Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гипербилирубинемия у больных доношенных новорожденных

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

|| 1 и 9 2 |'ОСС 11ПСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫ и

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На щкшах рукописи

УДК (¡1(5.155.194.115-05.4-31 -085.Я81 -0Я9.015.8II.!-07

1ЧПЛ ВЛРШНР.Й

ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ДОН01 ЦЕННЫХ НОВОРОЖД ЕIIIIЫX

14.00.09 — ПЕДИАТРИЯ

Автореферат

диссертации на соискаиие ученой степени кандидата медицинских наук

л' Ч/

Москва— 1992

С-'

Работа выполнена на кафедре детских болезней № 1 Российского государственного медицинского университета МЗ России

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Самсыгина Г. А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Елизарова И. П.,

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор Таболин В. А.

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт.

Защита состоится « . . . ».............. 1992 г.

в . . . часов на заседании специализированного ученого совета в Российском государственном медицинском университете МЗ России (Москва, 117869, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « . . . ».......... 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

доцент Л, В. Сапелкнна

ОВДАЯ ХАРАШШЛЖА РАВСТЫ

Актуальность то«: Период новорожденное™ является одним та алиейших критических периодов жизни человека, когда происходит заптация организма ребенка к условиям внеутробной жизни. В пос-эднее время совершенствование акушерской службы, открытие отде-;ний. патологии беременности, специализированных отделений ново-неденных .создали условия для сохранения беременности у больных тщн и предотвращения неизбежной смерти новорожденных с пери-стальной патологией (Ке^егИпиз К. 0.1990). Среда причин пери-.талъной смертности велико значение внутриутробных заболеваний вечно-Филлачова Л. Н. 1989), а также патологических состояний у ворожденных,родившихся от .больных матерей (Нестерова Г. А. 1986; 1геп й. 1987). Исследования показали, что основную массу боль-х в первые месяцы жизни составляют дети с врожденными заболев-иями, возникающими в результате неблагоприятных влияний в.пер- ; ц их развития (Мамедалиева ЕМ., Елизарова И.П. 1990).

Известно, что заболевания новорожденных ведут к першаталь-\ смертности и инвалидности с детства,; профилактика и правкль-! лечение их имеет огромное практическое и социальное значен-ПодТому, не случайно в последние Годы возрос интерес к изуч-го физиологических состояний и особенностей течений патологич-:их процессов у новорожденных детей. Особое место среди них имёет желтуха периода новородденности - ее дифференциальная гностика, патогенез, принципы профилактики и лечения. Гипер-ирубннемии периода новорожденном« откосятся к числу состояний, энезе которых ещё много спорного и неясного, а их этиология, цаниых . ВОЗ, остается'невыясненной более чем в БОХ. ". ;Еч сегодняшний день достаточно научены и освещены в литера; сссбенности течения и проявления физиологической желтухи и

гемолитической болезни новорожденных ( Табодхн Е Л. 1063; Елизарова И. Е 1981; Тур L «. 1985-, ШаЛалов Е П. 1G89; Arias I. M. 1972;. Balín J. 1983; Vible К. 1989). Активно изучается этиопатогенети-ческие механизмы гиперСиаирубинеши при желтухе и без нее у недоношенных детей ( Црохорова IL С. 1973; Косиченко С. Г. 1979; Володин Е Е1989; Таболина О. Е Í990), а также у здоровых доношенных новорожденных детей1 ( Егорова А. И. 1974; Орыиссон А. А. Г. 1985; Osborn L. M. 1984; Sreeriwald J.L 1988; Mai sel M. J.IÔÔD).

В последние годы проблема дифференциальной диагностики желтух периода ноЕоровдешостн приобрела еиэ большую остроту в связи с учашрнием случаев внутриутробного поражения печени.

Это определило основные направления настоящей работы. Сложность проблемы заключаемся в том, что многие положения, установленные для, ксн-шгациоккой гипербилирубинемки (КГБ) ново рожденных не подходят для гипербилирубинеыии больных мор фофункционально незрелых доношенных новорожденных ( Маракин Ç.E1975;\ Косиченко С.Т. 1979; Володин ЕЕ 1989).' Остается неяс нш ряд пршвдшиальн'йа вопросовгвлияиие патологии матери и неб дагопркятного течения .беременности. на плод и развитие гипербиш рубине ши доношенных новорожденных, не уточнена роль.анте-иитра- и неонатадъных факторов при КГБ больных доношенных новс рожденных. . Недостаточно изучены,метаболические нарушения при Ю . у этих детей, не разработаны методы профилактики данного забода • еания.

В литературе нам не встретилось работ,■ посвяадэнных обме билирубина у доношенных новорожденных, заболевших в первые д жиаир различными заболеваниями. ■

; чТагашобраасм, все вышесказанное определяет актуальное . исследования больных доношенных новорожденных детей с гилербил руОинеми^, J ваСодевшх 'рагдичщав! : ва&олеэ&аиями / в первь^ ?

шзни.

