Органосохраняющее хирургическое лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла

Подольская, Мария Владимировна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Органосохраняющее хирургическое лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Подольская, Мария Владимировна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Органосохраняющее хирургическое лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла

На правах рукописи

ПОДОЛЬСКАЯ Мария Владимировна

ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ОНКОЛИТИЧЕСКОГО ВИРУСА БОЛЕЗНИ НЬЮКАСЛА

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003477988

Работа выполнена на кафедре онкологии и рентгенорадиологии Российского университета дружбы народов

Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Владимир Петрович Харченко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Святослав Ростиславович Добровольский

доктор медицинских наук

Владимир Михайлович Сотников

Ведущее учреждение:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «_»_2009г._ в_часов

на заседании диссертационного совета Д. 212.203.09 при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РУДН (Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан « «_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Смирнова Э.Д.

Актуальность темы

В настоящее время в лечении рака молочной железы (РМЖ) достигнуты значительные успехи, в связи с этим все более актуальными являются вопросы повышения качества жизни больных, что обуславливает широкое внедрение органосохраняющих операций в клиническую практику. Рядом рандомизированных исследований показано, что объем хирургического вмешательства не влияет на продолжительность общей и безрецидивной выживаемости, а сочетание органосохраняющих операций с лучевой терапией позволяет снизить частоту развития локальных рецидивов до показателей, наблюдающихся после выполнения мастэктомии (Летягин В.П. с соавт., 2008).

Органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции занимают главное место в реабилитации больных РМЖ и в настоящее время рассматриваются как этиотропное лечение психических расстройств, связанных с утратой женственности и целостности собственного органа (Асеев A.B., 1993).

Среди ряда факторов, ограничивающих возможности выполнения органосохраняющих операций, наиболее важным является размер первичной опухоли. Проведение неоадъювантной (предоперационной) терапии позволяет сократить размеры опухоли и дает возможность в ряде клинических ситуаций избежать выполнения мастэктомии.

Главными задачами неоадъювантной системной терапии (HCT) являются улучшение местного контроля болезни за счет подавления роста первичной опухоли, обеспечение возможности хирургической операции, сберегающей молочную железу, и теоретически уничтожение отдаленных микромегастазов (Fisher В. et al., 2007). HCT является стандартом в лечении местнораспространенной формы РМЖ, и в настоящее время исследуются ее показания в отношении ранних форм операбельного заболевания (Carlson RW,2007, Sparano J. et al., 2009).

Несмотря на успехи в лечении РМЖ, проблема резистентности злокачественной опухоли к консервативным методам лечения остается не решенной, что является предпосылкой поиска и создания новых концепций HCT. Активное развитие молекулярной биологии, изучение механизмов канцерогенеза, иммунологии опухолей и выявление новых терапевтических мишеней создают возможности для повышения эффективности традиционных схем лечения РМЖ.

Венгрии (Schirrmacher V. et al 2000). Результаты II-III фазы исследований показывают увеличение безрецидивной выживаемости, высокий уровень объективного ответа, хорошую переносимость и безопасность при лечении больных меланомой, раком молочной железы, почки, шейки матки, легких, колоректальным раком (Ahlert Т., 2003, Харченко В.П. с соавт., 2008). По данным пилотных клинических исследований применение терапии ВБН на 15-30% эффективнее, чем стандартное химиотерапевтическое воздействие (Phuangsab А., 2005).

Цель исследования:

изучить возможности органосохраняющего хирургического лечения рака молочной железы после проведения неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ныокасла.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности выполнения органосохраняющих операций у больных после проведения неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ныокасла.

2. Изучить течение послеоперационного периода, косметический эффект после органосохраняющего лечения у больных, которым проведена неоадыовантная терапия с включением вируса болезни Ньюкасла.

3. Изучить непосредственные результаты неоадъювантной терапии рака молочной железы с применением вируса болезни Ньюкасла.

4. Исследовать профиль токсичности вируса болезни Ньюкасла применяемого как в монорежиме, так и в сочетании с неоадъювантной лекарственной терапией.

Научная новизна

Разработана и апробирована в клинических условиях новая методика органосохраняющего лечения рака молочной железы, с использованием вируса болезни Ньюкасла. Впервые в нашей стране изучены непосредственные результаты применения вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы. Изучен профиль токсичности вируса болезни Ньюкасла применяемого как в монорежиме, так и в сочетании с химиотерапией.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования в клиническую практику

высокой эффективностью и безопасностью, способствует повышению качества жизни больных и создает оптимальные условия для психологической и социальной адаптации. Предложенная методика внедрена в клиническую практику в хирургическом отделе Российского научного центра Рентгенорадиологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы создает условия для выполнения органосохраняющих операций с хорошим косметическим эффектом, не влияет на течение послеоперационного периода и частоту развития послеоперационных осложнений.

2. Общая эффективность лечения у больных получивших комбинацию вируса болезни Ньюкасла с химиотерапией составила 48,5%, против 34,3% в контрольной группе, а частота достижения 3-4 степени терапевтического патоморфоза 57,1% и 40% соответственно.

3. Применение вируса болезни Ньюкасла не вызывает серьезных побочных явлений и удовлетворительно переносится. При комбинированном применении ВБН и химиотерапии частота развития нейтропении достоверно меньше, чем в контрольной группе

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры онкологии и рентгенорадиологии Российского университета дружбы народов и научно-практической конференции Российского научного центра Рентгенорадиологии, конференции с международным участием «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии».

Объем и структура диссертации

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Основу работы составили результаты комплексного обследования и лечения 105 больных РМЖ стадий T1.2N0.2M0, наблюдавшихся в ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» в 2006-2008 годах. Возраст больных варьировал от 28 до 69 лет, в среднем составил 50±4,7 лет. Больные распределены по трем группам, каждая из которых включала 35 человек. Дизайн работы представлен на схеме 1.

Схема 1

Дизайн работы

Основные критерии включения в исследование:

• стадия T1.2N0.2M0

• гистологическое подтверждение диагноза

• отсутствие раннее проводимой терапии по поводу рака молочной железы (за исключением случаев метахронного рака)

• возраст 18-70 лет

• женский пол

• адекватные показатели гематологического и метаболического статуса '

• отсутствие тяжелых соматических заболеваний, аутоиммунных процессов, системных инфекций (гепатит В, гепатит С, ВИЧ инфекция)

• статус по шкале ЕССЮ 0-1

Распределение по стадиям представлено в таблице 1. В группах А и С преобладали больные со ПВ стадией (Т^Т^Мо), в группе В у большинства диагностирована 1-ПА стадия (Т,.2 М0М0).

Таблица!

Стадия TNM Группа А Группа В Группа С

N % п % N %

T,N,Mo 2 5,7 4 11,4 2 5,7

T2NOM0 1 2,9 18 51,4 2 5,7

T2N,MO 27 77,1 11 31,4 28 80,0

T2N2Mo 5 14,3 2 5,7 J 8,6

Всего: 35 100 35 100 35 100

Всем больным до начала лечения выполнялась биопсия опухоли системой пистолет-игла «Bard» или «Pro-mag» с использованием иглы калибром 12G под контролем рентгеностереотаксической приставки «Цитогайд» или под УЗИ-контролем. В биоптате определялись: гистологическая структура опухоли, степень ее злокачественности, иммуногистохимическим методом оценивалась экспрессия рецепторов стероидных гормонов, онкобелок Her-2/neu. Для подтверждения позитивного Нсг2-статуса методом флуоресцентной гибридизации in situ определялась амплификация гена Her-2/neu в образцах ткани РМЖ. В 71,4% случаев иммуногистохимически выявлен положительный статус рецепторов стероидных гормонов, у 36,1% больных выявлена экспрессия Her-2/neu. В выделенных группах достоверных различий по уровню экспрессии рецепторов стероидных гормонов, Her-2/neu не наблюдалось. Терапевтический патоморфоз в операционном материале оценивался по классификации H.H. Шиукашвили (1974г).

В группе В проводилось изучение иммунологического статуса в динамике, который оценивался по уровню экспрессии поверхностных антигенов на лимфоцитах периферической крови методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител.

Методика неоадъювантной (предоперационной') терапии с применением вируса болезни Ньюкасла (ВВН). Препарат ВБН изготавливался из живого вируса штамма La-Sota, безвредного для

млекопитающих и вакцинного для птиц (сертификат соответствия: № РОСС 1Ш. ФВ.В16890 7521468). Препарат ВБН в группах А и В в дозе 0,1 мл (10*9 микробных тел) вводился внутрикожно, в область передней брюшной стенки. В группе А инъекции ВБН выполнялись за 24 часа до начала химиотерапии (схема ЕС: эпирубицин 60 мг/м кв., циклофосфамид 600 мгЛ1 кв.), далее в интервалах между курсами еженедельно. В группе В препарат ВБН вводился с интервалом 4 дня. Продолжительность лечения составила: в группе В - 4 недели, в группах А и С 5-6 недель (что соответствовало 2 курсам химиотерапии).

Оценка эффективности лечения выполнялась в соответствии с критериями ЯЕСГйТ. Базовый размер опухоли определялся как сумма наибольших диаметров всех измеряемых очагов.

• Полный ответ - исчезновение всех опухолевых очагов.

• Частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более.

• Прогрессирование - увеличение на 20 % наименьшей суммы всех очагов поражения или появление новых очагов.

• Стабилизация - нет уменьшения достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличения, которое можно расценить как прогрессирование.

Токсичность проводимого лечения оценивалась в соответствии со шкалой токсичности МС1С.

