Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ

На правах рукописи

Шульгинова Анастасия Александровна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских и^к

Курск-2008

003454149

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук Князева Лариса Александровна доктор медицинских наук, профессор Ласков Виталий Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Провоторов Владимир Яковлевич кандидат медицинских наук, доцент Толмачев Николай Егорович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « 12. »'Тжм.иЦ^: 2008 г. в «» часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « Ч » 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинский наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инва-лидизацией больных трудоспособного возраста (Дедов И.И. и соавт., 2004).

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом является поражение сердечно-сосудистой системы - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт. Именно поэтому сегодня СД относят к сердечно-сосудистым заболеваниям (Дедов И.И., 2004; Gerstein Н.С., 1999). К специфическим факторам формирования кардиоваскулярных осложнений при СД в полной мере относится прогрессирующая денервация сердца и сосудов в результате диабетической автономной нейропатии.

Диабетическая нейропатия является наиболее частым осложнением СД, которое выявляется у 70-90% пациентов и относится к факторам риска развития поздних осложнений диабета, повышает летальность, а в ряде случаев является непосредственной причиной летальных исходов (Шубина А.Т., 2003; Ваг-rorH.V., 1996). Поэтому своевременная диагностика и рациональная терапия данного осложнения является важнейшим условием контроля прогрессирова-ния заболевания, увеличения продолжительности активной жизни больных СД.

В настоящее время дискутируется роль иммунной и эндотелиальной дисфункций в развитии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии (Allison А., 2001). Установлено, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут локально продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистой стенки и модулировать функции нервной ткани (Ярилин А.А., 1997). Поэтому безусловный научно-практический интерес представляет изучение значения различных факторов, приводящих к структурному и функциональному повреждению нервов и развитию кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных СД 2 типа, при этом одно из ведущих мест в этом процессе отводится иммунным нарушениям и эндотелиальной дисфункции, как наиболее ранним и, следовательно, потенциально обратимым механизмам формирования данной патологии.

Следует отметить, что до настоящего времени отсутствуют рекомендации по лечению кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии. Обсуждается перспективность применения производных а-липоевой кислоты при данной патологии, это определяет перспективность изучения эффективности влияния тиогаммы на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования кардиоваскулярной формы ДАН, что формирует предпосылки к ранней медикаментозной коррекции, способствующей предотвращению ассоциированных с ДАН осложнений.

Цель работы: установление эффективности коррекции тиогаммой нарушений иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Задачи исследования.

1. Представить характеристику вегетативной регуляции ритма сердца у больных с различной длительностью сахарного диабета 2 типа средней тяжести в зависимости от наличия кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии.

2. Определить содержание цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-Щ ФНОа, ИЛ-б, ИЛ-8, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р1), концентрацию неоптерина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии при различной длительности заболевания.

3. Дать оценку функционального состояния эндотелия сосудистого русла на основе определения уровня в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, эндотелийзависимой вазодилатации у больных с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа различной длительности.

4. Изучить взаимосвязь между показателями вегетативной регуляции ритма сердца, иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

5. Исследовать эффективность коррекции тиогаммой нарушений вегетативной регуляции ритма сердца, иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа, средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Научная новизна. Впервые показано, что формирование вегетативной дисрегуляции ритма сердца у больных с диабетической автономной нейропати-ей сопряжено с гиперпродукцией сывороточных цитокинов про- (ИЛ-1Р, ИЛ-б, ФНОа, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-РО, неоптерина крови. Установлено, что значимый вклад в прогрессирование вегетативной и иммунной дисфункций вносят нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла, характеризующиеся снижением его вазорегу-лирующей активности, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндотелиоците-мией. Определена прямая взаимосвязь между выраженностью вегетативного дисбаланса, активностью иммунного воспаления и степенью эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Впервые выявлено, что коррекция тиогаммой нарушений иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии сопровождается достоверным уменьшением признаков вегетативной дисрегуляции ритма сердца. Показано, что эффективность влияния метаболической терапии тиогаммой на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции и вегетативной регуляции ритма сердца у больных диабетической автономной нейропа • тией определяется длительностью диабетического анамнеза.

Практическая значимость. Проведенные исследования позволили выявить роль иммунной и эндотелиальной дисфункций в прогрессировании на-

рушений вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии. Установлено, что корригирующее влияние тиогаммы на параметры вегетативной регуляции ритма сердца напрямую коррелирует с ее противовоспалительной и вазопротективной активностью. Обоснована целесообразность включения тиогаммы в лечение больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии, наибольшая эффективность применения тиогаммы установлена при длительности сахарного диабета 2 типа менее 5 лет.

Внедрение полученных результатов. Разработанный метод фармакологической коррекции иммунных и эндотелиальных расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии с включением в традиционную фармакотерапию тиогаммы внедрен в работу ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Курска, МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска, МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Санкт-Петербургской, Воронежской, Волгоградского государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Связь с планом НИР. Работа проведена в соответствии с планом НИР Курского государственного медицинского университета (номер госрегистрации 01.2.007 03414).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проявлением кардиоваскулярной формы автономной диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа является вегетативная дисре-гуляция ритма сердца с преобладанием симпатической активности, прогрессирующая с длительностью заболевания.

2. Одним из механизмов развития нарушений, вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии является гиперпродукция цитоки-нов про- (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р]), неоптерина крови.

3. У больных с кардиоваскулярной формой автономной диабетической нейропатии имеет место прямая зависимость между показателями вегетативной регуляции ритма сердца, характеризующими симпатическую активность (ЯМЗБО, р№>150, УЬР), концентрацией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу), неоптерина, эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Прогрессирование вегетативной, иммунной и эндотелиальной дисфункций у больных с кардиоваскулярной формой автономной диабетической полинейропатии развивается параллельно с длительностью сахарного диабета 2 типа.

5. Тиогамма обладает корригирующим влиянием на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма, иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию у больных диабетической автономной нейропатией, более эффективным при длительности СД 2 типа длительностью менее 5 лет.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на Съезде кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции ученых-медиков (Курск, 2008), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН, итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008), межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, биологической химии, внутренних болезней № 1, патологической физиологии и микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ в местной и центральной печати, в том числе 4 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 119 отечественных и 79 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

В интервенционное открытое неконтролируемое клинико-лабораторное исследование было включено 93 больных СД 2 типа средней степени тяжести с кардиоваскулярной формой ДАН, из них 58 женщин и 35 мужчин в возрасте от 38 до 60 лет, средний возраст составил 46,5±2,8 года. В зависимости от длительности СД 2 типа больные были распределены на 2 группы: 1-я - больные с длительностью заболевания менее 5 лет (46 человек), и 2-я - 64 больных с анамнезом болезни СД более 5 лет. Группу сравнения составили 28 больных СД 2 типа средней тяжести, длительностью менее 5 лет без признаков ДАН; 16 женщин и 12 мужчин, средний возраст которых составил 46,9±1,9 года. Группа контроля была представлена 30 здоровыми донорами в возрасте 44,2±3,2 года (12 мужчин и 18 женщин).

Критериями включения в исследование являлись следующие: достоверный диагноз СД 2 типа средней тяжести и ДАН, подтвержденный при стационарном обследовании; удовлетворительный контроль СД (гликемия нато-

щак<7,0 ммоль/л; гликемия постпрандиальная <9,0 ммоль/л; НЬА1 <7%); прохождение больными обучения в школе больных СД; информированное согласие пациента о включении в исследование; отсутствие приема препаратов для лечения ДАН в течение 6 месяцев до включения в исследование.

Критериями исключения для всех групп больных являлись: тяжелое течение СД 2 типа, возраст старше 60 лет, нестабильная компенсация СД (НЬА1 >10%); не связанные с СД причины развития нейропатии; наличие сопутствующих тяжелых соматических и эндокринных заболеваний; прием препаратов, обладающих взаимодействием с а-липоевой кислотой.

Степень тяжести течения и фазы компенсации сахарного диабета определялись согласно рекомендациям ВОЗ (1999) и Национального стандарта СД (2003).

Больные СД были рандомизированы по половым, возрастным признакам, длительности СД, наличию ДАН.

Наиболее частым проявлением КВФ ДАН у обследованных больных являлась тахикардия покоя, имевшая место у 100% СД длительностью более 5 лет, артериальная гипертензия I ст. определена у 62,1% больных с продолжительностью диабетического анамнеза более 5 лет и у 35,7% больных с анамнезом болезни менее 5 лет; клиническими проявлениями ДАН являлись также по-стуральная гипотензия и безболевая форма ИБС (табл. 1).

Таблица 1

Кардноваскулярные нарушения у больных диабетической _автономной нейропатией___

Кардноваскулярные нарушения 37 больных СД 2 типа средней тяжести длительностью более 5 лет 56 больных СД 2 типа средней тяжести длительностью менее 5 лет

Тахикардия покоя 37 чел (100%) 46 чел. (82,18%)

Постуральная гипотензия 18 чел. (48,7%) 8 чел (14,7%)

Безболеаая форма ИБС 12 чел (32,4%) 8 чел (14,7%)

Артериальная гипертензия 23 чел (62,1%) 20 чел (35,7%)

Лечение больных включало: диетотерапию - диета № 9 по Певзнеру; пе-роральные сахароснижающие препараты: манинил 5,0 - 51 больной (36,9%), гликлазид MB - 21 (15,2%) пациент, сиофор - 8 (5,9%), комбинированную терапию (манинил 5,0 + сиофор 850) - 58 (42%) пациентов.

Наряду с гипогликемизирующими препаратами терапия больных включала: инъекционную форму AJ1K (тиогамма) в/в капельно по 600 мг ежедневно в течение 10 дней. Затем по 600 мг перорально в течение 30 дней. После 4-не-дельного перерыва курс лечения повторялся. Всего проводилось 3 курса лечения в течение 1 года.

Включению больных СД 2 типа в исследование предшествовал 6-месячный период отсутствия приема препаратов для лечения диабетической нейропатии.

Исследование параметров вегетативного статуса, эндотелиальной функции и иммунного статуса проводилось дважды: при поступлении в стационар до начала лечения и после курса терапии тиогаммой (после 12 месяцев лечения).

Для оценки состояния вегетативной нервной системы использовалось исследование вариабельности сердечного ритма. Анализ вариабельности сердечного ритма осуществлялся с помощью аппаратно-программного комплекса Рео-Спектр 2/3 и стандартного пакета Нейро-Софт (1995-2001).

Интерпретация результатов временного и спектрального анализа основывалась на рекомендациях Европейского общества кардиологов и СевероАмериканского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии (ESC / NASPE, 1996).

Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата "Vingmed CMP 800" (США). Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ.

Диаметр плечевой артерии определяли на 30-й, 60-й и 90-й секундах после удаления воздуха из манжеты. Изменения диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине. Эндотелийнезави-симую вазодилатацию определяли по описанной выше методике через 5 минут после приема пациентом 500 мкг нитроглицерина сублингвально.

Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-1 р, ИЛ-6 и ИЛ-4 исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro Con TNF-a, Pro Con IL-ip, Pro Con IL-6, Pro Con IL-4, Pro Con IL-8, Pro Con IL-10, IF-gamma (НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) согласно инструкциям к тест-системам. ТФР-Pi определяли иммуноферментным методом (Amersham Pharmacia Biotech). Неоптерин крови определяли методом иммуноферментного анализа (BRAHMS, Германия).

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови изучали по методу J. Hladovec (1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозин-дифосфата. Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили с помощью оригинального набора для радиоиммунного анализа фирмы Amersham (США).

Примечание. Исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории

Статистическую обработку результатов исследования проводили используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Круска-ла-Уоллиса, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейсла, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести. У больных СД проведено изучение вегетативной регуляции в зависимости от длительности течения заболевания, наличия признаков КВФ ДАН (табл. 2). Достоверно меньшие нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма определены у больных СД длительностью менее 5 лет, без клинических признаков ДАН. Если в контрольной группе ЧСС составляла 68,1±2,3 удара в мин., то у больных сахарным диабетом 2 типа длительностью до 5 лет с признаками ДАН - 8б,5±2,4 удара в мин., без признаков ДАН - 75,3 удара в мин., а при анамнезе сахарного диабета у больных КВФ ДАН более 5 лет- 92,5±3,1 удара в минуту.

Следует отметить, что пациенты, страдающие СД 2 типа средней степени тяжести менее 5 лет, имели достоверно более низкие в сравнении с группой контроля значения временных показателей, отражающих так называемую кратковременную вариабельность сердечного ритма (ГШББВ, Р№450), обусловленную в основном влиянием парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Выявлено отсутствие колебаний длительности интервалов 11-11, показатель Р№450 у больных ДАН на фоне СД 2 типа длительностью более 5 лет был равен нулю, что свидетельствует о прогрессирующем угнетении как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, снижении вариабельности сердечного ритма с развитием вегетативного дисбаланса при относительном преобладании симпатической активности.

Таблица 2

Временные показатели вегетативного статуса у больных

сахарным диабетом 2 типа различной длительности_

Временные Группы обследованных

показатели Кон- Больные СД 2 ти- Больные СД Больные СД 2 ти-

трольная па средней тяже- 2 типа средней па средней тяже-

группа сти длительно- тяжести дли- сти длительно-

(п=30) стью менее 5 лет с тельностью бо- стью менее 5 лет

КВФ ДАН лее 5 лет с КВФ без КВФ ДАН

(п=56) ДАН (п=37) (п=56)

1 2 3 4

ЧСС, уд. в мин 68,2±2,9 86,5±2,4*' 92,5±3,1»1'1 95,3±2,5»'"'

БОШ, мс 63,3±39,2 21,4±2,8"' 14,2±1,6*и 54,6±8,1*'-3

1Ш880, мс 27,2±12,6 13,5*1,4*' 8,6±1,6^ 21,3±6,Г^

рШ50, % 20,4±5,6 1,5±0,6"' О"'*' 16,8±3,2'^

сУ, % 4,1±0,5 3,6±0,6 2,3±0,1 3,9±0,5*а-'

Примечание, Здесь и во всех последующих таблицах и рисунках звездочкой отмечены достоверные различия средних арифметических. Цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны

Показатель, отражающий долговременную вариабельность сердечного ритма (БОМЫ), зависящую от вагальной и симпатической активности, был достоверно ниже у больных СД, чем в контрольной группе, при этом у больных СД 2 типа с КВФ ДАН длительностью более 5 лет этот показатель был в 4,2 раза

ниже в сравнении с контролем, у больных с длительностью СД менее 5 лет с признаками ДАН - в 2,5 раза, а в группе пациентов без клинических проявлений ДАН - в 1,1 раза.

