моложе 60 лег показатели качества жизни значительно улучшаются при восстановлении и удержании синусового ритма, при сфаютии контроля частоты сердечных сокращений существенно снижается физический компонент здоровья

6 Длительный прием варфарина у пациентов с нерсистирующей и с постоянной формой фибрилляции предсердий неухудшас! показатели качества жизни

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В период подбора дозы варфарина (до 2 недель) рекомендуется более длительный ежедневный контроль уровня международною нормализованного отношения

2 При частом бессимптомном увеличении международною нормализованного отношения более 3,0 рекомендовано проведение контроля международного нормализованного отношения чаще, чем 1 раз в месяц

3 Отиимальным для пациентов с персисгирующей фибрилляцией предсердий с высоким риском фомбоэмболических осложнений является постоянный прием варфарина после воссгановления син/совою ритма

4 Исчезновение спонтанною эхоконграстирования при сгабилыюм терапевтическом уровне международною нормализованною отношения следует ожидать через 4 недели терапии варфартшом, лизис внутрисердечною тромба возможен в сроки от 3 до 12 месяцев, с обязательным проведением контрольной чреспищеводной эхокардиорафии

5 Пациенты с восстановленым синусовым ритмом или с постоянной формой фибрилляции предсердий, с высоким риском фомбоэмболических осложнений, мо1у1 длительно принимать непрямые антикоагулянты, так как качество жизни при этой терапии не ухудшается

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Кульминская Л А Особенности длительной терапии варфарином у больных с фибрилляцией предсердий / Л А Кульминская, Е В Сердечная, Ю Ь Альбина// Бюллетень С1 МУ 2005" № 2~С 128129

2 Кульминская Л А Эффективность и безопасность длительной терапии

варфарином у больных с фибрилляцией предсердий / JIА Кульминская, ЕВ Сердечная // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмолоюв бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН~2005~№ 2~С 76

3 Сердечная Е В Предикторы тромбоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Е В Сердечная, JI А Кульминская,'Г А Истомина // Вестник Санкт-Пегербургской юсударственной медицинской академии им ИИ Мечникова" 2006" № 2 (6)" С 98102

4 Cipaiei ии лечения и качес!вожизниубольныхс фибрилляцией предсердий на Севере России /ЕВ Сердечная, Б А Гагарский, J1А Кульминская и др // Эколошя человека 2006 №10 С 3441

5 Эпидемиология фибрилляции предсердий / Е В Сердечная, Б А Та-тарский, С В Юрьева, JIА Кульминская и др Ч Экология человека 2006 №11 С 4852

6 Дополнительные маркеры риска тромбоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий /ЕВ Сердечная, Б А Татарский, JI А Кульминская и др //Экология человека 2006 №19 С 3742

7 Сердечная Е В Оценка качества жизни с помощью опросника SF-36 у больных с нарушениями ршма сердца /ЕВ Сердечная, Б А Татарский, JI А Кульминская/7Эколо1иячеловека 2007 №2 С 3639

8 КульминскаяЛ А Определениегене! ических детерминант, определяющих тромбофилические состояния у пациентов с фибрилляцией предсердий// Материалы Bioporo Всероссийского съезда аритмологов бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН~2007~№2~С 140

9 Кульминская ЛА Оценка качества жизни у пациентов с фибрилляцией предсердий с различными стратегиями лечения // Материалы Второю Всероссийского съезда аритмолоюв бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН"2007"№ 2"С 141

10 Лечение фибрилляции предсердий методические рекомендации /ЕВ Сердечная, Ь А Татарский, J1А Кульминская и др Архангельск Изд центр СГМУ, 2007"80 с

11 Профилакшкагромбоэмболическихосложненийубольныхс фибрилляцией предсердий ме i одические рекомендации / Е В Сердечная, Б А Татарский, Л А Кульминская и др Архангельск Изд центр СГМУ, 2007 80 с

12 Additional i isle markers of tromboembolic stroke in patients with atrial fibrillation /Е Serdechnaya, В Tatarsky, T Istomma, L Kulminskaya // European pacing, arrhythmias and cardiac electiophysiology Europace supplements 2007 Vol 9(3) P 26

13 I reatment strategies and quality of life in patients with atrial fibrillation / E V Serdechnaya, В latarsky, T Istomina, L Kulminskaya// European pacing, arrhythmias and cardiac electrophysiology Europace supplements 2007 Vol 9(3) P 46

Подписано в печать 04 05 2008 Гарнитура «Times New Roman» Уч -изд л 1,0 Гираж 100 экз Заказ № 465

ООО «Издательский центр CI МУ» г Архашельск пр 1роицкий, 51, каб 2331 Телефон (8182) 206-190