1С ль работы: Целью настоящей работы явилось следующее: на осно-¡ании анализа факторов риска, причин и особенностей течения сонъюгационной гипербилирубинемии различного гекеза у доношенных ¡оборожденных, заболевших в первые дни лизни различны,« заболе-яниями, разработать принципы дифференциального диагноза, дифференцированного наблюдения, лечения и профилактики.

ад1ЧИ рзботи:

1. Изучить частоту, основные причины и особенности течения ипербилирубинемии, обусловленной накоплением непрямого билируб-на, у доношенных новорождённых детей, заболевших- в первые дни изни различными заболеваниям.

2. Провести дифференциальный диагноз конъпгационной гипе'рби-ирубинемии, обусловленной накоплением непрямого билирубина,у эльньи доношенных новорожденных детей.

3. Определить комплекс перинатальных и неонатальных факторов тособствутощих возникновению конъюгационной гипербилирубинеши, эоанализировать значение негативно влияющих факторов при этом.

4. Оценить влияние конъюгационной гипербшшрубинешш на друге показатели метаболизма новорожденного.

5. Определить показатели,наиболее информативные для формиро-шия групп риска по конъюгационной гипербилирубинемии.

6. Разработать критерии для проведения профилактики конъпга-юнной гипербилирубинемии-у доношенных новорожденных.

Научная новизна: На основании анализа причин возникновения

.пербилирубинемии впервые показано,что в 28,37. случаев различ-

ные заболевания пери- и неонахального периода сопровождаются выраженной гипербилирубинемией,которая отягощает течение болезни и требует самостоятельного лечения. В 1/4 (25,1%) всех случаев она была обусловлена гемолитической болезнью новорожденных или гемолитической анемией другого генеза. В 3/4 (74,9%) случаев йна допила преимущественно коншгационнШ харага^

• Показано, что кинъюгационная гипербилирубинемия (КГБ) наб-двдается лишь в 20,9Х случаев у дотей,родившихся от гетероспеци-фичесюой беременности, и в 2,6 раза чащэ она встречается в случаях рождения детей от гомоспедафической беременности. ; ■ Продемонстрировано большое значение таких факторов, ка* мэрфофункционэльная - зрелость ребенка, развитие у него стечлогс синдрома в периоде ранней адаптации, а также пол ребенка,епссос родоразрешения, наличие аномалии матки и плаценты, повторных родов в возникновении КГБ. Это позволило сформулировать критерш риска развития КГБ у данного контингента новорожденных..

' Исследование биохимических и гематологических параметров : новорожденных детей с КГБ показало высокую значимость незрелост. и изменения функции печени в генёзе КГБ, , но; у детей, родивиихс от гегероспецифической беременности,были выявлены Также признак Солее интенсивного гемолиза эритроцитов (без наличии изоимыуни аации). ■■:.".;."'Г'4 ч/-" ."-'.

- /; Практическая аиачмюсть: Комплексное изучение особеннзсте ; течения физиологической и конъюгационной гипербилирубикемж! , зависимости от перинатальных и неонатальных факторов позволи лравильно и объективно оценить состояние адаптации новорожденна к условиям внеутробной лизни, своевременно диагностировать пару

- Б - , ;

шения, подобрать рациональную коррегирушую терапию и оценить ее эффективность. Это будет способствовать профилактике з(гих заболеваний,' которая в свою очередь должна начинаться антенатально и заключается в раннем выявлении и лечении патологии материнского организма, а также в правильном и бережном ведении родов. !

Терапевтические профилактические мероприятия должны проводиться не только детям с КГБ, но и детям с физиологической дел», тухой, но имеющим факторы риска развития КГБ.

В результате проведенных исследований такте показано, что КГБ ,у новорожденных от гетеросЦцифической беременности в боль-1 шей степени связано с гемолизом, и в меньшей- с временной незрелостью функции печени, возникающих в результате неблагоприятного влияния факторов риска. ,

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на .методическом совещании кафедры детских болезней N 1-й лаборатории детской гематологии Российского государственного медицинского университета . - ...

Внедрение результатов: Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре детских болезнёй N 1, внедрены в практику детской клинической больницы N 1 и родильного дома ГКБ N 15 г. Москвы. '/ \

Об-ьем я структура диссертанте Диссертация написана по об-цэ принятому плану и состоит из введения, литературного обзора, 4 глав, собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 178 стра-

ницах, иллюстрирована 27 таблицами и 5 рйзунками. Библиографический указатель включает 63 источников отечественной и i£3 зарубежной литературы. ' .

ООДВРИАНИЕ ДМОСОТАЩ» '

Объем и шггода исследования: Работа выполнена на кафедре детских болезней N 1 (зав. кафедрой- член корр. РАМН, проф. К С. Кисля к) на Сазе детской клинической больницы М 1 г. Москвы. .

В работе представлены результаты исследования 494 доношенных новорожденных детей(гестационной возраст от 38 до 42 недель), заболевших в периоде новорожденное™ различными заболеваниями. Среди них мальчиков СыдЬ 289 (58,52) и девочек 205 (41,52).

Дая.решения поставленных задач наряду с анамнестическими и клиническими данными в динамике определялись следующие показатели: резус и групповая принадлежность крови, титр анти Rh и анти А- и В-антител в- крови матери и ребенка и в шлаке, динамика показателей гошостааа, уровень билирубина, общзга белка, общего холестерина, с: мочевины, калия, натрия, кальция и фосфора, активности AJTI, ACT, ДЦГ, уГТ и щелочной фосфатазы в сыворотке крови ребенка. При необходимости проводились рентгенологические, кардиографические и нейросонографические исследования, а также определялся уровень глюкозы, рН крови, ; показатели свертывающей^ системы и миелограммы.;

' Шлученшз данные подвергнуты статистической обработке на ЭВЦ - ЕС - 1055 с использованием пакетов прикладных программ до обрайот!)» биомедащинской информации. Вычисление статической средне«!' (М) проводили в динамике. Для характеристики достовер-

кости средней арифметической определяли ошибку средней арифметической m). Корреляционный анализ для определения параллелизма между парами показателей проводили с помощью ЭВМ по программе ЩДР8Д. Достоверность коэффициентов корреляции (г) определялась по таблице критического значения выборочного.коэффициента корреляции. Сравнение групп по качественным признакам проводилось с помощьп критерия Х2(хи-квадрат), и по количественным признакам -с помощью критерия Стьюдента.

Все наблюдаемые дети, в зависимости от уровня обЕрго билирубина в сыворотке крови были разделены на 3 болыпие группа I группу составили 203 ребенка с различной патологией ( 103 мальчика и 100 девочек), в периоде ранней неонатальной адаптации которых отсутствовала мэлтухз, а уровень сывороточного билирубина не превышал 70 мкноль/л . II группу образовали 152 (101 мальчик и 51 девочка) ребенка с различной патологией, у которых в раннем неонатальном периоде имела 'место физиологическая желтуха, г. е. уровень билирубина в сыворотке крови составил от 70 до 240 ¿кшль/л в возрасте более 3 дней. ^ В III группу вошли 139 боль-шх новорожденных ( 88 мальчиков и 51 девочка) с гкпербилируби-¡екией,' у них имела место выраженная келгуха, а уровень сывороточного билирубина-составил более 240 мкмоль/д в возрасте более, i дней, более 160. ккмоль/л в возрасте 1-2 дня или более 40 кыоль/л в пуповиной крови.

Все эти группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости т группы крови и резус-фактора у матери и ребенка:

а- подгруппу составили дети, у которых группа и резус-фак-ор крови совпадали с группой и ревув-фактором матери,т. е. бере-енность гомоспецифяческая (Та - 163 детей, Па - 119 и Illa

- а -

подгруппа - 75 детей). • •

• .1 б- подгруппу образовали новорожденные, ' у которых группа и/ шщ резус-факюр крови не совпадали о группой и / или резус фак-. ; тором матери, т. е. беременность гетероспецифическаа, н^; признаки дорыщенного гемолиза стсутсгврвали в крови ребенка (16-38 детей, Иб - 22 и-1116 - 29 детей).

. . в- подгруппу составили дети, у которых в результате обследования были вдавлены гемолитическая болезнь новорожденных й гемолитическая анемия другого генеза (1в - 2, 11в- 11 и Шв подгруппа - 35 детей). ' '

Все исследования, включая обработку результатов, проводились с учетом вышесказанных групп и подгрупп,;; Распределение детей на данные группы и йодгруппы позволило нам изучить сравнительную характеристику разных факторов в генезе .гипербилирубйнемии, а также определить частоту и структуру желтух среди наблюдаемых ' новорожденных. ■' ' -" / ■;-'.Г',:-.'« '

р^зультдтц щцедпвмиа к 'их двпущдит у;?

- Анализ полученных . данных показал, что гипербилирубинемия . среди больных .'доношенных новорожденных имела. следупцу» структуру?' в 642 случаев гипербилирубинемия наблюдалась у новорожденных от гомоспецифической беременности, в 20,92 случаев - у детей от, : тероспецифической беременности, в 23, 72 - у детей с ГЕН; и в" 1,42 с гемолитической анемией другого происхождения. Иначе говоря, 74,9% она" была конгюгационная и в остальных 25,12 случаях -гемолитическая.; Гемолитическая анемия и ГЕН в 72,92 случаев сопровождалась гипербилирубинемией (у 35 среди 48 Детей),а частота

конъюгащюнной гипербилирубинемии среди больных новорожденных составила 23.32Х (104 из 446 детей).

Исследованиями ряда авторов показано, что на частоту и тяжесть течения заболеваний новорожденных детей большое влияние оказывэкгг состояние здоровья матерей в период беременности, течение беременности и родов. В связи с этим мы провели анализ течения беременности, родов и.состояния детей после рождения и з неонатальном периоде.

Мы выявили значительное нарастание числа матерей моложе 19 и старше 35 лег во II и III группах по сравнению с I группой (20,4 и 22,4 против 16,77., соответственно), хотя по средним данным возраст матерей статистически не отличался в этих группах.

Нам яе удалось выявить статистически достоверных различий в показателях неблагоприятных производственных воздействий у матерей по вышеуказанным группам.

Анализ состояния здоровья1 матери показал что суммарная частота отягошенности хроническими заболеваниями (инфекционные и соматические) у матерей возрастает от первой к третей группам (28,9 и 28,8 против 2.77. в.контрольной; р,р^д>0,05). В частности, такие заболевания, как сахарный диабет, ВСД по гипертензионкоиу типу и болезни почек и мочевыводяшцх путей, значительно возрастали во II и III группах. ■ >

фи анализе особенностей течения беременности у женщин было установлено, что токсикоз беременных, интеркуррентные заболевания во время беременности, угроза прерывания в разных сроках беременности чащз встречались во II и III группах, по сравнении с контролем. Однако, эти рааличия статистически не значииы, кроме частоты угрозы прерывания беременности, которая достоверно чае?

отмечалась у матерей III группы (12,5 к 19,3 против 9,47. в контрольной; pt«0,05b Частота анемии беременных" также возрастала у матерей во II и III группах, хота статистически значимое различие с контролем было обнаружено только в III группе (11,8 и 13,7 против 6,41 а 1 группе; р^-0,01).

Во всех группах отсутствовали' статистически достоверные различия в отношении частоты медицинских абортов и самопроизвольных выкидышей при предшествующих беременностях (p)pi l>0,05), хотя имелась тенденция к возрастанию их числа во II и III группах (50,7 и 45,3 против 41,9% в контрольной группе).

Нами было выявлено достоверное увеличение частоты встречаемости аномалий матки и плаценты у женщин II и III групп (3,2 и 7,1 против 1,42 в контрольной группе; p<0,05,pi-0,02,pi>0,05),т. е. в 2 и в В раз выше, чем у-женщин I группы.

Новорожденные II и III группы достоверно чашэ рождались от повторных родов, чем дети 1 группы (32,2 и 35,3 против 16,6%; р-0,02, р^-0,001). Нам не удалось выявить связь между родами с использованием окситоцина и возникновением гипербилирубинемии (17,1 и ЗгЗ,7лпротив 15,ЗХ в I группе) ,' на что указывали некото- . рыв работы. Это можно объяснить тем,"что нам не во всех случаях было известно с какой целью его использовали: для индукции или стимуляции, и в каких, дозах. Однако, у рожениц II и III групп ори осложненной беременности и родах,' достоверно чаще роды про-, изошли естественным путем (68,4 и 69,8 против 54,71 в1 группе). В связи с этим число кесаревого сечения и инструментальных родов у них було меньше по сравнению с контрольнойгрутгай/Другими словами,' показатели билирубина были более низкими у детей, родившихся-при кесаревом сечении, по сравнению с детьми,, родившимися

через естественные пути.. Вероятно, это связано со снижением кровоснабжения плаценты в случае проведения кесарева сечения.

Таким образом, анализ особенностей течения беременности и родов продемонстрировал,что патологическое течение беременности, особенно наличие угрозы прерывания, анемии беременных, аномалии матки и плаценты, повторные роды и родорагрешение нормальным путем при осложненной беременности и родах, достоверно чалцэ встречается в анамнезе детей с гипербилирубинемией.

Можно предположить, что действие вышерассмотренных факторов во время беременности приводит в итоге к тканевой гипоксии, и изменению обмена веществ плода. В связи с этим как в отдельности, так и при комплексном воздействии они могут способствовать возникновению гипербилирубинемии у доношенных новорожденных.

Четкого различия в массе тела при рождении наблюдаемых детей в наших исследованиях не выявлено, что согласуется с данным С. П. Ыаракиной. Отсутствие такой закономерности объясняется тем, что доношенные дети с одинаковой массой тела могут иметь различную степень зрелости, которая в свою очередь является одним из решающих факторов в быстроте адаптации ферментных систем, участвующих в процессах конъюгации билирубина.

Среди новорожденных II и III групп отмечалось'-значительное преобладание мальчиков ( 66,4 и 63,3 против 50,731; р-О,001, 0,02, рА>0,05),а также морфофункционально незрелых детей (32,2 и 43,1 против 18,7%;р, р >=0,001, р>0, 05) по сравнении с контрольной группой. Возраст новорожденных при поступления был достоверно меныа? у детей с жлтухсй, чем у детей 1 группы ( 5,05 и 4,76 претив 6,9 день в контрольной группе; р, рх*0,001, Рг>0,05). В тсда Еремя отмечено, что дети II и III групп имели более высокую

' - 12 - .

оценку'по шкале Апгара вД минуту лшзнк (7,21 и 7,23 против 6,9 баллов; р«0,01, р^йЭ, 03, рЛ>0,05), чем дети 1 группы. Это можно связать с Солее ранним созреванием ферментных систем легких при стрессовых ситуациях у этих детей. : ' ;

Кроме того, в отличие от I и II группы, для детей Ш группы была характерна большая потеря массы тела в период адаптации (290 против 269,2 И 261,9 Г; р,р^>0,05, р^<0,05).

Во II и III группах нам не удалось выявить достоверных различий в частоте встречаемости кровоизлиянии во внутренние органы и в частоте перинатальной энцефалопатии по сравнению с контрольной группой.' Их наименьше цифры были во II группе (19,8 и 21,6 против 20,4Z; и 17,7 и 23,0 против 23,61 в контрольной, соответственно; р,рА>0,05): Однако частота кровоизлияний оказалась достоверно выше у детей III группы по сравнению с детьми II группы (р^О,05).

Излученные данные показали, что во II и III группах имеется тенденция к снижению встречаемости гипоксии (40,8 и 38,1 против 4?, 42) и инфекционных'заболевании периода новорожденное™ (77,6 г, 77,7 протиА 81,32), в сравнении с 1 группой, хотя статистически эти различия недостоверны (р,р >0,05). Это согласуется с ре-аудьтатами исследований о меньшей частоте желтух у новорожденных, перенесших длительную гипоксию. По нашему мнению это может быть связана с тем,, что дети рождавшихся с гипоксией получили мнфуэиоьную терапию в раннем неонатальном периоде, которая способствовала профилактике гипербилирубинемии, но нельзя при этом исключить возможность более раннего1 созревания ферментной сист, емы печени у этих' дегей.

Бэ выявлено достоверного различия в отношении наличия поро1

- 13 - .

развития и малых аномалий у наблюдаемых новорожденных СР, Ä 05), но суммарная частота их оказалась выше во II и III груп-:, 'чем в контрольной группе (13,8 и 15,8 против 9,4%).

У новорожденных II и III групп достоверно чаще обнаруживали 1ЧНЫЙ синдром (17,1 И 17,2 против 4,4%; p,p1=0,G01,pjt>0,05). В шчие от I и 11 групп у новорожденных 111 группы достоверно ; iß появились изменения со стороны ЦНС в виде синдрома возбуж-1ия (80,2; 80,9 и 90,2%, соответственно) и синдрома угнетения 9; 5,9 И 43,8%; р>0,05, р =0,01).

Размеры печени и селезенки выходили за пределы нормы только 1 выраженной желтухе т.е. в III группе (ср. 1,74 и 0,41 см, со-зетственно). В редких случаях при физиологической желтухе их гличение было связано с сопутствующими заболеваниями.

Итак, тенденция к снижению частоты гипоксии, но одновремен-э повышение частоты перинатальной энцефалопатии и синдрома уг-гения функции ЦНС у новорожденных III группы дают основание мать об ином, чем гипоксия, генезе перинатальной энцефалопатии цетей с гипербилирубинемией.

Необходимо отметить ' что обпре состояние новорожденных в рвые дни жизни более зависит ог степени иорфофункциональной : елости, особенностей перинатального периода и интеркуррентных болеваний, чем от интенсивности Силирубинемии.

Анализ показателей гомеостаза (более низкий уровень гемог-бина, эритроцитов и тромбоцитов, более высокое число ретикуло-тов, высокое СОЭ среди новорожденных II и III групп) покааыва-, что даже у детей с физиологической билирубинемией имеет сто токсическое действие билирубина на организм ребенка. Одна-с другой стороны это может быть обусловлено скрытым гемолизом

в крови ребенка.

Отсутствие значимого различия в уровне общего белка и эле! тролитов в этих группах.обусловленно ранним назначением инфузис иной терапии (введение раствора альбумина, плазмы и другие), i при этом имелась тенденция к более низкому уровню общего бел! в II и III группах в сравнению с контрольной (65,0 и 63,7 прот! 65,7 г/л).

У детей II и Ш групп имеется тенденция к возрастай! уровня холестерина и щелочной фосфатазы и к уменьшению уров! АЛГ, ACT, ДДГ, уГТ и мочевины. Однако, вследствие малого кол! чества обследований во II и III группах отсутствовала статист! ческая достоверность различии по этим показателям с контрольнс группой. Тем не менее, выявленные изменения свидетельствовали более низкой синтетической функции печени у детей с желт ухо i чем у детей без желтухи. Гиперхолестеринемия у новорожденных гипербилирубинемией молит иметь различные причины, связанные кг с ускоренным синтезом холестерина, так и с задержкой его выдел« ния (знтерогепатогенная циркуляция). Снижение окислительных прс цессов • в печени также способствует' нарастанию количества холгс терина. v-

Таким образом, такие факторы, как мужской пол ребенка, moj фофункциональная незрелость, большая потеря массы тела ео вре! адаптации, кровоизлияние во внутренние органы, отечный синдро! изменения со стороны ЦНС (угнетение, гипорефлексия), более ни; кий уровень гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, общего белк-более высокое число ретикулицитов, повышение ССЭ, гиперхолесте] инемия, ранее появление жзлтухи и увеличение размеров печени селезенки характерны для гипербилирубинеши.

Полученные данные свидетельствуют о том, что сочетание здных неблагоприятных факторов перинатального периода играет аь в возникновении как КГБ, так и физиологической желтухи. Это шо связать с напряжением всех обменных процессов организма зорожденных, должных обеспечивать нормальную адаптацию ребенка знеутробной жизни, а также неустойчивостью и большой лабиль-зтью компенсаторно-приспособительных реакций на протяжении звых дней жизни (в меньшей степени среди детей II группы, и в иьшей степени у детей III группы).

Факт одинаково высокой частоты встречаемости вышеуказанных се-, интра-, и неонатальных факторов во И и 111 группах может адетельствовать о едином генезе физиологической желтухи и КГБ. ,гчетоМ изложенного, данные факторы могут рассматриваться как эгностически неблагоприятные факторы риска возникновения ги-эбилирубинемии у доношенного ребенка, учитывая мультифагегори-ьную природу, большинства из них.

Выявленные в этих группах клинические и метаболические отк-яения могли быть отражением токсического действия билирубина организм ребенка.. Но нельзя при этом было исключить возможно-влияния повышенного гемолиза в крови ребенка. В связи с этим отдельно проводила исследование- у новорожденных с КГБ от го-специфической беременности, от гетероспецифической беременнос-и у детей с ГБН и гемолитической анемией другой этиологии.

Ери сравнительном аналмае в группах новорожденных с конъ-адионной ■ и гемолитической гипербилирубинеыией отмечено, что ггуха при КГБ появилась достоверно позяэ (2,99 против 1,11 р<0,05), была менее выраяэна (HB - 304,8 против 308 мкшль ; р>0,05) и раньте исчезала (9,4 против 11,8 день; р< 0,05).

Уровень прямого билирубина был меньше (2,4 против 22,9 мкмоль/ р<0,05) и максимум уровня общэго билирубина отмечался позже (Е против 3,45 день; р<0,05). Уровень общего белка при КГБ был дс товерно выше, чем у детей с ГБН (63,3 против 63,7 г/л; р=0,0: Размеры печени и селезенки были значительно меньше при КГБ (1, и 0,27см против 2,54 и 0,81 см, соответственно; р»0,001). ' пичная картина повышенного гемолиза в крови ребенка присутст; вала у новорожденных с гемолитической гипербилирубинемией. Ori сительно низкий уровень холестерина (3,86 против 4,3 ммоль/л' уГТ (82,1 против 474,0), и высокой уровень АЛГ (27,7 против 2! ед.), ACT (44,0 против 40,0 ед.), ДЦГ (743,2 против 575,0), i лочной фосфат азы (469,1 против 400,0 ед.) и мочевины (6,3 про1 5,9 ммоль/л) при КГБ по сравнению с гемолитической гипербили бинемией свидетельствовали о снижении'функции печени этих но рожденных.

В связи с менее выраженной желтухой, дети с КГБ в основ получали (в 98,02Х случаях)• консервативное лечение, которое т же было менее продолжительно, в частности фототерапия состав 2,59 против 5,21 дней при ГБН (р<0.05).

Характеристика КГБ у новорожденных от гомоспецифическс гетероспецифической беременностей различались несущественно, нако, у детей от гетероспецифической беременности желтуха поя лась достоверно раныпе( 2,51 против 3,19 сутки жизни, р=0,0С имела тенденцию, к более интенсивному и пролонгированному т€ нию, поэтому лечение у них продолжалось дольше, особенно фоте рапия( 3,6 против 2,2 дней, р=0,001).

Итак, можно сказать, что на высоте билкрубкнемии лкбой : ологии отмечается тенденция к гкгшротенемип " гкаеряслегтер;

ш. Следовательно, дифференциальная диагностика желтух, обуе-эвленных накоплением непрямого билирубина в крови ребенка, )Лдна осуществляться с учетом анамнестических данных, клиничес-а. се^логичесгаа и биохютеских исследований. Установить наше паренхиматозного поражения печени позволят чести по опре->лению ' активности ферментов, оценка белкового, липидного и >угих обменов помогает судить как о степени патологического изменяя печени, так и функциональном ее резерве. Только комп-;ксное обследование помогает ' своевременно..- расшифровать генез ¡лирубинемии и назначить зтиопатогенетическуп терапию. Наградные формы гипербилирубинемии новорожденных требуют специаль-[X углубленных лабораторных исследований. . :

для выявления причины КГБ у новорожденных, из вышеперечис-нных групп больных детей необходимо было исключить новорожден-ж с ГШ и гемолитической анемией другого происхождения. Учиты-я . многочисленность факторов риска и отсутствие четкой формации о их роли в возникновении гипербилирубинемии, была ущгствлена магемагическая обработка, данных которая включала -первых,? корреляционный анализ всех'показателей в" подгруппах ; тей без желтухи,детей с физиологической желтухой и детей с Б,г во-вторых, сравнительный анализ ряда.факторов в группах порожденных от гомо- и гетероспещфической беременности. .У. , - : Анализ полученных данных показал, -С что при КГБ новорожден-. -х,: труппа и резус-фактор крови матери и ребенка совместима в ,1Х случаев, что практически не отличается от аналогичных дан- ; * У новорожденных, кеонаталькый период которых протекал без дтухи<;шшс^ (81,1 и 84,«, соответс-

эяно). Другими словами, у 72, ботных донооенных новорожден-

- 18 -

ных отмечалась КГБ неясного генеза

Следовательно, стал вопрос ô выделении факторов, способствующих повышению уровня билирубина и возникновению КГБ сред] больных доношенных ' новорозвденных. Проведение корреляционног< анализа показало, что антенатальные факторы такие, как токсико; беременных, заболеваемость матери, анемия беременных, .групп; крови матери, число беременностей и способ родоразрешения оказывали влияние на уровень непрямого билирубина в сыворотке кров! новорожденных и способствовали возникновению КГБ среди наблвдае-шх дегей. Наряду с этим, неонатальные факторы, такие как по. ребенка, большая потеря первоначальной массы тела, перинатальна; энцефалопатия, неонатальные инфекционные заболевания, наличие пороков развития и отечного синдрома также оказывали влияние ш уровень билирубина и способствовали возникновению конъюгационно] гипербилирубинемии у этих детей. Среди других показателей, которые находились в непосредственной зависимости с уровнем билирубина, были - уровень мочецины (обратная зависимость), натрия, АЛГ и СОЗ (прямая зависимость). Кроме того, максимальный уровеи билирубина достигался раньше при низкой концентрации кальция, фосфора, гешглобинаЛтроыбоцитов и COQ.и сопровождался наличке) синдрома угнетения функций ЦКС и более ранним появлением желтухи. Длительность желтухи также была больше при более интенсивно] желтухе.

Естественно, продолжительность терапии (фототерапии, инфуз-ионной терапии и люминал) была больше при раннем появлении и более интенсивной желтухе, и частота заменного переливания кров; возрастала при этом. Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что такие факторы, как морфофункциональная незре

зть, отечный синдром, наличие врожденных пороков развития и раженная потеря массы тела в периоде адаптации, усугубляли те-дие КГБ и соответственно, приводили к необходимости более ин-ясивной и длительной терапии.

Ранее появление желтухи, тенденция к гепатоспленомегадии, паженная потеря массы тела, снижение уровня гемоглобина и ироцитов, электролитные нарушения (высокий уровень калия и *кий натрия) в плазме способствовали более медленной нормали-рш уровня билирубина В связи с этим их можно отнести к прог-¡тическим неблагоприятным факторам и учитывать при решении 1роса о выборе тактики и объема лечения. В связи с изменением [кционапыюго состояния . печени и вышеуказанных обменных про-сов у больных новорожденных даже с физиологической желтухой сравнению-с контрольной группой вряд ли можно всегда говорить е физиологическом характере. Шэтому в отдельных случаях опр-аны мероприятия ускоряющее конъюгацию и экскрецию билирубина

При сравнительном анализе во всех группах новорожденных от о- и гетероспецифической беременности нам не удалось выявить дительнЫх. данных о возможности влияния несовместимости групп езус-фактора крови ыагери и плода,' при отсутствии признаков иммунизации, на уровень билирубина. Однако, уровень геыогло-1 и эритроцитов оказался ниже, а Число ретикулицитов было вы--гноворожденных от гетероспецифической беременности. Желтуха эворожденных от гетероспецифической беременности появляется юверно раньше; и имеет тенденцию к более интенсивному прояв-по и более пролонгированному течению. В связи с этим эти дети [аются в более продолжительной терапии.

В тоже время нами была предложена балльная оценка неблагоп-

'-.'.'.;- ■•" - 20 ' ..■ риятных факторов , что дало возможность суммировать достовернь различия отдельных показателей, получая интегральную харакгерис тику , каждой подгруппа Таким образом, чем больше показателе достоверно отличается от контрольной и чем значительнее это от личие, тем выше количество баллов. .

Полученные результаты показали, что подгруппы детей от г€ . тероспецифической беременности (т. е. 116 и 1116) имели низкз оценку (0,98 и 0,В5 баллов, соответственно) по сравнению с пода руппами детей от гомоспецифической беременности (4,98 и 9,72 i Па и Illa подгруппах). Эти данные говорят о том, что в подгруг пах детей от гетероспецифической беременности наличие неблагог риятных факторов не играло существенной /. роли в возникиовеш желтухи. Это заставляет предположить, что у данных новорожденш в большей степени.имеет значение скрытый, но более, интенсивш гемолиз, поэтому и яэлтуха в этих группах была более шгтенсш ц имела тенденцию к более пролонгированному течению'.

; .Итак, проведенный' нами анализ позволил выделить для КГБ наиболее информативных прогностических признаков, ф нашему мш шло их можно рассматривать в качестве критериев для выделен! детей в группу риска Ъз развитию КГЕ С учетом величины прогна тичесгеого. критерия они расположились в следующем порядке: морф« функциональная незрелость, отечный синдром, мужской пол ребенге естественный способ родоразрешения.(при патологическом течей беременности и родов), большое число родов, аномалии иатки плаценты. Менее значимы еще Б признаков; врожденные пороки раз ития, большая потеря массы тела в период адаптации, угроза пре ывания беременности, анемия и инфекционные заболевания беремен •ых. Их сочетание с первыми 6-ю, увеличивает риск развития КГБ.

■ - 21 -

'Все прогностические признаки, отличающиеся высокой индиви-гальной информативностью, оценивались каждый независимо.

•Таким образом, наши исследования показали, что КГБ у боль-ж доношенных новорожденных имела разнообразный генез, в кото-)м преобладали или сочетались различные факторы, как то: вре-ишая недостаточность глюкуронилтрансферазной системы под шянием неблагоприятных пери- и неонатальных факторов, пораже-ш гёпатоцигов на'почве токсических, .обменных и другие наруше-Ш, а также повышенный.скрытый гемолиз эритроцитов (при КГБ от гтероспецифической беременности).

. ; Значительная частота КГБ у! новорожденных детей, разнообра-ю и сложность их генева, трудности дифференциальной диагности-' I, гипердиагностика физиологической желтухи, недостаточная раа-»ботанность, индивидуализации лечебных мероприятий свидетельст-гют о необходимости дальнейшей разработки различных аспектов шной сложной прсбломы. ", . ' - '

.1. Клиника-лабораторные наблюдения за 494 доношенными ново-зздеиншги детьми с различными заболеваниями первых дней жизни, сказали, что гдоербилирубинемия различного генеза встречается в 3,0% случаев; в £5, IX из них она обусловлена гемолитической бо-. ганью . новорожденных и гемолитической анемией другого генеза, 74,9? случаев носит преимущественно кснъогационвый характер.

2. 20,97. ' Сольных новорожденных с конъюгационной гипербили-рбилемией родились от гетероспецифической беременности, 64, ОХ -г гсмоспецифической беременности. •.■■-■-■

• - : ■ . .-- >"22 -■-; •'.;

. 3. У больных доношенных новорожденных, в частности детей с гомоспецифической беременности, выраженная желтуха чащэнаблвдг лась при наличии неблагоприятных пери- и неонатальных факторов Факторами высокого риска развития конгюгационной *гипербилируби немии являются: морфофункциональная незрелость, отечный синдром мужской пол, естественный способ родоразрешения (при осложнений беременности и родах), большое число родов и аномалии матки плаценты; менее значимы еде 5 признаков: врожденные пороки раз вития, большая потеря массы тела в период адаптации, угроза пре рывания; анемия и острые инфекционные заболевания во время бе ремзнности, что рассматриваются как критерии риска развита конъюгационной гипербилирубинемии. '

4. Факт одинаково высокой:частоты встречаемости вышеуказан них акте-, интра- и неонатальных факторов во II и III группа .может свидетельствовать о едином генезе физиологической кэлтух] й конъюгационной гипербилирубинемии.

5. Более высокий уровень АЛТ, ACT, ЛДГ,щелочной фосфатазы j мочевины и низкий уровень холестерина и уГТ у доношенных новорожденных с конъюгационной гипербилирубинемией позволяет говорил о том, что в целом она связана со снижением функции печени и изменением функции гепатоцитов.

6. Наличие более низкого уровня гемоглобина и эритроцитов i более высокого уровня ретикулоцитов, отсутствие пери- и неонатальных факторов риска у новорожденных с конъюгационной гипербилирубинемией от гетероспецифической беременности позволяет считать, что желтуха при этом в большей степени связана с наличиен скрытого гемолиза (без.явных признаков изоиммуниаации),а в меньшей со снижением функции печени.

7. На основании клинического наблюдения больных доношенных □рожденных и его компьютерной обработки сформирована группа ка По развитию конъюгационкой гипербилирубинемии.

гомтн^^

1. (Еункция печени новорожденных детей может нарушаться при ¡личных.патологическихвоздействиях,поэтому, для характеристики национального состояния гепатоцита у новорожденных, и профи-сгикй конъюгацонной гипербилирубинемии учет пери- и неонаталь-с факторов должен стать обязательным компонентом при клиничес-4 обследовании. • ' . ■'■'''.'. ' •

2. Щ>офилактика нарушений билирубинового обмена должна начи-сься антенатально и заключается в раннем выявлении и лечении гологии материнского организма, а тагам в правильном и берея-м ведении родов.

3. Новорожденные с желтухой в сочетании с такими факторами ска," как морфофунквдональная незрелость, отечный синдром, мужс-Й пол,. естественный способ родоразрешения (при патологическом ченш берешнности и родов), Сольшоё .число родов, аномалии ' тки и плаценты'; вровденные пороки развития у ребенка, большая ; теря массы тела в периоде адаптации, угроза прерывания, анемия

острые Инфекционные заболевания во время беременности должны , ггь объединены .в группу риска по развитию у них КГБ,, а их наб- • здение .в ¡йдильном доме и стационаре/должно. включать шниторный ютроль уровня билирубина в крови новорожденных. ' ; :

4. Формирование группы риска конъюгацонной гшгербилирубине-¡и может, быть проведено с нспотавбваннеы компьютерной прогнос-.

■ / ;.." .. - 24 - ';.'■•-■ ■■

тической программ или таблицы прогностических критериев.; ':.':.

5. Терапевтические профилактические мероприятия должны npi водиться не только детям с конъвгационной гипербилирубинемие! но и детям с физиологической желтухой, имеющим факторы риска i развитию конъюгационной гипербилярубинемии.

Отсос апуОлжаваинш работ по теме диссертации

:: 1. "Опыт применения гиксорина при гипербилирубинемии новс рожденных.", Педиатрия, 1992 г.(принята в печать N 6),(в соавт.)

.. • 2. "Use of ziksorin in cases of neonatal jaundice.",' India J. pediatrics, 1992,- 59,(Accepted for publication).