Основные детерминанты и факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа

Шабельникова, Олеся Юрьевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Основные детерминанты и факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шабельникова, Олеся Юрьевна Новосибирск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Основные детерминанты и факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа

00347163Э

На правах рукописи

ШАБЕЛЬНИКОВА ОЛЕСЯ ЮРЬЕВНА

ОСНОВНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ И ФАКТОРЫ РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

14.00.06 - кардиология 14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2009

003471639

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Демин Александр Аристархович

доктор медицинских наук, профессор

Бондарь Ирина Аркадьевна

Официальные оппоненты;

доктор медицинских наук, профессор

Куимов Андрей Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор

Куделькина Нина Алексеевна

Ведущая организация: Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад, Е. Н. Мешапкина Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится 19 июня 2009 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат разослан «__»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В. П. Дробышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является глобальной проблемой здравоохранения. В соответствии с официальной статистикой СД в Российской Федерации страдает более 2 млн. человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тыс. новых случаев этого заболевания. Примерно 88 % составляет СД 2 типа [Статистические материалы министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2003].

Прогноз течения СД, продолжительность жизни больных определяются скоростью развитая и прогрессировал™ его сердечно-сосудистых осложнений: артериальной гипертонии (АГ), нефропатии, ишемической болезни сердца (ИБС), церебрального атеросклероза [Дедов И.И., 2003; Демин А.А., 2003; Куимов А.Д., 2006]. В последнее время внимание исследователей все больше приковывает проблема диабетической автономной нейропатии (ДАН), которая является одной из причин более тяжелого течения и плохого прогноза сердечно-сосудистых осложнений у больных СД [Бондарь ИЛ. и соавт., 2006; Maser R.E. et al., 2003; Tesfaye S. et al., 2005]. Риск смерти у больных СД с вегетативной нейропатией выше, по сравнению с пациентами без этого осложнения [Franklin К. et al., 2004; Bregan G. et al., 2006; Marso S. et al., 2006].

Одной из наиболее прогностически неблагоприятных и клинически значимых форм автономной нейропатии является кардиоваскулярная. Даже доклиническая стадия кардиоваскулярной формы ДАН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти [Vinik A.I., 2007]. Однако, несмотря на значительное отрицательное влияние на выживаемость и качество жизни пациентов с диабетом, ДАН остается наименее изученным осложнением СД [Ziegler D., 2007]. Изменение баланса вегетативного равновесия с увеличением активности симпатической и снижением активности парасимпатической нервной системы имеет рад неблагоприятных последствий. А сердечно-сосудистая система пациентов с СД находится в состоянии постоянного вегетативного дисбаланса, что приводит к выраженным морфофункциональным изменениям сердца и сосудов [KaderH A. et al., 2008].

Несмотря на имеющиеся представления о кардиоваскулярной форме ДАН,

клинические и метаболические факторы риска развития диабетического поражения

вегетативной нервной системы, взаимосвязь поражения нервной ткани с дисфункцией

эндотелия и хроническим воспалением не изучены. Противоречивы данные об

основных сердечно-сосудистых детерминантах кардиоваскулярной формы ДАН.

Изучение этих вопросов имеет важное значение для оптимизации подходов к ранней

диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений у больных

СД, что определило цель и задачи исследования.

Цель исследования. Выявить основные детерминанты и факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические и метаболические факторы риска развития кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии.

2. Оценить роль дисфункции эндотелия и хронического воспаления в развитии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии.

3. Определить основные детерминанты изменений сердца и сосудов при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии.

4. Изучить особенности течения ишемической болезни сердца при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии.

Научная новизна. Впервые выделены основные детерминанты кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа: повышение массы миокарда левого желудочка и объемных параметров сердца, нарушение диастолической и снижение систолической функции левого желудочка, увеличение диаметра и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

Впервые показано, что развитие кардиоваскулярной формы ДАН при СД 2 типа зависит не только от длительности диабета и тяжести декомпенсации углеводного обмена, но и взаимосвязано с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким коэффициентом атерогенности.

Установлена роль воспаления и дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной формы ДАН. Обнаружено увеличение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-6), маркеров воспаления (СРБ) и фактора фон Виллебранда у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН.

Выявлена высокая частота ИБС и особенности ее течения при кардиоваскулярной форме ДАН: развитие атипичных и безболевых форм, инфаркт миокарда развивается в более молодом возрасте и при длительности ИБС менее 1 года.

Практическая значимость работы. Наличие кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 тала сопровождалось увеличением частоты безболевых и атипичных форм ИБС, что необходимо учитывать для проведения своевременной диагностики ИБС.

Выявленная взаимосвязь гиперинсулинемии и маркеров инсулинорезистентносги (индекс НОМА-Ш, тощаковый индекс инсулинорезистентносги) и хронического

воспаления (СРБ, ИЛ-ф, ИЛ-6) с ДАН позволяет использовать эти параметры для определения риска развития кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа.

Высокая частота и раннее развитие кардиоваскулярной формы ДАН, ее влияние на структурно-функциональные изменения сердца и сосудов у больных СД 2 типа делает необходимым своевременное выявление и лечение ДАН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основными детерминантами кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии являются повышение массы миокарда левого желудочка и объемных параметров сердца, нарушение диастолической и систолической функции левого желудочка, увеличение диаметра и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

2. Развитие кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа взаимосвязано с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, длительной декомпенсацией углеводного обмена, низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким коэффициентом атерогенности, выраженной дисфункцией эндотелия и повышением маркеров воспаления (провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6) И СРБ).

3. Наличие кардиоваскулярной формь! диабетической автономной нейропатии сопровождается достоверным увеличением частоты ишемической болезни сердца, развитием инфаркта миокарда в более молодом возрасте и при длительности ишемической болезни сердца менее 1 года

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых и студентов «Авиценна» (Новосибирск, 2007, 2008), на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008). Апробация диссертации проходила на заседании проблемной комиссии по кардиологии и внутренним болезням Новосибирского государственного медицинского университета 27.03.2009 г.

Исследование выполнено на кафедре эндокринологии НГМУ (зав. кафедрой д. м. н., профессор И. А. Бондарь) на базе эндокринологического отделения и областного диабетологаческого центра Государственной Новосибирской областной клинической больницы (главный врач С. С. Павленко). Отдельные фрагменты работы выполнялись в Новосибирском областном клиническом диагностическом центре (главный врач Ю. И. Бравве), в ООО «Лабораторная диагностика» (зав. лабораторией В. В. Романов). Автор выражает искреннюю благодарность за поддержку и квалифицированную помощь научным руководителям д. м. н., профессору И. А. Бондарь, д. м. н., профессору А. А. Демину, сотрудникам кафедры эндокринологии и учреждений, принимавшим участие в совместных исследованиях, врачам клиники.

Протокол исследования одобрен Комитетом по этике Государственной Новосибирской областной клинической больницы (протокол заседания №24 от 22.10.2007).

Внедрение результатов исследования. Результата исследований внедрены в практику работы областного диабетологического центра и отделения эндокринологии Государственной Новосибирской областной клинической больницы. Основные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедре (лекции и практические занятия по эндокринологии) Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 в ведущих научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных, дизайна и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 193 страницах, содержит 84 таблицы, 6 рисунков. Список литературы включает 300 источников (61 отечественных и 239 иностранных).

Личный вклад автора. Непосредственное проведение клинического осмотра пациентов, отбор больных для исследования согласно критериям включения и исключения, интерпретация данных лабораторного и инструментального обследования, а также обработка и анализ полученного материала с помощью современных статистических методов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных. В исследование было включено 157 больных (52 мужчины и 105 женщин) СД 2 типа (средний возраст - 53,4 ± 4,8 лет), которые проходили лечение в эндокринологическом отделении Государственной Новосибирской областной клинической больницы.

Критерии включения в исследование: больные СД 2 типа в возрасте от 45 до 6:5"лет.

Критерии исключения из исследования: возраст пациента до 45 лет и старше 65 лет; наличие у пациента хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности, гипотиреоза, тяжелой сердечной недостаточности (ФК Ш ХСН, ФК IV ХСН), обострения сопутствующих хронических заболеваний, гнойных осложнений, злоупотребление алкоголем.

Пациенты имели различную длительность СД 2 типа: от впервые выявленного до 30 лет (в среднем 7,5 ± 6,9 лет). У 23 больных СД диагностирован впервые, длительность СД от 1 года до 5 лет была у 51 пациента, от 6 до 10 лет - у 43, более 10 лет у 40 человек. Течение диабета было тяжелым у 37,6 % пациентов, у 62,4 % -средняя степень тяжести СД. Все обследованные бальные СД 2 типа имели артериальную гипертензию (АГ). Средняя продолжительность АГ - 9,8 ± 7,9 лет. Индекс массы тела (ИМТ) составил 32,2 ± 6,3 кг/м2. Пероральные сахароснижающие препараты получали 51,6 % больных, комбинированная терапия инсулином и таблетированными сахароснижающими препаратами проводилась у 6,4 %, на инсулинотерапии находились 42 %. Средняя доза инсулина составляла 34,2 ± 15,4 ЕД/сут (0,41 ± 0,19 ЕД/кг). Большинство больных (83,4 %) находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Средний уровень НЬА10 - 9,3 ± 2,1 %, гликемии натощак - 7,8 ± 2,3 ммоль/л, гликемии после еды - 9,7 ± 2,6 ммоль/л и среднесуточной гликемии - 8,8 ± 2,0 ммсшь/л., общего холестерина - 6,0 ± 1,7 ммоль/л, триглицеридов - 2,5 ± 1,5 ммоль/л. Гипогликемические комы в анамнезе перенесли 8 пациентов. Диабетическая ретинопатия выявлена у 51,6 % больных, периферическая полинейропатия - у 65 %, стеатогепатит - у 26 %, катаракта - у 20,4 %, микроальбуминурия и протеинурия - у 75,2 %.

Все больные проходили полное клинико-лаборагорное обследование и были осмотрены неврологом, офтальмологом областного диабетологического центра на базе Государственной Новосибирской областной клинической больницы. Проводилось исследование профиля гликемии, содержание гликированного гемоглобина (НЬА1с), общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), общего белка, мочевины, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. Исследовали функцию почек (суточная протеинурия, креатинин сыворотки крови, расчет скорости клубочковой фильтрации проводили по формуле Кокрофга-Голта). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывалось по формуле Ке(1е\уаИ и соавт. (1972). Коэффициент атерогенности определялся по формуле, предложенной А. Н. Климовым (1979).

Для диагностики кардиоваскулярной формы ДАН всем больным СД выполнены вегетативные ЭКГ-тесты: дыхательная проба, проба Вальсальвы, ортостатическая проба При сомнительных результатах рефлекторных ЭКГ-тестов, с целью подтверждения ДАН, 67 пациентам проводилась кардиоинтервалография по методике Р. М. Баевского и соавт. (1984) с оценкой показателей сердечного ритма в покое и при переходе в ортостаз. При анализе результатов и определении степени тяжести вегетативной нейропатии использовались критерии, предложенные Б. Емшщ (1985):

нет поражения - результаты всех тестов отрицательные; начальное поражение -результаты одного теста положительные или результаты двух тестов пограничные; несомненное поражение - результаты двух тестов положительные; грубое поражение -положительные результаты всех тестов.

Распределение больных на две группы проводили в зависимости от наличия или отсутствия кардиоваскулярной формы ДАН на основании результатов вегетативных ЭКГ-тестов и кардиоинтервалографии. В 1-го группу вошли 45 человек, без кардиоваскулярной формы ДАН, во 2-ю группу - 112 человек с кардиоваскулярной формой ДАН

Группа сравнения была представлена 30 больными с АГ без нарушения углеводного обмена (12 мужчин и 18 женщин), средний возраст - 53,1 ± 6,0 лет. Длительность АГ составила 10,9 ± 8,5 лет. ИМТ - 29,9 ± 4,1 кг/м2.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования

Данные получены в одномоментном (поперечном) исследовании. Первый этап -анализ юшншсо-лабораторных данных и инструментального обследования, больных СД 2 типа. Второй этап - статистический анализ и сравнение с группой контроля и

группой больных с АГ без нарушения углеводного обмена (группой сравнения). Третий этап - выявление основных детерминант и факторов риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных СД 2 типа.

Методы исследования.

Специальные лабораторные исследования. Содержание С-пептида и инсулина определяли методом иммуноферментного анализа. Инсулинорезистентность оценивали с помощью общепринятых индексов : индекса инсулинорезистентноста, рассчитанного в гомеостатаческой модели НОМА (НОМА-IR = инсулин натощак (мЕД / мл) * глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5) и тощакового индекса инсулинорезистентноста (FIRI = тощаковая глюкоза (ммоль/л) . тощаковый инсулин (мЕД/мл) / 25).

