Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина в поликлинических условиях: значение фармакогенетического тестирования

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

Гаврисюк Елена Васильевна

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕПРЯМОГО АНТИКОАГУЛЯНТА ВАРФАРИНА В ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ: ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ

14.03.06- Фармакология, клиническая фармакология 14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2015

4 ДЕК 2014

005556162

Диссертация выполнена в Центре клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии с курсом института последипломного образования ГБОУ ВПО Ярославская государственная

медицинская академия Минздрава России Александр Леонидович Хохлов

- доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России Леонид Иванович Дворецкий

Ведущая организация:

- Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Российский университет дружбы народов Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита состоится « 20 »_01_2015 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке 1МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте www.mrna.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

доктор медицинских наук, профессор

Дмитрий Алексеевич Сычев

доктор медицинских наук, профессор

Валерий Федорович Маринин

Ученый секретарь диссертационного совета

Дарья Евгеньевна Архипова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Различные виды тромбоэмболических осложнений — одна из основных причин смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран [Talmage, 2009]. Совершенствование диагностики и лечения заболеваний, в основе патогенеза которых лежит тромбообразование и окклюзия сосудов, позволяет выявлять все большее число больных, которым необходимо принимать препараты, снижающие свертываемость крови. Важное место среди этих препаратов занимают пероральные антикоагулянты непрямого действия (АКНД) из класса кумаринов, так называемые антагонисты витамина К. Доказана их эффективность при первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта, у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий [Hart, 2007].

Анализ объединенной базы исследований по антитромботической терапии в сравнении с плацебо показал, что терапия варфарином снижает риск всех инсультов в среднем на 67%, тогда как применение ацетилсалициловой кислоты снижает данный показатель только на 22% [Ederhy, 2006].Профилактическое применение варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в дозе, корригированной по MHO, снижает общую смертность на 25% [ Hylek, 2003; Hart, 2007].

Однако применение АКНД в широкой практике ограничено из-за возможности развития такого серьезного побочного эффекта как кровотечения. В среднем, кровотечения на фоне терапии АКНД развиваются с частотой 26%. При этом риск развития больших кровотечений, т.е. приводящих к смерти или госпитализации достигает 4% в год [Fihn, 1993]. По данным исследований, на фоне приема АКНД угрожающие жизни кровотечения развиваются с частотой 1.5-5 на каждые 100 пациентов в год [Van der Meer, 1996; Torn, 2005]. Поэтому актуальность проблемы контроля фармакотерапии АКНД, стандартизации лабораторной диагностики и профилактики развития побочных эффектов лечения не подлежит сомнению.

Важным аспектом при назначении АКНД является эффективное сотрудничество между врачом и пациентом, в частности обучение последнего

навыкам самоконтроля и правилам поведения при приеме АКНД, так как это значительно повышает эффективность терапии и снижает риски развития кровотечений [Jonson, 2004; Radaeli, 2010; Winans, 2010]. Помимо обучения пациентов, немаловажным остается вопрос подбора индивидуальной начальной дозы АКНД. Данные зарубежных и российских исследований показали, что подбор начальной дозы АКНД на основе фармакогенетического тестирования значительно повышает безопасность лечения и сокращает сроки подбора индивидуальной дозы препарата [Gage, 2003; Epstein, 2010; Сычев Д.А., 2007; Антонов И.М., 2010].

Работа с АКНД в поликлинических условиях обладает рядом особенностей, таких как прерывистый контакт пациента с врачом, трудности контроля выполнения рекомендаций, одновременное наблюдение пациента несколькими специалистами и пр. Все это создает определенные барьеры для эффективной фармакотерапии АКНД. Таким образом, представляется оптимальным применение индивидуального подхода, с учетом факторов риска «неадекватного» лекарственного ответа при условии наличия высокой приверженности пациентов лечению.

Цель работы

Выявить основные проблемы, возникающие при терапии непрямым ангикоагулянтом варфарином в поликлинических условиях, обосновать подходы к оптимизации фармакотерапии данным препаратом с использованием фармакогенетического тестирования в сочетании с методами, повышающими комплаенс, у российских пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и разработать комплексный алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях. Задачи исследования

1. Проанализировать данные амбулаторных карт в одной из городских поликлиник г.Москвы и дать оценку практики применения варфарина с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий на современном этапе.

2. Оценить эффективность подбора индивидуальной дозы варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических

условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом.