Методика хирургического лечения

После проведения неоадъювантной терапии всем 105 больным проведено хирургическое лечение: 76 больным выполнена мастэктомия по Маддену, 5 больным мастэктомия с различными вариантами реконструктивных вмешательств, 9 больным - квадрантэктомия с подмышечной лимфаденэктомией, 15 - квадрантэктомия с подмышечной лимфаденэктомиией и пластикой фрагментом большой грудной мышцы.

При выполнении квадрантэктомии ткань молочной железы удалялась в едином блоке с прилежащим участком фасции большой грудной мышцы и клетчаткой подмышечной, подключичной, подлопаточной областей. Иссечение ткани производилось по всей толще молочной железы, включая кожу над опухолью и фасцию, причем расстояние от опухоли до края резекции составляло не менее 3 см. Клетчатку удаляли из основного или, в случае медиальной локализации опухоли, дополнительного разреза в аксиллярной области. Если расстояние от края опухоли до ареолы не превышало 1 см, выполняли резекцию сосково-ареолярного комплекса.

При наличии косметического дефекта выполнялась пластика порцией большой грудной мышцы или использовались различные варианты алломаммопротезирования с использованием протеза марки МсСЬап.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты оценены в соответствии с критериями ЯЕОБТ с использованием современных клинико-рентгено-сонографических методов. Как представлено в таблице 2 общая эффективность лечения (сумма полного и частичного ответа) составила в группе А - 48,5 %, а в группе С-34,3%. В группе В у всех 35 больных отмечена стабилизация заболевания, увеличения размеров опухоли не отмечено.

Таблица 2

Уровень объективного ответа, полученный в группах А, В и С

Объективный ответ Группа А %(п) Группа В %(п) Группа С %(п)

Полный ответ 5,7 (2)* - -

Частичный ответ 42,8 (15) - 34,3 (12)

Стабилизация 48,6 (17)* 100 (35) 60 (21)*

Прогрессирование 2,9(1) - 5,7 (2)

Всего: 100 (35) 100 (35) 100 (35)

*- р<0,05

После неоадъювантной терапии всем 105 больным проведено хирургическое лечение. Вопрос о возможности выполнения органосохраняющих и реконструктивно-пластических операций рассматривался индивидуально, согласно принципам онкологического радикализма с учетом желания пациентки.

В данной работе основные критерии оценки возможности выполнения органосохраняющей операции основывались на следующих факторах:

• Отсутствие мультицентрического роста и рассеянных микрокальцинатов при маммографии.

• Размер опухоли. Наиболее значимыми были не линейные размеры опухоли, а соотношение величины опухолевого узла и молочной железы.

• Возможность выполнения послеоперационной лучевой терапии.

• Желание самой пациентки сохранить молочной железу.

Частота органосохраняющих операций составила в группе А - 17,1% (6), в группе В - 42,8% (15), а в группе С - 8,6% (3). Типы выполненных операций представлены в таблице 3.

Реконструктивно-пластические вмешательства выполнены только в группах А и В у 8,6% (3) и 5,7% (2) соответственно. Таким образом, частота выполнения органосохраняющих и реконструктивно-пластических операций была достоверно выше в группах А и В.

Таблица 3

Распределение типов операция по группам (р< 0,05)

Тип операции Группа А %(п) Группа В %(п) Группа С %(п)

Мастэктомия 74,2 (26) 51,4(18) 91,4(32)

Мастэктомия с одномоментной алломаммопластикой 5,7(2)

Мастэктомия с отсроченной алломаммопластикой 5,7 (2)

Подкожная мастэктомия с пластикой торакодорзальным лоскутом 2,9(1)

Квадрантэктомия с лимфаденэктомией 17,1 (6) 8,6 (3)

Квадрантэктомия с лимфаденэктомией и пластикой фрагментном большой грудной мышцы 17,1 (6) 25,7 (9)

Всего: 100 (35) 100 (35) 100 (35)

Квадрантэктомия с лимфаденэктомией и пластикой фрагментом большой грудной мышцы проведена у 17,1 % (6) в группе А и у 25,7% (9) в группе В. Данный вид пластики применялся при закрытии обширных дефектов, полученных в результате резекции ткани молочной железы. Квадрантэктомия с лимфаденэктомией в классическом варианте проведена у 17,1% (6) в группе В и 8,6% (3) в группе С.

Тот факт, что частота выполнения органосохраняющих операций в группе А намного превосходит группу С, возможно объясняется тем, что в группе А уровень объективного ответа достоверно выше, чем в группе С.

Среди больных, которым выполнено органосохраняющее лечение, в группе А полный ответ отмечен у 2 больных (33,3%), частичный - у 4 (66,7%); в группе В у всех 17 больных выявлена стабилизация заболевания, а в группе С у всех трех больных — частичный ответ.

Средний возраст больных, которым выполнены органосохранягощие операции составил 46,2±3,7 лет. Стоит отметить, что возраст больных не являлся ключевым фактором, оказывающим влияние на выбор органосохраняющего лечения. Однако, по мнению ряда авторов, возраст моложе 35 лет расценивается как неблагоприятный прогностический фактор (Van der Hage J.A с соавт., 2003), в связи с чем, больным данной возрастной группы мы рекомендовали проведение мастэктомии.

У четырех больных после проведения неоадъювантной терапии с применением ВБН органосохраняющий вариант лечения включал подкожную мастэктомию с пластикой эндопротезом марки McGhan. В группе В двум больным выполнена мастэктомия с одномоментной алломаммопластикой, в группе А двум больным проведена мастэктомия с отсроченной алломаммопластикой и одной больной - подкожная мастэктомия с пластикой торакодорзальным лоскутом.

В зависимости от размеров реконструктируемой молочной железы стиль протеза подбирали в соответствии с показателями профильности (отношение профиля протеза к диаметру). Диапазон объемов используемых имплантов составил от 200 до 280 кубических см.

Методика операции включала следующие этапы. Окаймляющим опухоль разрезом рассекали кожу и подкожную клетчатку. После отсепаровки кожных лоскутов выполнялась подкожная мастэктомия в едином блоке с клетчаткой подлопаточной, межмышечной, аксиллярной и подлопаточных областей. После выполнения подкожной мастэктомии с лимфаденэктомией узловыми швами атравматической нитью формировали ложе для протеза. В одном случае лимфаденэктомия выполнена из отдельного доступа. Протез устанавливался в сформированное ложе на большую грудную мышцу. Ложе протеза дренировали двумя полихлорвиниловыми дренажами, установленными латерально и медиально. Подкожную клетчатку и кожу ушивали узловыми швами атравматическим материалом.

Отсроченная реконструкция молочных желез проводилась через 6-12 месяцев после окончания комплексного лечения. К этому времени окончательно формируются рубцы, стихают местные лучевые реакции и более четко формируются требования, которые пациентка предъявляет к реконструкции. У двух больных выполнена отсроченная реконструкция молочной железы с применением экспандера. На первом этапе отсроченной реконструкции экспандер устанавливали под кожу на большую грудную мышцу в специально сформированный карман. Через две недели после операции и далее в течение 3-х месяцев экспандер наполняли физиологическим раствором, за одну манипуляцию вводили не более 100 мл. Конечный объем раствора, введенного в экспандер, превышал объем предполагаемого импланта на 10 %.

Спустя 3-4 месяца проводился второй этап отсроченной реконструкции молочной железы - замена экспандера на эндопротез. В сформированный экспандером карман устанавливался геленаполненный имплант.

Во время выполнения операций особенностей, связанных с характером и длительностью неоадъювантной терапии не выявлено. Объем кровопотери составил от 50 до 120 мл. Продолжительность квадрантэктомии варьировала от 30 до 75 минут в среднем 48±7 минут.

Проведенное неоадъювантное лечение не влияло на течение послеоперационного периода. Показано, что после проведения органосохраняющего лечения, отмечена относительно большая, чем после мастэктомии, физическая активность с первых суток послеоперационного периода, а так же меньшая потребность в применении анальгетических препаратов.

Средняя продолжительность лимфореи в группе больных, после выполнения квадрантэктомии составила - 14,3±3,6 дней, различий по группам не наблюдалось.

Случаев нагноений послеоперационной раны не отмечено ни в одной из групп. У одной пациентки из группы В, которой проведена подкожная мастэктомия с одномоментной алломаммопластикой, развился краевой некроз кожного лоскута, однако благодаря проводимой консервативной терапии это осложнение существенно не отразилось на косметическом эффекте. Нарушения чувствительности после проведения квадрантэктомии отмечались у 65% (17) больных, различий по группам не наблюдалось. Из соматических осложнений следует отметить 2 случая (по одному в группах А и В) развития острого тромбофлебита поверхностных вен голени.

После выполнения квадрантэктомии косметический эффект оценен как отличный в четырех случаях (всем больным проведена пластика фрагментом большой грудной мышцы), хороший - у 19 больных, удовлетворительный у 3 больных, что было обусловлено большим объемом удаляемых тканей.

Мастэктомия с различными вариантами реконструкции выполнена у 5 больных, из них у 2-х косметический эффект оценен как очень хороший, у 3-х больных (при одномоментной пластике) как хороший.

Проведение реконструктивных вмешательств не препятствовало реализации программы послеоперационного лечения. Таким образом, неоадъювантная терапия РМЖ с применением ВБН представляется высокоэффективным и безопасным методом лечения, создающим предпосылки для выполнения хирургических вмешательств, сохраняющих молочную железу.

Наиболее значимым критерием ответа опухоли на проводимое лечение, является степень терапевтического патоморфоза, определяемая

при гистологическом исследовании операционного материала. При сравнении патоморфоза в группах А и С получены следующие результаты (таблица 4).