Анализ спектральных параметров в группе обследованных больных СД 2 типа (табл. 3) показал достоверное снижение общей мощности спектра, отражающей общую вариабельность сердечного ритма, в сравнении с контролем. При этом у пациентов с ДАН на фоне длительного (более 5 лет) течения СД этот показатель был в 9 раз ниже по сравнению с контрольной группой и в 7 раз - по сравнению с больными СД без клинической симптоматики ДАН. Отмечено снижение показателя НР, характеризующего парасимпатическую активность, и показателя ЬР, имеющего смешанное происхождение - симпатическое и парасимпатическое. Также определено уменьшение мощности сверхнизкочастотных (УЬР) колебаний, отражающих симпатическую активность, и увеличение соотношения ЬР/НР, достоверно более значимые изменения этих параметров определены у больных с КВФ ДАН при длительности СД более 5 лет.

Таблица 3

Показатели спектрального анализа вегетативного статуса у больных

сахарным диабетом 2 типа средней тяжести различной длительности

Временные Группы обследованных

показатели Контроль- Больные СД Больные СД 2 ти- Больные СД 2 типа

ная группа 2 типа длительно- па длительностью длительностью ме-

(п=30) стью менее 5 лет более 5 лет с ДАН нее 5 лет без ДАН

с ДАН (п=56) (п=37) (п=28)

1 2 3 4

ТР, мс2 2350±223,5 420±30,3"' 260±24,б'и 1830±86,50

НР, мс^ 706±83,5 55±8,9"' 30±2,2'м 389,5±60,4*1":|

и, мс2 982±86,3 129±19,2'' 75,71±5,2*м 852±78,3''''

УЬИ, мс' 652±60,3 236±29,2*' 110,3±!8,Г',/ 489±58,2''-;'

и п.и. 38,2±2,5 58,2±2,2М 64,2±2,5"'"' 42,1±3,1*^

НР п и 58,6±4,2 47,6±3,Г 38,5±5,5'1"' 55,3мл*1-1

ЬР/НР 0,65±0,05 1,2±0,4*' 1,7±0,4'и

Было установлено, что в контрольной группе максимально выражена мощность низкочастотных колебаний, (982,1±86,3 мс2), затем высокочастотных колебаний (706±83,5 мс2) и менее всего сверхнизкочастотных (652±60,3 мс2), при этом у больных сахарным диабетом 2 типа длительностью более 5 лет с КВФ ДАН преобладали сверхнизкочастотные колебания. Эти изменения свидетельствуют о формировании специфического дисбаланса в вегетативном статусе у больных СД 2 типа, прогрессирующего параллельно с длительностью заболевания. Следует отметить, что ни у одного из обследованных больных СД параметры вариабельности сердечного ритма не имели значений, определяемых рекомендациями Европейского общества кардиологов как нормальные. Регуляция ритма осуществлялась преимущественно на гуморально-метаболическом уровне, наблюдалось снижение вегетативных влияний.

Таким образом, исследования показали, что для больных СД с КВФ ДАН характерны выраженные нарушения вегетативного статуса. Степень тяжести

вегетативной дисфункции увеличивается параллельно с длительностью диабета. Следует отметить, что даже у больных СД без клинических проявлений ДАН имели место начальные признаки вегетативной дисрегуляции ритма сердца.

Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных с кардиова-скулярной формой диабетической автономной нейропатии. Во всех группах обследованных больных сахарным диабетом выявлено увеличение концентрации ЭТ-1 и ЦЭК, с достоверностью различия показателей между всеми сравниваемыми группами.

Следует отметить более высокий уровень эндотелинемии и эндотелиоци-темии у больных ДАН с длительностью СД более 5 лет. У больных этой группы были выявлены наиболее выраженные нарушения вегетативной регуляции ритма сердца. Поскольку количественные оценки содержания ЦЭК и ЭТ-1 рассматриваются в качестве маркеров ЭД, то увеличение данных показателей свидетельствует о прогрессировании функциональных нарушений эндотелия параллельно с длительностью СД.

Определена прямая корреляционная зависимость между количеством ЦЭК и концентрацией ЭТ-1 в сыворотке крови больных с КВФ ДАН (г=0,69, р<0,01).

Наряду с лабораторными тестами, методом оценки эндотелиальной функции является изучение вазорегулирующей функции эндотелия с использованием ультразвука. Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных СД длительностью до 5 лет без признаков ДАН было достоверно меньшим, чем в контрольной группе -7,0±1,3% и 10,5±2,3% соответственно, наименьший показатель был зарегистрирован в группе больных с ДАН при длительности СД 2 типа более 5 лет и составлял 4,8±1,1%; р<0,01. У больных этой группы при реактивной гиперемии установлено менее значительное изменение скорости кровотока (в среднем на 35% ниже контрольного уровня), средний уровень дилатации, вызванной потоком, был более чем в 3 раза ниже в сравнении с контролем.

Следует отметить уменьшение показателя относительной дилатации плечевой артерии с увеличением длительности заболевания у больных с ДАН.

При продолжительности анамнеза СД более 5 лет этот показатель был наименьшим - 3,4±1,2% (р<0,01).

Определена обратная корреляционная зависимость между концентрацией ЭТ-1 в плазме крови и уровнем ЭЗВД (г=-0,79, р<0,001) у больных КВФ ДАН, также обратная связь выявлена между количеством ЦЭК и ЭЗВД (г=-0,58, р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали наличие эндотелиальной дисфункции у больных КВФ ДАН, более выраженной в сравнении с группой больных СД без ДАН. Выявлено прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных ДАН параллельно с длительностью СД.

Показатели иммунного статуса у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии. Результаты исследования уровня сывороточных цитокинов в группах обследо-

ванных больных выявили достоверное повышение концентрации, ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИНФу и ИЛ-8 у пациентов с СД 2 типа без признаков ДАН в сравнении с группой контроля (табл. 4).

Следует отметить, что у больных СД с КВФ ДАН имел место более высокий уровень провоспалительной цитокинемии по сравнению с показателями больных СД без нарушений вегетативной регуляции ритма сердца. Достоверные различия в содержании цитокинов провоспалительного действия выявлены между всеми группами обследованных больных СД.

Установлено увеличение сывороточной концентрации провоспалитель-ных цитокинов параллельно с длительностью СД. Максимальный уровень исследуемых цитокинов имел место у больных с КВФ ДАН при анамнезе СД более 5 лет, т.е. в группе больных с наиболее выраженными расстройствами ВРС.

Таблица 4

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных

СД различной длительности

Группы обследованных п Показатели

ФНОа ИЛ-10 ИЛ-6 ИЛ-8 ИНФу

1 Контроль 30 32,4+3,6 35,4±4,1 15,8±3,9 8,8±2,4 9,8±1,2

2 Больные СД длительностью до 5 лет без ДАН 28 106,7±2,8»' 95,6±3,8*' 31,4±1,9*' 21,3 ±3,8' 13,4 ±1,6*'

3 Больные СД длительностью до 5 лет с ДАН 56 281,2±38,7*1,2 215,9±32,6*1,2 83,2±8,6*1,2 51,6±5,2*и 16,9±1,8»и

4. Больные СД длительностью более 5 лет с ДАН 37 314,3±45,4*'-3 241,4±33,2*13 97,3±15,7*'"3 99,4±11,5*'"3 19,1±1,4*13

Установлено повышение содержания неоптерина крови, являющегося более стабильным, чем цитокины, лабораторным маркером активности воспаления и активации клеточного иммунитета (Фукс Д.В., 1995; Шевченко О.Н., 2000) у больных СД без признаков ДАН. Уровень неоптерина в данной группе составил 8,9±1,36 нмоль/л, что достоверно отличалось от показателя контрольной группы (6,5±1,25 нмоль/л). Исследование содержания неоптерина у больных СД с КВФ ДАН выявило еще более высокую его концентрацию.

Максимальная концентрация неоптерина крови определена в группе больных с КВФ ДАН при анамнезе заболевания более 5 лет (19,6±2,1 нмоль/л, р<0,01), у больных этой группы также были выявлены наиболее выраженные расстройства функционального состояния эндотелия сосудистого русла и вегетативной регуляции ритма сердца.

Представляло интерес изучение сывороточного уровня цитокинов противовоспалительного действия ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р! у больных с различной длительностью СД. Сравнение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови больных СД без нарушений ВРС и в группе контроля показало достоверно более высокий

уровень ИЛ-4 в группе больных СД (рис. 1), который был достоверно ниже в сравнении с его величиной у больных СД с КВФ ДАН.

Отмечено также увеличение концентрации ИЛ-4 у больных ДАН параллельно с длительностью течения СД, максимальный его уровень определен при длительности заболевания более 5 лет.

Изучение взаимосвязи между уровнем ИЛ-4 и провоспалительными ци-токинами (ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-6) установило прямую корреляционную зависимость между ИЛ-4 и ФНОа (г=0,51, р<0,05), ИЛ-4 и ИЛ-10 (г=0,64, р<0,01), ИЛ-4 и ИЛ-6 (г=0,47, р<0,05). Это дает основание полагать, что повышение уровня ИЛ-4 у больных СД с ДАН носит компенсаторный, контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и выступает в качестве фактора, стабилизирующего течение заболевания. Большой интерес представляла оценка содержания ТФР-[5; у больных СД, поскольку ТФР-р) является мощным регулятором иммунного ответа в сосудистой стенке, определяющим участие лейкоцитов и эндотелиальных клеток в воспалительных реакциях (НиХ., 2001).

ИЛ-4, пкг/мл

Рис. 1. Сывороточный уровень ИЛ-4 у больных с различной длительностью СД.

Определение концентрации ТФР-Р, в сыворотке крови больных СД с КВФ ДАН показало его увеличение в сравнении с группой контроля и больными СД без признаков ДАН (табл. 5). Сопоставление концентрации ТФР-Р| у больных ДАН с различной длительностью СД установило наибольшее его содержание у больных с КВФ ДАН при анамнезе болезни более 5 лет (86,6 ± 5,7 пг/мл, р<0,01) (табл. 5).

Оценка содержания ИЛ-10 показала его повышение на 13,5% (р<0,05) в сыворотке крови больных СД 2 типа без нарушений ВРС в сравнении с показателям контрольной группы. У больных СД с КВФ ДАН содержание ИЛ-10 составило 22,6±1,9 пкг/мл и было достоверно выше в сравнении с показателем в группе контроля и у больных СД без нарушения ВРС. Определение ИЛ-10 у больных с КВФ ДАН при различной длительности СД показало, что максимальная концентрация ИЛ-10 (28,7±1,4 пкг/мл) имеет место у больных при длительности СД более 5 лет.

Таблица 5

Концентрация ТФР-Р! и ИЛ-10 в сыворотке крови больных СД 2 типа

Группы обследованных

Показатель Контроль (п=30) Больные СД 2 типа без ДАН (п=28) Больные СД с КВФ ДАН (п=93)

1 2 3

Концентрация активной формы ТФР-р]_пкг/ мл 40,9±6,9 56,4±4,9*' 86,6±5,7'1,2

ИЛ-10, пкг/мл 13,2±3,1 17,8±1,3*'

Таким образом, проведенные исследования выявили активацию провос-палительных цитокинов у больных КВФ ДАН, коррелирующую с длительностью СД. Неблагоприятным эффектом провоспалительной цитокинемии является нарушение эндотелиальной функции, одним из проявлений которой является уменьшение эндотелийзависимой дилатации артериол, потенцирующее усугубление расстройств эндоневрального кровотока с прогрессированием ней-ропатии.

Наряду с установленной провоспалительной цитокинемией определено повышение активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р!, что, вероятно, имеет компенсаторный характер и направлено на снижение активности цитокинов провоспалительного действия, с целью ограничения воспаления и, следовательно, повреждения сосудистого русла.

Проведение корреляционного анализа показало наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями вегетативной регуляции сердечного ритма и цитокинового статуса у больных СД 2 типа (рис. 2).

Определена прямая корреляционная связь между величиной спектрального показателя НИ, временным показателем ВРС БОМЫ и цитокинами провоспалительного действия ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-б, ИЛ-8, ИНФу. Обратная корреляционная связь установлена между общей мощностью спектра ТР и данными цитокинами. Прямая связь выявлена между неоптерином крови и величиной ЯММ8Э, рШ50.

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи между параметрами иммунного статуса и вегетативной регуляции ритма сердца у больных СД 2 типа с КВФ ДАН.

Примечание * р<0,05, **р<0,01

Выявленные достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции сосудов и ВРС свидетельствуют о патогенетической роли выявленных нарушений цитокинового статуса, гиперпродукции неоптерина в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессиро-вании КВФ ДАН у больных СД 2 типа.

Эффективность коррекции нарушений вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа тиогаммой. После проведенной терапии тиогаммой у больных СД 2 типа установлена положительная клиническая динамика. У больных СД 2 типа длительностью менее 5 лет по-стуральная гипотензия не определялась, при анамнезе болезни более 5 лет -фиксировалась значимо реже. Установлено достоверное уменьшение количества приступов безболевой ишемии по результатам ЭКГ-мониторирования (у больных с анамнезом болезни до 5 лет - на 89,6%, а во второй группе больных-на 32,3%).

Результаты исследования динамики ЧСС после 12 месяцев лечения тиогаммой позволили выявить статистически значимое снижение ЧСС у больных КВФ ДАН при длительности СД 2 типа менее 5 лет (до 60,4±2,4 уд. в мин.). В группе больных с КВФ ДАН при диабетическом анамнезе более 5 лет частота сердечных сокращений снизилась до 80,3±5,5 уд. в мин. У больных, не получавших терапию тиогаммой отмечено увеличение числа сердечных сокращений до 82,2±2,4 уд. в мин. после 12 месяцев наблюдения (табл. 6).

После лечения тиогаммой в обеих группах больных СД с КВФ ДАН выявлено достоверное увеличение показателя долговременной ВРС - БОИМ. У больных с КВФ ДАН при длительности СД менее 5 лет данный показатель не отличался от значений контрольной группы (60,8±4,2 мс, при норме 64,3 мс), у больных ДАН с длительностью СД более 5 лет достигнуто достоверное повышение его на 67%, что является благоприятным прогностическим признаком, отражающим процессы восстановления вегетативного дисбаланса у больных этой группы. У больных, не получавших лечение тиогаммой, отмечена тенденция к уменьшению до 45,6±4,2 мс в сравнении с исходной величиной (54,6±8,1 мс).

У больных СД 2 типа длительностью менее 5 лет с признаками КВФ ДАН величина показателя среднеквадратичного различия между продолжительностью последовательных синусовых интервалов Я-Я (ЯМЗЭВ) повысилась в 2 раза на фоне 12-месячной терапии тиогаммой и достигла значения группы контроля - 27,0±1,6 мс (р<0,05), что свидетельствует о восстановлении вегетативной активности.

У больных СД 2 типа средней тяжести с КВФ ДАН и продолжительностью заболевания более 5 лет показатель ЯМЗЭБ увеличился в 1,8. Коэффициент вариации СУ при этом существенно не менялся. Установлено достоверное увеличение показателя рКЫ50 в обеих группах больных. Наибольшая его динамика (увеличение в 8 раз) определена у больных с КВФ ДАН при анамнезе СД менее 5 лет, что свидетельствует о процессе восстановления механизмов ней-ронального контроля у больных этой группы.

Таблица б

Динамика временных характеристик ВРС у больных СД 2 типа на фоне лечения тиогаммой

Временные показатели Группа контроля (n=30) Г1 дуппы обследованных больных

Больные СД 2 типа длительностью менее 5 лет с ДЛИ Больные СД 2 типа длительностью более 5 лет с ДАН Больные СД 2 типа длительностью менее 5 лет без ДАН

1 2 3

До лечения (п=56) Терапия тиогаммой (п=56) До лечения (п=37) Терапия тиогаммой (п=37) Исходные показатели (п=28) После 12 месяцев наблюдения (п=28)

1 2 3 4 5 б 7

чсс, уд. в мин. 68,2±2,9 86,5±2,4*' 76,1±6,4*2 86,5±2,4*' 84,3±5,3*1"3 75,3±2,5"' 79,5±2,4"6

R-R min, мс 786,1±12,6 765,1±15,4 801,2±15,3"2 851,2±12,6*' 815,9±17,7*4 779,7±22,б 793,7±31,7*'

R-R, max, MC 1147,3±87,2 1021Д±92,4*' 1129,2±64,2 2 1125±ИЗ,4*1'3 806,0±66,1"1 1109,7±34,0 1008,7±21,6"

RRNN, мс 609,1±37,4 765,5±36,Г' 690,6±34,8'2 701,2±34,8'1':г 898,8±38,3*' 655,4±47,3 763,7±22,6*''й

SDNN, мс 64,3±6,2 21,4±2,8" 60,8±4,2*2 14,2±1,6'' 23,7±4,4*''4 54,6±8,Г1 45,6±4,2*''6

RMSSD, vc 27,2±5,7 13,5±1,4"' 27,0±1,6*2 8,6±1,6М 19,3±3,8*'"4 21,3±2,Г' 18,1±1,9*1-6

pNN 50, % 20,4±1,6 1,5±0,1*' 20,0±0,9*2 О'1 1,8±0,09*''4 1б,8±3,2*' 9,6±1,4*1,6

cv, % 4,1±0,5 3,6±0,6"' 2,9±0,2*1 3,1±0,Г' 3,9±0,5'' 3,8±0,3"'

При анализе спектральных характеристик после лечения тиогаммой у пациентов первой группы (длительность СД менее 5 лет) выявлено достоверное повышение общей мощности спектра (ТР) на 31%. У пациентов второй группы (длительность СД более 5 лет) данный показатель после лечения увеличился в 1,5 раза за счет изменения всех компонентов, в большей степени высокочастотной его составляющей.

После 12 месяцев терапии тиогаммой отмечено повышение показателя Ш в 4 раза у больных с КВФ ДАН при продолжительности диабетического анамнеза менее 5 лет и в 2 раза - у пациентов с ДАН на фоне СД 2 типа длительностью более 5 лет, что свидетельствует о повышении активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и уменьшении выраженности вегетативной дисфункции. Изучение в динамике показателей ВРС у пациентов группы сравнения (больные СД 2 типа длительностью менее 5 лет, у которых при включении в исследование не было выявлено признаков ДАН и которым терапия тиогаммой не проводилась), показало уменьшение величины ТР и ЭТ, что отражает процессы дестабилизации вегетативной регуляции ритма сердца.

Результаты представленной динамики спектральных показателей свидетельствуют о достоверном увеличении у больных ДАН с длительным течением СД 2 типа мощности колебаний в низкочастотном диапазоне (ЬБ) на 46% на фоне терапии тиогаммой. В группе больных ДАН с анамнезом СД 2 типа менее 5 лет лечение тиогаммой привело к увеличению в 2 раза показателя ЬБ, имеющего смешанное происхождение (симпатическое и парасимпатическое). При этом установлено достоверное увеличение у пациентов этой группы показателя мощности колебаний в сверхнизкочастотном диапазоне (УЬР) на 38% в сравнении с исходной величиной, что является признаком нивелирования гиперсим-патикотонии. У больных с КВФ ДАН на фоне СД 2 типа длительностью менее 5 лет после лечения определено увеличение мощности высокочастотных колебаний (НР п.и.) на 20,4%. О повышении активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в группе больных с КВФ ДАН при анамнезе болезни менее 5 лет свидетельствовало достоверное снижение симпатовагального индекса (ЬЕ/ОТ) до 0,9±0,3% после 12 месяцев лечения.

Таким образом, на фоне терапии тиогаммой достигнуто достоверное повышение значений параметров, характеризующих вагусную эфферентную им-пульсацию при снижении величин, отражающих активность симпатической системы. Полученные результаты свидетельствуют о купировании вегетативного дисбаланса у больных с КВФ ДАН при длительности СД 2 типа менее 5 лет, у больных с КВФ ДАН на фоне СД 2 типа продолжительностью более 5 лет отмечена достоверная положительная динамика показателей ВРС.

Следует отметить тот факт, что у больных группы сравнения, лечение которых не включало прием тиогаммы, определено прогрессирование вегетативной дисфункции с развитием гиперсимпатикотонии и формированием доклинической стадии КВФ ДАН, что на шло отражение в достоверном снижении у больных величины до 45,6±4,2 мс, уменьшении показателя ЯМЗБО - до

18,1±1,9 мс (р<0,05) и рЫЫ50 - до 9,6±1,4 мс (р<0,05) в сравнении с их исход-

ными значениями. Полученные данные свидетельствуют о том, что даже в условиях контролируемой нормогликемии сохраняются механизмы, приводящие к развитию поздних осложнений диабета, одним из которых является КВФ ДАН, что обусловливает необходимость перманентной профилактической терапии, направленной на улучшение метаболизма нервной ткани. Специфическая метаболическая терапия тиогаммой позволяет улучшить состояние вегетативной регуляции сердца у пациентов с несомненными вегетативными нарушениями.

Динамика показателей эндотелиалыюй функции сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии на фоне лечения тиогаммой. Анализ результатов тестов сосудодвигательной активности плечевой артерии установил, что у больных ДАН на фоне СД длительностью менее 5 лет отмечено достоверное увеличение прироста скоростей потока в плечевой артерии после терапии мильгаммой в 2,2 раза, при длительности СД более 5 лет - в 2 раза. У больных группы сравнения ЭЗВД после 12 месяцев наблюдения достоверно не изменилась. Достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии в пробе с нитроглицерином (ЭНВД), достигшее критериев достоверности, установлено после 12 месяцев лечения в обеих группах больных с КВФ ДАН (соответственно на 27,1% и 23,3%).

Отмечено достоверное снижение напряжения сдвига на эндотелий при реактивной гиперемии у больных ДАН на фоне СД длительностью менее 5 лет после 12 месяцев терапии с применением тиогаммы (с 687,1±15,5 дин/см2 до 426,1±11,7 дин/см2 соответственно), у больных 2-й группы (СД длительностью более 5 лет) также имела место достоверная положительная динамика. Анализ данных по влиянию лечения тиогаммой на показатель чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К) показал достоверное его увеличение в обеих группах больных СД 2 типа с КВФ ДАН. Так, в I группе больных данный показатель после 12 месяцев лечения возрос в 2,4 раза и составил 0,12±0,03 усл. ед. (до лечения 0,05±0,01 усл. ед.). Во II группе больных коэффициент чувствительности к напряжению сдвига увеличился в 2,25 раза и составил 0,09±0,02 усл. ед. против исходного 0,04±0,01 усл. ед. Данная динамика свидетельствует об улучшении вазорегулирующей функции эндотелия на фоне терапии тиогаммой.

У больных в группе сравнения, лечение которых не включало тиогамму, отмечено уменьшение величины данного показателя с 0,08±0,01 усл. ед. до 0,05±0,09 усл. ед. (р<0,05).

Изучение динамики содержания эндотелина-1, являющегося маркером функционального состояния эндотелия сосудов и одним из наиболее мощных вазоконстрикторов, показало достоверное снижение его содержания на 42% у больных с КВФ ДАН на фоне СД длительностью менее 5 лет. У пациентов КВФ ДАН и диабетическим анамнезом более 5 лет уменьшение уровня ЭТ-1 составило 34,6% (р<0,05). У больных группы сравнения определена тенденция к увеличению уровня эндотелина-1. Динамика содержания ЦЭК в сыворотке крови больных СД на фоне лечения тиогаммой представлена на рис. 3. Выявле-

но достоверное уменьшение концентрации ЦЭК в обеих группах больных с КВФ ДАН, у пациентов СД 2 типа без признаков КВФ ДАН, терапия которых не включала тиогамму, определено увеличение ЦЭК до 5,8 кл/мл; р<0,05.

ЦЭК, к л/100 мкл

п *1

*1 I "Г п ЯН л* ,6

*1,4

|—ЕЕ—| Я

1

1 2 3 4 5 6 7

Контроль СД без ДАН с СД с ДАН с СД с ДАН с

длительностью длительностью длительностью до 5 лет до 5 лет более 5 лет

Рис. 3. Динамика содержания ЦЭК в сыворотке крови больных СД 2 типа средней тяжести различной длительности.

Примечание. Белые столбики - до лечения; заштрихованные столбики - через 12 месяцев после лечения.

Полученные данные свидетельствуют о регрессе признаков зндотелиаль-ной дисфункции сосудов у больных КВФ ДАН на фоне длительного приема тиогаммы, что во многом обусловлено свойством препарата снижать активацию процессов перекисного окисления липидов в сосудистой стенке, являющуюся одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции сосудистого русла. Имеются также сведения (Ziegler О., 1997) о свойстве тиогаммы повышать продукцию N0 - основного вазодилатирующего фактора. У больных СД 2 типа группы сравнения отмечено увеличение признаков эндотелиальной дисфункции после 12 месяцев наблюдения, что, возможно, обусловлено нарастанием у больных этой группы признаков гиперсимпатотомии, с увеличением ЧСС, что потенцирует прогрессирование эндотелиальной дисфункции сосудов.

Влияние терапии тиогаммой на показатели иммунного статуса у больных СД 2 типа средней тяжести. У больных с КВФ ДАН при длительности СД менее 5 лет после терапии тиогаммой достигнуто достоверное снижение сывороточного уровня цитокинов провоспалительного действия: ФНОа на 80,1%, ИЛ-16 на 76,4%, ИЛ-6 на 71,9%, ИЛ-8 на 66,1%, ИНФу на 14,1%.

Следует отметить, что назначение тиогаммы больным с КВФ ДАН на фоне СД 2 типа длительностью более 5 лет сопровождалось менее эффективной коррекцией провоспалительной цитокинемии. Так, после 3-х курсов лечения тиогаммой концентрация ФНОа снизилась на 27,1% (р<0,05); ИЛ-1В на 46,2% (р<0,05); ИЛ-6 на 21,1% (р<0,05); ИЛ-8 на 35,8% (р<0,05); ИНФу на 17,1% (р<0,05). После лечения тиогаммой определено уменьшение концентрации ци-

токинов противовоспалительного действия. Уровень ИЛ-4 в 1-й группе больных составил 43,1±1,9 пг/мл, ИЛ-10 — 15,1±1,1 пг/мл, ТФР-р, - 58,9+1,3 пг/мл, у пациентов 2-й группы - ИЛ-4 - 51,3 пг/мл, ИЛ-10 - 19,6 пг/мл и ТФР-Pi - 67,2 пг/мл.

Полученные результаты свидетельствуют о корригирующем влиянии терапии тиогаммой на цитокиновый статус у больных СД 2 типа с КВФ ДАН, более эффективном при продолжительности диабетического анамнеза менее 5 лет. Аналогичной направленностью характеризовалась динамика содержания неоптерина крови у больных СД 2 типа с КВФ ДАН.

Наиболее значимое снижение концентрации неоптерина было достигнуто у больных с КВФ ДАН при продолжительности диабетического анамнеза менее 5 лет, его уровень после лечения составил (7,1±0,9 нмоль/л), при СД длительностью более 5 лет содержание неоптерина крови уменьшилось до 13,3±1,1 нмоль/л (р<0,01), у пациентов группы сравнения (СД длительностью менее 5 лет без признаков КВФ ДАН), напротив, отмечено увеличение уровня неоптерина до 9,4+0,8 нмоль/л (р<0,05).

У больных СД длительностью менее 5 лет без признаков ДАН контрольное исследование цитокинового статуса и неоптерина крови показало увеличение концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1С, ИЛ-6, ФНОос), значимой динамики содержания ИЛ-8, ИНФу отмечено не было. У больных этой группы определено достоверное повышение продукции сывороточных цитокинов противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi). Эти изменения свидетельствуют о некотором увеличении признаков иммунной дисфункции.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о достоверном корригирующем влиянии длительной терапии тиогаммой на функциональное состояние вегетативной нервной системы, эндотелия сосудистого русла, иммунных нарушений у больных ДАН. При этом установлено, что фактором, во многом определяющим эффективность коррекции нервной и иммунной дисфункций, является длительность СД 2 типа, поскольку именно на ранних стадиях развития ДАН поражения нервных волокон обратимы, что обусловливает наибольшую эффективность терапии тиогаммой.

ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа без признаков диабетической автономной нейропатии имеют место нарушения вегетативной регуляции ритма сердца с преобладанием гипер-симпатикотонии, прогрессирующие с длительностью течения сахарного диабета 2 типа.

2. В сыворотке крови больных с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии определен достоверно более высокий уровень цитокинов про- (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу) и противовоспалительного

действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-ßi) в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа без клинических признаков диабетической автономной нейропатии.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с кардиоваску-лярной формой диабетической автономной нейропатии в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа без признаков диабетической автономной нейропатии выявлены достоверно более выраженные нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла, характеризующиеся вазодилатацией, гиперпродукцией эндотелина-1, увеличением уровня десквамированных эндо-телиоцитов, которые нарастали с длительностью диабетического анамнеза.

4. Прогрессирование вегетативной дисрегуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа коррелирует с гиперпродукцией сывороточных ци-токинов про- (ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНОа, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-ßi), неоптерина крови, нарастанием признаков эн-дотелиальной дисфункции сосудистого русла.

5. Длительная терапия тиогаммой у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии обладает корригирующим влиянием на вегетативную и эндотелиальную дисфункции, нарушения цитокинового статуса, уровень неоптерина крови; большая эффективность лечения достигается у больных сахарным диабетом 2 типа длительностью менее 5 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано включать метод исследования вегетативной регуляции ритма сердца в спектр обследования больных сахарным диабетом 2 типа с целью ранней диагностики, оценки эффективности терапии диабетической автономной нейропатии.

2. Лечение тиогаммой в дозе 600 мг в/в капельно, затем ежедневный пе-роральный прием 600 мг в течение 30 дней с 4-недельным перерывом с последующим повторением курса (3 курса в течение 12 месяцев) показано больным сахарным диабетом с диабетической автономной нейропатией.

3. Рекомендовано проведение терапии тиогаммой у больных сахарным диабетом 2 типа без признаков диабетической автономной нейропатии, что позволит контролировать прогрессирование иммунной, эндотелиальной дисфункций, формирование диабетической нейропатии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шульгинова, A.A. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных СД 2 типа / А А. Шульгинова, В.В. Черненок, Л.А. Князева // Российский аллерго-логический журнал - 2008. -№ 1, прил. 1. - С. 341-342.

2. Содержание в сыворотке крови ИЛ-Iß, ФНОа, ИЛ-6 и вегетативная регуляция сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шульгинова, В.В. Черненок, Л.А. Князева, В.Б. Ласков // Российский аллергологический журнал - 2008. - № 1, прил. 1. -С. 360-361.

3. Показатели ригидности сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа/ А.А Шульгинова, Л.А. Князева, А В. Прасолов, В А. Жучков // II Международ, науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - С. 184-186.

4 Шульгинова, А А Показатели эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа / А.А Шульгинова, В В Черненок, Е.Е. Коптева // II Международ науч конф молодых ученых-медиков - Курск, 2008. - С 182-184.

5 Шульгинова, А А. Показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа / А.А Шульгинова, В В. Черненок // II Международ, науч. конф молодых ученых-медиков - Курск, 2008. - С 198-201.

6 Шульгинова, А А Показатели вегетативной регуляции сердечного ритма и эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа / А А Шульгинова, В В. Черненок // 73-я итоговая межвузовская конференция студентов и молодых ученых - Курск, 2008 -С 233-234

7 Уровень эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа / А А Шульгинова, В В Черненок, Л А Князева, И.И Горяйнов, Л И Князева // От научных достижений до внедрения в практику Материалы съезда / Под ред акад РАМН Р.Г. Оганова и соавт - Рязань Узорочье, 2008 -С 342-343

8. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа / А.А Шульгинова, В В. Черненок, Л А Князева, И.И. Горяйнов, Л.И Князева // IV Всероссийский диабетологический конгресс тезисы докладов -М., 2008 - С. 160

9 Шульгинова, А А Иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска и уровень эндотелина-1 у больных сахарным диабетом 2 типа / А А. Шульгинова, Л А Князева // 73-я итоговая межвузовская конференция студентов и молодых ученых - Курск, 2008 -С 228-229.

10 Изучение нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма и ее коррекция у больных сахарным диабетом на фоне приема берлитиона / А.А Шульгинова, Е.В Мащенко, К А Носов, К А. Бочарова // 73-я итоговая межвузовская конференция студентов и молодых ученых. - Курск, 2008. - С 232-233

11. Показатели жесткости сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа / А.А Шульгинова, Л.И. Князева, И И Горяйнов, В В. Черненок // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2008, 7(4), прип 2 -С 14

12 Взаимосвязь показателей эндотелиальной функции сосудов и вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / А.А Шульгинова, Л А Князева, И И Горяйнов, В В Черненок // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008, 7(4), прил 2 - С. 14

Принятые сокращения

АЛК- альфа-липоевая кислота ТФР-pi - трансформирующий фактор роста -

ВРС - вегетативная регуляция ритма сердца бета1

ДАН - диабетическая автономная нейропа- ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация тия ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилата-

ДН - диабетическая нейропатия ция

КВФ ДАН - кардиоваскулярная форма диа- HF - мощность высокочастотных колебаний

бетической автономной нейропатии LF - мощность низкочастотных колебаний

СД- сахарный диабет HF/LF - симпатовагальный индекс

ИБС - ишемическая болезнь сердца ТР - общая мощность спектра

ИЛ-ip - интерлейкин-1 VLF - мощность сверхнизкочастотных коле-

ИЛ-4 - интерлейкин-4 баний

ИЛ-6 - интерлейкин-6 SDNN - стандартное отклонение дпительно-

ИЛ-8 - интерлейкин-8 сти R-R интервалов

ИЛ-10 - интерлейкин-10 pNN50 - доля соседних R-R-интервалов,

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа различающихся более чем на 50 мс

ИНФу - интерферон гамма NO - оксид азота

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая NOS - синтазы оксида азота

система

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 30.10.2008 г. Подписано в печать 6.11.2008 г. Формат 30x42'/s Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 55А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Сахарный диабет представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией больных трудоспособного возраста [32,185].

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом является поражение сердечно-сосудистой системы - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт. Именно поэтому сегодня СД относят к сердечно-сосудистым заболеваниям [34,145,154]. Патология сердечно-сосудистой системы при СД имеет ряд клинических особенностей: одинаковая частота развития ИБС у мужчин и женщин, высокая частота безболевых форм ИБС и постинфарктных осложнений, смертность [3,81] Причины этих клинических особенностей кроются в выраженном атероскле-ротическом поражении сосудов, дисфункции эндотелия, параллельном развитии микрососудистых осложнений СД, значимую роль в этом процессе занимает поражение автономной нервной системы [128]. Поэтому к специфическим факторам формирования сердечно-сосудистых осложнений при СД в полной мере относится прогрессирующая денервация сердца и сосудов в результате диабетической автономной нейропатии [34,114].

Диабетическая нейропатия является наиболее частым осложнением СД, которое выявляется у 70-90% пациентов. К моменту установления диагноза у одной четверти больных СД 2 типа уже определяются клинические проявления диабетической нейропатии, что объясняется наличием длительной доклинической фазы развития этого осложнения. Диабетическая автономная нейропатия не только резко снижает качество жизни, является серьезным фактором риска развития поздних осложнений диабета, но и приводит к инвалидизации, повышает летальность, а в ряде случаев является непосредственной причиной летальных исходов [115,126]. Своевременная диагностика и рациональная терапия различных форм диабетической автономной нейро-патии - важнейшее условие снижения количества тяжелых осложнений, увеличения продолжительности активной жизни больных СД. Среди нейропати-ческих осложнений наибольшую клиническую, диагностическую и прогностическую роль играют кардиососудистые осложнения. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, апноэ во сне, «кардиореспираторных арестов». Ewing et al. впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с клинической стадией диабетической автономной нейропатии по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных без диабетической автономной нейропатии [142]. По данным Соколова Е.Н. больные с СД, осложненным диабетической автономной нейропатией, погибают в течение 5-7 лет [96].

Несмотря на большую распространенность и столь серьезный прогноз, механизмы формирования кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии окончательно не изучены. В настоящее время дискутируется роль иммунной и эндотелиальной дисфункций в развитии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии [121,124]. Установлено, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут локально продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистой стенки и модулировать функции нервной ткани [118,119]. Поэтому безусловный научно-практический интерес представляет изучение значения различных факторов, приводящих к структурному и функциональному повреждению нервов и развитию кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных СД 2 типа, при этом, одно из ведущих мест в этом процессе отводится иммунным нарушениям и эндотелиальной дисфункции, как наиболее ранним и, следовательно, потенциально обратимым механизмам формирования данной патологии.

Следует отметить, что вопросы лечения диабетической автономной нейропатии недостаточно разработаны, рассматривается возможность применения средств метаболической терапии для контроля за ее прогрессирова-нием. В качестве метаболической терапии приоритетом в нашей стране и за рубежом пользуются препараты а-липоевой кислоты. Однако, оценка терапевтических эффектов а-липоевой кислоты проводилась в основном по результатам динамики симптомов дистальной полинейропатии без учета влияния препарата на кардиоваскулярную форму диабетической автономной нейропатии. Поэтому до настоящего времени не разработаны рекомендации по терапии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Данные положения определяют актуальность проведения исследований в этом направлении, что позволит разработать дифференцированные подходы к терапии, контролировать прогресси-рование диабетической автономной нейропатии, улучшить качество жизни больных сахарным диабетом 2 типа, влиять на прогноз.

Цель работы: установление эффективности коррекции тиогаммой нарушений иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Задачи исследования.

1. Представить характеристику вегетативной регуляции ритма сердца у больных с различной длительностью сахарного диабета 2 типа средней тяжести в зависимости от наличия кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии.

2. Определить содержание цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), концентрацию неоптерина в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии при различной длительности заболевания.

3. Дать оценку функционального состояния эндотелия сосудистого русла на основе определения уровня в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, эндотелийзависимой вазоди-латации у больных с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа различной длительности.

4. Изучить взаимосвязь между показателями вегетативной регуляции ритма сердца, иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

5. Исследовать эффективность коррекции тиогаммой нарушений вегетативной регуляции ритма сердца, иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа, средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Научная новизна.

Впервые показано, что формирование вегетативной дисрегуляции ритма сердца у больных с диабетической автономной нейропатией сопряжено с гиперпродукцией сывороточных цитокинов про- (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), неопте-рина крови. Установлено, что значимый вклад в прогрессирование вегетативной и иммунной дисфункций вносят нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла, характеризующиеся снижением его ва-зорегулирующей активности, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндоте-лиоцитемией. Определена прямая взаимосвязь между выраженностью вегетативного дисбаланса, активностью иммунного воспаления и степенью эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

Впервые выявлено, что коррекция тиогаммой нарушений иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии сопровождается достоверным уменьшением признаков вегетативной дисрегуляции ритма сердца. Показано, что эффективность влияния метаболической терапии тиогаммой на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции и вегетативной регуляции ритма сердца у больных диабетической автономной нейропатией определяется длительностью диабетического анамнеза.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили выявить роль иммунной и эндотелиальной дисфункций в прогрессировании нарушений вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии. Установлено, что корригирующее влияние тиогаммы на параметры вегетативной регуляции ритма сердца напрямую коррелирует с ее противовоспалительной и вазопротектив-ной активностью. Обоснована целесообразность включения тиогаммы в лечение больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии, наибольшая эффективность применения тиогаммы установлена при длительности сахарного диабета 2 типа менее 5 лет.

Внедрение полученных результатов.

Разработанный метод фармакологической коррекции иммунных и эн-дотелиальных расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии с включением в традиционную фармакотерапию тиогаммы внедрен в работу ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Курска, МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска, МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр

Курского, Российского, Санкт-Петербургской, Воронежской, Волгоградского государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Связь с планом НИР.

Работа проведена в соответствии с планом НИР Курского государственного медицинского университета (номер госрегистрации 01.2.007 03414).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проявлением кардиоваскулярной формы автономной диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа является вегетативная дис-регуляция ритма сердца с преобладанием симпатической активности, прогрессирующая с длительностью заболевания.

2. Одним из механизмов развития нарушений, вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии является гиперпродукция ци-токинов про- (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), неоптерина крови.

3. У больных с кардиоваскулярной формой автономной диабетической нейропатии имеет место прямая зависимость между показателями вегетативной регуляции ритма сердца, характеризующими симпатическую активность (RMSSD, pNN50, LF, VLF), концентрацией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу), неоптерина, эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Прогрессирование вегетативной, иммунной и эндотелиальной дисфункций у больных с кардиоваскулярной формой автономной диабетической полинейропатии развивается параллельно с длительностью сахарного диабета 2 типа.

5. Тиогамма обладает корригирующим влиянием на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма, иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию у больных диабетической автономной нейропатией, более эффективным при длительности СД 2 типа длительностью менее 5 лет.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на Съезде кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции ученых-медиков (Курск, 2008), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН, итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008), межкафедральной научно-практической конференции кафедр фармакологии, биологической химии, внутренних болезней № 1, патологической физиологии и микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2008).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 работ в местной и центральной печати, в том числе 4 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 119 отечественных и 79 иностранных источников.

Выводы

1. У больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа без признаков диабетической автономной нейропатии имеют место нарушения вегетативной регуляции ритма сердца с преобладанием гиперсимпатикотонии, прогрессирующие с длительностью течения сахарного диабета 2 типа.

2. В сыворотке крови больных с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии определен достоверно более высокий уровень цитокинов про- (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р j) в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа без клинических признаков диабетической автономной нейропатии.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа без признаков диабетической автономной нейропатии выявлены достоверно более выраженные нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла, характеризующиеся ва-зодилатацией, гиперпродукцией эндотелина-1, увеличением уровня десквамированных эндотелиоцитов, которые нарастали с длительностью диабетй-ческого анамнеза.

4. Прогрессирование вегетативной дисрегуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа коррелирует с гиперпродукцией сывороточных цитокинов про- (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИНФу) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-рi), неоптерина крови, нарастанием признаков эндотелиальной дисфункции сосудистого русла.

5. Длительная терапия тиогаммой у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии обладает корригирующим влиянием на вегетативную и эндотелиальную дисфункции, нарушения цитокинового статуса, уровень неоптерина крови; большая эффективность лечения достигается у больных сахарным диабетом 2 типа длительностью менее 5 лет.

Практические рекомендации

1. Рекомендовано включать метод исследования вегетативной регуляции ритма сердца в спектр обследования больных сахарным диабетом 2 типа с целью ранней диагностики, оценки эффективности терапии диабетической автономной нейропатии.

2. Лечение тиогаммой в дозе 600 мг в/в капельно, затем ежедневный пероральный прием 600 мг в течение 30 дней с 4-недельным перерывом с последующим повторением курса (3 курса в течение 12 месяцев) показано больным сахарным диабетом с диабетической автономной нейропатией.

3. Рекомендовано проведение терапии тиогаммой у больных сахарным диабетом 2 типа без признаков диабетической автономной нейропатии, что позволит контролировать прогрессирование иммунной, эндотелиальной дисфункций, формирование диабетической нейропатии. г 122