3. Оценить стабильность антикоагулянтного эффекта при применении варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом (частота эпизодов гипокоагуляции и гиперкоагуляции).

4. Оценить безопасность применения варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом (частота кровотечений на фоне лечения).

Научная новизна

Данная работа является первой в России, в которой применен фармакогенетический подход к подбору начальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина у российских больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях. Впервые разработан алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях, включающий в себя выбор начальной дозы варфарина с учетом результатов фармакогенетического тестирования по локусам СУР2С9 и УКОЯС1, использование дополнительных средств, улучшающих приверженность пациентов лечению. Впервые проведен анализ работы с АКНД в поликлинических условиях и оценены преимущества комплексного подхода при фармакотерапии варфарином, по сравнению с традиционным, в плане эффективности и безопасности лечения пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий. Практическая значимость.

1. На основе полученных данных фармакоэпидемиологического анализа определены предпосылки к совершенствованию фармакотерапии варфарином в поликлинических условиях и обоснована рациональность применения комплексного алгоритма работы с варфарином, включающего подход к дозированию варфарина с использованием фармакогенетического тестирования в сочетании с методами, влияющими на комплаенс при фармакотерапии.

2. Внедрен в клиническую практику в поликлинических условиях комплексный алгоритм подбора индивидуальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина,

основанный на результатах фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al., сочетающий методы, влияющие на комплаенс.

3. Внедрено исследование полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*l, VKORC1*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину в поликлинических условиях.

4. Внедрено в практику участкового терапевта использование портативного коагулометра с целью оперативного контроля уровня коагуляции у пациентов, получающих непрямые антикоагулянты.

5. Разработана методическая литература для пациентов с рекомендациями по применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антикоагулянтной терапии и методах самоконтроля лечения.

6. Разработаны тест-системы контроля уровня знаний пациента об особенностях терапии антикоагулянтами и степени приверженности пациента лечению, а также практические рекомендации по использованию их в клинической практике участкового терапевта.

Личное участие автора.

Автор провел фармакоэпидемиологический анализ реальной практики применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS 2 в поликлинических условиях. На основе проведенного анализа автор разработал комплексный алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях у данной группы пациентов и произвел подбор индивидуальной дозы варфарина в поликлинических условиях с использованием вышеуказанного алгоритма у 40 пациентов группы риска. В процессе работы автором производился самостоятельный забор материала для генетического исследования, осуществлялся контроль MHO с использованием портативного коагулометра. На основании проведенного генетического анализа выполненного к.б.н. Игнатьевым И.В. и к.б.н. Казаковым Р.Е., автор произвёл расчет начальной дозы варфарина с последующим ее назначением, а также вел наблюдение за больными в период 6 месяцев со дня назначения терапии. Автором разработана и

использована в практике в рамках комплексного алгоритма методическая литература для пациентов, получающих варфарин, тест на определение уровня знаний пациента по результатам обучения и степени приверженности пациента лечению.

Также автор произвёл статистические расчеты и анализ окончательных результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту.

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений в поликлинических условиях не соответствует требованиям международных рекомендаций по применению варфарина у пациентов данной группы.

2. Внедрение в поликлиническую практику комплексного алгоритма подбора индивидуальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина, основанного на результатах фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al., сочетающего методы, влияющие на комплаенс, способствует значительному повышению качества антикоагулянтной терапии, эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина и повышению стабильности антикоагулянтного эффекта у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Публикации.

По материалам работы опубликовано 7 печатных работ в журналах и сборниках материалов конференций из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XIV международном конгрессе МОООФИ «Справедливость, Качество, Экономичность: от общегосударственных решений до решений на уровне больницы» (7 декабря 2011 года, г. Москва), VIII научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (23 мая 2012г., г.Москва), Российском конгрессе кардиологов (4 октября 2012 года, г.Москва), на заседании Ученого совета центра клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздрава РФ (25 июня 2013 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, перечисления результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Материал диссертации изложен на 122 страницах машинописного текста и содержит 18 таблиц и 24 рисунка, 9 приложений.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует шифрам научных специальностей 14.03.06 -фармакология, клиническая фармакология; 14.01.04 - внутренние болезни и формулам специальностей. Фармакология, клиническая фармакология - область науки, изучающая взаимодействие лекарственных средств с живыми системами посредством химических механизмов, путем связывания с регуляторными молекулами, активацией или ингибированием процессов, происходящих в организме. Внутренние болезни - область медицинской науки, изучающая этиологию, патогенез, семиотику, диагностику, прогноз и профилактику заболеваний внутренних органов.

В соответствии с формулами специальностей 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки), 14.01.04 - внутренние болезни в диссертационном исследовании научно обоснованы и разработаны методические подходы к оптимизации фармакотерапии непрямым антикоагулянтом варфарином в поликлинических условиях у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий с использованием результатов фармакогенетического тестирования и методов, повышающих комплаенс, проведена оценка эффективности применения комплексного алгоритма работы с варфарином в поликлинических условиях в сравнении с традиционным методом, даны предложения по внедрению нового алгоритма работы в широкую клиническую практику.

Диссертация также соответствует областям исследований специальностей 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология (пункт 18. Разработка и оптимизация методов фармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов с учетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженности фармакотерапии (комплаентности)) и 14.01.04 -внутренние болезни (пункт 4. Изучение механизмов действия, эффективности и

безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состоит из двух частей, направленных на поэтапное решение поставленных задач: фармакоэпидемиологический анализ качества терапии АКНД в поликлинических условиях, разработка комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях и проспективное нерандомизированное исследование с «историческим контролем».

В ходе проведения фармакоэпидемиологического анализа произведена оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболий в одной из городских поликлиник г.Москвы. В группу исследования включены 84 пациента с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболий по шкале CHADS2. Источником информации в данном исследовании служили данные статистического кабинета поликлиники, данные амбулаторных карт пациентов, данные документов учета назначения льготных лекарственных препаратов.

На момент исследования у всех пациентов имелись показания к приему АКНД (варфарина): постоянная форма фибрилляции предсердий по данным медицинской документации, высокий риск тромбоэмболий по шкале CHADS2 (2 и более балла) [ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation], Давность постоянной формы фибрилляции предсердий в группе варьировала от 1 года до 15 лет.

На основании проведенного анализа разработан комплексный алгоритм терапии варфарином, сочетающий подбор индивидуальной дозы врарфарина с учетом данных генетического тестирования и методы, повышающие комплаенс.

В ходе открытого проспективного нерандомизированного исследования с «историческим» контролем произведена оценка применения комплексного алгоритма работы с АКНД у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в условиях поликлиники.

В контрольную группу вошли пациенты (п=40), получавшие терапию варфарином в поликлинических условиях по стандартному алгоритму на момент проведения исследования. Анализ получаемой антикоагулянтной терапии варфарином в группе контроля был произведен по данным медицинской документации (амбулаторные карты, выписные эпикризы стационаров, заключения врачей-консультантов). В экспериментальную группу вошли пациенты (п=40) с постоянной формой фибрилляцией предсердий, имеющие 2 и более балла по шкале CHADS2, не получающие терапию АКНД на момент начала исследования. Подбор индивидуальной дозы варфарина и дальнейшее наблюдение за пациентами данной группы осуществлялось по разработанному комплексному алгоритму.

В результате исследования анализировались данные, полученные в течение 6 месяцев наблюдения. После подбора индивидуальной дозы варфарина измерение MHO выполнялось 1 раз в месяц, или по необходимости — при развитии эпизодов гипокоагуляций и/или кровотечений. Целевой диапазон MHO составил 2,0-3,0. Эпизодами чрезмерной гипокоагуляции считались все случаи превышения терапевтического диапазона.

Сравнительная характеристика групп пациентов представлена в разделе «Материалы и методы исследования»

Определение показателя MHO. Определение MHO производилось в образцах капиллярной крови на приборе CoaguChekXS («Roche», Швейцария).

Фармакогенетическое тестирование. Идентификацию генотипов проводили на амплификаторе «Терцик ТП4-ПЦР01» («ДНК-Технология», Россия) методом ПЦР-ПДРФ на безе Центра клинической фармакологии НЦ ЭСМП.

Терапия варфарином. Пациентам основной группы проспективного исследования назначался варфарин («Никомед», Дания) в начальной дозе, рассчитанной по алгоритму Gage et al., далее коррекция дозы осуществлялась по показателям MHO в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Терапия варфарином у пациентов группы фармакоэпидемиологического анализа и в контрольной группе осуществлялась по стандартному алгоритму согласно инструкции по применению варфарина и рекомендациям ВНОК. В основной группе проспективного исследования также применялись методы, повышающие комплаенс: обучение пациентов навыкам самоконтроля, экспресс-

диагностика MHO, тестирование на уровень знаний и степень мотивации к лечению и пр.

Статистическая обработка результатов. Анализ результатов выполнен методами непараметрической статистики (двусторонний критерий Фишера, метод Манна-Уитни) с помощью статистических программ Biostat и Instat.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 1. Результаты эпидемиологического анализа качества терапии АКНД у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях.

Только в 51% (п=43) случаев варфарин был назначен пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском ТЭО в поликлинических условиях, у которых отсутствовали противопоказания к приему варфарина. Лишь у 27% (п=23) пациентов, нуждающихся в приеме варфарина, доза препарата была подобрана по MHO, что составило чуть больше половины пациентов (53%), которым был назначен варфарин. Только 8% (п=7) нуждающихся в приеме варфарина пациентов, получали адекватную терапию варфарином в поликлинических условиях. То есть, поддерживался целевой уровень коагуляции на фоне приема варфарина и осуществляется регулярный контроль MHO.

Рисунок 1.Терапия варфарином в поликлинических условиях.

■ Варфарин не назначен при наличии показаний, n=41

Получают варфарин, контроль терапии не осуществляется, данных о подборе дозы нет, п=20

« Получают варфарин в дозе подобранной по MHO, контроль лечения

нерегулярный, целевой уровень коагуляции не поддерживается, п=16 « Получают варфарин в дозе подобранной по MHO, регулярный контроль MHO, эффективно поддерживается целевой уровень коагуляции, п—7

Проведенный анализ выявил следующие основные проблемы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с постоянной формой фибрилляцией предсердий на поликлиническом этапе:

1. Не все пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий из группы высокого риска развития ТЭО в поликлинических условиях получают терапию, направленную на профилактику тромбоэмболических осложнений. Согласно нашим данным 39%(п=33) пациентов ее не получают и 10% (п=8) получают ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе ЮОмг/сут при наличии показаний к приему АКНД.

2. Препараты группы АКНД (варфарин), показанные к приему у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий из группы высокого риска развития ТЭО при отсутствии противопоказаний к их приему, назначаются в поликлинических условиях лишь в половине случаев (п=43, 51%). При этом из 43 пациентов, получающих варфарин, лишь у 7 пациентов по нашим данным достигается целевой диапазон коагуляции и регулярно контролируется MHO на фоне лечения. Таким образом, в 84% (п=36) случаев терапия АКНД не соответствует действующим рекомендациям по его приему и, следовательно, не эффективна. К тому же прием варфарина без надлежащего контроля уровня MHO повышает риск развития осложнений терапии.

3. Адекватную антикоагулянтную терапию в поликлинических условиях получает лишь незначительное число пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий из группы высокого риска развития ТЭО (8%, по нашим данным).

Наиболее распространенны! ошибки при терапии варфарином выявлены следующие:

1. Назначение фиксированной дозы варфарина (2,5мг/сут или 5 мг/сут) без последующих попыток подбора индивидуальной дозы препарата под контролем уровня коагуляции (по нашим данным, 24% пациентов группы высокого риска).

2. Отсутствие регулярного контроля уровня коагуляции на фоне лечения, даже в случае достижения целевого диапазона MHO на фоне приема варфарина

(по нашим данным, 43% пациентов).

3. Назначение стартовой дозы варфарина 2,5 мг - 49% (п=21), при этом целевой диапазон MHO был достигнут только в 4 случаях (19%) Таким образом, подтверждена проблема неадекватной профилактики системных тромбоэмболий у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий на поликлиническом этапе.

2. Комплексный алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях: На основании полученных данных эпидемиологического анализа и проведенного анализа литературных источников нами был предложен комплексный алгоритм работы с АКНД варфарином в поликлинических условиях, который включал в себя:

1. Подбор индивидуальной дозы варфарина с учетом данных фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al. fwww.warfaringdosing.orgl.

2. Контроль уровня коагуляции портативным коагулометром на приеме у врача с последующим обучением его использованию в домашних условиях.

3. Обучение пациента навыкам самоконтроля и первой медицинской помощи при развитии осложнений на фоне терапии варфарином с использованием методической литературы (приложение 2).

4. Активный контроль уровня знаний пациента и комплаенса в процессе лечения с использованием тест-опроса (приложение 3,4)

5. Активный контроль явок пациента на этапе подбора дозы препарата с использованием регистра пациентов, получающих варфарин

6. Организация времени приема врача

Таблица 1.

Алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях.

До начала 1. Определение показаний/противопоказаний к приему

приема варфарина

варфарина 2. Оформление медицинской документации, внесение в

регистр пациентов, получающих варфарин

3. Разъяснительная беседа, выдача методической

литературы

4. Согласие пациента на медицинское вмешательство

5. Забор крови на генетическое исследование

6. Определение исходного MHO портативным коагулометром

1-й день приема варфарина Назначается расчетная доза (РД) варфарина по алгоритму Gage et al. Если РД < 2,5 мг/сут, назначается двойная РД в течение 2-х дней с последующим переходом на РД под контролем MHO. Визит к врачу на 3-й день.

2-й день Прием варфарина в рекомендованной дозе

3-й день Контроль MHO портативным коагулометром на приеме врача/ на дому MHO <2,0 прибавить '/з таблетки (1,25 мг), если носитель CYP2C9*2 или CYP2C9*3 -прибавить 'Л таблетки (0,625 мг). Контроль MHO на 5-й день.

MHO = 2,0-3,0 Контроль MHO на 5-й день

MHO >3,0 Уменьшить дозу на 'А таблетки (0,625 мг)

MHO >4,0 Пропуск приема 1 день. Далее уменьшить дозу на Vi таблетки (1,25 мг). Контроль MHO на 5-й день.

5-й день Контроль MHO портативным коагулометром на приеме врача/ на дому Действия по алгоритму 3-го дня. Если подбор индивидуальной дозы варфарина занимает более 5 дней и это не связано с нарушением рекомендаций врача, рекомендовано контроль MHO осуществлять каждый день.

Первый месяц лечения Контроль MHO еженедельно после подбора индивидуальной дозы в течение месяца от начала лечения

Далее Через месяц после подбора индивидуальной дозы варфарина провести тестирование на определение уровня знаний пациента и уровень комплаенса. При низких результатах провести дополнительную беседу, осуществлять дополнительный внеплановый контроль MHO. При удовлетворительных результатах теста - контроль MHO ежемесячно.

3. Результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования по применению комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях в сравнении с традиционным подходом.

Качество терапии АКНД определяется критериями эффективности и безопасности применения лекарственных средств этой группы. Главная цель терапии АКНД при постоянной форме фибрилляции предсердий - снизить частоту

развития тромбоэмболий на фоне заболевания. Критериями качества антикоагулянтной терапии АКНД служат быстрое достижение целевого диапазона MHO, эффективное поддержание целевого уровня коагуляции, регулярный контроль MHO. Частота развития кровотечений на фоне терапии АКНД определяет параметры безопасности терапии. Основным критерием эффективности антикоагулянтной терапии является отсутствие ТЭО на фоне лечения.

Таблица 2.

Сравнение групп по основным параметрам.

Основная группа, Контрольная группа,

п=40 п=40 Р

1. Общие характеристики:

Возраст пациентов 53 -75 лет От 54 - 75 лет 0,9735

Тендерный состав Женщины/мужчины: -24/16 Женщины/мужчины: -21/19 0,6525

Постоянная форма фибрилляции

Показания к приему варфарина предсердий,

высокий риск ТЭО по шкале CHADS2

Длительность терапии

варфарином на момент начала нет 1-5 лет

исследования

Длительность постоянной

формы фибрилляции 1-20 лет 1-20 лет 0,2157

предсердии

Риск ТЭО по шкале CHADS2 2,8 балла 2,85 балла 0,8231

2. Наличие сопутствующих заболеваний:

ИБС 40 40 »0,05

Гипертоническая болезнь: 38 39 0,5562

пике 12 10 0,8023

ОНМК 3 11 0,0394

Другие тромбоэмболии (ТЭЛА, 1 2 0,5562

тромбофлебиты)

НК 32 39 0,0338

3. Сопутствующая терапия:

Антиаритмические препараты 40 40 »0,05

ИАПФ 28 35 0,1010

Нитраты 2 10 0,0284

Статины 6 12 0,1807

Мочегонные 6 13 0,1147

Блокаторы кальциевых каналов 7 11 0,2029

Сартаны 3 2 0,6442

Триметазидин 2 3 0,6442

Другие антикоагулянты (клопидогрел) 0 1 0,3134

Антиагреганты (аспирин) 0 8 0,0091

3.1. Оценка эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина

Целевое MHO было достигнуто в 100% в основной группе, тогда как в

группе контроля целевой уровень коагуляции достигнут в 40 % случаев (п=16), при

этом у 9 пациентов в группе контроля подбор индивидуальной дозы варфарина

производился в стационарных условиях.

Рисунок 2. Подбор дозы варфарина.

| 120 ..........................................................................................................................................................................................................................................................................................................

| loo {....................................щи ...........

I 80 4.......................................HBBHHIi...............................................................................................................................................................................................................................

i 60 40 20 0

Основная группа Контрольная группа

■ Доза варфарина подобрана,% Доза варфарина не подобрана, %

Основная группа, п=40 Контрольная группа, п=40

Доза подобрана 40 16

Доза не подобрана 0 24

р<0,0001

Коэффициент корреляции между расчетной и подобранной дозой варфарина в основной группе составил - 0,93 (95% С1: 0,88-0,96; р<0,0001). То есть предсказательная ценность выбранного нами алгоритма расчета начальной дозы варфарина была очень высока.

Рисунок 3. Корреляция расчетной индивидуальной дозы варфарнна (алгоритм

Gage et al.) и подобранной дозы варфарина (основная группа).

4 ..................—-----------

♦ ■#>♦ ♦

3 ...................48.............♦...............................................,.............................................,..............................................,...........................................................................................

3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00

Таким образом, следует отметить, что при применении стандартного алгоритма подбора варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях целевые значения MHO были достигнуты в 40% случаев, т.е. меньше, чем у половины пациентов контрольной группе. Т.е. 59% пациентов группы контроля принимали не эффективную дозу варфарина.

3.2. Стабильность антикоагулянтного эффекта на фоне терапии варфарином.

В основной группе эпизоды гипокоагуляции (МНО>3,0) спустя месяц от начала лечения встречались в 6,5 раз реже, чем в контрольной группе. При этом, в основной группе эпизоды гипокоагуляции не привели к развитию кровотечений и после коррекции дозы варфарина у пациентов были достигнуты стабильные целевые значения MHO.

Рисунок 4. Эпизоды гипокоагуляции в течение 6 месяцев наблюдения на фоне терапии варфарином (через месяц от начала лечения) в контрольной и основной группах.

Эпизоды гнпокоагуляцин, %

30 20

Основная группа Контрольная группа

Основная группа Контрольная группа

МНО >3,0 2 13

МНО 2,0-3,0 38 27

р= 0,0031

В основной группе эпизоды гиперкоагуляции спустя месяц от начала приема варфарина наблюдались в 12 раз реже, чем в группе контроля. При этом у пациентов группы контроля на фоне приема варфарина наблюдались ТЭО в 15% случаев, в основной группе эпизодов ТЭО не наблюдалось.

Рисунок 5. Эпизоды гиперкоагуляции на фоне терапии варфарином (через месяц от начала лечения).

Эпизоды гиперкоагуляции, %

..............................................................................................................................................................................................................................то.......................................................................

7,5

Основная группа Контрольная группа

Уровень МНО Основная группа Контрольная группа

МНО <2 3 36

МНО 2,0-3,0 37 4

Р « 0,05

Показатель «процент нахождения МНО в терапевтическом диапазоне» в основной группе составил 79%, тогда как в группе контроля - 32% (р<0,0001). То есть применение комплексного алгоритма повышает стабильность уровня

коагуляции на фоне лечения и процент нахождения MHO в терапевтическом диапазоне на 47%.

3.3. Качество контроля уровня коагуляции на фоне терапии

В основной группе за период наблюдения (6 месяцев) у всех пациентов (100%) производился регулярный ежемесячный контроль MHO. Следует отметить, что явка для ежемесячного контроля уровня коагуляции осуществлялась пациентами самостоятельно без предварительного звонка врача.

В группе контроля ежемесячно осуществляли контроль - 8% пациентов (п=3), вообще не осуществляли контроль MHO - 5% (п=2). Остальные пациенты контролировали MHO с различной частотой (рисунок 6). Допустим, что хороший уровень контроля MHO - проведение от 80 до 100% рекомендованных измерений MHO (т.е. 5-6 измерений за 6 месяцев), средний уровень контроля MHO -проведение от 40 до 79% рекомендованных измерений MHO (т.е. 3-4 измерения MHO за 6 месяцев), и низкий уровень контроля MHO - проведение менее 39% рекомендованных измерений MHO. Тогда в основной группе в 100% отмечен хороший уровень контроля MHO, тогда как в контрольной группе хороший уровень - 23%, средний уровень - 43%, низкий уровень - 35%. Рисунок 6. Регулярность контроля MHO (в течение 6 мес. от начала лечения).

120% 100% 80% 60% 40% 20%

100,00%

43% 35%

23% МШЩК ШЩ.....

. ... ■■

Основная группа, п=40 Контрольная группа, п=40

• Хороший уровень контроля MHO > Средний уровень контроля MHO

• Низкий уровень контроля MHO

Применение методов, повышающих комплаенс, у пациентов основной группы способствовали повышению мотивации пациентов к лечению и степени ответственности за свое здоровье, а контроль MHO осуществлялся пациентами ежемесячно и самостоятельно.

3.4. Частота осложнений и тромбоэмболии на фоне терапии варфарином.

В группе контроля всего зарегистрировано тромбоэмболических осложнений на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий у 17 пациентов (42,5%), и у 6 из них ТЭО развились на фоне приема варфарина, из них у 3 пациентов варфарин был назначен для вторичной профилактики ТЭО. В основной группе ТЭО за период наблюдения не зарегистрировано.

Рисунок 7. Частота тромбоэмболических осложнений на фоне терапии

варфарином.

100%

85%

15%

0%

Основная группа, п=40 Контрольная группа, п=40

■ ТЭО не зафиксированы я ТЭО зафиксированы на фоне приема варфарина

Основная группа Контрольная группа

Тромбоэмболии есть 0 6

Тромбоэмболии нет 40 34

р=0,0338

В контрольной группе согласно медицинской документации зарегистрировано 5 эпизодов серьезных кровотечений: 3 - ЖКК, 1 - гемартроз и 1 -гемофтальм. У 2 пациентов согласно документации доза варфарина подобрана по MHO. Во всех случаях кровотечения развивались на фоне гипокоагуляции (МНО>3,0), из них у 4 пациентов наблюдались эпизоды гиперкоагуляции (МНО<2,0) в процессе лечения, то есть уровень коагуляции на фоне лечения был крайне нестабилен.

Рисунок 8.

Частота кровотечений на фоне терапии варфарином.

120% 100% 80% 60% 40% 20%

100%

87%

.............13%..................................

0%

Основная группа, п=40

я Кровотечений нет

Контрольная группа, п=40 Кровотечения есть

Основная группа Контрольная группа

Кровотечения есть 0 5

Кровотечений нет 40 35

р= 0,05

В целом следует отметить, что группа контроля отличается низким уровнем контроля MHO (35% пациентов). Именно это является основным фактором риска развития кровотечений на фоне терапии варфарином в поликлинических условиях. Не было зарегистрировано ни одного случая «малых» кровотечений при наличии «больших» кровотечений. Скорее всего, «малые» кровотечения просто не были зафиксированы в медицинской документации или пациенты не обращались к врачу в виду того, что не придавали должного значения симптомам кровоточивости, так как не располагали необходимыми знаниями.

В основной группе не было эпизодов «больших» кровотечений, но зафиксировано всего 5 случаев «малых» кровотечений.

Следует отметить, что регулярные визиты к врачу в период подбора дозы, целевой опрос на приеме врача, информирование пациентов о возможных осложнениях лечения позволили выявить и зафиксировать даже самые незначительные случаи кровоточивости в основной группе.

ВЫВОДЫ:

1. Только 51% (п=43) пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском развития ТЭО, имеющих показания к приему АКНД при отсутствии противопоказаний, в поликлинических условиях получают терапию АКНД (варфарин). При этом только 8% (п=7) получают адекватную терапию

21

варфарином в поликлинических условиях, т.е. доза варфарина подобрана по MHO, эффективно поддерживается целевой уровень коагуляции, регулярно осуществляется контроль MHO.

2. Применение комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях позволяет достигнуть целевых значений MHO в 100% случаев , тогда как использование стандартного алгоритма - в 40% случаев (р<0,0001).

3. В основной группе эпизоды гипокоагуляции (МНО>3,0) спустя месяц от начала лечения встречались в 6,5 раз реже, чем в контрольной группе (р=0,0031): частота эпизодов гипокоагуляции через месяц от начала лечения в основной группе составляет 5%, в контрольной группе - 32,5%

4. В основной группе эпизоды гиперкоагуляции спустя месяц от начала приема варфарина наблюдались в 12 раз реже, чем в группе контроля (р « 0,05): частота эпизодов гиперкоагуляции в основной группе 7,5 %, в контрольной группе -90 %.

5. При применении комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях наблюдаются более стабильные показатели уровня коагуляции: процент нахождения MHO в терапевтическом диапазоне в основной группе - 79%, в контрольной группе - 32% (р<0,0001). При этом в основной группе в 100% отмечен хороший уровень контроля MHO, в контрольной группе хороший уровень - 23%, средний уровень - 43%, низкий уровень - 35%.

6. При применении комплексного алгоритма работы с АКНД в основной группе отсутствовали эпизоды кровотечений, частота «больших» кровотечений в контрольной группе составила 13% (р=0,05). Тромбоэмболии на фоне приема варфарина в основной группе отсутствовали, частота ТЭО в контрольной группе -15% (р=0,0338).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью повышения качества и эффективности применения АКНД варфарина в поликлинической практике следует рекомендовать использование комплексного алгоритма, сочетающего методы, повышающие комплаенс, и подбор индивидуальной дозы на основе фармакогенетического тестирования по формуле Gage et al.

2. С целью воздействия на факторы, влияющие на комплаенс и снижения риска невыполнения рекомендаций врача на фоне приема варфарина рекомендовано

использование в клинической практике методической литературы для пациентов, получающих варфарин и анкет для оценки уровня знаний пациента и уровня приверженности лечению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сычев Д.А., Муслимова О.В., Гаврисюк Е.В., Косовская A.B., Кукес В.Г. «Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств».//Тегга Medica. 2011. № 1. С. 4-9.

2. Сычев Д.А., Муслимова О.В., Гаврисюк Е.В., Косовская A.B., Кукес В.Г., Цветов В.М. «Фармакогенетическое тестирование: принципы клинического применения и интерпретации результатов».// Справочник заведующего КДЛ. 2011. №3. С.22-34.

3. Сычев Д.А., Гаврисюк Е.В., Поликарпова O.A., Аль-Ахмед Фейсал, Кукес В.Г. «Методология создания и функционирования центров персонализированной антикоагулянтной терапии: взаимодействие лабораторных и клинических методов повышения эффективности и безопасности фармакотерапии». // Справочник заведующего КДЛ,- 2011,-№10,- с. 5-12.

4. Гаврисюк Е.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Маринин В.Ф., Мнлованова В.В., Коссовская A.B., Аль-Ахмед Фейсал, Кукес В.Г. «Анализ применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях».// Клиническая фармакология и терапия, 2012.-N 1.-С.42-46.

5. Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Выдрина Н.Д., Чикало А.О., Маринин В.Ф. «Проблемы организации терапии непрямыми антикоагулянтами в амбулаторных условиях».// Вестник Рсоздравнадзора, 2012,- №1-с.28-34.

6. Третьяков А.Ю., Выдрина Н.Д., Сычев Д.А., Казаков P.E., Гаврисюк Е.В., Кукес И.В., Дмитриев В.А., Захарченко С.П., Ромащенко О.В., Шиленок В.Н., Денисенко О.Н. «Влияние полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 на антикоаглуянтный эффект и поддерживающую дозу фениндиона у пациентов с

фибрилляцией предсердий (результаты пилотного исследования)». // Клиническая фармакология и терапия, 2012.- №2,- с. 26-29.

7. Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А., Чикало А.О., Гаврисюк Е.В., Кукес В.Г. «Клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина в клинической практике».// Медицинская генетика, 2013. №1. с.36-39.

СОКРАЩЕНИЯ: УКОНС1

СУР2С9

АКНД

АГ

ГБ

ИИ

ИБС

ЛС

МНО

ОНМК

ППТ

СД

ТИА

ТЭО

витамин К-эпоксид редуктаза (соответствующий ген обозначен курсивом)

цитохром Р450 2С9

(соответствующий ген обозначен курсивом)

антикоагулянты непрямого действия Артериальная гипертензия Гипертоническая болезнь Ишемический инсульт Ишемическая болезнь сердца лекарственное средство международное нормализованное отношение, показатель,

характеризующий свертываемость крови, чем он выше, тем свертываемость ниже Острое нарушение мозгового кровообращения

Площадь поверхности тела (формулу вычисления см. в тексте) Сахарный диабет Транзиторная ишемическая атака тромбоэмболические осложнения 24

Подписано в печать: 17.10.2014 Объем: 1,0 усл. п. л. Тираж: 75 шт. Заказ № 069 Отпечатано в типографии «Реглет» 125009, г. Москва, Страстной бульвар, д. 4 +7(495)978-43-34; www.reglet.ru