Количественное определение фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме осуществлялось иммуноферментаым методом наборами Technoclone vWF : Ag ELISA - Stago (Франция). Уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли количественным иммуно-турбодиметрическим методом наборами C-reactíve protein LATEX (Германия); фибриногена - кинетическим методом по Klauss; интерлейкин-lß (ИЛ-Iß), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-« (ФНО-а) иммуноферментаым методом, наборами ИЛ-1бета - ИФА-БЕСТ, ИЛ-6 - ИФА-БЕСТ, альфа-ФНО - ИФА-БЕСТ (Россия).

В качестве контроля для лабораторных исследований использованы образцы крови 30 (13 мужчин и 17 женщин) здоровых доноров крови в возрасте 45 - 65 лет (средний возраст - 50,9 ± 4,8 лет), не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, обследованных в отделении переливания крови ОГУЗ ГНОКБ.

Инструментальные исследования. Для подтверждения или установления ИБС использовались Холтеровское мониторирование ЭКГ на аппарате «Markett HELLIGE» и тредмилмегрия на аппарате «HELLIGE CardioSoft V 3.0».

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате "MEGAS" фирмы "Esaote S.p.A." (Италия) импульсными датчиками 3,5 МГц, использовали стандартную одномерную и мультасканерную двухмерную эхокардиографию с определением линейных размеров и объема предсердий и желудочков в систолу и диастолу по стандартной методике, рекомендованной Ассоциацией американских кардиологов (1987) в В- и М-режиме. Дуплексов сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий проводилось в В- режиме с цветовым доплеровским картированием потоков и импульсно-волновым допплером при помощи линейного датчика с частотой 5-8 МГц на ультразвуковом аппарате «SIEMENS».

Статистическая обработка проведена с использованием пакета прикладных программ SPSS 13.0 и Биостат. Использованы методы описательной статистики, дисперсионный анализ, корреляционный анализ, многофакторный регрессионный пошаговый анализ. Нормальность распределения проверяли по критерию Колмогорова-Смирнова. Для оценки межгрупповых различий количественных данных с нормальным распределением применяли t-критерий Стьюдента или ANOVA, для данных с иным распределением - критерий Манна-Уитни или ANOVA Краскела-Уоллиса. Сравнение частот бинарных признаков проводили с помощью критерия х2 или с помощью точного критерия Фишера. Данные для признаков с нормальным распределением представлены как средние и стандартные отклонения (М ± SD), а данные с распределением, отличным от нормального - как медианы, 25-й и 75-й процентили. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В обследованной группе больных отмечена высокая частота кардиоваскулярной формы ДАН - 71,3 %, при этом у 17,8 % зарегистрированы начальные проявления кардиоваскулярной формы ДАН, несомненная ДАН у 27,4 % и у 26,1 % - грубая кардиоваскулярная форма ДАН. Отсутствовали вегетативные нарушения у 28,7 % больных (рисунок 2).

□ без ДАН 0 начальная ДАН □ несомненная ДАН ® грубая ДАН

Рисунок 2. Частота и степень поражения вегетативной нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа

При сравнении клинической характеристики больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН и без ДАН выявлено, что больные с ДАН имели статистически значимо большую длительность диабета и частоту ИБС и не различались по частоте ретинопатии и других осложнений диабета (таблица 1). В

отличие от других авторов, которыми отмечена взаимосвязь ДАН с мужским полом, высоким ростом, курением, степенью ожирения [Вертеин A.JI. и соавт., 2005; Witte D.R. et al., 2005], нами выявлено влияние только длительности СД на развитие кардиоваскулярной формы ДАН. Установлено, что у больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 1 года кардиоваскулярная форма ДАН была у 56,5 %, с увеличением длительности диабета частота ДАН увеличивалась, в группе 1-5 лет составила 66,7 %, 6 -10 лет - 72,1 % и при длительности СД более 10 легг - 85 %.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии и без нее

Показатель Без ДАН,п=45 С ДАН,п= 112

Пол, м/ж 16/29 36/76

Возраст, лет 52,4 ±4,8 53,9 ±5,7

ИМТ.кг/м2 31,7±6,0 32,4 ±6,5

Курение в анамнезе 16(35,5%) 42(37,5%)

Длительность СД, годы 5,7 ± 5,3* 8,2 ±7,3*

Длительность АГ, годы 9,1 ±7,6 10,1 ± 8,1

Количество больных с ИБС 14(31,1%)* 61(54,5%)*

Длительность ИБС, годы 4,9 ±3,3 3,9 ±3,3

Ретинопатия: нет 28(62,2%) 53(47,3%)

непроллферативная 15(33,3%) 42(37,5%)

препролиферативная 1 (22%) 12(10,7%)

пролиферативная 1 (2,2%) 5(4,5%)

Катаракта 9(20,0%) 23(20,5%)

нормоальбуминурия 16(35,6%) 26(23,2%)

микроальбуминурия 18(40%) 55 (49,1 %)

протеинурия 11(24,4%) 31(27,7%)

Периферическая нейропатия 25(55,6%) 77 ( 68,8%)

Гепагоз 14(31,1%) 25(22,9%)

Комы в анамнезе: кетоацвдагаческая - -

пшоглихемическая 1(2,2%) 7(6,3%)

Примечание: * - статистически значимое различие между группами, р < 0,05

Большинство обследованных больных СД 2 типа (83,4 %) находились в состоянии декомпенсации. Группы больных с кардиоваскулярной формой ДАН и без ДАН статистически значимо не различались по уровню НЬА1с. Однако обнаружено, что показатели рефлекторных ЭКГ-тестов при значениях НЬА1с более 9,0 % были статистически значимо ниже, по сравнению с больными, имеющими НЬА1с менее 9,0 %, что говорит о влиянии тяжести декомпенсации углеводного обмена на развитие вегетативных нарушений (таблица 2). Подобная взаимосвязь НЬА1 с и ДАН у больных СД 2 типа была получена в работе Б. Ко и соавт. (2008).

Таблица 2

Показатели стандартных вегетативных ЭКГ-тестов у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина

Показатель НЬА1с<7 % (1) п= 18 НЬА1с>7%<9% (2) п = 51 НЬА1с>9% (3) п = 88

Коэффициент Вальсальвы 1,08±0,12 1,09 ±0,09 1,07±0,15

Дыхательный коэффициент ИД ±6,3 93 ±6,2 7,1 ± 5^*,**

Примечание: * - статистически значимое различие с группой 1 (р < 0,05); ** — статистически значимое различие с группой 2 (р < 0,05)

При анализе других биохимических параметров оказалось, что больные СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН отличались от больных без автономной нейропатии выраженными нарушениями обмена липидов. Больные с кардиоваскулярной формой ДАН имели достоверно более низкий уровень ЛПВП и более высокий коэффициент атерогеююсти, по сравнению с группой без ДАН (таблица 3).

Таблица 3

Показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от наличия кардиоваскулярной формы автономной нейропатии

Показатели БезДАНп = 45 СДАНп = 112

Общий холестерин, ммоль/л 5,8 ± 1,5 6,1 ±1,7

Триглицериды, ммоль/л 2£±13 2,5 ±1,4

ЛПВП, ммоль/л 1,5 ± ОД* 1,3 ±0,4*

ЛПНП, ммоль/л 3,6 ±13 4,1 ± 1,6

Коэффициент атерогенносга 4,6 ± 1,4 4,8 ±13*

Примечание: * - статистически значимое различие между группами (р < 0,05)

В проведенном исследовании средний уровень инсулина и индексы инсулинорезистешности (НОМА-Ш. и БШ) были повышены в обеих группах больных. Однако у пациентов с кардиоваскулярной формой ДАН уровень инсулина и индексы инсулинорезистентносга (НОМА-Ш. и тощаковый индекс инсулинорезистешности) были статистически значимо выше, по сравнению с болными без вегетативных нарушений (таблица 4), что говорит о роли гиперинсулинемии и инсулинорезистешности в развитии кардиоваскулярной формы ДАН при СД 2 типа. Вероятно, что гиперинсулинемия приводит к активации вегетативных центров центральной нервной системы [Яеауеп С.М. й а!., 1996], может изменять толщину интимы-медии сосудов [Найпег Б-М. е1 а1., 1998] и приводить к нарушению внутриклеточного метаболизма в нервной ткани [Моппо К. й а1., 2005].

При проведении корреляционного анализа были выявлены достоверные обратные взаимосвязи между показателями вегетативных тестов и длительностью диабета

(г =-0,258, р < 0,05), уровнем НЬА1с (г ^0,204, р < 0,05), инсулина (г =-0,201,

р < 0,05), индексами инсулинорезистентносги (г =-0,223, р < 0,05) и прямая зависимость с уровнем ЛПВП (г = 0,187, р < 0,05).

Таблица 4

Уровень инсулина и маркеров инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии

Показатели Без ДАН п = 33 С ДАНп = 81 Р

С-пептид,нг/мл 2,6 ±2,8 2,2 ±2,0 0,393

Инсулин, мМЕ/л 18,0 ±8,4* 27,3 ±18,5* 0,007

HOMA-IR, сд 6,0 ±3,3* 9,0 ±6,9* 0,019

FIRI, ед 5,8 ±3,1* 8,9 ±4,9* 0,001

Примечание: * — статистически значимое различие между группами (р < 0,05)

Таким образом, на развитие кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа влияет не только длительность диабета и тяжесть декомпенсации углеводного обмена, но и гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, низкий уровень ЛПВП, высокий коэффициент атерогенности.

Для оценки роли дисфункции эндотелия и хронического воспаления в развитии кардиоваскулярной формы ДАН у 118 больных СД 2 типа был определен уровень фактора Виллебранда (vWF) в плазме крови и у 92 больных маркеры воспаления в сыворотке крови (ИЛ-Iß, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ и фибриноген).

Ш контроль В без ДАН И ДАН начальная □ ДАН несомненная И ДАН грубая |

Рисунок 3. Уровень фактора фон Виллебранда у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью вегетативных нарушений

Примечание: * - статистически значимое различие с контролем (р < 0,05): ** — статистически значимое различие с группой без ДАН (р < 0,05)

Установлено достоверное повышение концентрации у больных СД 2 тала с грубой кардиоваскулярной формой ДАН по сравнению с группой контроля и пациентами, не имеющими вегетативных нарушений (рисунок 3).

Уровень у больных СД 2 типа с начальными вегетативными нарушениями был взаимосвязан с индексом инсулинорезистентности НОМАЧК (г = 0,532, р < 0,05).

При развитии несомненной и грубой кардиоваскулярной формы ДАН отмечена корреляция vWF с уровнем триглицеридов (г = 0,325, р < 0,05) и показателем ЭКГ-тестов: дыхательным коэффициентом (г =-0,516, р < 0,05). Повышение содержания vWF в плазме крови у больных СД выявляется при развитии дисфункции эндотелия [Шесгакова MJB., 2006]. Полученные данные свидетельствуют о более выраженной эндотелиальной дисфункции при автономной нейропатии, что, вероятно, является следствием микроангиопатии эвдоневральных сосудов. Подобное повышение vWF у больных СД с ДАН выявлено в крупном проспективном исследовании EURODIAB (EutopeanDiabetes Prospective Complication Study) [Witte D.R. et al., 2005].

При исследовании маркеров воспаления обнаружено статистически значимое повышение содержания ИЛ-1 ß и ИЛ-6 и тенденция к повышению уровня ФНО-а при кардиоваскулярной форме ДАН (таблица 5).

Таблица 5

Уровень провоспалительных цитокинов у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от наличия кардиоваскулярной формы автономной нейропатии

Показатель Бе»ДАН,п=23 СДАН,п=69

Медиана 25-й; 75-й проценгиль Медиана 25-й; 75-йпроцентиль

ИЛ-lß, пг/мл 53,4* 19,1; 89,0 82,5* 22,8; 132,0

ИЛ-6, пг/мл 4,9* 2,0; 39,7 17,4* 11,0; 62,8

ФНО-а, пг/мл 12,3 9,3; 51,8 21,9 13,1; 61,8

Примечание: * - статистически значимое различие между группами (р < 0,05)

Уровень СРБ (4,4 ± 3,0 г/л) и фибриногена (3,7 ± 0,8 г/л) в сыворотке крови при кардиоваскулярной форме ДАН статистически значимо не различался по сравнению с больными без ДАН (3,8 ± 2,6 г/л (р > 0,05) и 3,8 ± 0,7 г/л (р > 0,05) соответственно). При корреляционном анализе выявлена обратная взаимосвязь между коэффициентом Вальсальвы и ИЛ-1Р и ИЛ-6 (г =-0,214, р < 0,05) и ФНО-а и дыхательным коэффициентом (г =-0,240, р < 0,05), что подтверждает участие провоспалительных цитокинов в развитии вегетативной дисфункции.

По мере нарастания тяжести вегетативных нарушений наблюдалось достоверное повышение содержания в сыворотке крови ИЛ-6 с 4,9 (2,0; 39,7) пг/мл у больных без ДАН до 32,3 (12,2; 68,7) пг/мл при грубой кардиоваскулярной форме ДАН (р = 0,001), а также СРБ с 3,5 ± 23 г/л у больных без ДАН до 5,6 ± 3,3 г/л при грубой ДАН (р = 0,013), что является косвенным доказательством более выраженного хронического воспаления у больных с кардиоваскулярной формой ДАН.

Повышенный уровень маркеров воспаления у больных СД 2 типа без вегетативных нарушений был обусловлен декомпенсацией углеводного обмена, курением и избыточной массой тела (таблица 6). При развитии кардиоваскулярной формы ДАН

повышение уровня маркеров воспаления было ассоциировано с длительностью диабета, нарушениями обмена липидов, эндотелиальной дисфункцией и изменением показателей вегетативных ЭКГ-тестов (таблица 6). Полученные данные свидетельствуют о роли дисфункции эндотелия и хронического воспаления в развитии кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа.

Таблица 6

Взаимосвязь маркеров воспаления с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа при различной степени вегетативных нарушений

Без ДАН г

т-6 ИМТ 0,522

Отношение ОТ/ОБ 0,502

Постправдиальная гликемия 0,502

HbAlc 0,669

ФИО-а ИМТ 0,708

Отношение ОТ/ОБ 0,639

СРВ Курение 0,539

Гомоцистеин 0,484

С кардиоваскулярной формой ДАН

ИЛ-6 Длительность СД 0,494

Коэффициент Вальсальвы -0,438

Фактор фон Виллебрацца 0,463

ФНО-а Длительность СД 0,425

СРВ Холестерин 0,498

Коэффициент атерогенности 0,709

Диабетическую вегетативную нейропатию рассматривают в качестве одного из возможных факторов, влияющих на структурно-функциональные параметры сердца и сосудов. Для определения наиболее характерных изменений сердца у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН у 139 пациентов были проанализированы данные эхокардиографин. Все больные СД 2 типа имели АГ, в связи с чем, группа сравнения была представлена 30 больными АГ без нарушения углеводного обмена. Показатели диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) у больных СД 2 типа без вегетативных нарушений достоверно не отличались от группы сравнения, в то же время у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН выявлены статистически значимое снижение максимальной скорости трансмитрального кровотока в период раннего диастолического наполнения (пик Е), снижение максимальной скорости трансмитрального кровотока в период позднего диастолического наполнения (пик А), изменение отношения E/A и увеличение времени изоволемического расслабления левого желудочка (ВИРЛЖ). Следовательно, при кардиоваскулярной форме ДАН наблюдаются более выраженные изменения

диастолической дисфункции ЛЖ, причем при нарастании степени выраженности вегетативных нарушений тяжесть диастолической дисфункции ЛЖ увеличивалась (таблица 7). Подобные изменения диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа с ДАН были получены А. Кас1егН и соавт. (2008).

Таблица 7

Показатели, характеризующие диастолическую функцию у больных сахарным диабетом 2 типа с разной степенью вегетативных нарушений

Показатель Группа сравнения п = 30 ДАН отсутствует 0) п=40 ДАН начальная (2) п=25 ДАН несомненная (3) п=36 ДАН грубая (4) п = 38

Е,м/с 0,71 ±0,16 0,66 ±0,09 0,64 ±0,11 0,64 ±0,12* 0,58 ±0,11 * ** *** **** » » *

А, м/с 0,69 ±0,14 0,69 ±0,09 0,66±0,12 0,65 ±0,12 0,63 ±0,08*,**

Ш 1,07 ±0,35 0,95 ±0,14 0,96 ±030 0,98 ±0,18 0,92 ±0,22*

ВИРЛЖ,мс 109,1 ±17,4 113,7 ±25,3 115,8 ±27,4 123,9 ±27,0* 125,0 ±28,5*

Примечание: * — статистически значимое различие с группой сравнения (р < 0,05); ** — статистически 31Нчимое различие с группой 1 (р < 0,05); *** - статистически значимое различие с группой 2 (р < 0,05); **** - статистически значимое различие с группой 3 (р < 0,05)

При проведении многофакторного регрессионного анализа было установлено, что увеличение времени изоволемического расслабления и снижение максимальной скорости трансмитрального кровотока в период позднего диастолического наполнения (пик А) у больных СД 2 типа ассоциировалось с изменением дыхательного коэффициента и увеличением частоты сердечных сокращений (112= 0,244, р = 0,017).

У всех больных СД 2 типа, независимо от кардиоваскулярной формы ДАН, выявили достоверное увеличение толщины задней стенки ЛЖ, межжелудочковой перегородки, относительной толщины стенки ЛЖ и массы миокарда ЛЖ по сравнению с больными, имеющими только АГ. Однако у больных с кардиоваскулярной формой ДАН изменения были более выражены и эти больные отличались от группы сравнения по многим показателям, что свидетельствует о развитии более выраженной гипертрофии ЛЖ и увеличении объемных параметров сердца при развитии кардиоваскулярной ДАН (таблица 8).

Анализ структурных параметров сердца у больных СД 2 типа в зависимости от степени тяжести кардиоваскулярной формы ДАН показал достоверное увеличение объемов сердца (конечного диастолического и конечного систолического объема) в группе больных СД с грубой кардиоваскулярной формой ДАН по сравнению с больными с АГ и больными СД 2 типа без ДАН (р < 0,05) (таблица 9).

Таблица 8

Показатели, характеризующие структурные параметры сердца у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от наличия кардиоваскулярной автономной нейропатии

Показатель Группа сравнения п = 30 Без ДАН п = 40 СДАН п = 99

КДР, см 4,83 ±0,42 4,87 ±0,49 5,01 ±0,44*

КСР.см 3,13 ±0,61 3,14 ±0,45 3,28 ±0,47

КДО, мл 110,4±22Д И 2,9 ±27,9 120,6±25,2*

КСО,мл 41,2±21,4 40,4 ±14,9 44,8 ±15,8

ЗСЛЖ,ш 0,95 ±0^2 1,07±0,16* 1,08±0,15*

МЖЦ см 1,02 ±0,21 1,12 ±0,18* 1,14±0,18*

ОТС,см 0,41 ±0,06 0,45 ±0,08* 0,45 ±0,07*

МЩг 204,6 ±72,7 236,9±62,1* 2533 ±67,2*

ИММЛЖ, г/м2 107,7±35,1 122,3 ±27,9 128,5 ±28,8*

Примечание: -статистически значимое различие с группой сравнения (р < 0,05)

Таблица 9

Показатели, характеризующие структурные параметры сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью вегетативных нарушений

Показатель Группа сравнения п=30 ДАН отсутствует (1) п = 40 ДАН начальная (2) п = 25 ДАН несомненная (3) п = 36 • ДАН грубая (4) п=38

КДР, см 4,83 ±0,42 4,87 ±0,49 4,93 ±0,51 5,01 ±0,40 5,06 ±0,47*

КСР.см 3,13 ±0,61 3,14 ±0,45 3,21 ±0,47 3,23 ±0,36 3,37 ±0,56**

КДО, мл 110,4 ±22,2 112,9 ±27,9 116,2±27,5 120,0 ±22,2 123,2 ±26,5*

КСО,мл 41,2±21,4 40,4 ± 14,9 42,6 ± 14,3 42,7 ± 11,5 48,4 ±19,6**

ЗСЛЖ, см 0,95 ±0,22 1,07 ±0,16* 1,07 ±0,14* 1,07 ±0,15* 1,09 ±0,15*

МЗЩсм 1,02 ± ОД 1 1,12 ± 0,18* 1,15±0,15* 1,16±ОДО* 1,12±0,18*

ОТС,см 0,41 ±0,06 0,45 ±0,08* 0,46 ±0,07* 0,45 ±0,07* 0,45 ±0,07*

ММЛЖ, г 204,6 ±72,7 236,9 ± 62,1* 245,5 ±64,9* 254,7 ±66,6* 257,2 ± 70,4*

ИММЛЖ, г/м2 107,7 ±35,1 122,3 ±27,9 124,2 ±27,9 128,1 ±27,4* 131,7 ± 31,1 *

Примечание: * - статистически значимое различие с группой сравнения (р < 0,05); **-статистически значимое различие с группой 1 (р < 0,05)

При проведении многофакторного регрессионного анализа установили, что увеличение объемных параметров ЛЖ (КДР, КДО) у больных СД 2 типа было ассоциировано с изменением коэффициента Вальсальвы (Я2 = 0,202, р = 0,017), а ММЛЖ и ИММЛЖ с увеличением частоты сердечных сокращений (Я = 0,272, р = 0,001).

Все обследованные пациенты характеризовались нормальной систолической функцией миокарда ЛЖ (фракция выброса более 50 %). При развитии кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа обнаружено достоверное снижение показателей систолической функции ЛЖ (ФВ и ФУ) до 63,4 ± 7,6 % и 34,8 ± 6,0 % соответственно по сравнению с группой пациентов с АГ (37,0 ± 3,1 % и

66,9 ± 4,4 % соответственно, р < 0,05) и тенденция к снижению этих показателей по сравнению с пациентами без ДАН (65,1 ± 8,2 % и 35,6 ± 5,8 % соответственно, р > 0,05). Наиболее низкие показатели фракции выброса (62,1 ± 8,2 %) и фракции укорочения (33,8 ± 6,3 %) зарегистрированы при формировании грубой вегетативной дисфункции (таблица 10).

Таблица 10

Показатели систолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью вегетативных нарушений

Показатель Группа сравнения п=30 ДАН отсутствует 0) п = 40 ДАН начальная (2) п = 25 ДАН несомненная (3) п = 36 ДАН грубая (4) п-38

ФУ,% 37,0 ±3,1 35,6 ±5,8 35,4±6Д 35,4 ±5,6 33,8 ±6,3*

ФВ,% 66,9 ±4,4 65,1 ±8,2 63,3 ±7,2* 65,0 ±7,2 62,1 ±8,2*

Примечание: -статистически значимое различие с группой сравнения (р< 0,05)

Таким образом, структурно-функциональные изменения сердца при кардиоваскулярной форме ДАН у больных СД 2 типа характеризовались нарушением показателей диастолической и снижением систолической функции ЛЖ, увеличением объемных параметров сердца и массы миокарда ЛЖ.

При изучении общей сонной артерии (ОСА) у больных СД 2 типа выявлено достоверное увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), отражающего процесс атеросклеротического поражения сосудов (1,26 ± 0,17 мм) по сравнению с пациентами с АГ (1,10 ± 0,14 мм) (р < 0,05), что свидетельствует о более выраженном атеросклерозе при диабете. На увеличение ТИМ у больных СД 2 типа влияли длительность диабета (г = 0,203, р < 0,05), уровень систолического артериального давления (г = 0,234, р < 0,05), гипергликемия натощак (г = 0,215, р < 0,05), низкий уровень ЛПВП (г =-0,288, р < 0,05) и изменение вегетативных ЭКГ-тестов (дыхательного коэффициента) (г =-0,239, р < 0,05).

Развитие кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа сопровождалось статистически значимым увеличением диаметра ОСА и ТИМ, по сравнению с пациентами без вегетативных нарушений. Наибольшие показатели диаметра ОСА и ТИМ выявлены при развитии грубых вегетативных нарушений (таблица 11).

При проведении многофакторного регрессионного анализа было установлено, что увеличение диаметра ОСА у больных СД 2 типа сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений (Я2 = 0,214, р = 0,026), а детерминантами толщины комплекса интима-медиа оказалось изменение дыхательного коэффициента, отражающего снижение влияний парасимпатической нервной системы на сердечнососудистую систему (Я2 = 0,245, р = 0,019).

Таблица 11

Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных сахарным диабетом 2 типа с различной степенью вегетативных нарушений

Показатель ДАН отсутствует (1) п = 26 ДАН начальная (2) п = 20 ДАН несомненная (3) п = 25 ДАН грубая (4) п = 25

Диаметр ОСА, мм 6,71 ±0,50 7,11 ±0,80* 6,83 ±0,81 7,20 ±0,72*

ТИМ, мм 1 ДО ± 0,18 1,25 ±0,20 1Д7±0,14 1,30±0,17*

Примечание: - статистически значимое различие с группой 1 (р < 0,05)

Известно, что у больных с кардиоваскулярной формой ДАН, ИБС диагностируется чаще и протекает атипично, с высокой частотой безболевых форм, инфаркта миокарда и внезапной смерти [Кешр1ег Р., 2002; КатасЬапсЬап А. е1 а1., 2007]. В проведенном исследовании отмечена высокая частота ИБС у больных с кардиоваскулярной формой ДАН - 54,5 %, по сравнению с пациентами без ДАН - 31,4 %. Выявлена высокая частота атипичных симгггомов ИБС при ДАН 23 %, у пациентов, не имеющих вегетативных нарушений - 14,3 %. Значения коэффициента Вальсальвы и дыхательного коэффициента у больных СД 2 топа с атипичными симптомами ИБС, по сравнению с пациентами с типичными ангинозными болями зарегистрированы достоверно ниже, что указывает на более выраженные вегетативные нарушения (1,04 ± 0,08 и 1,08 ± 0,07; 5,4 ± 4,5 и 7,9 ± 4,6 соответственно, р < 0,05) и возможно кардиоваскулярная форма ДАН является причиной атипичного течения ИБС у больных СД 2 тала. Безболевая ишемия миокарда была выявлена, только у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН и составила 18 %. Развитие безболевой ишемии большинство авторов связывает с повреждением афферентных висцеральных нервов, идущих от сердечной мышцы [\Vackers Б. е1 а1., 2004].

В данном исследовании инфаркт миокарда перенесли в прошлом 50,8% пациентов с СД 2 типа и ИБС. Нами было установлено, что инфаркт миокарда у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН развивался в более молодом возрасте 54,6 ± 4,1 года, по сравнению с пациентами без вегетативных нарушений 58,0 ± 1,5 лет (р < 0,05). Средняя длительность ИБС на момент развития инфаркта миокарда у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной формой ДАН была менее 1 года и составила 0,5 ± 0,08 лет, без ДАН - 2,3 ± 4,4 года (р = 0,06). Отсутствие адекватной клинической картины у больных с автономной нейропатией приводит к позднему обнаружению ИБС, уже на стадии тяжелых осложнений в виде инфаркта миокарда или недостаточности кровообращения [Дедов ИЛ, Александров А А, 2004]. Частота ХСН у больных СД 2 типа без ДАН составила 57,6 %, при наличии кардиоваскулярной формы ДАН выявлена тенденция к увеличению частоты ХСН до 76,4 % (р = 0,09).

Таким образом, наличие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропаггаи сопровождается увеличением частоты ИБС, появлением атипичных и безболевых форм ИБС, ранним развитием инфаркта миокарда.

Проведенное исследование показало, что кардиоваскулярная форма ДАН является частым осложнением у больных СД 2 типа. Ее развитие взаимосвязано не только с длительностью диабета, декомпенсацией углеводного обмена, но и с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, низким уровнем ЛПВП, высоким коэффициентом атерогенности, выраженной дисфункцией эндотелия и высоким уровнем маркеров воспаления. Основными детерминантами кардиоваскулярной формы ДАН у больных СД 2 типа являются: повышение массы миокарда левого желудочка и объемных параметров сердца, нарушение диастолической и снижение систолической функции левого желудочка, увеличение диаметра и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, частоты ИБС, появление атипичных и безболевых форм ИБС, раннее развитие инфаркта миокарда.

ВЫВОДЫ

1. На развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа влияет длительность диабета, гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, низкий уровень липопротецдов высокой плотности, высокий коэффициент атерогенности.

2. В формировании кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа участвует хроническое воспаление и дисфункция эндотелия, что было подтверждено достоверным повышением уровня фактора фон Виллебранда, интерлейкинаг-1 р, интерлейкина-6, С-реактивного белка. .

3. Развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается нарушением диастолической функции левого желудочка, увеличением объемных параметров сердца, повышением массы миокарда левого желудочка, снижением показателей систолической функции левого желудочка.

4. Структурные изменения общей сонной артерии у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии характеризуется увеличением диаметра общей сонной артерии и толщины комплекса интима-медиа.

инфаркт миокарда. развивается в более молодом возрасте и при длительности ишемической болезни сердца менее 1 года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется всем больным сахарным диабетом 2 типа, независимо от длительности заболевания, проводить диагностику кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии с целью своевременного назначения лечения.

2. Рекомендуется для определения риска развития кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа использовать маркеры инсулинорезистентносги и факторы воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-ф, интерлейкин-6).

3. Рекомендуется проведение нагрузочных тестов сердца: суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, нагрузочная ЭКГ, стресс эхокардиография, стресс сцинтиография, коронарная ангиография больным сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатией с целью ранней диагностики ишемической болезни сердца.

4. Рекомендуется у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии исследовать толщину комплекса интима-медиа методом ультразвуковой допплерографии общей сонной артерии с целью выявления ранних признаков атеросклероза и своевременного назначения лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шабельникова О.Ю. Факторы, влияющие на атеросклеротаческое поражение сонных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа / О. Ю. Шабельникова // Авиценна - 2007 : тезисы докладов итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2007. - С. 436.

2. Шабельникова О.Ю. Влияние длительности сахарного диабета 2 типа на характер ремоделирования миокарда левого желудочка / О. Ю. Шабельникова // Авиценна - 2007 : тезисы докладов итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2007. - С. 437.

3. Бондарь И.А. Структурно-функциональные особенности изменения левого желудочка при автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова // Сибирский Консилиум. - 2007. - № 8 (63). -С. 62 - 66.

4. Шабельникова О.Ю. Уровень провоспалительных цитокинов у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической автономной нейропатией /

О. Ю. Шабельникова /У Авиценна - 2008 : тезисы докладов итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2008. - С. 495.

5. Бондарь ИА. Клинические особенности течения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с автономной нейропатией / И. А. Бовдарь, О. Ю. Шабельникова // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения: материалы Российской научно-практической конференции.

- Новосибирск, 2008. - С. 20 - 21.

6. Бондарь И.А. Развитие диабетической автономной нейропатии в зависимости от длительности заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения: материалы Российской научно-практической конференции.

- Новосибирск, 2008. -С. 21 - 22.

7. Боцдарь И.А. Поражение брахиоцефапьных артерий при сахарном диабете 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова, В. А. Онянова, И. И. Волкова // Г/ Всероссийский диабегологический конгресс : материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2008. - С. 135.

8. Шабельникова О.Ю. Особенности ремоделирования левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с автономной нейропатией / О. Ю. Шабельникова, И. А. Бондарь // IV Всероссийский диабегологический конгресс : материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2008. - С. 162.

9. Bondar I.A. The association of cardiovascular autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients with vascular structural changes /1. A. Bondar, O. Y. Shabelnikova // EuroPRevent Congress 2008: abstract. -Paris, 2008. -P. 215.

Ю.Бондарь И.А. Особенности церебральной гемодинамики у больных сахарным диабетом 2 типа при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии / И. А. Бовдарь, И. И. Волкова, В. А. Онянова, О. Ю. Шабельникова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. -№ 1 (24). - С. 82 - 87.

11. Бондарь ИА Роль инсулинорезистентности в развитии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 1 (24).-С. 13-16.

12. Бондарь И.А. Антиоксидант Дибикор в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова, А. Р. Алина // Проблемы эндокринологии. - 2009. - № 2 (55). - С. 41 - 45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НЬА1с - гликозилированный гемоглобин

мЖ - фактор фон Виллебранда

АГ - артериальная гипергензия

ДАН - диабетическая автономная нейропатия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-10 - интерлейкин-1 Р

ИЛ-6 -интерлейкин-6

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

лпвп - липопротеиды высокой плотности

лпнп - липопротеиды низкой плотности

мжп - межжелудочковая перегородка

ммлж - масса миокарда левого желудочка

ОСА - общая сонная артерия

отс - относительная толщина стенок левого желудочка

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактавный белок

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ФУ - фракция укорочения левого желудочка

Соискатель

О. Ю. Шабельникова

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс (383) 346-08-57 формат 60X84/16, объем 1.5 пл., тираж 100 экз.. заказ № 291 подписано в печать 08.05.09 г.

Оглавление диссертации Шабельникова, Олеся Юрьевна :: 2009 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ФАКТОРЫ РИСКА КАРДИОВ АСКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

1.1 Факторы, влияющие на развитие кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа

1.1.1 Роль гипергликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в формировании автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

1.1.2 Эндотелиальная дисфункция и поражение нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа.

1.1.3 Роль воспаления в развитии макрососудистых и микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа

1.2 Структурно-функциональные изменения сердца у больных сахарным диабетом 2 типа.

1.3. Структурно-функциональные изменения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа при использовании метода ультразвуковой диагностики

1.4 Клинические особенности течения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ДИЗАИН И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Дизайн исследования.

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Статистический анализ.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: ОСНОВНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ И ФАКТОРЫ РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ АВТОНОМНОЙ

НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

3.1 Факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.1.1 Анализ клинических и метаболических факторов риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа

3.1.2 Уровень фактора фон Виллебранда и маркеров воспаления у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии

3.2 Структурно-функциональные изменения сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии.

3.3 Структурно-функциональные изменения общей сонной артерии у больных сахарным диабетом 2 типа с автономной нейропатией по результатам дуплексного сканирования.

3.4 Клинические особенности течения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии

Введение диссертации по теме "Кардиология", Шабельникова, Олеся Юрьевна, автореферат

Актуальность темы. Сахарный диабет является глобальной проблемой здравоохранения. Распространенность сахарного диабета удваивается каждые 10-15 лет и по прогнозам специалистов к 2030 году, каждый 15-20-й житель планеты будет иметь эту патологию, что позволяет говорить об «эпидемии сахарного диабета» [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006; American Diabetes Association, 2006]. В соответствии с официальной статистикой в Российской Федерации сахарным диабетом страдает более 2 млн. человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тыс. новых случаев этого заболевания. Примерно 88% составляет сахарный диабет 2 типа [Статистические материалы министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2003].

Большая социальная значимость сахарного диабета обусловлена его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и смертностью в результате развития поздних сосудистых осложнений (микроангиопатии, макроангиопатии, нейропатии). Одним из наиболее распространенных и рано возникающих осложнений сахарного диабета является диабетическая нейропатия. Развитие диабетической нейропатии значительно снижает качество жизни больных, повышает риск развития тяжелых инвалидизирующих осложнений, таких как синдром диабетической стопы, ампутация конечностей [Бондарь И.А. и соавт., 2006; Freeman R., 2002].

В последнее время внимание исследователей все больше приковывает проблема диабетической автономной нейропатии, которая увеличивает риск развития сердечных аритмий и внезапной смерти, значительно снижает качество жизни больных, отягощает течение других сосудистых осложнений диабета [Бондарь И.А. и соавт., 2003; Vinik A. et al., 2007]. В настоящее время накоплено достаточно данных, свидетельствующих о тесной связи кардиоваскулярной формы автономной нейропатии и безболевой ишемии миокарда [Дедов И.И., Александров А.А., 2004; Ramachandran A., Snehalatha С., 2007].

Риск смерти у больных сахарным диабетом с вегетативной нейропатией выше по сравнению с пациентами без этого осложнения [Ziegler D. et al., 2006]. Диабетическая автономная нейропатия взаимосвязана с показателями макрососудистого риска [Tesfaye S. et al., 2005], который может способствовать заметному повышению смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем, особенности течения сахарного диабета, продолжительность жизни больных определяются скоростью развития и прогрессирования его сердечнососудистых осложнений: артериальной гипертензии, нефропатии, ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза [Демин А.А., 2003; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006]. В последнее время активно изучаются метаболические и гемодинамические факторы, их роль в развитии дисфункции эндотелия, хронического воспаления и формировании поздних диабетических осложнений.

Несмотря на имеющиеся представления о взаимосвязанном и взаимоотягощающем течении диабетического поражения вегетативной нервной системы и других сосудистых осложнений, не определены основные детерминанты изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при кардиоваскулярной форме автономной нейропатии, остаются недостаточно изученными клинико-метаболические факторы риска развития этого осложнения и взаимосвязь дисфункции эндотелия и хронического воспаления с поражением нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

Научная новизна. Впервые выделены основные детерминанты кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа: повышение массы миокарда левого желудочка и объемных параметров сердца, нарушение диастолической и снижение систолической функции левого желудочка, увеличение диаметра и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

Впервые показано, что развитие кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа зависит не только от длительности диабета и тяжести декомпенсации углеводного обмена, но и взаимосвязано с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким коэффициентом атерогенности.

Установлена роль воспаления и дисфункции эндотелия в развитии кардиоваскулярной формы автономной нейропатии. Обнаружено увеличение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6), маркеров воспаления (СРБ) и фактора фон Виллебранда у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии.

Выявлена высокая частота ишемической болезни сердца и особенности ее течения при кардиоваскулярной форме автономной нейропатии: развитие атипичных и безболевых форм, инфаркт миокарда развивается в более молодом возрасте и при длительности ишемической болезни сердца менее 1 года.

Практическая значимость. Наличие кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождалось увеличением частоты безболевых и атипичных форм ишемической болезни средца, что необходимо учитывать для проведения своевременной диагностики ишемической болезни средца.

Выявленная взаимосвязь гиперинсулинемии и маркеров инсулинорезистентности (индекс НОМА, индекс инсулинорезистентности FIRI) и хронического воспаления (СРБ, ИЛ-ip, ИЛ-6) с автономной нейропатией позволяет использовать эти параметры для определения риска развития кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Высокая частота и раннее развитие кардиоваскулярной формы автономной нейропатии, ее влияние на структурно-функциональные изменения сердца и сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа делает необходимым своевременное выявление и лечение автономной нейропатии.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Наличие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии сопровождается достоверным увеличением частоты ишемической болезни сердца, развитием инфаркта миокарда в более молодом возрасте и при длительности ишемической болезни сердца менее 1 года.

Заключение диссертационного исследования на тему "Основные детерминанты и факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа"

ВЫВОДЫ

1. На развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа влияет длительность диабета, гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, низкий уровень липопротеидов высокой плотности, высокий коэффициент атерогенности.

2. В формировании кардиоваскулярной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа участвует хроническое воспаление и дисфункция эндотелия, что было подтверждено достоверным повышением уровня фактора фон Виллебранда, интерлейкина-1 Р, интерлейкина-6, С-реактивного бежа.

5. Наличие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии влияет на частоту ишемической болезни сердца и ее течение: увеличивается частота атипичных симптомов ишемической болезни сердца, появляется безболевая ишемия, инфаркт миокарда развивается в более молодом возрасте и при длительности ишемической болезни сердца менее 1 года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Рекомендуется для определения риска развития кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа использовать маркеры инсулинорезистентности и факторы воспаления (С— реактивный белок, интерлейкин-1 Р, интерлейкин-6).

3. С целью ранней диагностики ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии рекомендуется проведение суточного мон'иторирования ЭКГ и тредмил-теста.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шабельникова, Олеся Юрьевна

1. Александров А.А. ИБС и сахарный диабет. / А.А. Александров М.: Москва., 2004.-36 с.

2. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь 'взрывающихся' бляшек / А.А. Александров // Cons. med. 2001. - Т. 1, № 10. - С. 464-468.

3. Алишева Е.К. Методы диагностики инсулинорезистентности / Е.К. Алишева, Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. 2002.-№1. - С. 29-34.

4. Аметов А.С. Диабетическая полинейропатия. Настоящее и будущее / А.С. Аметов, И.А. Строков //Росс. Мед. вести. 2001. - Т. 1, №.4. - С. 35-40.

5. Аметов А.С. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа / А.С. Аметов, Е.В. Сокарева, С.Р. Гиляревский и др. // Сахарный диабет. 2008. - №. 1. - С.40-44.

6. Баевский P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / P.M. Баевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин М.: Наука, 1984. - 220 с.

7. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

8. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений / М.И. Балаболкин М.: Медицина, 2005. - 512 с.

9. Балахонова Т:В. Атеросклеротические изменения сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца / Т.В. Балахонова, С.А. Гаман, В.Е. Синицын и др. //Визуализация в клинике 2002. - Т.12. - С.8-12.

10. Бондарь И.А. Диабетическая автономная нейропатия / И.А. Бондарь, А.А. Демин, Е.А. Королева. Новосибирск., 2006 - 163 с.

11. Бондарь И.А. Клинические, метаболические и иммунные особенности формирования поздних осложнений сахарного диабета: Автореф. дис. . докт. мед. наук. / И.А. Бондарь Новосибирск., 1997. - 44 с.

12. Вейн A.M. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение / Под ред. A.M. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 752 с.

13. Верткин A.JI. Безболевая ишемия и диабетическая автономная нейропатия / А.Л. Верткин, О.Н. Ткачева, И.М. Новикова // Рус. Мед. журнал. 2005. - Т. 13, №5.-С. 1036-1038.

14. Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая терапия / А.Л. Верткин, О.Н. Ткачева, Н.Г. Подпругина и др. // Клин. Фарм. и Тер. 2004. - Т. 4, №13. - С. 39-43.

15. Вожов В.И. Ишемическая болезнь сердца при сахарном диабете 2 типа: эпидемиология, патофизиология и профилактика / В.И. Волков, С.А. Серик // Меяодунар. мед. жур. 2006. - №.4. - С.4-28.

16. Гитель Е.П. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза / Е.П. Тигель, Д.Е. Гусев, Е.Г. Пономарь // Клиническая медицина. 2006. - №.6. - С. 10-15.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика/ С. Гланц. Пер. с англ.— М.:Практика, 1998.-459с.

18. Гуревич М.А. Безболевая ишемия миокарда / М.А. Гуревич // Российский медицинский журнал. 2005. - №. 6. - С.49-52.

19. Гуревич М.А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом / М.А. Гуревич // Клиническая медицина 2005. - №. 1. - С.4-9.

20. Дедов И.И. Диабетическое сердце: основные закономерности / И.И. Дедов, А.А. Александров //Сердце. 2004. - Т. 13, №1. - С.5-8.

21. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

22. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 344 с.

23. Дедов И.И. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции / И.И. Дедов, А.А. Александров // Качество жизни. Медицина. 2003. -№1. - С. 16-22.

24. Дедов И.И. Эндокринология. / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев М.: Медицина, 2000. - 500 с.

25. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (издание второе) Москва, 2006. - 102 с.

26. Демин А.А. Современные принципы лечения артериальной гипертензии / А.А. Демин // Клиническая медицина. 2003. - №. 5. - С.4-9.

27. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение / М.И. Балаболкин, Т.Е. Чернышева, В.В. Трусов, И.В. Гурьева М.: Экспертиза, 2003. - 105 с.

28. Дианов О.А. Диастолическая дисфункция миокарда при диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии у детей / О.А. Дианов, С.Ф. Гнусаев, Д.А. Иванов и др. // Российский педиатрический журнал. 2005. - №. 3. - С. 8-11.

29. Ефимов А.С. Влияние сахарного диабета на течение ишемической болезни сердца / А.С. Ефимов, JI.K. Соколова, М.Ю. Соколов // Журнал АМН Украины. -2002. Т.8, №2. - С. 355-365.

30. Жукова JI.A. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение / JI.A. Жукова, Т.Ю. Лебедев, А.А. Гуламов. М.: Медицина., 2003. - 44 с.

31. Клебанова Ф.М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развитии сахарного диабета 2 типа / Ф.М. Клебанова, М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Клин. Мед. 2007. - №7. - С.20-27

32. Климентов В.В. Особенности формирования и ранняя диагностики поражения почек у больных сахарным диабетом 1-го типа: Автореф. дис. . докт.мед. наук / В.В. Климентов Новосибирск, 2008. — 40 с.

33. Князева Л.А. Про- и противовоспалительные цитокины у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа / Князева Л.А. // Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии имени И.И.Мечникова. 2005. - Т.6, №1. - С.102-104.

34. Кобалава Ж.Д. Клинико-генетические детерминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертонией / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Д.А.Чистяков и др. // Кардиология. 2001. - №7. - С.39-44.

35. Королева Е.А. Диагностическая значимость вариабельности сердечного ритма при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии: Автореф. дис. канд. мед. наук. / Е.А. Королева Новосибирск, 2005. - 22 с.

36. Кошель JI.B. Предикторы развития и прогрессировать диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа: Автореф. дис. . канд. Мед. наук. / JI.B. Кошель М., 2005.-21 с.

37. Куимов А.Д. Инфаркт миокарда у женщин / А.Д. Куимов. -Новосибирск: Наука, 2006.-132 с.

38. Куликов В.П. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного бежа / В.П. Куликов, И.В. Черникова, Г.И. Костюченко // Бюл. СО РАМН. 2006. -№2-С.93-100.

39. Лутай М.И. Морфологическая характеристика нестабильных атеросклеротических поражений венечных артерий сердца / М.И. Лутай, А.Н. Ломаковский, Р.Ф. Абуталипов и др. // Укр. Кардиол. Журн. 2005. - №2. - С.40-46.

40. Лутай Я.М. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? / Я.М. Лутай // Укр. Кардиол. Журн. 2002. - №. 5. - С.45-49.

41. Мазуров В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Линецкая // Клин. Мед. 1999. - №. Ю. - С.23-27.

42. Мареев В.Ю. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2007. - №. 8. - С.276-297.

43. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 г / В.Ю. Мареев // Журнал Сердечная Недостаточность. -2004.-Т. 1,№5 -С.25-31.

44. Митъков В.В. Ультразвуковая диагностика. / Под ред. В.В.Митъкова. М.: Москва, 1999. - 204 с.

45. Моисеев В. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений / В. Моисеев, Е. Павликова, И. Мерай // Врач. -2003. №3. - С.3-6.

46. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин и др. Новосибирск: АРТА., 2008. - 284 с.

47. Орлов В.А. Бессимптомная ишемия миокарда: соотношение между доказанным, недоказанным / В.А. Орлов, Д.М. Урусбиева // Российский кардиологический журнал. 2001. - №. 5. - С.89-98.

48. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение / И.А. Бондарь, В.В. Климентов, И.П. Рогова, А.П. Надев. — Новосибирск: изд-во НГТУ., 2008. 272 с.

49. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: Применение пакета прикладных программ / О.Ю. Реброва Медиа Сфера., 2006 - 305 с.

50. Рыбченко Ю.Б. Поражение сердца при сахарном диабете: факторы риска и механизмы развития / Ю.Б. Рыбченко, Л.К. Соколова // Украинский медицинский журнал. 2004. - №. 4. - С.92-99.

51. Соколов Е.И. Диабетическое сердце / Е.И. Соколов.- М.: Медицина, 2002.416 с.

52. Соколова Л. К. Особенности развития ишемической болезни сердца при сахарном диабете: Автореф. канд. мед. наук. / Л. К. Соколова К., 2001. - 21 с.

53. Сторожакова Г.И., Горбаченкова А.А. Руководство по кардиологии / Под ред. Г.И. Сторожаковой. -М.: Медицина., 2008. 672 с.

54. Строков И.А. Клиника диабетической невропатии / И.А. Строков, С.А. Аметов, Н.А. Козлова и др. // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, №12. -С.787-801.

55. Ткачева О.Н. Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, лечение. / О.Н. Ткачева, С.А. Зорина, Э.Т. Хайбулина и др. // Русский мед. журнал. 2005. - Т.13, № 20. - С.1329-1333.

56. Факторы и механизмы нестабильности атеросклеротической бляшки / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, А.М. Волков, М.И. Воевода Новосибирск: Наука, 2008. - 88 с.

57. Факторы риска ИБС и роль гиперсимпатикотонии в их формировании у больных сахарным диабетом 2-го типа / А.А. Александров, В.Г. Вилков, И.З. Бондаренко, Ю.А. Соляник. М.Москва., 2002. - 24 с.

58. Шестакова М.В. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1 типа: роль дисфункции эндотелия / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынова, Н.С. Иванишина и др.//Кардиология. 2005. - №6. - С.35-41.

59. Шестакова М.В. Многокомпонентный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений (Лекция) / М.В. Шестакова // Терапевтический архив. -2006. №10. - С.33-36.

60. Шестакова М.В. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развитии диабетических микроангиопатий / М.В. Шестакова, Т.В. Кочемасова, В.А. Горелышева и др. // Терапевтический архив. 2002. - №6. - С.24-27.

61. Штегман О.А. Систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка самостоятельные типы сердечной недостаточности или две стороны одного процесса? / О.А. Штегман, Ю.А. Терещенко // Кардиология. - 2004. - №2. -С.82-85.

62. Abaci F. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronaiy heart disease risk / F. Abaci, B.W. Brwon, C. Lamendola et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2002. Vol. 40. - P. 937-943.

63. Abe T. Left ventricular diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus model rats / T. Abe, Y. Ohga, N. Tabayashi et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2002. Vol. 282. - P. H138-H148.

64. Adeghate E. Molecular and cellular basis of the etiology and management of diabetic cardiomyopathy: a short review / E. Adeghate // Mol. Cell. Biochem. 2004. -Vol. 261. —P.187-191.

65. Agrotis A. Transforming growth factor beta, cell signaling and cardiovascular disorders / A. Agrotis, N. Kalinina, A. Bobik // Curr. Vase. Pharmacol. 2005. - Vol. 3. -P. 55-61.

66. American Diabetes Association and American Academy of Neurology: Report and recommendations of the San Antonio Conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement) // Diabetes. -1988. Vol. 37. - P.1000-1004.

67. American Diabetes Association. 'Standards of medical care in diabetes-2006 // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. S4 - S42.

68. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes 2007. Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P. S4 - S41.

69. Anan F. High-sensitivity C-reactive protein is associated with insulin resistance and cardiovascular autonomic dysfunction in type 2 diabetic patients / F. Anan, N. Takahashi, M. Nakagawa et al. // Metabolism. 2005. - Vol. 54. - P. 552-558.

70. Anderson E.A. Insulin increases sympathetic activity but not blood pressure in borderline hypertensive humans / E.A. Anderson, T.W. Balon, R.P. Hoffman et al. // Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 321-327.

71. Anker S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview / S.D. Anker, S. Haehling // Heart. 2004. - Vol. 90. - P. 464-470.

72. Apfel S.C. Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy / S.C. Apfel, J.C. Arezzo, M. Brownlee et al. // Brain Res. -1994.-Vol. 634.-P. 7-12.

73. Bastard J.P. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro / J.P. Bastard, M. Maachi, J.T. Van Nhieu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2002. - Vol. 87. - P. 2084-2089.

74. Bauters C. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome (electronic) / C. Bauters, N. Lamblin, E.P. Mc Fadden et al. // Cardiovasc. Diabetol. -2003.-Vol. 2.-P. 1-3.

75. Bell S.H. Diabetic Cardiomyopathy / S.H. Bell // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26.-P. 2949-2951.

76. Berg A.H. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease / A.H. Berg, P.E. Scherer // Circ. Res. 2005. - Vol. 96. - P. 939-949.

77. Bertoni A.G. Diabetes and idiopathic cardiomyopathy: a nationwide case-control study / A.G. Bertoni, A. Tsai, E.K. Kasper et al. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26.-P.2791-2795.

78. Bierhaus A. Loss of pain perception in diabetes is dependent on a receptor of the immunoglobulin superfamily / A. Bierhaus, K.M. Haslbeck, P.M. Humpert et al. // Journal ofClinical Investigation.-2004.-Vol. 114.-P. 1741-1751.

79. Blake GJ. Novel clinical markers of vascular wall inflammation / GJ. Blake, P.M. Ridker//Circ. Res.-2001.-Vol. 89.-P. 763-771.

80. Bluth E. L. Carotid duplex sonography: A multicenter recommendation for standardized imaging and Doppler ultrasonography criteria. / E.L. Bluth, A.T. Stavros, K.W. Marich et al. // Radiographics. 1988. - Vol. 8. - P. 87-506.

81. Boden G. Nerves, fat, and insulin resistance / G. Boden, R.D. Hoeldtke // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 1966-1967.

82. Boneu В. Factor УШ complex and endothelial damage / B. Boneu, M. Abbal, J. Plante et al. // Lancet. 1975. - Vol. 30. - P. 325-333.

83. Booth G.L. Recent trends in cardiovascular complications among men and women with and without diabetes / G.L. Booth, M.K. Kapral, K. Fung et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 32-37.

84. Bots M.L. Torcetrapid and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidemia (RADIANCE 2 study): a randomized, double-blind trial / M.L. Bots // Lancet. -2007. Vol. 370. - P. 153-160.

85. Boyer J.K. Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asymptomatic normotensive patients with diabetes mellitus / J.K. Boyer, S. Thanigaraj, K.B. Schechtman et al.. // Am J. Cardiol. 2004. - Vol. 93. - P.870-875.

86. Bril V. Filling the gap: emerging treatments for diabetic neuropathy / V. Bril // Adv. Stud. Med. 2004. - Vol. 4. - P. S662-S672.

87. Brownlee M. Banting Lecture 2004. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism / M. Brownlee // Diabetes. 2005. - Vol. 54. -P.1615-1625.

88. Bruce S.G. Prevalence and Risk Factors for Neuropathy in a Canadian First Nation Community / S.G. Bruce, Т.К. Young // Diabetes Care. 2008. - Vol. 31. - P. 1837-1841.

89. Burke G.L. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / G.L. Burke, G.W. Evans, W.A. Riley et al. // Stroke. 1995. - Vol. 26. -P. 386-391.

90. Cafferty W.B. Conditioning injury-induced spinal axon regeneration fails in interleukin-6 knock-out mice / W.B. Cafferty, N.J. Gardiner, P. Das et al. // Journal of Neuroscience. 2004. - Vol. 24. - P. 4432-4443.

91. Cardillo C. Enhanced vascular activity of endogenous endothelin-1 in obese hypertensive patients / C. Cardillo, U. Campia, M. Iantorno et al. // Hypertension. -2004.-Vol. 43.-P. 36-40.

92. Cardillo С. Increased activity of endogenous endothelin in patients with type П diabetes mellitus / C. Cardillo, U. Campia, M.B. Bryant et al. // Circulation. 2002. -Vol. 106.-P. 1783-1787.

93. Ceriello A. Oxidative stress and diabetes-associated complications / A. Ceriello // Endocr. Pract. 2006. - Vol. 12. - P. 60-62.

94. Cersosimo E. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / E. Cersosimo, RA. DeFronzo // Diabetes Metab. Res. Rev. -2006.-Vol. 22.-P. 423-436.

95. Chambless L.E. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / L.E. Chambless, A.R. Folsom, L.X. Clegg et al. //Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 151. - P. 478^187.

96. Chapman MJ. Fibrates in 2003: therapeutic abtion in atherogenic dyspidaemia and future perspectives / M.J. Chapman // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 171.- P. 1-13.

97. Chen H.S. Abnormal cardiovascular reflex tests are predictors of mortality in type 2 diabetes mellitus / H.S. Chen, C.M. Hwu, B.I. Kuo et al. // Diabet. Med. 2001. -Vol.18.-P.268-273.

98. Chiasson J.L. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial / J.L. Chiasson, R.G. Josse, R. Gomis et al. // Lancet. 2002. -Vol. 359.-P. 2072-2077.

99. Chiasson J.L. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in subjects with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial / J.L. Chiasson, R.G. Josse, R. Gomis et al. // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 486-494.

100. Clark C.M. Type 2 diabetes and macrovascular disease: epidemiology and etiology / C.M. Clark, R.C. Perry // Am. Heart J. 1999. - Vol.138. - P.330-333.

101. Cottone S. Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial dysfunction in essential hypertension / S. Cottone, L. Vadala, M. Guarnery et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23. - N. 2. - P. S58.

102. Dale A. C. Gender differences in long term mortality of ischemic heart disease associated with diabetes. Resalts from the HUNT study / A.C. Dale, T.I. Nilsen, L. Vatten et al. // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 27. - P. 170.

103. Danesh J. C-reactive protein and other circulatihg markers of inflammation in the prediction of coronary heart diseases / J. Danesh // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350.-P.1387-1397.

104. Davidson M.B. Metabolic syndrome / insulin resistance syndrome / prediabetes: new section in diabetes care / M.B. Davidson // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. N. 11. -P. 3179.

105. DeFronzo R.A. The effect of insulin on renal sodium metabolism. A review with clinical implications /R.A. DeFronzo //Diabetologia. 1981. - Vol.21. - P. 165-171.

106. De Vriese A.S. Endothelial dysfunction in diabetes. / A.S. De Vriese, TJ. Verbeuren, J. Van de Voorde et al. // Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 130. - P. 963974.

107. Debono M. The impact of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: is it associated with left ventricular dysfunction? / M. Debono, E. Cachia // Auton. Neurosci. -2007.-Vol. 132.-P. 1-7.

108. Depre C. Streptozotocin-induced changes in cardiac gene expression in the absence of severe contractile dysfunction / C. Depre, M.E. Young, J. Ying et al. // J. Mol. Cell Cardiol. -2000. Vol. 32. - P. 985-996.

109. Despres J.P. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease / J.P. Despres, B. Lamarche, P. Mautiege et al. // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334.-P. 952-957.

110. Diaz A. Long-term prognosis value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronaiy artery disease / A. Diaz, M. Bourassa, M.C. Guertin et al. // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26. - P. 867-874.

111. Didangelos T.P. Effect of quinapril or losartan or their combination on diabetic autonomic neuropathy and left ventricular function / T.P. Didangelos, G. Arsos, D. Karamitsos et al. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. 84.

112. Drechsler D. Assessment of carotid arteries and Pulse Wave Velocity in patients with three vessel coronaiy disease / D. Drechsler, Z. Kornacewicz-Janh // Kardiologia Polska. 2002. - Vol. 57 - P. 254-259.

113. European Society of Hypertension 2003 European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. -P. 1011-1053.

114. Ewing D.J. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years' experience in diabetes / D.J. Ewing, C.N. Martin, R.J. Young et al. // Diabetes Care. -1985.-Vol.8.-P.491-498.

115. Farhangkhoee H. Heme oxygenase in diabetes-induced oxidative stress in the heart / H. Farhangkhoee, Z.A. Khan, S. Mukheijee et al. // J Mol Cell Cardiol. 2003. -Vol. 35.-P.1439-1448.

116. Favre A. How to improve primary prevention in asymptomatic big risk subjects? / A. Favre, C. Monpere, C. Voyer et al. // Eur. Heart J. 2004. - Vol. 6. - P. J159-J163.

117. Feldman E.L. The prevalence, impact, and multifactorial pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy / E.L. Feldman, A. Vincent // Adv. Stud. Med. 2004. — Vol. 4.-P. S642-S649.

118. Feletou M. Endotelial dysfunction: a multifaceted disorder (the Wiggers Award Lecture) / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. -Vol. 291. - P. H985-H1002.

119. Fergus T.S. Presentation, management, and outcomes of diabetic patients compared to non-diabetic patients admitted for acute coronary syndromes / T.S. Fergus, R. Fazel, J. Fang et al. // Heart. 2004. - Vol. 90 - P. 1051-1052.

120. Fernandez-Real J.M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J.M. Fernandez-Real, W. Ricart // Endocr. Rev. 2003. - Vol. 24. - P. 278301.

121. Festa A. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, RJ. D'Agostino, G. Howard et al. // Circulation 2000. - Vol. 102. - P. 42-47.

122. Fioretto P. Heterogeneous nature of microalbuminuria in NTODM: studies of endothelial function and renal structure. / P. Fioretto, C.D. Stehouwer, M. Mauer et al. // Diabetologia. 1998. - Vol. 41, № 2. - P. 233-236.

123. Fitzgerald S.M. Role of endothelium-derived hyperpolarizing factor in endothelial dysfunction during diabetes / S.M. Fitzgerald, B.K. Kemp-Harper, M. Tare et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2005. - Vol. 32. - P. 482-487.

124. Fonarow G.C. Diabetic cardiomyopathy / G.C. Fonarow, P. Srikanthan // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2006. - Vol. 35. - P. 575-599.

125. Ford I. Relationships between haemostatic factors and capillary morphology in human diabetic neuropathy/ I. Ford, R.A. Malik, P.G. Newrick et al. // Thromb. Haemost. 1992. - Vol.68, №6. -P.628-633.

126. Fox C. Trends in cardiovascular complications of diabetes / C. Fox, S. Coady, P.D. Sorlie et al. // J.A.M.A. 2004. - Vol. 292. - P. 2495-2499.

127. Francis G.S. Diabetic cardiomyopathy: fact or fiction? / G.S. Francis // Heart. -2001. Vol. 85. - P. 247-248.

128. Fredersdorf S. Myocardial hypertrophy and enhanced left ventricular contractility in Zucker diabetic fatty rats / S. Fredersdorf, C. Thumann, C. Ulucan et al. // Cardiovasc. Pathol. 2004. - Vol. 13. - P. 11-19.

129. Freeman R. The peripheral nervous system and diabetes / R. Freeman, G. Weir, R. Kahn, G.L. King // Joslin's Diabetes mellitus., Eds. Philadelphia, Lippincott, 2002

130. Frontoni S. Autonomic Dysfunction in Glucose-Tolerant but Insulin-Resistant Offspring of Type 2 Diabetic Patients / S. Frontoni, D. Bracaglia, A. Baroni et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 1223.

131. Gabbay K.H. Aldose reductase inhibition in the treatment of diabetic neuropathy: where are we in 2004? / K.H. Gabbay // Curr. Diab. Rep. 2004. - Vol. 4. -P. 405-408.

132. Gach O. Inflammation and atherosclerosis: state of the art in 2004-2005 / O. Gach, L. Pierard, V. Legrand // Rev. Med. Liege. 2005. - Vol. 60. - №4. - P. 235-241.

133. Gadegbeku C.A. Mechanism of lipid enhancement of alpha 1-adrenoceptor pressor sensitivity in hypertension / C.A. Gadegbeku, M.Z. Shrayyef, T.P. Taylor et al. // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24. - P. 1383-1389.

134. Gadegbeku C.A. Raising lipids acutely reduces baroreflex sensitivity / C.A. Gadegbeku, A. Dhandayuthapani, J.E. Sadler et al. // Am. J. Hypertension. 2002. -Vol. 15.-P. 479-485.

135. Gaede P. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes / P. Gaede, P. Vedel, N. Larsen et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348.-P. 383-393.

136. Gazzaruso C. Assessment of asymptomatic coronary disease in diabetic patients / C. Gazzaruso, A. Garzaniti, C. Falcone et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol.25. -P.1418-1424.

137. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention / D. Genser // Cardiovasc. Rev. Rep. 2003. - Vol. 24. - P.253-258.

138. Gerstein H.C. Epidemiology of heart disease in diabetes. The Diabetic Coronary Patient / H.C. Gerstein // London: Science Press. 1999. - P. 3-12.

139. Ghali J.K. Influence of left ventricular geometric pattern on prognosis in patients with or without coronary artery disease / J.K. Ghali, Y. Liao, R.S. Cooper // Am. J. Cool. Cardiol. 1998. - Vol.31. - P. 1635-1640.

140. Giannini C. Pathologic alterations of human diabetic polyneuropathy / C. Giannini, P.J. Dyck // Diabetic neuropathy. 1999. - P. 270-295.

141. Gitt A.K. Intensive treatment of coronary artery desease in diabetic patients in clinical practice: results of the MITRA study / A.K. Gitt, R. Schiele, H. Wienbergen et al. // Acta. Diabetol. 2003. - Vol. 40, suppl. 20. - P. S343-S347.

142. Goldin A. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury / A. Goldin, J.A. Backman, A.M. Schmidt et al. // Circulation. -2006.-Vol. 114.-P. 597-605.

143. Gonzalez-Clemente J.M. Diabetic neuropathy is associated with activation of the TNF-alfa system in subjects with type 1 diabetes mellitus / J.M. Gonzalez-Clemente, D. Mauricio, C. Richart et al. // Clin. Endocrinol. 2005. - Vol. 63. -P.525-529.

144. Green D.A. Glucose-induced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy / D.A. Green, MJ. Stevens, I. Obrosova et al. // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 375, №1. - P. 217-223.

145. Grundy S.M. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel EI Guidelines / S.M. Grundy, J.I. Cleeman, C.N.B. Merc et al. // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 227-239.

146. Haffher S. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction / S. Haffher, S. Lehto, T. Ronnemaa et al. //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 229-234.

147. Haidara M.A. Role of oxidative stress in development of cardiovascular complications in diabetes mellitus / M.A. Haidara, H.Z. Yassin, M. Rateb et al. // Curr. Vase. Pharmacol. 2006. - Vol. - P. 4:215-227.

148. Hansrani M. Homocysteine in myointimal hyperplasia / M.Hansrani, J.Gillespie, G. Stansby // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2002. - Vol.23. - P. 3-10.

149. Hasegawa G. Possible role of tumor necrosis factor and interleukin-1 in the development of diabetic nephropathy / G. Hasegawa, K. Nakano, M. Sawada et al. // Kidney Int. 1991. - Vol. 40. - P.1007-1012.

150. Hausberg M. Contrasting autonomic and hemodinamic effects of insulin in healthy elderly versus young subjects / M. Hausberg, R.P. Hoffman, V.K. Somers et al. //Hypertension. 1997.- Vol. 29. - P. 700-705.

151. He J. Risk factors for congestive heart failure in US men and women / J. He, L.G. Ogden, L.A. Bazzano et al. // Arch. Intern. Med. 2001. - Vol. 161. - P. 996-1002.

152. Herrmann J. The endothelium: Dysfunction and beyond / J. Herrmann, A. Lermann // J. Nuclear Cardiology. 2001. - Vol. 8. - P. 197-206.

153. Hiadara M.A. Role of oxidative stress in development of cardiovascular complications in diabetes mellitus / M.A. Hiadara, H.Z. Yassin, M. Rateb et al. // Curr. Vase. Pharmacol. -2006. Vol. 4. -P. 215-227.

154. Hiramatsu K. Left ventricular filling abnormalities in non-insulin-dependent diabetes mellitus and improvement by a short-term glycemic control. / K. Hiramatsu, N. Ohara, S. Shigematsu et al.. // Am J. Cardiol. 1992. - Vol. 70. - P. 1185-1189.

155. Hollander M. Carotid plaques increase the risk of stroke and subtypes of cerebral infarction in asymptomatic elderly: the Rotterdam Study / M. Hollander // Circulation. -2002. Vol. 105. - P. 2872-2877.

156. Hu F.B. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes / F.B. Hu, M.J. Stampfer, S.M. Haffiier et al. // Diabetes Care. 2002. -Vol. 25.-P. 1129-1134.

157. Hulthe J. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B-mode ultrasound are associated with the extent of coronaiy atherosclerosis. / J Hulthe, J. Wirstrand, H. Emanuelsson et al. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1189-1194.

158. Hurst R.T. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management / R.T. Hurst, R.W. Lee // Ann. Intern. Med. -2003.-Vol. 139.-P. 824-834.

159. Huxley R. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies / R. Huxley, F. Barzi, M. Woodward // B.MJ. 2006. - Vol. 332. - P. 73-78.

160. Ishihara M. Impact of diabeted mellitus on long term survival after acute myocardial infarction in patients with single vessel disease / M. Ishihara, H. Sato, T. Kawagoe et al. // Heart. 2001. - Vol. 86. - P. 133-138.

161. Johnoson B.F. Systolic and diastolic dysfunction in diabetic patients with neuropathy / B.F. Johnoson, R. Nesto, M. Pfeifer et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 46, suppl. 1.-P.314A.

162. Joussen A.M. A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy / A.M. Joussen, V. Poulaki, M.L. Le et al. // FASEB J. 2004. - Vol. 18. -P.1450-1452.

163. Kaplin A.I. IL-6 induces regionally selective spinal cord injury in patients with the neuromflammatory disorder transverse myelitis / A.I. Kaplin, D.M. Deshpande, E. Scott et al. // Journal of Clinical Investigation. 2005. - Vol. 115. - P. 2731-2741.

164. Karamitsos T.D. Early diastolic impairment of diabetic heart: the significance of right ventricle / T.D. Karamitsos, H.I. Karvounis, E.G. Dalamanga et al. // Int. J. Cardiol.-2007.-Vol. 114.-P. 218-223.

165. Karamitsos T.D. Impact of Autonomic Neuropathy on Left Ventricular Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients / T.D. Karamitsos, H.I. Karvounis, T. Didangelos et al. // Diabetes Care. 2008. - Vol. 31.- P.325-327.

166. Karvounis H.I. Evidence of left ventricular dysfunction in asymptomatic elderly patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / H.I. Karvounis, C.E. Papadopoulos, T.A. Zaglavara et al. // Angiology. 2004. - Vol. 55. - P. 549-555.

167. Kastelein J.P. Effect of torcetrapid on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia / J.P. Kastelein // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 356. - P. 16201630.

168. Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / Ed. by P. Kemple. Springer, 2002. - 208 p.

169. Kihara M. Hypoxic effect of exogenous insulin in normal and diabetic peripheral nerve / M. Kihara, PJ. Zollman, I.L. Smithson et al. // Am J. Physiol. 1994. - Vol. 266.-P.980-985.

170. Kim J.K. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate / J.K. Kim, Y.J. Kim, J.J. Fillmore et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108. -P.437-446.

171. Ко S. Progression of Cardiovascular Autonomic Dysfunction in Patients With Type 2 Diabetes / S. Ко, S. Park, J. Cho et al. //Diabetes Care. 2008. - Vol. 31. - P. 1832-1836.

172. Koffler S. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation / S. Koffler, T. Nickel, M. Weis // Clin. Sci. (Lond.) 2005. -Vol. 108, №3.-P. 205-213.

173. Kontush A. Anti-atherogenic small, dense HDL guardian of the arterial wall? / A. Kontush, M.J. Chapman //Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2006. - Vol.3. - P. 144153.

174. Koren M.J. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M.J. Koren, R.B. Devereux, P.N. Casale et al. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 114. - P. 345-352.

175. Krumholz H.M. Prognosis of left ventricular geometric patterns in Framingham heart study / H.M. Krumholz, M. Larson, D. Levy // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 25.-P. 879-884.

176. Laing P. Diabetic Foot Ulcers / P. Laing // The American Journal of Surgery -1994.-Vol. 167,№ 1A-P. S31-36.

177. Lakka H.M. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men / H.M. Lakka, D.E. Laarsonen, T.A. Lakka et al. // J.A.M.A. -2002. Vol. 288. - Suppl. 21. -№4. - P. 2709-2716.

178. Langer A. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus / A. Langer // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 69. - P. 67-72.

179. Lehoux S. Molecular mechanisms of the vascular responses to heamodinamic forces / S. Lehoux, Y. Castier, A. Tedgui // J. intern. Med. 2006. - Vol. 259. - P. 381392.

180. Lehto S. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non -insulin dependent diabetes mellitus / S. Lehto // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - P.635-639.

181. Levin A. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin / A. Levin, C.R. Thompson, J. Ether et al. // Amer. J. Kidney Dis. 1999. - Vol. 34. - P. 125-134.

182. Levy D. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: Prevalent and risk factors. The Framingham Heart Study / D. Levy, K. Anderson, D. Savage et al. //Ann. Intern. Med. 1998.- Vol. 108. - P. 7-13.

183. Libby P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri // Circulation.-2002.-Vol. 105.-P. 1135-1147.

184. Liu J.E. Association of albuminuria with systolic and diastolic left ventricular dysfunction in type 2 diabetes: the Strong Heart Study / J.E. Liu, D.C. Robbins, V. Palmieri et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41, № 11. - P. 2022-2028.

185. Lorell B.H. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and prognosis / B.H. Lorell, B.A. Carabello // Circulation. 2000. - Vol. 102, №4. - P. 470-479.

186. Lowe G.D. C-reactive protein and cardiovascular disease: weighing the evidence / G.D. Lowe, M.B. Pepys // Curr. Atheroscler. Rep. 2006. - Vol. 8. - P. 421-428.

187. Malecki M.T. Retinopathy in type 2 diabetes mellitus is associated with increased intima-media thickness and endothelial dysfunction / M.T. Malecki, G. Osmenda, M. Walus-Miarka et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2008. - Vol. 38, №12. - P. 925-30.

188. Malik R.A. Effect of angiotensin-converting-enzime (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized double-blind controlled trial / R.A. Malik, S. Williamson, C. Abbot et al. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 19781981.

189. Marchant B. Silent myocardial ischemia : role of subclinical neuropathy in patient with and without diabetes / B. Marchant, V. Umachandran, R. Stevenson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol.22. -P.1433-1437.

190. Marinchev A. Relationship of insulin sensitivity with carotid intima media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus. European Congress of Endocrinology / A. Marinchev, P. Kamenova // Endocrine Abstracts. 2008. - Vol. 16. - P. 209.

191. Marwick Т.Н. Diabetic heart disease / Т.Н. Marwick // Heart. 2006. - Vol. 92. -P.296-300.

192. Marz P. Sympathetic neurons can produce and respond to interleukin 6 / P. Marz, J.G. Cheng, R.A. Gadient et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. -P. 3251-3256.

193. Maser R.E. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis / R.E. Maser, B.D. Mitchell, A.I. Vinik et al. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 6. - P. 1895-1901.

194. Mootha V.K. PGC-1 alpha-responsive genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately downregulated in human diabetes / V.K. Mootha, C.M. Lindgren, K.F. Eriksson et al.. //Nat. Genet. 2003. - Vol. 34. -P.267-273.

195. Morgan K.P. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention / K.P. Morgan, A. Kapur, K.J. Beaff// Heart. 2004. - Vol. 90. - P. 732738.

196. Morino K. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents / K. Morino, K.F. Petersen, S. Dufour et al.. // J Clin. Invest. 2005. - Vol. 115. - P.3587-3593.

197. Munzel M.S. Mechanisms of insulin action on sympathetic nerve activity / M.S. Munzel, E.A Anderson., A.K. Johnson et al. // Clin. Exp. Hypertens. 1995. - Vol. 17. -P. 39-50.

198. Nakanishi N. Association between fasting glucose and C-reactive protein in a Japanese population: the Minoh study / N. Nakanishi, T. Shiraishi, M. Wada // Diabet. Res. Clin. Pract. 2005. - Vol. 6, №.1. - P. 88-98.

199. Nathan D.M. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus / D.M. Nathan, J. Lachin, P. Cleaiy et al. // N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 348. - P. 2294-2303.

200. National institute of Clinical Excellence (NICE). // Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (partial update). 2006. -45 p.

201. Navarro J.F. Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin excretion in type 2 diabetes mellitus / J.F. Navarro, C. Mora, M. Macia et al.[ // Am. J. Kidney. Dis. -2003. Vol. 42. - P. 53-61.

202. Niakan E. Silent myocardial infarction and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy / E. Niakan // Arch. Intern. Med. 1986. - Vol. 146. - P.2222-2230.

203. Obrosova I.G. How does glucose generate oxidative stress in peripheral nerve? / I.G. Obrosova // Intern Review Neurobiology. 2002. - Vol. 50. - P. 3-35.

204. Oliveira G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G.H. Oliveira // Current Atherosclerosis Reports. 2005. - Vol. 7. - P. 148-154.

205. Packup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes / J.C. Packup // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 813-823.

206. Paolisso G. Effects Clinical Science of insulin on the cardiac autonomic nervous system in insulin-resistant states / G. Paolisso, D. Manzella, M.R Rizzo // Clinical Science. 2000. - Vol. 98. - P. 129 -136.

207. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, Т.Н. Edward et al. // Circulation. 2004. -Vol. 102.-P. 2165-2168.

208. Petersen K.F. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance / K.F. Petersen, D. Befroy, S. Dufour et al.. // Science. 2003. - Vol. 300. -P.l 140-1142.

209. Peterson P. The impact of diabetes on one-year health status outcomes following acute coronary syndromes / P. Peterson, J. Spertus, D. Magid et al. // BMC Cardiovasc. Disord.-2006.-Vol. 6.-P.41-48.

210. Pirart J. Diabetes Mellitus and degenerative complications: A prospective study of4400 patients observed between 1947-1973 / J. Pirart // Diabetes Care. 1978. - Vol. 1.-P. 168-188.

211. Plutzky J. Inflammation in atherosclerosis and diabetes mellitus / J. Plutzky // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004. - Vol. 5. - P. 255-259.

212. Poornima G.Diabetic Cardiomyopathy. The Search for a Unifying Hypothesis / G. Poornima, P. Parikh, R.P. Shannon // Circulation Research. 2006. - Vol. 98. - P. 596.

213. Quinn M. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM /.M. Quinn, M.C. Angelico, J.H. Warram et al.. // Diabetologia. -1996. Vol. 39. -P.940-945.

214. Raggi P. Ischemia imaging and plaque imaging in diabetes: complementary tools to improve cardiovascular risk management / P. Raggi, A. Bellasi, C. Ratti // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P. 2787-2794.

215. Rahmouni K. Obesity-associated hypertension: new insights into mechanisms / K. Rahmouni, M.L. Correia, W.G. Haynes et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45. P. 9-14.

216. Ramachandran A. Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes / A. Ramachandran, C. Snehalatha // Medicographia. 2007. - Vol. 29, №3. -P. 207-212.

217. Reaven G.M. Mechanism of disease: hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance in the sympathoadrenal system / G.M. Reaven, H. Lithell, L. Landsberg // New Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 374-381.

218. Redfield M.M. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic / M.M. Redfield, S J. Jacobsen, J.C. Burnett et al. // J.A.M.A. 2003. - Vol. 289. - P. 194-202.

219. Reichard P. Autonomic neuropathy—a complication less pronounced in patients with type 1 diabetes mellitus who have lower blood glucose levels / P. Reichard, K. Jensen-Urstad, M. Ericsson et al. // Diabet. Med. 2000. - Vol. 17. - P. 860-866.

220. Ridker P.M. C-reactive protein and coronary heart disease. / P.M. Ridker, W. Koenig, V. Fuster // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351. - P. 296-297.

221. Rifai N. Is C-reactive protein specific for vascular disease in women? / N. Rifai, J.E. Burnung, I-Min Lee et al. // Ann. Intern. Med. 2002. - Vol. 136. - P. 529-533.

222. Rowe J.W. Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervous system activity in normal man / J.W. Rowe, J.B. Young, K.L. Minaker et al. // Diabetes. 1981. - Vol. 30. - P. 219-225.

223. Rutter M.K. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study / M.K. Rutter, H. Parise, E.J. Benjamin et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 448-454.

224. Ryden L. Guideline on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases, executive summary / L. Ryden // Europ. Heart J. 2007. - Vol. 28. - P. 88-136.

225. Salmasi A. Left ventricular diastolic function in normotensive subjects 2 months after acute myocardial infarction is related to glucose intolerance. / A. Salmasi, P. Frost, M. Dancy // Am. Heart J. 2005. Vol. 150. - P. 168-74.

226. Sasaki T. Association of plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunars infarction / T. Sasaki, M. Watanabe, Nagai et al. // Stroke. 2002. - Vol. 33. - P. 1493-1498.

227. Satoh J. The possible role of tumor necrosis factor-alpha in diabetic polyneuropathy / J. Satoh, S. Yagihashi, T. Toyota // Exp. Diabetes Res. 2003. - Vol. 4.-P. 65-71.

228. Schaffler A. Role of adipose tissue as an inflammatory organ in human diseases / A. Schaffler, U. Muller-Ladner, J. Scholmerich et al. // Endocr. Rev. 2006. - Vol. 27.-P.449-467.

229. Schannwell C.M. Left ventricular diastolic dysfunction as an early manifestation of diabetic cardiomyopathy / C.M. Schannwell, M. Schneppenheim, S. Perings // Cardiology. 2002. - Vol. 98. - P. 33-39.

230. Sharma R. Hemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: A sufstady of the ELITE П trial / R. Sharma, D.P. Francis, B. Pitt et al. // European Heart Journal.-2004.-Vol. 25,№12.-P.1021-1028.

231. Sharma V. Diabetic cardiomyopathy: where are we 40 years later? / V. Sharma, H.H. McNeil // Can. J. Cardiol. 2006. - Vol. 22, №4. - P. 305-308.

232. Shemyakin A. Enhanced endothelium-dependent vasodilatation by dual endothelin receptor blockade in individuals with insulin resistance / A. Shemyakin, F. Bohm, H. Wagner et al. // J/ Cardiovasc. Pharmacol. 2006. - Vol. 47. - P.385-390.

233. Shulman G.L Cellular mechanisms of insulin resistance / G.L Shulman // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 106. - P. 171-176.

234. Simon A. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk / A. Simon, J. Gariepy, G. Chironi et al. // J. Hypertens. 2002. -Vol. 20.-P.159-169.

235. Spijkerman A.M. Diabetic patients detected by population-based stepwise screening already have a diabetic cardiovascular risk profile / A.M. Spijkerman, M.C. Adriaanse, J.M. Dekker et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 1784-1789.

236. Sternik L. C-reactive protein relaxes human vessels in vitro / L. Sternik, S. Samee, H.V. Shaff et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. -P.1865-1868.

237. Stevens MJ. Cardiac sympathetic dysinnervation in diabetes: implications for enhanced cardiovascular risk / M.J. Stevens, D.M. Raffel, K.C. Allman et al. // Circulation.- 1998.-Vol. 98.-P. 961-968.

238. Szachniewicz J. Anemia is an independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure / J. Szachniewicz, К J. Petruk-Kowalczy, J. Majda et al. // Int. J. Card. 2003. - Vol. 90. - P. 303-308.

239. Takahashi N. Microalbuminuria, cardiovascular autonomic dysfunction, and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus / N. Takahashi, F. Anan, M. Nakagawaetal. //Metabolism.-2004.-Vol. 53,suppl. 10.-P. 1359-64.

240. Taskiran M. Left ventricular dysfunction in normotensive Type 1 diabetes patients: the impact of autonomic neuropathy / M. Taskiran, V. Rasmussen, B. Rasmussen et al. //Diabet. Med. 2004. - Vol. 21. -№6. - P. 524-530.

241. Taubert D. Acute effects of glucose and insulin on vascular endothelium / D. Taubert // Diabetologia. 2004. - Vol. 47, №12. - P. 2059-2072.

242. Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy / S. Tesfaye, N. Chaturvedi, S.E. Eaton et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352, №4. - P.341-350.

243. The EUROPA investigators. // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 782-788.

244. Timmer J. Prognostic value of admission glucose and glycosylated haemoglobin levels in acute coronary syndromes. / J. Timmer, J. Ottervanger, H. Bilo et al. // Q J.M. -2006. Vol. 99. -P. 237-43.

245. Tintut Y. Recent advances in multifactorial regulation of vascular calcification. / Y. Tintut, L.L. Demer // Curr. Opin. Lipidol. 2001. - Vol. 12 (5). - P. 555-60.

246. Tooke J.E. Diabetic angiopathy. / Ed. by J.E. Tooke London: Arnold Publishers, 1999.-304 p.

247. Touboul PJ. Mannheim intima-media thickness consensus / P.J. Touboul // Cerebrovasc. Dis. 2004. -'Vol. 18. - P. 346-349.

248. Triggle C.R. The endothelium in health and disease — a target for therapeutic intervention. / C.R. Triggle, M. Hollenberg, T.J. Anderson et al. // J. Smooth. Muse. Res. 2003. - Vol. 39. - P. 249-267.

249. Turner R.C. Risk factors for coronaiy artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) / R.C. Turner,H. Millns, H.A. Neil etal.//B.M.J.- 1998.-Vol. 316, №7134.-P.823-828.

250. Ucgun N.I. The importance of serum lipids in exudative diabetic macular edema in type 2 diabetic patients / N.I. Ucgun, Z. Yildirim, N. Kilic et al. // Ann N.Y. Acad. Sci.-2007.-Vol. 100.-P. 213-217.

251. Utriainen T. Insulin resistance characterizes glucose uptake in skeletal muscle but in the heart in NIDDM / T. Utriainen, T. Takata, M. Luotolahti et al. // Diabetologia. 1998. - Vol. 41. -P. 555-559.

252. Valensi P. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia / P. Valensi, R.N. Sachs, B. Harfouche et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P.339-343.

253. Vasan R.S. Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: the Framingham Heart Study / R.S. Vasan, L.M. Sullivan,R. Roubenoffetal. //Circulation.-2003.- Vol. 107.-P.1486-1491.

254. Vestra M.D. Acute-Phase Markers of Inflammation and Glomerular Structure in Patients with Type 2 Diabetes / M.D. Vestra M.Mussap, P. Gallina et al.. // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - Vol. 16. - P. 78-82.

255. Veves A. Can VEGF reverse diabetic neuropathy in human subjects? / A. Veves, G.L. King//J. Clin. Invest.-2001.- Vol. 107.-P. 1215-1218.

256. Vinik A.I. Dermal neurovascular dysfunction in type 2 diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, S. Tae et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P.1468-1475.

257. Vinik A.I. Diabetic autonomic neuropathy / A.I. Vinik, R.E. Maser, B.D. Mitchell et al. //Diabetes Care.-2003.- Vol. 26. P. 1553-1579.

258. Vinik A.I. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy / A.I. Vinik, D. Ziegler//Circulation.-2007.-Vol. 115.-P. 387-397.

259. Wackers F. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic patients with type 2 diabetes (the DIAD study) / F. Wackers, L.H. Young, S.E. Inzucchi et al. // Diabetes Care.-2004. Vol. 27.-P. 1954-1961.

260. Waksman R. Handbook of the Vulnerable Plaque / R. Waksman, P.W. Seruys — L., 2004.-48 p.

261. Wang H. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation / H. Wang, M Yu., M. Ochani et al. // Nature. 2003. - Vol. 421. - P. 384-388.

262. Wang J.G. Prevention of Stroke and Myocardial Infarction by Amlodipine and Angiotensin Receptor Blockers: A Quantitative Overview. / J.G. Wang, Y. Li, S.S. Franklin et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 50. - P. 181-188.

263. Wayhs R. High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events. / R Wayhs, A. Zelinger, P. Raggi // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 39, №2.-P. 225-30.

264. Whitsel E.A. Rinterval variation, the QT interval index and risk of primary cardiac arrest among patients without clinically recognized heart disease / E.A. Whitsel, Т.Е. Raghunathan, R.M. Pearce et al. // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 22. - P. 165-73.

265. Witte D.R. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus / D.R. Witte, S. Tesfaye, N. Chaturvedi et al. // Diabetologia. 2005. - Vol. 48, №1.-P. 164-171.

266. Witteles R.M. Insulin-Resistant Cardiomyopathy / R.M. Witteles, M.B. Fowler // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. -'Vol. 51. - P.93-102.

267. Woo K.S. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. / K.S. Woo, P. Chook, Y.I. Lolin et al. // Circulation. 1997. -Vol. 96.-P. 2542-2544.

268. Woods A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. / A. Woods, D J. Brull, S.E. Humphries et al. // Eur. Heart J.-2000.-Vol. 21.-P. 1574-1583.

269. Yan S.F. Receptor for advansed glycation end products and the cardiovascular complications of diabetes and beyond: lessons from AGEing / S.F. Yan, S.D. Yan, K. Herald et al. // Endocrinol Metab Clin North Am. 2006. - Vol. 35. - P.511-524.

270. Yokoyama H. Recent Advances of Intervention to Inhibit Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus / H. Yokoyama, N. Katakami, Y. Yamasaki // Stroke. 2006. - Vol. 37. - P.2420.

271. Yusuf S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 coubtries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. //Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 937-952.

272. Zarich S. Effect of autonomic nervous system dysfunction on the circadian pattern of myocardial ischemia in diabetes mellitus / S. Zarich, S. Waxman, R.T. Freeman etal. //J. Am. Coll. Cardiol.- 1994.- Vol.24. P.956-962.

273. Zeigler D. Type 2 diabetes as an inflammatory cardiovascular disorder / D. Zeigler // Curr. Mol. Med. 2005. - Vol. 5. - P.309-322.

274. Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations and measurement / D. Zeigler // Diabetes Reviews. 1999. - Vol.7. - P.300-315.

275. Ziegler D. Selective contribution of diabetes and other cardiovascular risk factors to cardiac autonomic dysfunction in the general population / D. Ziegler, C. Zentai, S. Perz et al. //Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2006.-Vol. 114.-P.153-159.

Автореферат диссертации по медицине на тему Основные детерминанты и факторы риска кардиоваскулярной формы автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа

Оглавление диссертации Шабельникова, Олеся Юрьевна :: 2009 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Кардиология", Шабельникова, Олеся Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шабельникова, Олеся Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций