Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности альбуминсвязывающей функции плазмы у детей с гипербилирубинемией в неонатальном периоде и способы ее коррекции

На правах рукописи

игИ^-

005049068

Логинова Анна Андреевна

ОСОБЕННОСТИ АЛЬБУМИНСВЯЗЫВАЮЩЕЙ ФУНКЦИИ

ПЛАЗМЫ У ДЕТЕЙ С ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ И СПОСОБЫ ЕЕ КОРРЕКЦИИ

14.01.08- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 ] ЯНВ 2013

Самара-2013

005049068

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Каганова Татьяна Ивановна Официальные оппоненты:

Захарова Людмила Игоревна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра детских болезней, профессор.

Евстифеева Галина Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра педиатрии, заведующий кафедрой.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « ^ 2013 года в^ ^ часов на заседа-

нии диссертационного Совета Д 208.085.04 при ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России по адресу: 443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171). Автореферат разослан «// 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совет,"

доктор медицинских наук, профессор

Гасилина Е.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гипербилирубинемия развивается у всех новорожденных детей в первые дни жизни, но появление желтушного окрашивания отмечается только у половины младенцев и определяется особенностями ли-пидного обмена, строением подкожно- жировой клетчатки, индивидуальным оттенком кожи, состоянием кровотока (Иссельбахера К.Д.,1996; Володин H.H. и др.,2006).

До настоящего времени нет единых критериев диагностики неонаталь-ной желтухи. Термин «физиологическая желтуха» не отражает сущности процесса, происходящего в организме, так как желтуха бывает не у всех детей (Таболин В.А.Д997; Хазанов А.И.,2009).

Чрезвычайно неблагоприятным является рост в России частоты неона-тальной желтухи - с 47 %о в 1999 году в 1,5 раза за первые три года. С 2002 года неонатальная желтуха по данным официальных отчетов стабильно регистрируется с частотой 70-80%о , то есть занимает третье место в структуре заболеваемости рожденных в физиологические сроки детей, уступая по частоте лишь перинатальному поражению нервной системы и внутриутробной гипотрофии. Как минимум одному из 10-12 детей необходимо обеспечение специального ухода в родильном доме в связи с гипербилирубинемией. Стремительный рост частоты неонатальной желтухи неуточненного генеза требует углубленного безотлагательного изучения данного феномена (Эрман JI.B. и др. 2001; Суханова Л.П., 2007).

Продолжительность желтухи у каждого 3-4 новорожденного ребенка с транзиторной гипербилирубинемией, переходит границы первого месяца жизни (Tiker F.,Guracan B.,Tarcan А.,2002; Сибилева E.H., Чака A.A.,2004; Амзаракова Т.Ф., Душина А.К., 2010).

Желтуха у любого ребенка старше трех недель должна вызывать подозрение на заболевание и побуждать к соответствующей оценке. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с целью выявить гемолитический, паренхиматозный и механический вариант гипербилируби-немии. Умение распознать желтуху, отнести ее в ту или иную группу, выбрать тактику лечения - все это определяет не только ближайший, но и отдаленный прогноз развития ребенка (D'Agata I.D., Balisteri W.F.,1999; Володин H.H., Дегтярева A.B., Дегтярев Д.Н.,2004; Анастасевич. JI.A., Симонова JI.B.,2006).

Альбумин принимает активное участие в метаболизме билирубина, но альбуминсвязывающая функция плазмы у детей при затянувшейся неонатальной желтухе ранее не изучалась. Перспективность клинического исследования свойств альбумина у детей с желтухой может с одной стороны объяснить причину персистирующей гипербилирубинемии, а с другой стороны помочь в организации лечебно - профилактических мероприятий у новорожденных детей. Нерешенные вопросы в данной области определили цели и задачи работы.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения детей с неона-тальной желтухой в зависимости от состояния альбуминсвязывающей функции плазмы.

Задачи исследования:

1. Исследовать альбуминсвязывающую функцию плазмы у детей с гиперби-лирубинемией по показателям общей и эффективной концентрации альбумина.

2. Определить особенности перинатального анамнеза, течения периода ново-рожденности у детей с затянувшейся неонатальной желтухой в зависимости от состояния альбуминсвязывающей функции плазмы.

3. Проанализировать влияние качества питания ребенка и матери на альбуминсвязывающую функцию плазмы.

4. Выявить факторы провоцирующие развитие затяжных форм гипербилиру-бинемии и определить прогностические критерии длительности неонатальной желтухи у детей.

5. Разработать рекомендации по тактике ведения детей с неонатальной желтухой для практического врача.

Научная новизна работы.

Впервые исследована альбуминсвязывающая функция плазмы у детей с затянувшейся неонатальной желтухой. Установлена зависимость между функциональным состоянием альбумина и длительностью желтухи у новорожденного ребенка. Уточнены факторы, приводящие к снижению связывающей способности альбумина. Исследование позволило выявить новые патогенетические механизмы желтухи, связанной с грудным вскармливанием. Разработана научно обоснованная программа ведения детей с затянувшейся неонатальной желтухой.

Практическая значимость работы:

Выявлены прогностические сценарии развития синдрома гипербили-рубинемии новорожденного, которые позволяют ориентироваться при определении тактики медицинского наблюдения за ребенком для индивидуализации профилактики и лечения неонатальной желтухи.

В план обследования детей с затянувшейся неонатальной желтухой рекомендуется добавить флуоресцентный метод определения общей и эффективной концентрации альбумина.

Выявленная зависимость между снижением альбуминсвязывающей функции плазмы и нарушением качества грудного молока позволяет организовать профилактические мероприятия для оптимизации лактации у матерей.

Созданный алгоритм дифференциального диагноза и прогностическая матрица риска развития пролонгированных форм неонатальной желтухи делают возможным своевременное предотвращение персистирующей гиперби-лирубинемии у ребенка.

Внедрение в практику.

Полученные результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская государственная детская клиническая больница №1 имени Н.Н.Ивановой» в педиатрическом отделении для новорожденных детей и в консультативно-диагностическом отделении. Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре педиатрии института последипломного образования ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Снижение транспортной функции альбумина имеет самостоятельное значение в патогенезе пролонгированной неонатальной желтухи. 2.Оценка анамнеза, клинической картины и лабораторных данных с помощью метода нормирования интенсивных показателей позволяет выявить наиболее значимые факторы риска пролонгированной неонатальной желтухи.

3.Созданная программа наблюдения за детьми позволяет применить дифференцированный и индивидуальный подход в отношении ребенка с гипер-билирубинемией.

Апробация работы.

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на V международной научно-практической конференции, посвященной 35-летию со дня открытия Детской городской клинической больницы №1 города Самара «Партнерство во имя здоровья детей» (Самара,7-9 июня 2005); заочной электронной конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста» (econf.rae.ru , 2010); всероссийской конференции с международным участием «Аспирантские чтения-2011: Молодые ученые - медицине» (Самара, 26 октября 2011); международной заочной научной конференции «Медицина: вызовы сегодняшнего дня» (Челябинск, июнь 2012); совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии, факультетской педиатрии и пропедевтики детских болезней, детских болезней лечебного факультета, педиатрии ИПО и детских инфекций ГБОУ ВПО СамГМУ Мин-здравсоцразвития России (Самара,2 октября 2012); VI Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Научное творчество XXI века" (Красноярск, 30 октября, 2012).

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 в периодических изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией для представления результатов научно-исследовательской работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературных источников, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель литературы включает 308 источников, в том числе 214 отечественных и 94 иностранных.

Материал диссертации получен при содействии клинической лаборатории Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская государственная детская клиническая больница №1 имени Н.Н.Ивановой» (зав. лабораторией - О.В.Красота), обработан и проанализирован автором лично.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России: «Развитие ребенка: норма и патология» (№ 01201155690).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Диссертационное исследование выполнено в течение 2004-2011 годов на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарская государственная детская клиническая больница №1 имени Н.Н.Ивановой» (главный врач - О.О. Галахова) в педиатрическом отделении для новорожденных детей.

Под нашим наблюдением находилось 155 детей с момента поступления в стационар до момента выписки домой. В исследовании приняли участие 122 ребенка с затянувшейся неонатальной желтухой (Р59.8, МКБ-Х).

Критерии включения в исследование: гестационный возраст к моменту рождения 37 недель и более, неконьюгированная доброкачественная гипербилирубинемия с клиническими проявлениями в виде желтухи, которая сохранялась более 3 недель постнатальной жизни.

Критерии исключения из исследования: дети с гипербилирубине-мией, вызванной явными патологическими процессами (механическая, паренхиматозная, гемолитическая желтуха) и дети с положительным результатом неонатального скрининга на гипотиреоз и галактоземию.

Мониторинг уровня билирубина проводился с интервалом 2-4 дня. Темп снижения уровня билирубина рассматривался как физиологический, если каждое последующее измерение оказывалось меньше предыдущего, а если уровень билирубина оказывался таким же или выше предыдущего - как резистентный.

Для выполнения задач диссертационного исследования деление на группы проведено в зависимости от состояния АСФП. Мы изучали связывающую способность альбумина, сформированную за период постнатальной адаптации, в конце неонатального периода или непосредственно после его окончания.

В первую группу наблюдения включены дети с оптимальной АСФП, во вторую группу - с субоптимальным состоянием АСФП, в третью группу -дети с патологическим снижением АСФП. Группу сравнения (группа 4) составили 33 ребенка, у которых период адаптации протекал без неонатальной желтухи.

Сопоставимость включения детей в группу сравнения определялась сроком гестации (37-42 недели) и постнатальным возрастом, а также отсутствием декомпенсированных форм соматических, инфекционных и метаболических болезней.

Медиана и интерпроцентильный размах возраста детей в первой группе был равен 37,0 [29,0+41,0]; во второй-34,0 [25,0+41,0]; в третьей- 31,5 [23,0+39,5]; в четвертой-36,0 [26,0+48,0] дней, то есть различие статистически незначимое (р>0,05).

Среди наблюдаемых детей с гипербилирубинемией было 75 (61,5%) мальчиков и 47(38,5%)девочек, при этом в первой, второй и третьей группах преобладали мальчики (57,1%, 58,5% и 66,7% соответственно). В группе сравнения 17 (51,5%) мальчиков и 16 (48,5%) девочек. Статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

В процессе исследования применялись традиционные и специальные методы обследования:

1. Анализ антенатальных факторов риска: учитывали состояния здоровья матери во время беременности и характер течения родового акта на основании выписки из обменной карты (форма ПЗУ).

2. Клиническое наблюдение за детьми: регистрировался темп нарастания массы тела, оценивалась сопутствующая соматическая патология, неврологический статус ребенка, продолжительность визуально определяемого желтушного окрашивания кожи и слизистых оболочек. Использовались данные истории болезни (форма 003У), истории развития ребенка (форма 112У).

3. Традиционные лабораторные и инструментальные методы обследования ребенка: общий анализ крови, биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, AJIAT, общий белок, щелочная фосфатаза), бактериальный посев кала на флору, ультразвуковое исследование головного мозга, печени и желчевыводящих путей.

Исследование биохимических показателей проводилось на анализаторе «Automatic Analyzez Hitachi 902»(Япония) с использованием набора реагентов этой же фирмы согласно инструкции. Исследование гематологических показателей проводилось на анализаторе «Sysmex KX21N» (Швеция). Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей и нейросонография проводилась аппаратом «Vivid-4» (США).

4.0ценивали АСФП при помощи флуоресцентного метода. Метод для изучения связывающих свойств альбумина разработан группой исследователей под руководством Добрецова Г.Е. и Грызунова Ю.А.(1989). Мы применяли коммерческие наборы «Зонд-альбумин» производства фирмы НИМВЦ «Зонд» и отечественный специализированный флуометр модели AKJI-01.

Для удобства рассмотрения проблемы связывания веществ альбумином использованы термины:

-общая концентрация альбумина (ОКА, г/л)- величина, эквивалентная биохимическому показателю концентрации альбумина,

-эффективная концентрация альбумина (ЭКА, г/л)- величина, эквивалентная концентрации функционально активного альбумина.

С точки зрения состояния связывающих центров альбумина наибольший интерес представляет отношение ОКА и ЭКА: индекс токсичности. Этот показатель рассчитывают по формуле: ИТ=(ОКА/ЭКА)-1.

Оптимальное значение АСФП соответствует индексу токсичности до 0,09, субоптимальное значение АСФП - индексу токсичности в диапазоне 0,10,34, патологическое снижение АСФП - индексу токсичности более 0,35.

Материалом для исследования служили образцы сыворотки крови детей находящихся на лечении в ГБУ здравоохранения Самарской области «СГДКБ №1 имени Н.Н.Ивановой». Мы проводили забор крови на биохимический анализ крови в стеклянные пробирки, отстаивали в течение 30 минут при комнатной температуре и центрифугировали при 300G в течение 10 минут. Остатки сыворотки в объеме 0,5 мл немедленно замораживали и хранили до проведения анализов на приборе - флуометре при температуре -20°С.

5.Исследование грудного молока на содержание общего белка и тригли-церидов проводили на биохимическом анализаторе «Automatic Analyzez Hitachi 902»(Япония) с использованием закрытых диагностических наборов Roche/ Hitachi.

Забор порции грудного молока на анализ осуществлялся в утренние часы в пластиковую пробирку. Для предупреждения разницы биохимических показателей в передней и задней порции молока, мы проводили забор молока в равных частях - до кормления ребенка и после кормления, таким образом, исследовался средний состав женского молока.

6.Анализ рациона кормящей матери был изучен с помощью метода воспроизведения воспоминаний о потребляемой в прошлом пище (1996).Изучение рациона матери проводили за три дня предшествующие исследованию грудного молока. Фактический рацион питания матери мы сравнивали с должным рационом, рекомендованным Минздравсоцразвития РФ(2006). Результат опроса регистрировался в баллах, которые присваивались по принципу:

0,0 баллов - продукт в рационе отсутствует,

0,5 баллов - продукт в рационе присутствует в недостаточном количестве,

1,0 баллов - продукт в рационе присутствует в достаточном количестве,

1,5 балла — продукт в рационе присутствует в избыточном количестве.

Анализировалось среднее значение за три дня по каждой группе продуктов питания. Оптимальным считался рацион матери, если он соответствовал 0,8 -1,0, умеренно недостаточным при 0,5-0,79 баллах, явно недостаточным, если среднее значение за 3 дня менее 0,5.

7.Статистическая обработка данных. Полученные при исследовании данные были внесены в электронную базу на персональном компьютере в среде

Windows 7 с использованием программы Microsoft Office Excel 2007 с последующей статистической обработкой с применением программы Statistica 6.0. Весь полученный цифровой материал подвергался статистической обработке с заданным уровнем значимости (р) полученных результатов менее 0,05. Абсолютные величины представлены количеством детей в выборке (п). Относительные величины выражены в процентах (%).

В схему статистического анализа входили: проверка нормальности распределения данных с использованием теста Шапиро-Уилка; дескриптивная статистика с вычислением для каждого показателя выборочной совокупности среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (8) при нормальном распределении, медианы (Me) и интерпроцентильного размаха [Q10-KJ90] при распределении, отличном от нормального; непараметрические методы сравнения независимых групп (тест Манна-Уитни для количественных данных, двусторонний критерий Фишера для качественных данных). Проводился корреляционный анализ(г); оценка информативности клинического признака (i). Математическое прогнозирование риска затяжного течения гипербилирубинемии у ребенка выполнено с использованием метода нормирования интенсивных показателей Шигана Е.Н. (1986) и результат представлен в виде прогностических коэффициентов (X). Проведена оценка эффективности предложенной программы наблюдения на основании соответствия сроков лечения в группах клинико-статистическим группам (КСГ), использованным при оплате медицинской помощи по законченному случаю в системе обязательного медицинского страхования в г.о. Самара. На период наблюдения за детьми показатель КСГ (по шифру Р59.8; МКБ-Х) составлял 11,5 койко-дней. Дизайн исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

_Дизайн исследования_

Наблюдение за детьми, п=155

Выявление факторов риска затянувшейся неонатальной желтухи с

учетом данных клинико-анамнестического, лабораторного, _ультразвукового исследования._

Дети с гипербилирубинемией, п=122

Дети без гипербилирубинемии, п=33

Исследование общей и эффективной концентрации альбумина в _сыворотке крови детей.

Группа 1, п=21

Группа 2, п=53

Группа 3, п=48

Группа 4, п=33

ИТ=0-0,09

ИТ= 0,1-0,34

ИТ=0,35-1,0

ИТ=0-0,34

Изучение состава грудного молока матерей,

п=15

п=27

п=37

п=33

Оценка эффективности программы наблюдения.

Использована программа наблюдения за детьми,п=25

Традиционное лечение детей, п=25

Результаты исследования и их обсуждение

Для реализации первой задачи исследования мы определяли традиционные и флуоресцентные лабораторные показатели в плазме крови детей, Определение уровня АЛАТ, билирубина, ОБ, ЩФ входит в перечень стандартных исследований при заболевании печени. Дополнительно исследованы показатели ОКА и ЭКА, рассчитывали ИТ (таблица 2).

Таблица 2

Лабораторные показатели у детей в группах наблюдения_

Показатели Результаты лабораторных исследований р<0,05

Дети с гипербилирубинемией Группа4, п=33

Группа 1, п=21 Группа 2, п=53 Групп аЗ, п=48 Всего, п=122

ОБ, г/л Me[Q10+Q90] 53,0 [51,0+55,0] 53,0 [51,0+56,0] 50,0 [48,0+52,0] 52,0 [49,0+55,0] 54,0 [52,0+58,0] Pl-3,P 2-3, РЗ-4

ОКА, г/л Me[Q10+Q90] 37,0 [33,0+40,0] 37,0 [35,0+40,0] 35,0 [31,0+37,5] 36,0 [33,0+40,0] 41,0 [36,0+43,0] Р 2-Э)РЗ-4

ЭКА, г/л Me[Q10+Q90] 35,0 [32,0+38,0] 31,0 [27,0+34,0] 23,5 [21,0+25,5] 28,5 [24,0+33,0] 36,0 [32,0+40,0] Pl-2,Pl-3> Р 2-ЗзР2-4» РЗ^Ь Pl.2,3-4

ИТ, ед. Me[Q10+Q90] 0,03 [0,03+0,06] 0,22 [0,17+0,27] 0,48 [0,4+0,55] 0,27 [0,17+0,42] 0,08 [0,003+0,06] Pl-2,Pl-3, Р 2-3,р2-4, РЗ-4, Pl ,2,34

НБ, мкмоль/л Me[Q10+Q90] 129,0 [121,0+153,0] 155,0 [134,0+178,0] 194,5 [164,0+232,0] 162,0 [129+197] 24,0 [16,2+32,0] Pl-2,Pl-3, Pl-4,P 2-3, Р2-4,РЗ-4, Pl,2,3-4

AJIAT, ед./л Me[Q10+Q90] 32,0 [22,0+49,0] 28,0 [20,0+39,0] 25,0 [17,0+34,0] 27,5 [20,0+39,0] 31,0 [22,0+38,0] -

ЩФ, ед./л, М± 5 746,0± 232,1 904,7± 235,9 831,3± 225,5 859,1± 236,3 602,9± 201,1 Pl-2 ,Pl-4, P2-4, P3-4, Pl.2.3-4

Транзиторное повышение АЛАТ зарегистрировано у 6 (4,9%) детей с гипербилирубинемией, а у детей в группе сравнения уровень АЛАТ у всех детей в пределах нормы.

У наблюдаемых нами детей уровень прямого билирубина соответствовал физиологической норме, так как составлял не более 15% от уровня общего. При сравнении уровня непрямого билирубина в группах выявлена обратная связь между низкими показателями АСФП и более высоким уровнем не-конъюгированного билирубина (р<0,001). Однако в каждой группе наблюдения среди детей с неонатальной желтухой отмечено значительное колебание уровня неконъюгированного билирубина (рисунок 1).

У 18 (85,7%) детей с оптимальной АСФП происходит равномерное постепенное снижение билирубина. У 21(39,6%) детей с субоптимальным состоянием АСФП и 25(52,1%) с патологическим снижением АСФП концентрация билирубина длительно сохранялась на одном уровне и желтуха имела резистентное течение (р<0,05).

Рис.1.Частота встречаемости различных уровней гипербилирубинемии в зависимости от состояния связывающих свойств альбумина.

ИТ менее 0,1 группа 1

ИТ 0,1-0,34 группа 2

ИТ более 0,35

группа 3

IУровень билирубина 151-200 мкмоль/л

* Статистические различия получены между группами при уровне _билирубина менее 150 и более 200мкмоль/л(р<0,05)

I Уровень билирубина до 150 мкмоль/л

■ Уровень билирубина 201-355 мкмоль/л

При субоптимальном состоянии АСФП количество резистентных форм гипербилирубинемии увеличивается в 2,8 раза, при патологическом снижении АСФП в 3,6 раза по сравнению с детьми с оптимальным состоянием АСФП. Таким образом, снижение альбуминсвязывающей функции плазмы сопровождается ростом частоты неонатальной желтухи с резистентным течением.

На основании данных представленных в таблице 2 можно сделать вывод, что уровень ЩФ ( фермент повышается при нарушении желчеотделения) у детей с гипербилирубинемией в среднем выше на 30% по сравнению с детьми без гипербилирубинемии (р<0,001).

В нашем исследовании общая концентрация белка и альбумина находится в пределах физиологической нормы у всех детей. Эффективная концентрация альбумина у детей с гипербилирубинемией снижается на 21% (р<0,001), а ИТ увеличивается в 3,5 раза (р<0,001) % по сравнению с детьми без гипербилирубинемии.

С целью определить границы перехода от нормальных показателей АСФП к патологическим, соотношение ОКА и ЭКА в виде индекса токсичности (ИТ) мы разделили на 11 интервалов, равных 0,1 (рисунок 2).

Оптимальные показатели АСФП у детей с неонатальной желтухой в нашем исследовании выявлены лишь у 21(17,2 %) ребёнка. У 101(82,8%) ребёнка с затянувшейся гипербилирубинемией связывающая способность альбумина снижена.

В группе сравнения у 19 (57,6%)детей АСФП не нарушена, субоптимальное состояние АСФП зарегистрировано у 14(42,4%)детей, а патологического снижения АСФП не выявлено.

Количество детей с оптимальным состоянием АСФП ( ИТ< 0,1) в 3,3 раза меньше среди детей с гипербилирубинемией по сравнению с детьми без гипербилирубинемии (р<0,001). Точка пересечения графиков соответствует диапазону ИТ=0,1-0,19. Повышение ИТ>0,2 встречается чаще среди детей с гипербилирубинемией, по сравнению с детьми в группе сравнения (¿=8,9; р<0,001).__________

70 60 50 40 30 20 10 0

П, -V V <*< <о Д' о, л № о О- 0> О? О' О' о? О 0 о? о?

N

-Дети с

гипербилирубинемией

"Дети без гипербилирубинемии

Индекс токсичнсти

Рис. 2. Частота встречаемости различных показателей индекса токсичности среди

наблюдаемых детей.

При анализе данных ультразвукового исследования печени и желчевы-водящих путей у детей с гипербилирубинемией нарушения желчеотделения выявлены чаще, чем у детей без гипербилирубинемии (1=4,6). Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Ультразвуковые данные исследования гепато-билиарной системы у детей

Параметры исследования Количество детей р<0,05

Дети с гипербилирубинемией Группа4, п=33

Группа 1, п=21 Группа2, п=53 ГруппаЗ, п=48 Всего, п=122

п % п % п % п % п %

Увеличение размера желчного пузыря 14 66,7 37 69,8 35 72,9 86 70,5 15 45,5 Р 2-4, РЗ-4, Р1,2,3-4

Признаки дисхолии 1 4,7 4 7,5 6 12,5 11 9,0 - - Р 1,2,3-4

Аномальная форма желчного пузыря 9 42,9 34 64,1 31 64,6 74 60,7 9 27,3 Р 2-4, Рз-4, Р1,2,3-4

Гепатомегалия 8 38,1 26 49,1 21 43,8 55 45,1 3 9Д Р1-4, Р 2-4, РЗ-4, Р1,2,3-4

Всего детей с нарушением желчеотделения 15 71,4 44 83,0 40 83,3 99 81,1 16 48,5 Р 1,2,3-4, Р 2Л, РЗ-4

С целью выявить факторы риска затянувшейся неонатальной желтухи изучен анамнез, проведена оценка состояния здоровья детей и состава грудного молока у матерей в зависимости от состояния АСФП.

Отягощенный акушерский анамнез влияет не только на здоровье женщины, но и на течение последующих беременностей. В нашем исследовании среди детей с гипербилирубинемией 60 (49,2%) матерей имели неудачно закончившиеся беременности в анамнезе, а в группе сравнения всего 7 (21,2%) матерей (р<0,05; ¡=3,6). Детей, родившихся от повторных беременностей, было больше среди детей с патологическим снижением АСФП (группа 3) по сравнению с группами 2 и 4 (72,9% по сравнению с 52,4% и 57,4% соответственно; р<0,05). Выявлена тенденция к патологическому снижению АСФП у детей, родившихся у матерей с малым интервалом между родами (р=0,07 для групп 3 и 4).В группах 1 и 4 детей, рожденных менее чем через 2 года после предыдущего ребенка, не было(1=2,5).

Мы обратили внимание, что дисгормональные гинекологические заболевания в нашем исследовании встречаются в 1,9 раза чаще у матерей детей с гипербилирубинемией и у всех снижена АСФП по сравнению с матерями детей без гипербилирубинемии (11,5% и 6,1% соответственно; 1=2,0).

Диффузное увеличение щитовидной железы выявлено у 17 (13,9% ) матерей детей со сниженной АСФП, а у матерей детей с оптимальным состоянием АСФП и матерей детей без гипербилирубинемии ДУЩЖ не зарегистрировано (р<0,05; 1=5,2).

Частота экстрагенитальной патологии у матерей наблюдаемых нами детей не имела статистически значимых различий (р>0,05). Большинство матерей принадлежали к оптимальному детородному возрасту и статистически значимых различий мы не выявили (р>0,05).

Отклонения течения беременности у матерей встречались в анамнезе 74 (60,7%) детей с гипербилирубинемией и 28 (84,8%) матерей детей без гипербилирубинемии (р<0,05). Статистических различий по анамнестическим данным о течении беременности у матерей детей с гипербилирубинемией и без нее не выявлено: патологическое течение беременности в форме гестоза имело место у каждой третьей-четвертой женщины (37,7% и 30,3%, соответственно; р>0,05); анемии у каждой четвертой-пятой (27,0% и 21,2% соответственно; р>0,05); ХФПН у каждой третьей-четвертой (26,2% и 27,3% соответственно; р>0,05).

В проведенном нами исследовании корреляции умеренной силы получены между уровнем билирубина и частотой ХФПН у матерей детей с оптимальной АСФП и детей без гипербилирубинемии (Г]= г4=0,32).

Мы обратили внимание, что беременность у матерей детей с субоптимальной АСФП и патологическим снижением АСФП протекала чаще с несколькими патологическими состояниями во время беременности (24,5% и 39,6% соответственно; р<0,05) по сравнению с детьми с оптимальным состоянием АСФП, у которых не регистрировалось одновременно несколько патологических состояний. Неблагоприятный фон, способствующий разви-

тию тяжелых форм геетоза, а также сочетание нескольких патологических состояний может нарушать АСФП у плода.

Угроза прерывания беременности в 2 раза чаще отмечена во время беременности у матерей детей без гипербилирубинемии (20,5% и 39,4% соответственно; р<0,05), но статистически значимой разницы между детьми первой, второй и третьей групп наблюдения не выявлено(р>0,05). Умеренное снижение АСФП имеет корреляционную связь умеренной силы с частотой регистрации угрозы прерывания беременности у матерей детей в группе сравнения (г=-0,27).

Особенности течения родового акта (оперативные, индуцированные роды) не влияют, по нашим данным, на состояние АСФП: статистически значимой разницы между группами не получено (р>0,05).

При наблюдении за детьми данных о явном инфекционном процессе не получено. Однако воспалительные изменения в общем анализе крови в 1,9 раза чаще регистрировались среди детей с гипербилирубинемией по сравнению с детьми без гипербилирубинемии (11,5% и 6,1% соответственно; р>0,05). Наиболее значимыми для развития пролонгированных форм желтухи по нашим данным явились острые заболевания беременной (1=2,2); уроге-нитальные заболевания матери (р<0,05, 1=8,2); кандидоз половых путей (р<0,05, 1=4,0). ХУГИ встречались в анамнезе 33,3%; кандидоз половых органов у 38,1% матерей детей с оптимальной АСФП. У матерей детей второй группы и ХУГИ, и кандидоз встречались у 17% матерей, у детей третьей группы у 16,7% и 18,8% соответственно, а у матерей детей в группе сравнения 3,0% и 6,1% соответственно, то есть латентные формы инфекционного процесса не всегда приводят к снижению АСФП.

Мы получили данные, что антибактериальная терапия у беременной женщины и (или) новорожденного является фактором риска развития пролонгированной гипербилирубинемии у младенца (1=5,2).Оказалось, что назначение беременной женщине антибактериального препарата может приводить к снижению АСФП у ребенка: антибактериальная терапия проводилась у 4 (8,3%) матерей детей с патологическим снижением АСФП и не назначалась матерям детей с оптимальной АСФП (р<0,05). Количество детей в исследовании, которые получали антибактериальную терапию, составило 19 человек (15,6 %). Среди них 11(57,9%) случаев назначения антибактериальных препаратов проводилось детям со сниженной АСФП, в 8 (42,1% ) детям с оптимальной АСФП, а дети из группы сравнения антибактериальные препараты не получали (р<0,05).

Другой причиной снижения связывающей способности альбумина может быть нарушение обеспечения ребенка пищевыми нутриентами. Существует корреляционная связь умеренной силы между уровнем белка в грудном молоке матери и концентрацией общего белка в плазме крови ребенка: у детей с патологическим снижением АСФП зависимость выражена больше, чем при субоптимальной АСФП (г2=0,25, г3=0,38).

Невозможно избежать влияния рациона питания кормящей матери на развитие ее ребенка. Рацион питания всех наблюдаемых женщин (таблица 4) не соответствовал рекомендациям Минздравсоцразвития РФ (2006). У матерей детей со сниженной АСФП выявлен более выраженный дефицит продуктов питания, содержащих животный белок: мяса, рыбы, молочных продуктов, яиц (р<0,05).

Таблица 4

Рацион питания матерей детей в группах наблюдения

Продукты питания Оценка рациона матери, баллы Ме[С210+С>90] р<0,05

Дети с гипербилирубинемией Группа4, п=33

Группа1, п=15 Группа2, п=27 ГруппаЗ, п=37 Всего, п=79

Хлеб 0,7 [0,7+1,0] 0,5 [0,2+0,7] 0,5 [0,5+0,7] 0,5 [0,4+0,7] 0,8 [0,5+0,8] Р1-2, Р1-3, Р2-4

Крупы 1,0 [0,7-1,0] 0,8 [0,3+1,0] 0,7 [0,55+1,0] 0,7 [0,55+1,0] 0,7 [0,7+1,0] -

Картофель 0,3 [0,2-Ю,7] 0,3 [0,0+0,5] 0,3 [0,0+0,7] 0,3 [0,0+0,7] 0.3 [0,3+0,7] -

Овощи 0,2 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] -

Фрукты 0,2 [0,0+0,5] 0,2 [0,0+0,5] 0,2 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] -

Мясо 0,7 [0,5+0,8] 0,5 [0,3+0,8] 0,5 [0,3+0,8] 0,5 [0,3+0,8] 0,7 [0,5+0,8] Р1-2, Р1-3

Рыба 0,0 [0,0+0,5] 0,3 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,3] 0,3 [0,0+0,3] 0,3 [0,0+0,3] Р1-2, Р1-3

Молоко 0,7 [0,5+0,8] 0,2 [0,2+0,5] 0,5 [0,3+0,7] 0,5 [0,2+0,7] 0,5 [0,3+0,8] Р1-2, Р1-Э, Р 2-3, Р2-4

Творог 1,0 [0,5+1,0] 0,7 [0,3+0,7] 0,5 [0.2+1.0] 0,5 [0.3+1.0] 0,5 [0,3+1,0] Р1-2, Р1-3

Яйца 0,2 [0,0+0,5] 0,0 [0,0+0,3] 0,2 [0,0+0,5] 0,2 [0,0+0,5] 0,2 [0,0+0,5] Р 2-3

Среди наблюдаемых детей 140 (90,3%) находились на грудном вскармливании по требованию. Анализ грудного молока на содержание общего белка и триглицеридов был проведен у 112 (72,3%) матерей в нашем исследовании (таблица 5).

Соотношение «жир/ белок» в грудном молоке матерей детей со сниженной АСФП (группы 2 и 3) увеличивается в среднем на 0,9- 1г/л по сравнению с грудным молоком, которым кормили детей в группах 1 и 4 (р< 0,05). Дети с оптимальной АСФП и дети без гипербилирубинемии, получали грудное молоко с более оптимальными пропорциями (р<0,05). Повышение соот-

ношения «жир/белок» более 3,5 способствует развитию персистирующих форм гипербилирубинемии у новорожденного (1=2,7).

Таблица 5

Содержание белка и жира в грудном молоке матерей

Содержание нутриентов в грудном молоке Состав грудного молока, которым кормили детей в группах наблюдения р<0,05

Дети с гипербилирубинемией Группа4. п=33

Группа 1, п=15 Групп а2, п=27 ГруппаЗ, п=37 Всего, п=79

Содержание белка, г/л Ме[(}10-К390] 12,5 [11,0+13,8] 9,7 [8+10,4] 10,7 [10,0+11,7] 10,5 [9,7+12] 12,2 [9,9+14,1] Р1-2, Р1-3, Р1-4, Р2-4, Р 1.2.3-4

Содержание триглицеридов, г/л МеГО10-К)90] 39,4 [29,7+50,3] 48,6 [28,6+53,8] 51,3 [38,8*54,6] 49,9 [ 34,1+53,8 ] 42,1 [32,8+50,3] РЗ-4, Р1Д.З-4

Соотношения « жир/белок» М±5 3,4±1,1 4,4±1,4 4,4±1,3 4,2±1,4 3,5±1,8 Р1-2, Р1-3, Р2-4, РЗ-4, Р1АЗ-4

Внутриутробная гипотрофия сочетается с морфо-функциональной незрелостью ребенка. Средний вес при рождении у детей с оптимальной АСФП меньше, чем в других группах наблюдения (р<0,05): каждый третий ребенок (33,3%) родился с весом менее 2800г.

У детей первой группы неонатальная желтуха приняла затяжное течение, но при определении АСФП в конце периода адаптации нарушений мы не выявили. Количество детей с постнатальной гипотрофией в группе с оптимальной АСФП в 2,2 раза меньше, чем среди детей с патологическим снижением АСФП (9,5% и 20,8% соответственно; р<0,05; 1=2,7).

По данным нашего исследования, детей с паратрофией в группе с патологическим снижением АСФП в 1,9 раза больше, чем детей с гипотрофией (41,7% и 21,8% соответственно; р<0,05).

На рисунке 3 в виде гистограммы представлена динамика веса детей в группах наблюдения. Количество детей с гипотрофией сократилось к концу периода новорожденности в первой группе на 23,8 %, в группе четыре - на 6,0%. В группе детей с субоптимальными показателями АСФП (группа 2) количество детей с гипотрофией осталось прежним, а в группе с патологическим снижением АСФП (группа 3) несмотря на более высокие показатели массы тела при рождении, количество детей с дефицитом веса увеличилось на 18,7%. Видимо дефицитное или избыточное питание приводит к снижению АСФП.

Затяжные формы неонатальной желтухи не связаны с асфиксией или родовым травматизмом у ребенка. В нашем исследовании асфиксия в родах в 3 раза чаще была зарегистрирована у детей без гипербилирубинемии по сравнению с детьми с неонатальной желтухой (15,1% и 1,6% соответственно;

р<0,05), родовой травматизм регистрировался у 12,1 % детей в группе сравнения и только 1,6% детей с гипербилирубинемией (р<0,05).

группа 1

■ Гипотрофия при рождении

■ Физиологический вес при рождении 0 Крупный к сроку гестации

группа4

■ Постнатальная гипотрофия В Физиологический темп набора веса О Паратрофия

Рис.З.Динамика веса у наблюдаемых детей в периоде новорожденное™.

Церебральная ишемия, приводящая к органическим изменениям в веществе головного мозга в виде кист и кровоизлияний, встречалась у 11(9,0%) детей с гипербилирубинемией и у 2(6,1%) детей без гипербилирубинемии: статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Среди детей с гипербилирубинемией половина детей имели проявления синдрома снижения нервно- рефлекторной деятельности, что в 2 раза больше по сравнению с детьми без гипербилирубинемии (47,5% и 24,2% соответственно; р<0,05; 1=2,8).Среди детей с гипербилирубинемией и синдромом снижения нервно-рефлекторной деятельности у 49 (84,5%) детей выявлено снижение АСФП.

У наблюдаемых нами детей вегето-висцеральный синдром регистрировался у 42,9% детей с оптимальными показателями АСФП, при субоптимальном состоянии АСФП в 2,3 раза реже - у 18,9% (р<0,05), в группах 3 и 4 вегетативные дисфункции встречалась у каждого четвертого ребенка (26 и 27% соответственно; р>0,05).

Функциональная задержка стула встречалась в 6,3 раза чаще у детей с гипербилирубинемией по сравнению с детьми без гипербилирубинемии (18,9% и 3,0% соответственно; р<0,05; ¡=7,4).Наиболее часто (у каждого четвертого ребенка) она выявлена у детей с оптимальной и патологически сниженной АСФП (23,8% и 22,9% соответственно; р>0,05). Следовательно, повышенная кишечно-печеночная циркуляция билирубина имеет самостоя-

тельное значение в патогенезе персистирующей гипербилирубинемии, но на связывающую способность альбумина, по нашим данным, не влияет.

У всех детей раннего возраста происходит активное формирование биоциноза кишечника. В нашем исследовании массивный условно-патогенный высев определен в 1,3 раза чаще у детей с гипербилирубинемией по сравнению с детьми без гипербилирубинемии (23,7% и 18,2% соответственно; р=0,06). У 27(93,1%) детей с гипербилирубинемией и клиническими проявлениями дисбиоза кишечника снижена АСФП.

Среди наблюдаемых нами детей аллергические изменения кожных покровов наблюдались у каждого четвертого ребенка с гипербилирубинемией и у каждого шестого ребенка без гипербилирубинемии (24,5% и 15,7% соответственно; р>0,05; 1=1,8). Статистически значимых различий в группах с различным состоянием АСФП мы не выявили (р>0,05). Однако положительная корреляция между частотой атопических состояний и величиной ИТ выявлена среди детей группы сравнения (г=0,29).

Итак, гипербилирубинемия может протекать на фоне оптимальной АСФП. В этом случае у детей первой группы выявлены корреляции умеренной силы по семи клинико-анамнестическим факторам (таблица 6). При субоптимальном состоянии АСФП более высокий уровень билирубина имеет корреляционные связи с четырьмя клинико-анамнестическими факторами. У детей с патологическим снижением АСФП концентрация билирубина в крови не связана корреляционными связями с какими-либо факторами, кроме показателя индекса токсичности. Следовательно, снижение АСФП имеет самостоятельное значение в патогенезе затянувшейся неонатальной желтухи.

Таблица 6

Анализ коэффициентов корреляции меяеду уровнем билирубина и клинико-анамнестическими дапными в группах наблюдения*_

Вероятный фактор риска гипербилирубинемии Коэффициент корреляции (г)

Группа 1, п=21 Группа2, п=53 ГруппаЗ, п=48 Всего, п=122

Наследственная предрасположенность к болезням обмена 0,43 0,35 - 0,66

ХФПН у беременной женщины 0,32 - - 0,32

ДУЩЖ у матери - -0,35 - -

ХУГИ у матери 0,49 - - 0,49

Длительный нейтрофильный лейкоцитоз 0,34 - - 0,25

Внутриутробная гипотрофия -0,66 - - -

Постнатальная гипотрофия -0,47 - - -

Изменение соотношения нутриентов в грудном молоке (соотношение « жир/белок» более 3,5) - -0,31 - -

Изменение связывающих свойств альбумина у ребенка ( ИТ более 0,2) - 0,27 0,34 0,58

Нарушение оттока желчи 0,37 - - 0,46

* Обозначено: «-»-корреляции слабой силы (менее 0,25).

Факторы, имеющие индекс информативности 2,0 и более, были использованы для составления прогностической матрицы (таблица 7). Она включает в себя отобранные для прогнозирования факторы с их градацией и значениями интегрированного показателя риска в зависимости от силы влияния отдельного фактора (X), показателя относительного риска по каждому фактору (Я),а так же нормирующие величины - средний показатель риска возникновения длительной гипербилирубинемии.

Таблица 7

Прогностическая матрица для комплексной оценки риска возникновения пролонгированных форм неонатальной желтухи

Факторы риска пролонгированного течения неонатальной желтухи Гипербилирубине-мия Ш] М П1 Я X

Ш2 п2 мин макс

Отягощенный акушерский анамнез есть 49,2 43,2 1,1 2,2 1,1 2,4

нет 21,2 0,5

Диффузное увеличение щитовидной железы у матери есть 13,9 11,6 1,2 4,0 1,2 4,8

нет 3,0 0,3

Дисгормональные гинекологические заболевания есть 11,4 10,3 1,1 1,8 1,1 2,0

нет 6,1 0,6

Острые инфекционные болезни беременной женщины есть 6,5 5,8 1,1 2,2 1,1 2,4

нет 3,0 0,5

Кандидоз половых органов матери есть 20,5 17,4 1,2 3,0 1,2 3,6

нет 6,1 0,4

Урогенитальные инфекции у беременной женщины есть 20,5 16,7 1,2 6,0 1,2 7,2

нет 3,0 0,2

Интервал между родами менее 2 лет у матери есть 7,3 6,5 1,1 2,2 1,1 2,4

нет 3,0 0,5

Соотношения «жир/белок» в грудном молоке более 3,5 есть 67,1 55,7 1,2 1,5 1,2 1,8

нет 45,5 0,8

Постнатальная гипотрофия ребенка есть 14,7 12,9 1,2 2,4 1,2 2,9

нет 6,1 0,5

Синдром снижения нервно-рефлекторной деятельности у ребенка есть 47,5 42,5 1,1 1,8 1,1 2,0

нет 24,2 0,6

Нарушение желчеотделения у ребенка есть 81,1 74,2 1,1 1,8 1,1 2,0

нет 48,4 0,6

Функциональная задержка стула у ребенка есть 18,8 15,5 1,2 6,0 1,2 7,2

нет 3,0 0,2

Антибактериальная терапия беременной женщины и (или) ребенка есть 13,9 11,6 1,2 4,0 1,2 4,8

нет 3,0 0,3

Нарушение АСФП у ребенка ( ИТ 0,2 и более) есть 74,5 62,6 1,2 4,0 1,2 4,8

нет 18,2 0,3

Диапазон риска развития затяжной неонатальной желтухи находится в пределах 16,2-50,3 значений прогностического коэффициента. Чем выше величина показателя, тем вероятнее, что гипербилирубинемия примет затяжное течение. Диапазон пороговых значений итоговых коэффициентов и групп

риска мы разделили на три равных интервала: слабая, средняя и высокая вероятность развития затяжных форм гипербилирубинемии. Для каждого поддиапазона предложены лечебно- профилактические мероприятия (таблица 8).

Таблица 8

Значение поддиапазонов и группы индивидуального прогноза риска возникновения

Поддиапазон Размер подиапазо-на Прогноз в отношении своевременного разрешения гипербилирубинемии Лечебно-профилактические мероприятия

Слабая вероятность 16,2-27,5 Благоприятный Профилактические мероприятия: прогулки, пребывание ребенка в хорошо освещенном месте, качественная и количественная адекватность питания.

Средняя вероятность 27,6-38,9 Менее благоприятный Выяснить и устранить причины, способствующие гипербилирубинемии: коррекция нарушений желчеотделения, функциональной задержки стула, гипофункции щитовидной железы.Терапия аллергических и инфекционных заболеваний.

Высокая вероятность 40,0-50,3 Неблагоприятный Необходимо составление индивидуального плана терапии с использованием средств с метаболическим действием и физиотерапевтическими мероприятиями: гипербарическая оксигенация, фототерапия.

Таким образом, при выявлении гипербилирубинемии у новорожденного необходимо составление индивидуальной программы наблюдения за ребенком:

Этап 1. Проведение дифференциального диагноза между доброкачественной и патологической гипербилирубинемией. Этап 2. Оценка риска развития пролонгированной формы доброкачественной неонатальной желтухи с помощью прогностических коэффициентов.

Этап 3. Дифференцированное клиническое наблюдение за ребенком.

При подозрении на патологический характер желтухи (механическая, паренхиматозная, гемолитическая, симптоматическая, ятрогенная) важно немедленно организовать дополнительное обследование ребенка. На любом этапе наблюдения при вновь возникшем подозрении на патологический вариант желтухи необходимо возвратиться к дифференциальному диагнозу.

Если неонатальная желтуха является доброкачественной, то возможно прогнозировать длительность гипербилирубинемии с целью предупреждения ее затяжных форм.

Алгоритм по плану обследования и составления программы наблюдения представлен на рисунке 4.

Уровень билирубина

Более 250 мкмоль/л

Х

101-249 мкмоль/л

Менее 100 мкмоль/л

ДИФФЕРЕНЦИРОВАТЬ:

1.Наследственные болезни обмена.

2.Инфекционные заболевания. Обследование в стационаре.

Клиническое наблюдение. Лечение не требуется.

Индекс токсичности

0-0,09

0,1-0,34

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА:

1.Исключить возможность кишеч-но-печеночной циркуляции билирубина (коррекция запоров, диз-биоза кишечника). Назначение пробиотиков, деконтаминация кишечника.

2.Провести УЗИ печени и желче-выводящих путей натощак. При нарушении желчевыделения (функциональные нарушения деятельности желчного пузыря) назначение холекинетиков.

3.Узнать результат неонатального скрининга. При подозрении на гипофункцию щитовидной железы назначение тиреоидных гормонов.

Более 0,35

X

ДИФФЕРЕНЦИРОВАТЬ:

1.Хроническая гипоксия плода. Назначение метаболических средств (карнитин, токоферол и др.)

2.Аллергические и (или) инфекционные болезни с признаками активности. Специфическое лечение.

Весовые прибавки ребенка

Более 15 г/сут.

Коэффициент соотношения ЖИР /БЕЛОК

Менее 15 г/сут.

£

Ребенок имеет желтуху, связанную с количественным и (или) качественным дефицитом питания. Необходимо лечение гипогалак-тии матери, коррекция синдрома срыгивания.

Рис. 4.Алгоритм составления программы наблюдения за ребенком с затянувшейся

неонаталыюй желтухой.

Оценка эффективности программы проведена в репрезентативных группах: статистически значимых различий по полу, возрасту, темпу набора веса, характеру вскармливания, уровню билирубина и альбумина между группами не выявлено (р>0,05). Статистическая значимость различий выявлена по значению медианы койко-дней. Длительность пребывания в стационаре составила при традиционном лечении 12,0[8,0+13,0], а при использовании программы 8,0[7,0+11,0]койко-дней (р=0,02).

Средний уровень чувствительности (63%) при достаточно высоком уровне специфичности (70%) свидетельствует о лечебно-профилактическом потенциале программы наблюдения для сокращения сроков персистирующей гипербилирубинемии у детей, уменьшения экономических затрат на лечение ребенка на амбулаторном и стационарном этапе. Абсолютная польза при использовании программы наблюдения будет наблюдаться у 33% детей, количество детей, нуждающихся в лечении для получения положительного эффекта, равно 3, поэтому выгода от нового метода наблюдения очевидна.

Механизм развития затяжной неонатальной желтухи может быть представлен следующим образом: на фоне наследственно обусловленной модели метаболизма при неблагоприятном течении беременности (хроническая гипоксия плода, внутриутробное инфицирование) формируются нарушения у плода в структуре молекулы альбумина, уменьшается его количество. После рождения ребенка на фоне выключения функции плаценты, избыточного гемолиза эритроцитов и незрелости ферментов печени образуется избыточное количество неконъюгированного билирубина, для выведения которого из организма необходимы либо его предварительная инкубация с альбумином и последующая конъюгация в гепатоците, либо образование фотоизомеров. Уменьшение количества пищи или качественные нарушения состава грудного молока, субклинический гипотиреоз, перинатальное поражение нервной системы в виде вегето - висцеральных нарушений, вялого сосания у ребенка вносит свои коррективы не только в процесс синтеза альбумина, но и нарушает его транспортные функции. Поэтому качество альбумина меняется: при дефиците необходимых аминокислот формируется белок с неполноценными свойствами. Нарушение соотношения белкового и жирового компонента грудного молока, голодание ребенка, холестаз вызывает усиление перекисно-го окисления липидов и повышение уровня жирных кислот в крови ребенка, в результате конкурентного взаимодействия между ними и билирубином нарушается транспортная функция альбумина. Процесс кишечно-печеночной циркуляции билирубина (функциональная задержка стула, дисбиоз) приводит к поступлению новых порций билирубина в системный кровоток, и создает дополнительную нагрузку на альбуминовую фракцию крови. Изменение транспортной функции альбумина приводит к нарушению поступления не-коньюгированного билирубина в гепатоцит для осуществления дальнейшего метаболизма, так как происходит преждевременное отделение молекул билирубина до поступления в гепатоцит, и покинуть организм билирубин в сложившейся ситуации не может. При сниженной альбуминсвязывающей спо-

собности плазмы процесс выведения билирубина оказывается неэффективным, формируются затяжные формы неонатальной желтухи.

ВЫВОДЫ

1.Установлено, что у 82,8% детей с затянувшейся неонатальной желтухой снижена связывающая способность альбумина (ИТ>0,1). Нарушение транспортной функции альбумина имеет самостоятельное значение в патогенезе желтухи (¡=8,9).

2. Уточнены факторы риска, способствующие снижению альбуминсвязы-вающей функции плазмы при гипербилирубинемии, к которым относят: особенности перинатального анамнеза (отягощенный акушерский анамнез, частые роды, эндокринные дисфункции у матери, длительная хроническая гипоксия плода), наличие у новорожденного ребенка синдромов дизадаптации (синдром снижения нервно-рефлекторной деятельности, нарушение желчеотделения) и антибактериальную терапию.

3.Качественная и количественная адекватность питания новорожденного влияет на состояние альбуминсвязывающей функции плазмы. Развитие алиментарной гипотрофии (¡=2,7) и кормление ребенка грудным молоком с соотношением «жир/белок» более 3,5 (¡=2,7) приводят к снижению транспортной функции альбумина. Нарушение состава грудного молока спровоцировано несбалансированным питанием кормящих матерей.

4. С учетом выявленных факторов риска разработана шкала, позволяющая прогнозировать длительность гипербилирубинемии у новорожденного ребенка. Степень риска развития затяжной формы неонатальной желтухи определяется значением суммарного прогностического коэффициента, значения которого определены для слабой, средней и высокой вероятности развития затяжных форм гипербилирубинемии.

5. Обоснована дифференцированная тактика ведения новорожденного ребенка с гипербилирубинемией, включающая в себя ограничение лекарственной нагрузки и приоритет профилактических мероприятий. Эффективность разработанного нами подхода подтверждена статистическими показателями: чувствительность составила 63%, специфичность 70%, абсолютная польза программы 33%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В план обследования ребенка с гипербилирубинемией неясного генеза необходимо включить определение общей и эффективной концентрации альбумина.

2. Предложено организовать мониторинг состава грудного молока на содержание общего белка и триглицеридов при затянувшихся формах неонатальной желтухи для коррекции рациона питания кормящей матери.

3. При выявлении у новорожденного ребенка доброкачественной гипербилирубинемии рекомендовано прогнозировать длительность неонатальной желтухи с учетом факторов риска. При благоприятном прогнозе в отношении своевременного разрешения гипербилирубинемии у ребенка достаточно про-

ведения профилактических мероприятий. При менее благоприятном прогнозе необходимо выявление факторов, способствующих сохранению желтухи и их коррекция. При неблагоприятном прогнозе - проводить лечение с использованием средств метаболического действия и физиотерапию. 4.Для эффективного наблюдения за ребенком с неонатальной желтухой рекомендовано использовать программу наблюдения, основанную на индивидуальном и дифференцированном подходе к ребенку. Программа включает мероприятия, направленные на улучшение транспортной функции альбумина, такие как обеспечение качественной и количественной адекватности питания, а также своевременное выявление и устранение синдромов дизадапта-ции у новорожденного ребенка.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние альбуминсвязывающей функции плазмы у детей с пролонгированной неонатальной желтухой [Текст] / H.H. Лазарева, A.A. Логинова, C.B. Черкасова, Е.С. Жукова, И.В. Мосякина // Достижения научной педиатрии - основа здоровья детей: сб. научных работ, посвященных 85-летию кафедры детских болезней. - Самара, 2007. - С. 42-44.

2. Черкасова, C.B. Факторы риска нарушения связывающей функции альбумина при затяжной неонатальной желтухе [Текст] / C.B. Черкасова, A.A. Логинова // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XIV Конгресса педиатров России с международным участием (Москва, 15-18 февраля 2010 г.). - М., 2010. - С. 882.

3. Каганова, Т.Н. Пролонгированная неонатальная желтуха [Текст] / Т.И. Каганова, A.A. Логинова // Медицинская газета: конспект врача. - 2010. - 17 октября.

4. Логинова, A.A. О причинах длительной гипербилирубинемии у новорожденных детей [Текст] / A.A. Логинова // Молодой ученый. - 2010. - № 11.-С. 161-164.

5. Исследование билирубинсвязывающей функции альбумина при затяжной неонатальной желтухе [Текст] / H.H. Лазарева, C.B. Черкасова, A.A. Логинова, Е.С. Жукова // Современные технологии в педиатрической практике: материалы научно-практической конф., посвященной 40-летнему юбилею ММУ Детской городской клинической больницы № 1 г.о. Самара. - Самара, 2010. - С. 143-145.

6. Логинова, A.A. Билирубинсвязывающая функция альбумина при пролонгированной неонатальной желтухе [Текст] / A.A. Логинова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2011. - Т. 90, № 1. - С. 13-19.

7. Каганова, Т.И. Лечение при пролонгированной неонатальной желтухе [Текст] / Т.И. Каганова, A.A. Логинова // Вопросы современной педиатрии.-2011.-Т. 10, №3,-С. 137-140.

8. К вопросу о качестве грудного молока [Текст] / A.A. Логинова, Т.И. Каганова, H.H. Лазарева, Е.С. Жукова, О.В. Красота, Т.М. Митрофанова // Экран муниципального здравоохранения: сб. научно-практических статей 4-я научно-профилактическая конф. с международным участием «Здоро-

вье здоровых» (Самара 4-5 августа 2011г.). - Самара, 2011. - № 21 - С 61-63.

9. Каганова, Т.Н. Особенности альбуминсвязывающей способности плазмы у детей с гипербилирубинемией в неонатальном периоде [Текст] / Т.И. Каганова, A.A. Логинова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2011,- №4. -С. 10-15.

10. Каганова, Т.И. Патогенетическое обоснование применения карнитана при длительной неонатальной желтухе [Текст] / Т.И. Каганова, A.A. Логинова // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -М., 2011.-С. 462.

11. Каганова, Т.И. Профилактика длительной гипербилирубинемии у новорожденных детей с позиции выявленных патогенетических особенностей [Текст] / Т.И. Каганова, A.B. Аронова, A.A. Логинова // Совершенствование специализированной медицинской помощи детям: материалы научно-практической конф., посвященной 95-летию педиатрической службы СОКБ им. М.И. Калинина и 90-летию кафедры детских болезней Сам-ГМУ. - Самара, 2011. - С. 57-60.

12. Каганова, Т.И. Этиопатологические моменты желтухи грудного молока [Текст] / Т.И. Каганова, A.A. Логинова, C.B. Черкасова // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием (Москва, 14-17 февраля 2011г.). - М., 2011 -С. 357-358.

13. Логинова, A.A. Патогенетическая роль альбумина в патогенезе длительной неонатальной желтухи [Текст] / A.A. Логинова // Вестник новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2011. - Т. 9, № 2. - С. 257-258.

14. О необходимости формирования группы риска по длительной гипербилирубинемии у новорожденных детей [Текст] / A.A. Логинова, H.H. Лазарева, Е.С. Жукова, C.B. Черкасова // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сб. тез. Всероссийского конгресса с международным участием (Москва 22-25 марта, 2011). - М., 2011. - С 257-258.

15. Логинова, A.A. Сравнительная характеристика альбуминсвязывающей способности плазмы у здоровых детей и детей с гипербилирубинемией в периоде новорожденности [Текст] / A.A. Логинова // Аспирантские чте-ния-2011: материалы Всероссийской конф. с международным участием «Молодые ученые - медицине». - Самара,2011. - № 21. - С. 61-63.

16. Логинова, A.A. Возможности прогнозирования длительной гипербилирубинемии в неонатальном периоде [Текст] / A.A. Логинова // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы международной заочной научной конференции (г. Челябинск, июнь 2012 г.). — Челябинск: Два комсомольца, 2012. — С. 56-60

17. Каганова,Т.И. Этиопатогенетические механизмы возникновения затяжной неонатальной желтухи. Прогнозирование и дифференцированная так-

тика ведения детей с гипербилирубинемией [Текст] / Т.Н. Каганова, A.A. Логинова // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 5. - С. 29-35.

18. Каганова, Т.Н. Неонатальная желтуха [Текст]: методические рекомендации для врачей / Т.Н. Каганова, A.A. Логинова. Самара: ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России,2012.-46с.

Изобретения

1. Рационализаторское предложение. Логинова А.А, Каганова Т.Н., Каткова Л.И., Галахова О.О., Красота О.В., Митрофанова Т.М. «Способ диагностики дефицитных состояний у детей с помощью исследования грудного молока матери», удостоверение №190, выдано ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, от 15.02.2012 г.

2. Программа для ЭВМ. Логинова A.A., Логинов П.В., Каганова Т.П. «Дифференциальный диагноз синдрома гипербилирубинемии у детей первых месяцев жизни», свидетельство о государственной регистрации №2012612505, от 07.03.2012 г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛАТ - аланинаминотрансфераза

АСФП - альбуминсвязывающая функция плазмы

ДУЩЖ - диффузное увеличение щитовидной железы

ИТ - индекс токсичности

КСГ - клинико-статистические группы

МКБ - международная классификация болезней

НБ- неконьюгированный билирубин

ОБ - общий белок

ОКА - общая концентрация альбумина

ХУГИ - хроническая урогенитальная инфекция

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

i- информативность клинического признака

М- среднее арифметическое

Ме- медиана

п- абсолютное количество р- статистическая значимость различий Q -перцентиль r-коэффициент корреляции Х- прогностический коэффициент 5- стандартное отклонения

Логинова Анна Андреевна

ОСОБЕННОСТИ АЛЬБУМИНСВЯЗЫВАЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ПЛАЗМЫ У ДЕТЕЙ С ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ И СПОСОБЫ ЕЕ КОРРЕКЦИИ.

14.01.08- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 24.12.2012 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 1,5 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1

Отпечатано в ООО «ИПК «Право», тел. 3736506 443080 г. Самара, ул. Санфировой, 95

Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии. Гипербилиру-бинемия развивается у всех новорожденных детей в первые дни жизни, но появление желтушного окрашивания отмечается только у половины младенцев и определяется особенностями липидиого обмена, строением подкожно-жировой клетчатки, индивидуальным оттенком кожи, состоянием кровотока (Иссельбахера К.Д.,1996; Володин H.H. и др.,2006) [25,141].

До настоящего времени нет единых критериев диагностики неонаталь-ной желтухи, даже термины для ее обозначения различны. По мнению Табо-лина В.А. (1997) и Хазаиова А.И. (2009) термин «физиологическая желтуха» не отражает сущности процесса, происходящего в организме, так как желтуха бывает не у всех детей [175,193].

Чрезвычайно неблагоприятным является рост в России частоты неона-тальной желтухи - с 47 %о в 1999 году в 1,5 раза за первые три года нового тысячелетия. С 2002 года неонатальная жел туха по данным официальных отчетов стабильно регистрируется с частотой 70-80%о , то есть занимает третье место в структуре заболеваемости рожденных в физиологические сроки детей, уступая по частоте лишь перинатальному поражению нервной системы и внутриутробной гипотрофии. Как минимум одному из 10-12 детей необходимо обеспечение специального ухода в родильном доме в связи с гиперби-лирубинемией. Стремительный рост частоты неонатальной желтухи «не-уточненного генеза» требует углубленного безотлагательного изучения данного феномена (Эрман IIB. и др. 2001; Суханова Л.П., 2007) [171, 208].

Продолжительность желтухи у каждого 3-4 новорожденного ребенка с транзиторной гипербилирубинемией переходит границы первого месяца жизни (Tilcer F.,Gnracan B.,Tarcan А.,2002; Сибилева E.H., Чака A.A.,2004; Амзаракова Т.Ф., Душина А.К., 2010) [7,157,302].

В научной медицинской литературе продолжается обсуждение вопроса о возможности токсического влияния гипербилирубинемии на центральную нервную систему (Maiseis M.J., Newman Т.В.,1995; Bhutani V.K. et al.,1999; Harris M. et al.,2001; Зедонг А.С.Б.,2004) [56,224,236,268].

Перенесенная в младенчестве гипербилирубинемия является фактором риска дискипезии желчевыводящих путей и камнеобразования (Нисевич Л.Л., Яцык Г.В., Аширова A.A., 1998; Запруднов A.M.,2008) [53,54].

Важным аспектом является и то, что неонатальная желтуха вызывает беспокойство родителей. Стереотип о необходимости интенсивного лечения любого вида гипербилирубинемии, сформированный в предыдущие годы в медицинской среде, заставляет большинство родителей полагать, что желтуха у новорожденного ребенка- «опасная болезнь» (Brown L. et al. ,1993)[257].

Желтуха у любого ребенка старше трех недель должна вызывать подозрение на заболевание и побуждать к соответствующей оценке. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с целью выявить гемолитический, паренхиматозный и механический вариант гипербилирубинемии. Умение распознать желтуху, отнести ее в ту или иную группу, выбрать тактику лечения - все это определяет не только ближайший, но и отдаленный прогноз развития ребенка (D'Agata I.D., Balisteri W.F.,1999; Володин H.H., Дегтярева A.B., Дегтярев Д.Н.,2004; Анастасевич. Л.А., Симонова Л.В.,2006) [8,26,232].

Последние 25-30 лет активно изучается состояние альбумина крови человека при различных заболеваниях, однако подобные исследования в не-онатологической практике немногочисленные и фрагментарные (Креч A.C., Киляковский В.В.,1994; Иванова A.B., Мухина Ю.Г., Дегтярев Д.Н.,1998; Смолин Н.В. и др., 1998; Порецкова ПО., 2004) [60,63,73,136].

Альбумин принимает активное участие в метаболизме билирубина, но альбуминсвязывающая функция плазмы у доношенных детей при затянувшейся неонатальной желтухе ранее не изучалась. Перспективность клинического исследования свойств альбумина у дегей с желтухой может с одной стороны объяснить причину персистирующей гипербилирубинемии, а с другой стороны помочь в организации лечебно - профилактических мероприятий у новорожденных детей. Нерешенные вопросы в данной области определили цели и задачи работы.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения детей с неонатальной желтухой в зависимости от состояния альбуминсвязывающей функции плазмы.

Задачи исследования

1. Исследовать альбуминсвязывающую функцию плазмы у доношенных детей с гипербилирубинемией по показателям общей и эффективной концентрации альбумина.

2. Определить особенности перинатального анамнеза, течения периода новорожденное™ у детей с затянувшейся неонатальной желтухой в зависимости от состояния альбуминсвязывающей функции плазмы.

3. Проанализировать влияние качества питания ребенка и матери на альбуминсвязывающую функцию плазмы.

4. Выявить факторы, провоцирующие развитие затяжных форм гиперби-лирубинемии, и определить прогностические критерии длительности неонатальной желтухи у детей.

5. Разработать рекомендации по тактике ведения детей с неонатальной желтухой для практического врача.

Научная новизна работы Впервые исследована альбуминсвязывающая функция плазмы у доношенных детей с затянувшейся неонатальной желтухой. Установлена зависимость между функциональным состоянием альбумина и длительностью желтухи у новорожденного ребенка. Уточнены факторы, приводящие к снижению связывающей способности альбумина. Исследование позволило выявить новые патогенетические механизмы желтухи, связанной с грудным вскармливанием. Разработана научно обоснованная программа ведения детей с затянувшейся неонатальной желтухой.

Практическая значимость работы

Выявлены прогностические сценарии развития синдрома гипербилиру-бинемии новорожденного, которые позволяют ориентироваться при определении тактики медицинского наблюдения за ребенком для индивидуализации профилактики и лечения неонатальной желтухи.

В план обследования детей с затянувшейся неонатальной желтухой рекомендуется добавить флуоресцентный меюд определения общей и эффективной концентрации альбумина.

Выявленная зависимость между снижением альбуминсвязывающей функции плазмы и нарушением состава фудного молока позволяет организовать профилактические мероприятия для оптимизации лактации у матерей.

Созданный алгоритм дифференциального диагноза и прогностическая матрица риска развития пролонгированных форм неонатальной желтухи делают возможным своевременное предотвращение персистирующей гиперби-лирубинемии у ребенка.

Предложенная программа наблюдения за детьми с затянувшейся неонатальной желтухой предназначена для врача-педиатра амбулаторной службы, но может быть использована в работе акушеров - гинекологов, не-онатологов, семейных врачей, а также в процессе обучения для преподавания врачам на курсах повышения квалификации.

Внедрение в практику

Полученные результаты диссертационной работы внедрены в практику работы государственного бюджетного учреждения здравоохранения Самарской области «Самарской городской детской клинической больницы №1 имени Н.Н.Ивановой» в педиатрическом отделении для новорожденных детей и в консультативно- диагностическом отделении. Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре педиатрии Института последипломного образования ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.

За время работы над диссертацией оформлены: -программа для ЭВМ «Дифференциальный диагноз синдрома гипербили-рубинемии у детей первых месяцев жизни» (свидетельство о государственной регистрации № 2012612505 от 07.03.2012, выданное Кагановой Т.Н., Логиновой A.A., Логинову Г1.В.);

- рационализаторское предложение «Способ диагностики дефицитных состояний у детей с помощью исследования грудного молока матери» (удостоверение №190 от 15.02.2012, ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоц-развития России, выданное Логиновой A.A., Кагановой Т.Н., Катковой Л.И., Галаховой О.О., Красоте О.В., Митрофановой Т.М.)

Основные положения, выносимые на защиту ¡.Снижение транспортной функции альбумина имеет самостоятельное значение в патогенезе пролонгированной неонатальной желтухи.

2.Оценка анамнеза, клинической картины и лабораторных данных с помощью метода нормирования интенсивных показателей позволяет выявить наиболее значимые факторы риска пролонгированной неонатальной желтухи.

3.Созданная программа наблюдения за детьми позволяет применить дифференцированный и индивидуальный подход в отношении ребенка с гипербилирубинемией.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на V международной научно-практической конференции, посвященной 35-летию со дня открытия ММУ Детской городской клинической больницы №1 города Самара «Партнерство во имя здоровья детей» (Самара,7-9 июня 2005); заочной электронной конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста» (econf.rae.ru ,2010); Всероссийской конференции с международным участием «Аспирантские чгения-2011: Молодые ученые -медицине» (Самара,26 октября 201 1); Международной заочной научной конференции «Медицина: вызовы сегодняшнего дня» (Челябинск, июнь 2012); совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии, факультетской педиатрии и пропедевтики детских болезней, детских болезней лечебного факультета, педиатрии ИПО и детских инфекций ГБОУ ВПО СамГМУ Мин-здравсоцразвития России (Самара, 2 октября 2012); VI Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 30 октября, 2012).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 в периодических изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией для представления результатов научно-исследовательской работы.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературных источников, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель литературы включает 308 источников, в том числе 214 отечественных и 94 иностранных.

149 ВЫВОДЫ

1 .Установлено, что у 82,8% доношенных детей с затянувшейся неонатальной желтухой снижена связывающая способность альбумина (ИТ>0,1).Выявлена корреляционная связь между уровнем билирубина и величиной индекса ток-сичпости(г=0,58). Нарушение транспортной функции альбумина имеет самостоятельное значение в патогенезе желтухи (¡=8,9).

2. Уточнены факторы риска, способствующие снижению альбуминсвязы-вающей функции плазмы при гипербилирубинемии, к которым относят: особенности перинатального анамнеза (отягощенный акушерский анамнез, частые роды, эндокринные дисфункции у матери, длительная хроническая гипоксия плода), наличие у новорожденного ребенка синдромов дизадаптации (синдром снижения нервно-рефлекторной деятельности, нарушение желчеотделения) и антибактериальную терапию.

3.Качественная и количественная адекватность питания матери и новорожденного ребенка влияет на состояние альбуминсвязывающей функции плазмы. Нарушение состава грудного молока у наблюдаемых кормящих женщин спровоцировано несбалансированным питанием. Развитие алиментарной гипотрофии (¡=2,7) и кормление ребенка грудным молоком с соотношением «жир/белок» более 3,5 (¡=2,7) приводят к снижению транспортной функции альбумина.

4. С учетом выявленных факторов риска разработана шкала, позволяющая прогнозировать длительность гипербилирубинемии у новорожденного ребенка. Степень риска развития затяжной формы неонатальной желтухи определяется значением суммарного прогностического коэффициента, значения которого определены для слабой, средней и высокой вероятности развития затяжных форм гипербилирубинемии.

5. Обоснована дифференцированная тактика ведения новорожденного ребенка с гипербилирубинемией, включающая в себя ограничение лекарственной нагрузки и приоритет профилактических мероприятий. Эффективность разработанного нами подхода подтверждена статистическими показателями: чувствительность составила 63%, специфичность 70%), абсолютная польза программы 33%>.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .В план обследования ребенка с гипербилирубинемией неясного генеза необходимо включить определение общей и эффективной концентрации альбумина.

2. Предложено организовать мониторинг состава грудного молока на содержание общего белка и триглицеридов при затянувшихся формах неонаталь-ной желтухи для коррекции рациона питания кормящей матери.

3. При выявлении у новорожденного ребенка доброкачественной гипербилирубинемии рекомендовано прогнозировать длительность неонатальной желтухи с учетом факторов риска. При благоприятном прогнозе в отношении своевременного разрешения гипербилирубинемии у ребенка достаточно проведения профилактических мероприятий. При менее благоприятном прогнозе необходимо выявление факторов, способствующих сохранению желтухи и их коррекция. При неблагоприятном прогнозе - проводить лечение с использованием средств метаболического действия и физиотерапию.

4.Для эффективного наблюдения за ребенком с неонатальной желтухой рекомендовано использовать программу наблюдения, основанную на индивидуальном и дифференцированном подходе к ребенку. Программа включает мероприятия направленные на улучшение транспортной функции альбумина, такие как обеспечение качественной и количественной адекватности питания, а также своевременное выявление и устранение синдромов дизадапта-ции у новорожденного ребенка.