Таблица 4

Степень терапевтического патоморфоза в группах А и С

Терапевтический Группа А Группа С

патоморфоз, %(п) %(п)

степень

0 2,9(1) 5,7 (2)

1 - 17,1 (6)

2 40 (14) 37,2(13)

3 40 (14) 31,4(11)

4 17,1 (6) 8,6 (3)

Всего: 100 (35) 100 (35)

Таким образом, частота достижения 3-4 степени терапевтического патоморфоза в группе А составляет 57,1%, тогда как в группе С - 40%. Результаты статистически достоверны (р=0,033).

В группе В 4 степень терапевтического патоморфоза диагностирована у 2,9%(1), 3 степень - 5,7%(2), 2 степень- 42,8% (15), 1 степень- 11,4% (4), отсутствие патоморфоза выявлено у 37,1% (13).

При клиническом ответе, расцененном как стабилизация, патоморфоз 4 степени отмечен в группе А у 8,6% (3), в группе С- у 2,9% (1), 3 степени - 20% (7) и 14% (5) соответственно. Результаты исследования подтверждают, что полный патоморфологический ответ не во всех случаях соответствует клиническому. Таким образом, для оценки эффективности неоадъювантной терапии данных, полученных при стандартном клиническом обследовании не достаточно, обязательно должен быть применен весь комплекс патоморфологических и иммуногистохимических методов.

Четкой корреляции полученного уровня объективного ответа от стадии заболевания нами не выявлено. В связи с этим можно предположить, что эффективность проводимой терапии определяется не только стадией заболевания, но и рядом других факторов, к которым можно отнести наличие в опухоли рецепторов стероидных гормонов, уровень экспрессии Нег-2/пеи.

При наличии экспрессии рецепторов стероидных гормонов общая эффективность лечения в группе А составила 52,1 %, в группе С - 36%, а при отсутствии рецепторов стероидных гормонов - 41,6% и 50% соответственно (таблица 5).

Таблица 5

Частота объективного ответа в группах гормонональнозависимого и гормононегативного рака, при наличии _и отсутствии экспрессии Нег-2/пеи в группах А и С_

Фенотип опухоли Группа А %(п) Группа С %(п)

Гормональнозависимый 52,1 (12) 36,0 (9)*

Гормональнонезависимый 41,6 (5) 50,0 (5)*

Her-2/neu «+» 38,5 (5)* 28,6 (4)*

Her-2/neu «-» 54,5 (12)* 47,6 (10)*

*- р< 0,05

Таким образом, результаты работы подтверждают данные Anderson с соавт., согласно которым при проведении неоадъювантной терапии РМЖ более высокий уровень клинического ответа наблюдается у больных с отсутствием экспрессии стероидных гормонов. В группах А и С уровень объективного ответа достоверно чаще наблюдался при отсутствии рецепторов Her-2/neu.

В группе В при наличии экспрессии рецепторов стероидных гормонов частота терапевтического патоморфоза 2-4 степени составила - 66,7%, а при отсутствии - 50,0 %. Так же как в группах А и С терапевтический патоморфоз в группе В был более выражен при отсутствии экспрессии Her-2/neu.

При гистологическом исследовании операционного материала метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в группе А выявлено в 88,6% (31), в группе В - 51,4% (18), в группе С в 91,4 % (32). В группе А патоморфоз 3-4 степени в лимфатических узлах отмечался достоверно чаще и составил 25,8%(8), а в группе С - 5,6% (5). При патоморфологическом исследовании терапевтический патоморфоз в лимфатических узлах менее выражен, чем в первичной опухоли.

При сравнении степени терапевтического патоморфоза в подгруппах В1 и В2 получены следующие результаты.

Таблица 6

Степень терапевтического патоморфоза в подгруппах В1 и В2

Степень терапевтического Патоморфоза Подгруппа В1 %(п) Подгруппа В2 %(п)

Отсутствие патоморфоза 35 (7) 40(6)

1 степень 10(2) 6,7(1) ..,,

2 степень 45 (9) 46,7 (7)

3 степень 5(1) 6,7(1)

4 степень 5(1) -

Всего: 100 (20) 100(15)

Достоверных различий в эффективности внутритуморального введения ВБН перед внутрикожным не получено, однако показано, что при внутритуморальном пути введения ВБН для достижения терапевтического действия необходимо меньшее количество инъекций.

В группе В у 30 больных исследована динамика показателей иммунологического статуса (таблица 7).

Таблица 7

Динамика показателей иммунологического статуса в группе В (р>0,05)

Показатель Маркер До лечения (%) После лечения(%)

Т-лимфоциты СЦЗ 70,93±12,72 74,97±6,24

Т-хелперы С03С04 48,55±4,71 52,65±8,34

Т-киллеры/Т- СБЗС08 31,85±4,65 42,27±6,99

супрессоры

В-лимфоциты СБ19 12,38±5,02 14,10±4,63

К'К-лимфоциты СБ 16+56 8,24±2,84 9,25±2,76

Т-лимфоциты СБЗ СБ 16+СБ56 6,07±2,98 6,27±2,43

активированные

НЬАОЛ НЬА1Ж 4,76±2,1 4,42±1,13

СОЗ+НЬАОЯ СБЗ+НЬАОЯ 1,99±027 2,98±0,57

Показано, что на фоне проведения монотерапии ВБН у 70% (21) больных отмечено повышение уровня СОЗСЭ8 (Т-киллеры/супрессоры), у 30 % (9) - СШ9 (В лимфоциты).

В группах А, В и С до начала лечения и за сутки до операции исследовался уровень онкомаркеров СА-15.3, С А -125, РЭА, ХГЧ, аФП. Статистически достоверной корреляции между эффективностью лечения и уровнем онкомаркеров не выявлено.

Проведен анализ токсических реакций, возникших при проведении исследования. При применении ВБН отмечались следующие реакции: гипертермия, озноб, локальная кожная реакция, максимальная выраженность которых наблюдалась после первой инъекции. Таким образом, ВБН не обладает кумулятивной токсичностью, серьезных побочных явлений, связанных с его применением, не зафиксировано.

Гипертермия достоверно чаще наблюдалась в группе А, возникала, как правило, через 4-6 часов после введения ВБН и купировалась приемом жаропонижающих средств (аспирин, парацетамол). В группе В при изучении зависимости эффективности лечения от выраженности лихорадки показано, что максимальные показатели терапевтического патоморфоза отмечались при гипертермии 1 ст.

После внутрикожного введения ВБН во всех случаях наблюдалась локальная кожная реакция- папула с ободком гиперемии, незначительный

зуд. Диаметр зоны гиперемии оценивался через сутки после введения ВБН и варьировал от 10 до 70 мм, в среднем 23±8 мм.

Изучены токсические реакции, связанные с применением химиотерапии. Частота развития нейтропении в группе А составила 48,4 % (17), тогда как в группе С - 65,7% (23) (р<0,05). Достоверных различий по гастроинтестиналыюй токсичности в группах А и С не наблюдалось.

ВЫВОДЫ:

^■Применение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы создает условия для выполнения органосохраняющих операций с хорошим косметическим эффектом, что способствует повышению качества жизни больных.

2. Включение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантный режим лечения больных раком молочной железы не влияет на течение послеоперационного периода и частоту развития послеоперационных осложнений.

3. Общая эффективность лечения у больных получивших комбинацию вируса болезни Ньюкасла с химиотерапией составила 48,5%, против 34,3% в контрольной группе, а частота достижения 3-4 степени терапевтического патоморфоза 57,1% и 40% соответственно.

4. Наличие признаков терапевтического патоморфоза у 62,9% (22) больных получавших монотерапию вирусом болезни Ньюкасла позволяет судить о его противоопухолевой активности.

5. Токсические реакции при проведении неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла не превысили 1-2 степени и не повлияли на сроки проведения хирургического лечения.

6. При комбинированном применении вируса болезни Ньюкасла и химиотерапии показано увеличение частоты гипертермии, по сравнению с группой монотерапии вирусом болезни Ньюкасла, однако нейтропения в группе комбинированного применения вируса болезни Ньюкасла и химиотерапии встречалась достоверно реже, чем в контрольной группе.

Практические рекомендации

1. Для повышения частоты выполнения органосохраняющих операций рекомендуется включение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантный режим лечения рака молочной железы.

2. Применение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы с целью повышения непосредственных результатов лечения рекомендуется у больных, относящихся к группам низкого и среднего риска.

3. При проведении неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с применением вируса болезни Ньюкасла рекомендуется использовать колонестимулирующие факторы для повышения иммуногенности вируса болезни Ньюкасла и уменьшения частоты развития нейтропении.

4. Органосохраняющее лечение рака молочной железы с применением вируса болезни Ньюкасла должно включать этап лучевой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Харченко В.П., Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Чазова Н.Л., Берщанская А.М., Подольская М.В. Онколитический вирус болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы //Хирург,- 2008.- №11. - С. 16-20.

2. Подольская М.В. Онколитический вирус болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Приложение №1.- С. 108

3. Подольская М.В. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла // Сборник тезисов конференции с международным участием «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии». -2008 - С. 67-69.

4. Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Подольская М.В., Гармарник Т.В. Возможности применения онколитического вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы // Вестник Российской ассоциации радиологов. - 2009. - №1. - С. 171172.

5. Подольская М.В., Гармарник Т.В. Неоадъювантная иммунотерапия рака молочной железы онколитическим вирусом болезни Ньюкасла // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №1. - С. 156-157.

6. Кешелава В.В., Добровольская Н.Ю., Подольская М.В., Гармарник Т.В. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с использованием онколитического вируса болезни Ньюкасла //Материалы Российской научно-практической конференции

«Реформа онкологической службы Уральского федерального округа и идеология развития позитронной эмиссионной томографии в регионах»,- 2009. - С. 79-80.

Список сокращений

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) - критерии оценки

эффективности при лечении солидных опухолей

АФП - альфа фетопротеин

ВБН - вирус болезни Ньюкасла

ИГХ - иммуногистохимия

НСТ- неоадъювантная системная терапия

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ- радикальная мастэктомия

РЭА - раково-эмбриональный антиген

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГЧ - хорионический гонадотропин

Подольская М.В. (Россия) Органосохраняющее лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла

Применение вируса болезни Ньюкасла (ВБН) в неоадъювантной терапии рака молочной железы создает благоприятные условия для проведения органосохраняющих операций, характеризующихся хорошим косметическим эффектом. ВБН по уровню эффективности и безопасности применения соответствует признанным стандартам специфической иммунотерапии опухолей. Полученные в работе данные позволяют проводить дальнейшие исследования терапевтического потенциала (ВБН) и разрабатывать оптимальные режимы и схемы лечения.

Podolskaya M.V. (Russia) Conservative surgery of a breast cancer with application oncolitic virus of Newcastle disease

Application of virus of Newcastle disease (NDV) in neoajuvant therapy of a breast cancer creates favorable conditions for carrying out conservative operations with good cosmetic effect. The NDV on level of efficiency and safety of application corresponds to recognizcd standards specific immunotherapy of tumors. The data obtained in work allows to conduct the further researches of therapeutic potential of NDV and to develop optimum modes and treatment schemes.

Подписано в печать: 17.09.2009

Заказ № 2521 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11 -й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Подольская, Мария Владимировна :: 2009 :: Москва

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Органосохраняющее лечение рака молочной железы.

1.2 Основные задачи и перспективы развития неоадъювантной лекарственной терапии рака молочной железы.

1.3 Перспективы применения вируса болезни Ньюкасла в онкологии.

Глава II. Материалы и методы.

2.1 Характеристика клинического материала.

2.2 Общая характеристика вируса болезни Ньюкасла.

2.3 Методика комплексного обследования.

2.4 Методика предоперационной (неоадъювантной) терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

2.5 Методика хирургического лечения.

2.6 Статистическая обработка данных.

Глава III .Результаты применения онколитического вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы.

3.1. Результаты комбинированного применения химиотерапии и вируса болезни Ньюкасла.

3.2 Результаты применения монотерапии вирусом болезни Ньюкасла.

Глава IV. Органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции, выполненные после проведения неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

4.1 Органосохраняющее лечение рака молочной железы после проведения неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

4.2 Реконструктивно-пластические операции, выполненные после проведения неоадъювантной терапии с использованием вируса болезни Ньюкасла.

4.3 Особенности течения послеоперационного периода у больных, которым проведено органосохраняющее лечение после неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

4.4 Оценка косметического эффекта при проведении органосохраняющих операций после неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

Глава V. Токсические реакции.

5.1 Побочные явления, связанные с применением вируса болезни Ньюкасла.

5.2 Побочные явления, связанные с применением химиотерапии.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Подольская, Мария Владимировна, автореферат

Актуальность темы

Одним из наиболее важных факторов, ограничивающих возможности выполнение органосохраняющих операций является размер первичной опухоли. Проведение неоадъювантной терапии позволяет сократить размеры опухоли и дает возможность в ряде клинических ситуаций избежать выполнения мастэктомии.

Главными задачами неоадъювантной системной терапии (НСТ) являются улучшение местного контроля болезни за счет подавления роста первичной опухоли, обеспечение возможности хирургической операции, сберегающей молочную железу, и теоретически уничтожение отдаленных микрометастазов [7,103]. НСТ является стандартом в лечении местнораспространенной формы

РМЖ, и в настоящее время исследуются ее показания в отношении ранних форм операбельного заболевания [28,76] .

Несмотря на успехи в лечении РМЖ проблема резистентности злокачественной опухоли к консервативным методам лечения остается не решенной, и является предпосылкой поиска и создания новых концепций неоадъювантной системной терапии. Активное развитие молекулярной биологии, изучение механизмов канцерогенеза, иммунологии опухолей, выявление новых терапевтических мишеней создает возможности для повышения эффективности традиционных схем лечения РМЖ.

Одним из перспективных направлений клинической онкологии является использование в лечении злокачественных новообразований вирусов, в том числе вируса болезни Ньюкасла (ВБН). Впервые для лечения злокачественных новообразований ВБН использован в 1964 году [235]. Противоопухолевая активность ВБН доказана многочисленными лабораторными и клиническими исследованиями в США, Германии, Венгрии [145]. Результаты II-III фазы исследований показывают увеличение безрецидивной выживаемости, высокий уровень объективного ответа, хорошую переносимость и безопасность при лечении больных меланомой, раком молочной железы, почки, шейки матки, легких, колоректальным раком [49,81,68,142]. По данным пилотных клинических исследований применение терапии ВБН на 15—30% эффективнее, чем стандартное химиотерапевтическое воздействие [41].

Таким образом, повышение частоты выполнения органосохраняющих операций путем включения в схему неоадъювантной терапии ВБН, представляется актуальным.

Цель работы: изучить возможности выполнения органосохраняющего хирургического лечения рака молочной железы после неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

Для реализации поставленной цели сформулированы задачи исследования:

1. Оценить особенности выполнения органосохраняющего лечения у больных после проведения неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла.

2. Изучить течение послеоперационного периода, косметический эффект после выполнения органосохраняющих операций у больных, которым проведена неоадъювантная терапия с включением вируса болезни Ньюкасла.

3. Исследовать непосредственные результаты неоадъювантной терапии рака молочной железы с применением вируса болезни Ньюкасла.

4. Оценить профиль токсичности вируса болезни Ньюкасла применяемого как в монорежиме, так и в сочетании с неоадъювантной лекарственной терапией.

Научная новизна

В результате исследования получены данные о возможности выполнения органосохраняющего лечения рака молочной железы после неоадъювантной терапии с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла. Изучены непосредственные результаты клинического применения вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы. Исследован профиль токсичности вируса болезни Ньюкасла применяемого как в монорежиме, так и в сочетании с неоадъювантной лекарственной терапией.

Практическая значимость

Практическому здравоохранению для повседневного использования предлагается новая методика органосохраняющего лечения рака молочной железы после проведения неоадъювантной терапии с применением вируса болезни Ньюкасла. Разработанный алгоритм лечения характеризуется высокой эффективностью и безопасностью, способствует повышению качества жизни больных и создает оптимальные условия для психической и социальной адаптации.

Область применения

Предложенная методика внедрена в клиническую практику в хирургическом отделе ФГУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии». Результаты работы позволяют рекомендовать данную методику для практического применения в специализированных лечебных учреждениях — научно-исследовательских институтах, онкологических диспансерах, профильных стационарах.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака создает условия для выполнения органосохраняющих операций с хорошим косметическим эффектом, не влияет на течение послеоперационного периода и частоту развития послеоперационных осложнений.

3. Применение вируса болезни Ньюкасла не вызывает серьезных побочных явлений и удовлетворительно переносится. При комбинированном применении вируса болезни Ньюкасла и химиотерапии частота развития нейтропении достоверно меньше, чем в контрольной группе.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены 10 апреля 2009 г. на совместном заседании кафедры онкологии и рентгенорадиологии Российского университета дружбы народов и научно-практической конференции Российского научного центра Рентгенорадиологии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, приложений, библиографического указателя, включающего 40 отечественных и 199 зарубежных авторов. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 1 схему, 26 таблиц, иллюстрирована 34 рисунками. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Материалы научно-практической конференции доложены на 2-х научно- практических конференциях.

Заключение диссертационного исследования на тему "Органосохраняющее хирургическое лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла"

ВЫВОДЫ:

1. Применение вируса болезни Ньюкасла в неоадъювантной терапии рака молочной железы создает условия для выполнения органосохраняющих операций с хорошим косметическим эффектом, что способствует повышению качества жизни больных.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Подольская, Мария Владимировна

1. Абашин С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы // Современная онкология.- 2000.- № 4.- С.133-135.

2. Асеев А.В. Психологические проблемы, связанные с раком молочной железы // Клин мед.- 1993.- №3.- С. 4.

3. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М., 2004.- С. 6.

4. Артамонова Е.В. Иммунофенотипирование рака молочной железы. Иммунология гемопоэза // М.- 2004.- С. 128-133.

5. Бжадуг О.Б., Тупицын Н.Н., Тюляндин С.А. Значение выявления микрометастазов в крови и костном мозге у больных раком молочной железы // Современная онкология,- 2004.- № 4.- С.149-154.

6. Блохин С.Н. Первичные реконструктивно-пластические операции в комплексном лечении больных раком молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996.

7. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы // Современная онкология.- 2005.- № 1.- С. 10-13.

8. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология.- 2005.-№ 1.- С.4-9.

9. Борисов В.И. Аримидекс: новые возможности в лечении генерализованного рака молочной железы // Современная онкология.-2001.-№4.-С. 169-170.

10. Вишнякова В.В. О возможности уменьшения объема оперативного вмешательства в радикальном лечении рака молочной железы // Вестник АМН СССР, 1976.- №2.- С. 57-61.

11. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы // Этюды химиотерапии: Юбилейный сб.- Москва 2000 - С. 90 -98.

12. Возный Э.К. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: от алкилирующих препаратов и антиметаболитов к антрациклинам и таксанам // Современная онкология.- 2001.- № 2.- С.72-73.

13. Возный Э.К. с соавт. 15-летний опыт комплексного леченияIбольных местно-распространенным раком молочной железы с использованием неоадъювантной химиотерапии // Материалы X российского онкологического конгресса.- 2006. — С. 14-15

14. Волченко Н.Н. Морфологические прогностические факторы при раке молочной железы: Автореф. дис. д-ра мед.наук.- М., 1998.

15. Горбунова В.А. Анастрозол как перспектива адъювантного лечения рака молочной железы у больных в менопаузе // Современная онкология.- 2002.- № 1.- С.35-37.

16. Горбунова В. А., Бесова Н. С. Значение таксанов влечении рака молочной железы // Вопросы онкологии,- 2004.- № 2.- С.54-57.

17. Демидов В.П., Пак Д.Д. Органосохраняющие операции в лечении локализованного и местно-распространенного рака молочной железы // Маммология.-1993.- №4.- С. 45-51.

18. Загрекова Е.И., Жукова Л.Г. Препараты второй линии и интенсивные режимы в неоадьвантной химиотерапии (HAT) рака молочной железы // Материалы IV Российской онкологической конференции- М., 2000.-С.34.

19. Исмагилов А.Х., Гилеранов А.М., Губайдуллин Х.М. Одномоментные реконструктивно-пластические при раке молочной железы //Российский, онкологический журнал 2004.- №3. С.28.

20. Кампова-Полевая Е.Б., Чистякова С.С., Блохин С.Н. Клиническая маммология. Геотар-медицина.- 2006.- С 66-68.

21. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. Пер. с англ. М. Медицина; 1994.- С. 672.

22. Летягин В.П., Голдобенко Т.В. Эффективность комбинированного и комплексного методов лечения первичного РМЖ // Медицинская радиология, радиационная безопасность.-1994.- №6.- С. 31-33.

23. Личиницер М.И., Загрекова Е.И., Вышинская Г.В. и др. Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей: Материалы конференции- М., 1997.- С. 64 65.

24. Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы. Практическая онкология: Избранные лекции// Под ред. Тюляндин С.А. и Моисеенко В.М. М.- 2004.- С.22-23.

25. Мусабаева Л.И., Жогина Ж.А., Слонимская Е.М. и др. Современные методы лучевой терапии рака молочной железы / / Томск: Научно-техническая литература.- 2003.- С. 200.

26. Муцениеце А.Я. Онкотропизм вирусов и проблема виротерапии злокачественных опухолей. Рига: Зинатне.- 1972.- С. 442.

27. Портной СМ., Лактионов К.П. Лечение первично операбельного рака молочной железы // Рак молочной железы. Под ред.Н.Е. Кушлинского, СМ. Портного, К.П. Лактионова, М., Издательство РАМН.- 2005.- С: 67-88.

28. Портной С.М. Онкологические аспекты органосохраняющего лечения рака молочной железы // Сборник материалоа XII онкологического конгресса.- 2008.- С 67-69.

29. Приедите И.Ю., Гарклава P.P., Муцениеце А.Я. Лечение больных раком желудка после паллиативных операций // Материалы III конференции онкологов ЭССР, ЛитССР и ЛатвССР. Рига, 1971.- С. 77.

30. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы // Медицинские указания.-СПб., 2001.- С.26-27.

31. Семиглазова Т.Ю. Возможности преодоления резистентности к "стандартаным" программам химиотерапии диссеминированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 2002.- С. 2-3.

32. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы // Материалы II международной ежегодной конференции: Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы- СПб, 2005.- С.78-84.

33. Стенина М.Б., Торопов А.Ю., Сидорова Н. Ю. и др. Таксол в сочетании с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник ОНЦ РАМН. 1997. - № 1. - С. 16-20.

34. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции— М., 2000.- С.43-45.

35. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы //Практическая онкология.- СПб., 2004.- С.73-85.

36. Уразова JI.H, Т.И. Кузнецова. Онколитические вирусы в онкологии //Сибирский онкологический журнал.- 2003.- №4.- С. 27-32.

37. Шомова М.В. Местно-распространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза): Дисс. д-ра мед. наук.- М., 1999.- С. 293.

38. Abrial С., Amat S., Mouret-Reynier М. et al. Neoadjuvant chemotherapy in 710 patients for operable breast cancer: Twenty-two years experience at Centre Jean Perrin // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. 39

39. Ahlert T, Schirrmacher V: Isolation of a human melanoma adapted Newcastle disease virus mutant with highly selective replication patterns. // Cancer Res 50 (18): 5962-8, 1990. P. 19

40. Ahlert T: Tumor cell vaccination and IL-2 therapy // Hybridoma 12 (5).- 549.-1993.-P.34

41. Ahlert T, Sauerbrei W, Bastert G, et al.: Tumor-cell number and viability as quality and efficacy parameters of autologous virus-modified cancer vaccines in patients with breast or ovarian cancer// J Clin Oncol 15 (4): 1354.- 1997.- P. 67.

42. Alonso Alvarez В., Llanos Mucoz M., Aleman Vails M.R. et al. Morrow M. The axilla: surgical and staging requirements // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. l.-P. 7.

43. Amat S., Chollet P., Belembaogo E. et al. Predictive and prognostic factors in patients treated by neoadjuvant chemotherapy // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. l.-P. 38.

44. Anton P, Kirchner H, Jonas U, et al.: Cytokines and tumor vaccination // Cancer Biother Radiopharm 11 (5).- 1996. P. 32-40.

45. Arora A. Potter J.F. Aromatase inhibitors: current indications and future prospects for treatment of postmenopausal breast cancer // J. Am. Geriatr. Soc.- 2004.-N 4.-P.611-616.

46. Baars J. et al. Phase II study of interferon-y and interleukin-2: tachyphylaxis of toxicity to the liver during increasing immune enhancement // J. Natl. Cancer Inst. 1993.- Vol. 85.-P. 410-411.

47. Bar-Eli N, Giloh H, Schlesinger M, et al.: Preferential cytotoxic effect of Newcastle disease virus on lymphoma cells // J Cancer Res Clin Oncol 122 (7).- 1996.-P. 44.

48. Bear HD. Sequential Use of Taxotere in Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer: NSABP B-27 // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P.4-8.

49. Beverley PC, Lowenthal RM, Tyrrell DA: Immune responses in mice to tumour challenge after immunization with Newcastle disease virus-infected or x-irradiated tumour cells or cell fractions. Int J Cancer 11 (1): 212-23.- 1973.-P.30-37.

50. Bier H, Armonat G, Bier J, et al.: Postoperative active-specific immunotherapy of lymph node micrometastasis in a guinea pig tumor model. ORL //J Otorhinolaryngol Relat Spec 51 (4): 197-205.- 1989.-P.21-22.

51. Bines J, Murad A, et al. Multicenter Brazilian study of weekly docetaxel and trastuzumab as primary therapy in stage III, HER-2 overexpressing breast cancer // ASCO 2003.- P. 268.

52. Blunting A., Ziegler J. Regression of Berkit's lymphoma in association with measles infection//Lancet.- 1971,- №3,- P. 105-107.

53. Bonadonna G, Valagussa P, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer eight-year experience at the Milan Cancer Institute // JCO 1998.- P.16.

54. Burstein HJ, et al. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2overexpressing stage II or III breast cancer // J Clin Oncol.- 2003.-№41.-P. 46-53.

55. Buzdar AU, Singletary SE, Theriault RL, et al: Prospective evaluation chemotherapy with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as neoadjuvant treatment in patients with operable breast cancer // J. Clin Oncol.- 1999. №21.- P.12-17.

56. Cameron DA, Anderson ED, Levack P, et al: Primary systemic therapy for operable breast cancer: 10-years survival data after chemotherapy and hormone therapy // Br. J. Cancer.- 1976.- № 76.- P. 1099-1105.

57. Carlson RW, Anderson BO, Bensinger W, et al. Update: NCCN practice guidelines for the treatment of breast cancer // Oncology.- 1999.- №13. P. 66.

58. Cassel WA, Garrett RE: Newcastle disease virus as an antineoplastic agent. // Cancer. 1965.-№18.- P.863-863.

59. Cassel WA, Murras DR, Torbin AH, et al.: Viral oncolysate in the management of malignant melanoma. I. Preparation of the oncolysate and measurement of immunologic responses // Cancer.-1977.-№ 40.-P 672-679.

60. Cassel WA, Murray DR: Treatment of stage II malignant melanoma patients with a Newcastle disease virus oncolysate // Nat Immun Cell Growth Regul.-1988.-№7.-P 5-6.

61. Cassel WA, Murray DR: A ten-year follow-up on stage II malignant melanoma patients treated postsurgically with Newcastle disease virus oncolysate // Med Oncol Tumor Pharmacother.- 1992.- № 9 (4).- P. 169-171.

62. Charfare H., Limongelli S., Purushotham A.D. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer // Br. J. Surg.- 2005.- N 1.- P. 14-23.

63. Chen AM, Merric-Bernstam F, Hunt KK, rt al: Breast-conserving therapy after neoadjuvant chemotherapy: The MD Anderson Cancer Center experience //J Clin Oncol.- 2004.- № 22. P. 2303-2312.

64. Chen A.M., Meric-Bernstam F., Hunt K.K. et al. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy// Cancer.- 2005.- N 4.- P.689-695.

65. Chow L., Toi M. Prospective pilot study of the preoperative use of celecoxcib and FEC for the treatment of locally advanced breast cancer // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. 40.

66. Cleator S.J., Makris A., Ashley S.E. et al. Good clinical response of breast cancers to neoadjuvant chemoendocrine therapy is associated with improved overall survival // Ann. Oncol.- 2005.- N 2.- P.267-272.

67. Cooper NR, Nemerow GR: The role of antibody and complement in the control of viral infections // J Invest Dermatol 83 (1 Suppl).- 1984.P. 121-127.

68. Cristofanili M, Gonzalez-Angulo A, et al: Invasive lobulare carcinoma classic type: Response to primary chemotherapy and survival outcomes // J Clin Oncol.- 2005.- №23. P.41-48.

69. Csatary LK: Viruses in the treatment of cancer // Lancet.-1971.-№7728.- P. 825.

70. Csatary LK, Eckhardt S, Bukosza I, et al.: Attenuated veterinary virus, vaccine for the treatment of cancer // Cancer Detect Prev.- 1993,- № 17 (6).-P. 619-27.

71. Csatary LK, Bakacs T: Use of Newcastle disease virus vaccine (MTH-68/H) in a patient with high-grade glioblastoma // JAMA.- 1999.- № 281 (17).- P. 1588-9.

72. Csatary LK, Moss RW, Beuth J, et al.: Beneficial treatment of patients with advanced cancer using a Newcastle disease vims vaccine (MTH-68/H) // Anticancer Res.- 1999.- Jan-Feb.- P.635-638.

73. Dalberg K., Mattsson A., Sandelin K., Rutqvist L.E. Outcome of treatment for ipsilateral breast tumor recurrence in early-stage breastcancel // Breast Cancer Res. Treat.- 1998,- №49 (1). P. 69-78.

74. Davidson N, Morrow M: Sometimes a great nation: An assessment of neoadjuvant systemic therapy for breast cancer // J Natl Cancer Inst.- 2005.-№97. P. 159-161.

75. Dent R., Verma S., Fitzgerald B. et al. Treatment of Locally Advanced Breast Cancer: Experience at a Single Canadian Institution // The Breast.-2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. 42.

76. DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1997.- P. 33-40.

77. Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al: Randomized parallel study of doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with breast cancer // J Clin Oncol.- 2004.- №22. P. 4958-4965.

78. Dirix LY, Prove A, Sweldens C. Phase II study of docetaxel, carboplatin and trastuzumab (THC) in patients with locally advanced breast cancer. // ASCO 2007, abstr. 1062.

79. Dombernowsky P, Gehl J, Boesgaard M, et al. Doxorubicin and paclitaxel, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer II, Semin Oncol. 1996.- №23.- P. 23-27.

80. Domont J, Namer M, Khayat D, Spano JP. Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer: an overview // Bull Cancer.- 2004.- N 1.- P.55-62.

81. Dowsett M. Efforts to link biological and clinical breast cancer research // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. 1.- P. S22.

82. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al: Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer // J Natl Cancer Inst.- 2007.- №99.- P. 167-170.

83. Dunnwald L.K., Gralow J.R., Ellis G.K. et al. Residual tumor uptake of 99mTc.-sestamibi after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma predicts survival // Cancer.- 2005.- N 4.- P.680-688.

84. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials//N. Engl. J. Med.- 1995.- №333.- P. 1444-1455.

85. Eaton MD, Levinthal JD, Scala AR: Contribution of antiviral immunity to oncolysis by Newcastle disease vims in a murine lymphoma // J Natl Cancer Inst.- 1967.- № 39 (6).- P.1089-1097.

86. Eaton MD, Heller JA, Scala AR: Enhancement of lymphoma cell immunogenicity by infection with nononcogenic vims // Cancer Res.- 1973.-№33 (12).-P. 3293-3298.

87. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study//An Oncol.-2001.- №12.-P. 1527-1532.

88. Ellis M.J. Importance of correlative science in advancing hormonal therapy and a new clinical paradigm for neoadjuvant therapy // Ann. Surg. Oncol.- 2004.-N 1.- P.9-17.

89. Emergency Preparedness Information eXchange.: Foreign Animal Diseases: Newcastle Disease. Burnaby, B.C., Canada: Telematics Research Lab, Simon Fraser University.- 2002,- Available online. Last accessed May 2.- 2006.- P. 23-34.

90. Ezzat A., Rahal M., Ajarim D. et al. Neoadjuvant Doxombicin followed sequentially by Cisplatin-Docetaxel in locally advanced breast cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. 42.

91. Fisher B, Brown A, Mamounas E et alt: Effect of preoperative chemotherapy on local- regional disease in women with operable breastcancer: Finding from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 //J Clin Oncol.- 1997.- №15.- P. 2483-2493.

92. Fisher В., Anderson S., Fisher E. etal. Significance of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy // The Lancet.- 1991.-№338.- P. 327-331.

93. Fisher В., Anderson S., Bryant J. et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer//N. Engl. J. Med. — 2002. -№347.-P. 1233-1241.

94. Flanagan AD, Love R, Tesar W: Propagation of Newcastle disease virus in Ehrlich ascites cells in vitro and in vivo // Proc Soc Exp Biol Med.- 1990.-№82.- P.6.

95. Fowble B.L., Schultz D.J., Overmoyer B. et al. The influence of young age on outcome in early stage breast cancer//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1994.- №30.- P. 23-33.

96. Freedman O.C., Verma S., Clemons M.J. Using aromatase inhibitors in the neoadjuvant setting: evolution or revolution? // Cancer Treat. Rev.- 2005.- N 1.- P.1-17.

97. Gianni L, Baselga J, Eiermann W, et al: First report of the European Cooperative Trial in operable breast cancer (ECTO): Effect of primary systemic therapy (PST) on local-regional disease. Proc Am Soc Oncol. 2002. -№20. P. 132.

98. Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM, et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis // ASCO 2007.- P. 532.

99. Giardina G., Chini C., Vallini I. Pinotti Biological marker modifications in primary breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy and correlation with response // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. 36.

100. Gil Gil A, Barnadas A, Cirera L, et al: Primary hormonal therapy with exemestane in patients with breast tumor > 3 cm in diameter: Results of a Spanish multicenter phase II trial // J Clin Oncol. 2004.- № 23.- P. 603.

101. Golshan M., B.Fung В., Wiley E.et al. Prediction of breast cancer size by ultrasound, mammography and core biopsy // Breast.- 2004.- N 4.- P.265-271.

102. Green MC, Buzdar AU, Smith T, et al: Weekly paclitaxel improves complete remission in operable breast cancer when compared with paclitaxel once every 3 weeks // J Clin 0ncol.-2005.- №23.- P. 5982-5992.

103. Guenther J.M., Kirgan D.M., Giuliano A.E. Feasibility of breast-conserving therapy for younger women with breast cancer // Arch. Surg.-1996.-№131.- P.632.

104. Haffty B.G., Harrold E., Khan A J., et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1\2 status // Lancet. 2002.-№359-9316.-P. 1471-1477.

105. Harada, /, Berk A. p53-independent and dependent requirements for ElB-55k in adenovirus type 5 replication // Virol.- 1999.- Vol. 73.- P. 53335344.

106. Harris LN, Burstein HJ. Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a highly active, well-tolerated regimen for HER2+/FISH+ stage II/III breast cancer // Proc Am Soc Clin Oncol.- 2003.- №22:22. P. 86.

107. Heicappell R, Schirrmacher V, von Hoegen P, et al.: Prevention of metastatic spread by postoperative immunotherapy with virally modified autologous tumor cells. I. Parameters for optimal therapeutic effects // Int J Cancer.- 1986.- № 37.- P. 569-77.

108. Heise С An adenovirus EIA mutant that demon strates potent and selective systemic antitumoral efficacy //Nature Med. 2000.- Vol. 6.- P. 11341139.

109. Hortobagyi G.N., Ames F.C., Buzdar A.U. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy // Cancer.- 1988.- N 62.- P.2507-2516.

110. Hortobagyi GN, Singietary SE, McNeese MD. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, eds. Diseases of the Breast. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers.- 1996.- P. 585-599.

111. Hunt J., Pippin В., Landreneau R. et al. Transfer and expression of the human interleukin-4 gene in carcinoma and stromal cell lines derived from lung cancer patients // J. Immunother.- 1993.- Vol. 14.- № 4. P. 314-321.

112. Hurley J, Doliny P, Silva O, et al. Neoadjuvant Herceptin/Taxotere/cisplatin in the treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol.- 200.- №21:50a.-P. 196.

113. Ionta M.T., Murru R., Scanu A. et al. Cisplatin-based chemotherapy: a disproportionate myelotoxic effect // The Breast.- 2001.- Vol. 10,- Suppl. 1.- P. 30.

114. Julka P.K., Kumar M., Seenu V. et al. Potential of in-vivo MR spectroscopy in the assessment of tumour response to neoadjuvant chemotherapy (NACT) // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. 35.

115. Kemperman H., BorgerJ., Hart A. et al. Prognostic factors for survival after breast conserving therapy for stage I and II breast cancer. The role of local recurrence//Eur. J. Cancer.- 1995.-№ 31(5).- P. 690-698.

116. Kirchner HH, Anton P, Atzpodien J: Adjuvant treatment of locally advanced renal cancer with autologous virus-modified tumor vaccines. World J Urol.- 1995.-№ 13.-P. 171-173.

117. Kirn DH, McCormick F: Replicating viruses as selective cancer therapeutics // Mol Med Today. 1996.- № 2 (12).-P. 519-527.

118. Komoike Y., Akiyama F., lino Y. et al. Ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) after breast-conserving treatment for early breast cancer: risk factors and impact on distant metastases//Cancer.- 2006.-№106.- P. 35-41.

119. Kuerer HM, Newman LA, Buzdar AU, et al. Pathologic tumor response in the breast following neoadjuvant chemotherapy predicts axillary lymph node status // Cancer J SciAm. -1998.- №4.- P.230-236.

120. Kuerer HM, Newman LA, Buzdar AU, et al. Residual metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease-free survival in patients with locally advanced breast cancer. //ArnJ Surg. 1998.-№176. P.502-509.

121. Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy // J Clin Oncol.- 1999.- №17.- P.460-469.

122. Kurtz J.M., Spitalier J.M., Amalric R,. et al. Mammary recurrences in women younger than forty// Int. J. Radiat // Oncol. Biol. Phys.- 1988.-№15.-P. 271-276.

123. Lee S., Eisenlohr L, McCue P., Mastrangelo M., Lattim E. Intravesical gene therapy: in vivo gene transfer using recombinant vaccinia virus vectors // Cancer Res.- 1994.- Vol. 54, № 13. P. 3325-3328.

124. Lehner B, Schlag P, Liebrich W, et al.: Postoperative active specific immunization in curatively resected colorectal cancer patients with a virus-modified autologous tumor cell vaccine // Cancer Immunol Immunother.-1990.- №32.- P. 173-178.

125. Leong C, Boyages J., Jayasinghe U. W. et al. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma //Cancer.- 2004.- №100.- P. 18231832.

126. Leviov M., Steiner M., Keren S.et al. Adriamycin Based Therapy Followed by Weekly Taxol as Neoadjuvant Treatment in Localised Breast Cancer // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. 1.- P. 40.

127. Liebrich W, Schlag P, Manasterski M, et al.: In vitro and clinical characterisation of a Newcastle disease virus-modified autologous tumour cell vaccine for treatment of colorectal cancer patients // Eur J Cancer.- 1991.- № 27 (6).- P. 703-710.

128. Limentani S., Erban J., Sprague K. et al. Phase II study of doxorubicin and docetaxel as neoadjuvant therapy for women with stage lib or III breast cancer // The Breast.- 2001.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. 34.

129. Lindenmann J., Klein P.A. Immunological aspects of viral oncolysis // Recent Results Cancer Res. Berlin. 1967.№ 9. P. 1-84.

130. Lorence RM, Rood PA, Kelley KW: Newcastle disease virus as an antineoplastic agent: induction of tumor necrosis factor-alpha and augmentation of its cytotoxicity // J Natl Cancer Inst.-1988.- №80 (16).-P.1305-1312.

131. Lorence RM, Katubig BB, Reichard KW, et al.: Complete regression of human fibrosarcoma xenografts after local Newcastle disease vims therapy // Cancer Res.- 1994,- № 54 (23).- P.6017-6021.

132. Mallmann P, Eis-Hubinger AM, Krebs D: Lymphokine-activated tumor-infiltrating lymphocytes and autologous tumor vaccine in breast and ovarian cancer // Onkologie.- 1992.- №15.- P. 490-496.

133. Mallmann P: Autologous tumor-cell vaccination and lymphokine-activated tumor-infiltrating lymphocytes (LAK-TIL). Hybridoma.- 1993.- № 12(5).- P.559-566.

134. MarkertJ., MalickA., Coen D., Martuza R. Reduction and .elimination of encephalitisin an experimental glioma therapy model with attenuated herpes simplex mutants that retainsusceptibility to acyclovir // Neurosurgery.- 1993.- Vol.- 32.- P. 597-603.

135. Matthew JC. Neoadjuvant therapy for breast cancer // ASCO.- 2008. P. 55-57.

136. Mauri D, Pavlidis N, Ionnadis JP: Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A meta-analysis // J Natl Cancer Inst.-2005.-№97.- P. 188-194.

137. Mauriac L., Debled M., MacGrogan G. When Will More Useful Predictive Factors Be Ready for Use? // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. l.-P. 13.

138. Meric F., Mirza N. Q., Vlastos G. et al. Positive surgical margins and ipsilateral breast tumor recurrence predict disease-specific survival after breast-conserving therapy//Cancer.- 2003.- №97.- P. 926-933.

139. Mobus V, Horn S, Stock M, et al.: Tumor cell vaccination for gynecological tumors // Hybridoma.- 1993,- №12 (5).- P.543-547.

140. Molucon C, Vanlemmens L, et al. Pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy (trastuzumab and docetaxel) in HER2 positive (3+) locally advanced breast cancer patients // Breast Cancer Res Treat.- 2003.-№82.- P. 59.

141. Moss RW: Alternative pharmacological and biological treatments for cancer: ten promising approaches// J Naturopathic Med.- 1996.- №6.- P. 2332.

142. Murray DR, Cassel WA, Torbin AH, et al.: Viral oncolysate in the management of malignant melanoma. II. Clinical studies // Cancer.- 1977.-№40.- P.680-686.

143. Mustacchi G, Ceccherini R, Milani S, et al: Tamoxifen alone versus adjuvant tamoxifen for operable breast cancer of the elderly: Long-term results of the phase III randomized controlled multicenter GRETA trial // Ann Oncol.- 2003.- №14. P.- 41.

144. Neff P.T., Bear H.D., Pierce C.V. etal. Long-term results of breast conservation therapy for breast cancer//Ann. Surg.- 1996.- №223.- P.709-716.

145. Nelson NJ: Scientific interest in Newcastle disease virus is reviving // J Natl Cancer Inst.- 1999.- № 91 (20).- P. 1708-1710.

146. Nemunaitis J: Oncolytic viruses yesterday and today // J Oncol Manag.-1999.-№8 (5).-P. 14-24.

147. Ockert D, Schirrmacher V, Beck N, et al.: Newcastle disease virus-infected intact autologous tumor cell vaccine for adjuvant active specific immunotherapy of resected colorectal carcinoma // Clin Cancer Res.- 1996.-№2(1).-P. 21-28.

148. O'Leary J, Volm M, Wasserheit C, et al. Taxanes in adjuvant and neoadjuvant therapies for breast cancer // Oncology.- 1998.- №12(suppl 1).- P. 23-27.

149. Paepke S, Tulusan A, Kiesel L, et al: A multicenter study of preoperative treatment with letrozole for optimal duration of treatment I postmenopausal women with ER and/or PGR positive breast cancer. // Proc Am Soc Oncol.- 2003.- №22.- P.88.

150. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J Clin.- 2005.- № 55.- P.74-108.

151. Parmar V., Badwe R.A., Hawaldar R. et al. Predictors of recurrence after breast conservation treatment in 1668 women // The Breast.- 2005.- Vol. 14, Suppl. l.-P. 29.

152. Pecora AL, Rizvi N, Cohen GI, et al.: Phase I trial of intravenous administration of PV701, an oncolytic vims, in patients with advanced solid cancers // J Clin Oncol.- 2002.- № 20 (9).- P. 2251-2266.

153. Perez C.A. Conservation therapy in T1-T2 breast cancer: past, current issues, and future challenges and opportunities //Cancer J.- 2003.- №9,- P. 442-453.

154. Phuangsab A, Lorence RM, Reichard KW, et al: Newcastle disease vims therapy of human tumor xenografts: antitumor effects of local or systemic administration // Cancer Lett.- 2001.- №172 (1).- P. 27-36.

155. Plager C, Bowen JM, Fenoglio C, et al.: Adjuvant immunotherapy of M.D. Anderson Hospital (MDAH) stage III-B malignant melanoma with Newcastle disease vims oncolysate // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology.- 1990.- №9.- P. 281.

156. Plaksin D, Porgador A, Vadai E, et al.: Effective anti-metastatic melanoma vaccination with tumor cells transfected with MHC genes and/or infected with Newcastle disease vims (NDV) // Int J Cancer.- 1994.- №59.-P.796-801.

157. Pomer S, Schirrmacher V, Thiele R, et al.: Tumor response and 4 year survival data of patients with advanced renal cell carcinoma treated with autologous tumor vaccine and subcutaneous r-IL-2 and IFN-alpha2b // Int J Oncol.- 1995.-№6.-P. 947-954.

158. Prado L.C.B., Martorelli Filho B. et al. The intraoperative cytological evaluation of sentinel lymph node in patients with breast cancer // The Breast.-2005.-Vol. 14, Suppl. l.-P. 30.

159. Proebstle TM, Staib G, Kaufmann R, et al.: Autologous active specific immunization (ASI) therapy for metastatic melanoma.- Abstract from Fifth World Conference on Cancers of the Skin // Melanoma Res.- 1993.- №3.- P. 133.

160. Pu R.T., Schott A.F., Sturtz D.E. et al. Pathologic features of breast cancer associated with complete response to neoadjuvant chemotherapy: importance of tumor necrosis // Am. J. Surg. Pathol.- 2005.- N 3.- P. 354358.

161. Ramachandra M. Re-engineering adenovirus regulatory pathways to enhance oncolytic specificity and efficacy //Nature Biotechnol.- 2001.- Vol. 19.-P. 1035-1041.

162. Rastogi P, Anderson S, Bear HD, et al. Preoperative chemotherapy: update National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B18 and B-27 // J Clin Oncol.- 2008.- №26.- P.778-785.

163. Reichard KW, Lorence RM, Cascino CJ, et al.: Newcastle disease virus selectively kills human tumor cells // J Surg Res.- 1992.-№ 52.- P. 448453.

164. Rose C., Vtoraya O., Pluzanska А. и др. Сравнение летрозола (фемара) с анастрозолом (аримидекс): терапия второй линии у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы // Современная онкология,- 2002.- № 3.- С. 153-154.

165. Rouzier R., Extra J.M., Carton М. etal. Primary chemotherapy for operable breast cancer: incidence and prognostic significance of ipsilateral breast tumor recurrence after breast-conserving surgery//J. Clin. Oncol.- 2001.- № 19(18).- P. 3828-3835.

166. Russell S. Replicating vectors for Cancer Therapy: A question of strategy // Semin. Cancer Biol.- 1994,- Vol. 5, № 6.- P. 437-443.

167. Schirrmacher V, Ahlert T, Heicappell R, et al.: Successful application of non-oncogenic viruses for antimetastatic cancer immunotherapy// Cancer Rev.- 1986.- №5.- P.49.

168. Schirrmacher V: Active specific immunotherapy: a new modality of cancer treatment involving the patient's own immune system // Onkologie.-1993.- №16.- P. 290-296.

169. Schirrmacher V, Haas C, Bonifer R, et al.: Virus potentiation of tumor vaccine T-cell stimulatory capacity requires cell surface binding but not infection // Clin Cancer Res.- 1997.- №3 (7).- P.l 135-1148.

170. Schirrmacher V, Ahlert T, Probstle T, et al.: Immunization with virus-modified tumor cells // Semin Oncol.- 1998.- № 25.- P.677-696.

171. Schirrmacher V, Jurianz К, Roth С, et al.: Tumor stimulator cell modification by infection with Newcastle Disease Virus: analysis of effects and mechanism in MLTC-CML cultures // Int J Oncol.- 1999.- №14 (2).-P.205-215.

172. Schirrmacher V: Anti-tumor vaccination // Zentralbl Chir.- 2000.-№125 (Suppll).-P. 33-36.

173. Schirrmacher V, Griesbach A, Ahlert T: Antitumor effects of Newcastle Disease Virus in vivo: local versus systemic effects // Int J Oncol.- 2001.-№18(5).- P. 945-952.

174. Schwartsmann G, Mans DR, Menke CH, et al. A phase 11 study of doxorubicin/paclitaxel plus G-CSF for metastatic breast cancer. // Oncology.- 1997.- №1 l(suppl 3).- P.24-29.

175. Seal BS, King DJ, Sellers HS: The avian response to Newcastle disease virus // Dev Comp Immunol.- 2000.- № 24 (2-3).- P. 257-268.

176. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V.G. et al. Anastrazol (A) vs tamoxifen (T) vs combine (A+T) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // The Breast.- 2003.- Vol. 12, Suppl. l.-P. 39.

177. Semiglazov VF, Semiglazov V et al: The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer //J Clin Oncol.- № 23.- P. 7.

178. Seynaeve C, Verhoog L.C., van de Bosch L.M. et al. Ipsilateral breast tumor recurrence in hereditary breast cancer following breast-conserving therapy // Eur. J. Cancer.- 2004.- №40.- P.l 150-1158.

179. Shen J., Hunt K.K., Mirza N.Q. et al. Predictors of systemic recurrence and disease-specific survival after ipsilateral breast tumor recurrence / /Cancer.- 2005.- №104.- P. 479-90.

180. Shoham J, Hirsch R, Zakay-Rones Z, et al.: Augmentation of tumor cell immunogenicity by viruses—an approach to specific immunotherapy of cancer // Nat Immun Cell Growth Regul.- 1990.- №9(3).- P.l65-72.

181. Sinkovics JG, Howe CD. Superinfection of tumors with viruses // Experientia.- 1969.- №25 (7).- P.733-734.

182. Sinkovics J, Horvath J. New developments in the virus therapy of cancer: a historical review // Intervirology.- 1993.- №36 (4).- P. 193-214.

183. Sinkovics JG, Horvath JC. Newcastle disease virus (NDV): brief history of its oncolytic strains // J Clin Virol.- 2000.- №16 (1).- P. 1-15.

184. Smith 1С, Heys SD, Hutcheon AW, et al: Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer significantly en enhanced response to doxetaxel //J Clin Oncol.- 2002.- №20.- P. 1456-1466.

185. Smith I.E. Aromatase inhibitors in early breast cancer therapy // Semin. Oncol.- 2005.- N 6.- P.9-14.

186. Sparano J.A., Bernardo P., Stephenson P. et al. Randomized phase III trial of marimastat versus placebo in patients with metastatic breast cancer who have responding or stable disease after first-line chemotherapy: Eastern

187. Cooperative Oncology Group trial E2196 // J. Clin. Oncol.- 2004.- N 236.-P.4683-4690

188. Steger G, Kubista E, Haumaninger H, et al: 6 vs 3 cycles epirubicin/docetaxel + G-CSF in operable breast cancer: Results of ABCSG-14 // J Clin Oncol.- 2004.- № 22:15s.- P. 553.

189. Tailored treatment investigations for premenopausal women with endocrine responsive (ER+ and/or PGR+) breast cancer: The SOFT, TEXT, and PERCHE Trials / P. Francis, G. Fleming, M.L. Nasi et al. // The Breast.-2003,- Vol. 12, Suppl. 1.- P. 44.

190. Takahashi N., Brouckaert P., Fiers W, Induction of tolerance allows separation of lethal and antitumor activities of tumor necrosis factor in mice // Cancer Res.- 1991.- Vol. 51.- P. 2366-2372.

191. Touboul E., Buffat L., Belkacemi Y. et al. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1999.- №43.- P. 2538.

192. Tzadok-David Y, Metzkin-Eizenberg M, Zakay-Rones Z: The effect of a mesogenic and a lentogenic Newcastle disease virus strain on Burkitt lymphoma Daudi cells // J Cancer Res Clin Oncol.- 1995.- №121 (3).- P. 16974.

193. Untch M, Konecny G, Ditsch N, et al: Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study// Proc Am Soc Clin Oncol.- 2004.- № 21:34a.- P. 133.

194. Van de Velde C.J.H., van Sprundel F.C., van der Hage J., van de Vijver M,J. Mastectomy: the preferred treatment in young women? // 4th European Breast Cancer Conference, Hamburg, 16-20 March 2004. Abstract book // Eur. J. Cancer.- 2004.- №2.- P. 36.

195. Van der Hage J.A., Putter H., Bonnema J. et al. EORTC Breast Cancer Group. Impact of locoregional treatment on the early-stage breast cancer patients: a retrospective analysis // Eur. J. Cancer.- 2003.- №39.- P. 21922199.

196. Van Pelt AE, Mohsin S, et al. Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results // Clin Breast Cancer.- 2003.- №4.- P. 348-53.

197. Veronesi U., Volterrani F., Luini A. et al. Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer//Eur. J.Cancer.- 1990.- №26.- P. 671-673.

198. Veronesi V., Banfi A., Salvador B. et al. Breast conservation is the treatment of choice in small breast cancer: long-term results of a randomize trial // Eur. J. Cancer.- 1990.- №26.- P. 668-670.

199. Veronesi II., Salvadori В., Luini A. et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomized trials on 1,973 patients//Eur. J. Cancer.- 1995.- №31.- P. 15741579.

200. Veronesi 11., Cascinelli N., Mariani L. et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer // N. Engl. J. Med.- 2002.- №347.- P. 12271232.

201. Vishnyakova V.V., Kirov S., Todorov V. et al. The results of clinical trial within the framework of CM EA on surgical methods of mammary glandcarcinoma treatment // Neoplasma.- 1986. №33.- P. 631-639.

202. Wallack M., Scoggin S., Sivanandham M. Active specific immunotherapy with vaccinia melanoma oncolysate I/Mi. Sinnai J.Med.-1992.- Vol. 59, № 3.- P. 222-227

203. Wang HC, Lo SS. Future prospects of neoadjuvant chemotherapy in treatment of primary breast cancer // Semin Surg Oncol.- 1996.- №12.- P. 59-66.

204. Warneke CL. Litton JK et al. Relationship between obesity and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy among women with operable breast cancer // J Clin Oncol.- 2008.- vol 26.- P. 4072-4077.

205. Wasserman L, Flatt SW, Natarajan L, et al. Correlates of obesity in postmenopausal women with breast cancer: Comparision of genetic, demographic, disease-related, life history and dietary factors // Int J Obes Relat Metab Disord.-2004.- №28.-P.49-56.

206. Webb HE, Smith CE: Viruses in the treatment of cancer // Lancet.-1970.-№1 (7658).- P.8.

207. Werner R.G. Gene technology: chances for diagnosis and therapy // Methods Find Exp. Clin Pharmacol.- 1994.-Vol. 16, № 7. P. 525-537.

208. Wheelock EF, Dingle JH: Observations on the repeated administration of viruses to a patient with acute leukemia. A preliminary report. N Engl J Med.- 1964,- №271(13).-P. 645-651.

209. Wolmark N, Wang J, Mamounas E, et al: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year result from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B18 //J Natl Cancer Inst Monogr.- 2001.- №.- P. 96-102.

210. Zorn U, Dallmann I, Grosse J, et al.: Induction of cytokines and cytotoxicity against tumor cells by Newcastle disease virus // Cancer Biother.-1994.- №9 (3).-P 225-235.

211. Zorn U, Duensing S, Langkopf F, et al.: Active specific immunotherapy of renal cell carcinoma: cellular and humoral immune responses // Cancer Biother Radiopharm.- 1997.- № 12 (3).- P. 157-166.

Автореферат диссертации по медицине на тему Органосохраняющее хирургическое лечение рака молочной железы с применением онколитического вируса болезни Ньюкасла

Оглавление диссертации Подольская, Мария Владимировна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Хирургия", Подольская, Мария Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Подольская, Мария Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций