Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Коррекция воспалительного процесса методом профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений после радикальной мастэктомии

На правах рукописи

005002214

ТКАЧУК Ольга Анатольевна

КОРРЕКЦИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА МЕТОДОМ ПРОФИЛАКТИКИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ЛИМФОРРЕИ И ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ МАСТЭКТОМИИ

14.03.03-патологическая физиология 14.01.17-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Новосибирск 2011

005002214

На правах рукописи

ТКАЧУК Ольга Анатольевна

КОРРЕКЦИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА МЕТОДОМ ПРОФИЛАКТИКИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ЛИМФОРРЕИ И ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ МАСТЭКТОМИИ

14.03.03-патологическая физиология 14.01.17-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск)

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Любарский Михаил Семенович доктор медицинских наук Войцицкий Владимир Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук,

профессор

Рябиченко Татьяна Ивановна

Шевела Андрей Иванович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (Томск)

Защита диссертации состоится «13» декабря 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д001.048.01 нрнХлаучном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН по адресу: ул. Тимакова, 2, г. Новосибирск, 630117. Тел\факс 8 (383) 333-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан « ОрЬлюября

2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических

наук Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В России за последние 30 лет смертность и заболеваемость новообразованиями молочной железы возросли в 4 раза. В 2007 г. в России заболевших выявлено 51865 женщины, умерло от этой болезни 23064 пациентки (Джумабаев С.У. и.др.,1987; Зотов А. С. И др., 2005; Е. Б. Кампова-Полевая и др., 2006; Летягин В. П., 2006; Ганцев Ш. X., 2007; Тюляндин С.А. и др., 2009; Вельшер Л. 3. и др., 2009). К 2020 году прогнозируется увеличение ежегодной заболеваемости раком молочной железы до 2 млн. человек. С каждым годом в России и во всем мире неуклонно растет количество оперативных вмешательств на молочной железе, в том числе и при онкологической патологии. Основным этапом лечения пациенток, страдающих новообразованиями молочной железы, остается хирургический (Пак Д. Д. и др., 2007; Седов В.М., 2007; Малыгин С.Е., 2008; Подольская М. В., 2009; Высоцкая И.В. и.др., 2009; Кампос С.М. и др., 2009; Семиглазов В. В. и др., 2009). Так в Новосибирской области в 2010 году хирургический метод был использован у 100 % женщин с патологией молочной железы, что составило 741 пациентку. В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов и др.) в патогенезе опухолевого роста и развитии иммунного ответа при онкологической патологии. Современная иммунология и молекулярная биология, изучающие интерлейкины и их значимость в поддержании иммунобиохимического гомеостаза организма, констатируют высокую значимость нарушения их баланса в цитокиновой сети как патогенетически значимого механизма возникновения и развития многих онкологических заболеваний (Горецкий Б. А. и др., 1989; Бережная Н. М., 1992; иявот Р. е1 а!., 1997; Блинников А. А., 2008; Бережная Н. М., 2009). Известно, что интерлейкины участвуют в интеграции, активации и регуляции функций участников иммунного ответа, как на локальном, так и на организменном уровнях (Ве^ЪеПа А. М. е1 а1., 1998; Ма15ишо1о Т. & а1.,1998; Телетаева Г. М., 2007; Киселев Л.П. и др., 2008). Кроме того, высокие концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6, по мнению ряда авторов, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения заболевания и коррелируют с частотой метастазирования (Ьи С., 1992; Т^ Н. е! а!., 1994; ОаЫу С. а а!., 1995; КгаШ\уа1с1 Б , 1998; Бережная Н. М. и др., 2000; Чучкова Н. Н. и др., 2007).

Частота ранних послеоперационных осложнений после радикальных операций на молочной железе по поводу злокачественной патологии (лимфоррея, кровотечение, диастаз краев раны, гематома, нагноение послеоперационной раны, некроз краев раны и др.) остается высокой и составляет 0,5 - 19,3 % случаев (Рамонова Л. П., 2001; Игнатов М. В., 2007; Бабина И. Л. и др., 2008; Локтионова О.В., 2010). Такие цифры послеоперационных осложнений, объясняются спецификой, таких операций, которые предусматривают удаление больших объемов тканей органа с прилежащими лимфатическими сосудами единым блоком, высокой

травматичности, частым нарушением регионального лимфоотока вследствие иссечения лимфатических коллекторов, что создает условия для развития и генерализации инфекции и ослаблению иммунитета. Кроме того, неоадъювантное лечение (полихимиотерапия, лучевая терапия) также ослабляет иммунные механизмы защиты пациенток (S. van Esser S. et al., 2008; Ибрагимова M. И. и др., 2008; Кухарев Я. В., 2009; Барсуков В. Ю. и др., 2009). После радикальной мастэктомии у больных развивается вторичный иммунодефицит, пик которого приходится на 2-3 сутки послеоперационного периода и зависит, главным образом, от характера оперативного вмешательства и/или от степени исходной иммунокомпрометированности больной (Ступин В. А., 2005; Рыбин О. Н., 2006; Брюзгин В. В. и др., 2008). Наличие сопутствующей патологии (ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронического холецистита и др.), а также пожилой возраст пациенток и наличие очагов хронической инфекции, являются отягощающими факторами, определяющими выраженность послеоперационного иммунодефицита и, как следствие, высокий риск развития инфекционных осложнений (Варлан Г.В., 2007). Развившиеся послеоперационные осложнения затягивают первичное заживление раны, увеличивают койко-день, не позволяют продолжить комплексное лечение, нарушают качество жизни, что неблагоприятно сказывается на дальнейшем прогнозе заболевания. Это и определяет важность разработки и внедрения в практику современных методик профилактики длительной лимфорреи и послеоперационных инфекций в хирургии молочной железы (Данилов К.Ю., 1988; Булыгин Г. В., 2006; Булынский Д. Н., 2009; Алешина Г. М. и др., 2009).

Определенные перспективы в области улучшения результатов хирургического лечения по поводу новообразований молочной железы в настоящее время связывают с воздействием на лимфоррею, самое часто встречаемое осложнение после радикальной мастэктомии, достигающее, по мнению различных авторов до 90%, при помощи использования новых методик оперативного вмешательства и определенных лекарственных препаратов. К сожалению, в доступной нам литературе мы не нашли работ отражающих местную деструктивно-воспалительную реакцию в ближайшем послеоперационном периоде у больных после радикальной мастэктомии и посвященных методикам, направленным на коррекцию течения воспалительного процесса у данной категории больных. Это и определило актуальность и цель настоящего исследования.

Цель исследования: изучить особенности проявлений системного и местного деструктивно-воспалительного процесса у больных после радикальной мастэктомии и влияние разработанного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности проявлений системного и местного деструктивно-воспалительного процесса у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при стандартном лечении.

2. Изучить активность системного и местного деструктивно-воспалительного процесса у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при введении в регион микроциркуляции комплекса лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами.

3. Разработать метод профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений и изучить его эффективность в ближайшем послеоперационном периоде у больных после радикальной мастэктомии в сравнении со стандартным лечением.

Научная новизна:

Впервые установлено, что о характере воспалительной реакции можно судить по изменениям в раневом отделяемом (лимфе), что подтверждается характерными для воспалительного процесса изменениями цитологического состава, провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, а также лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной ДНК лимфы у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем- послеоперационном периоде при стандартном и предложенном методе лечении и эти данные в большей степени, чем в сыворотке крови отражают характер активности воспаления.

Выявили, что повышение количества нейтрофильных лейкоцитов до 15,1+2,18 в поле зрения; макрофагов с включениями гемосидерина - 5,3+3,13 в поле зрения в первые послеоперационные сутки и незначительное снижение этих показателей к седьмым суткам, доказывает наличие активного деструктивно - воспалительного процесса по данным исследования лимфы, и сохранении его активности к седьмым суткам послеоперационного периода, что предполагает возможность развития послеоперационных осложнений.

Впервые установлено, что судить о характере активности воспаления у больных после радикальной мастэктомии в раннем послеоперационном периоде можно по изменениям провоспалительных цитокинов, лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной ДНК в лимфе. Полученные данные позволили сделать вывод, что в 1-е сутки послеоперационного периода при стандартном лечении проявления воспаления объективно выражены значительно сильнее по данным исследования в лимфе, чем в крови и что активность деструктивно-воспалительного процесса еще сохранялась к 7-м суткам, что является фактором риска развития послеоперационных осложнений.

Впервые установлено, что использование в комплексной схеме ведения послеоперационного периода пациенток после радикальной мастэктомии препарата Глутоксим приводит к значительному уменьшению активности деструктивно-воспалительного процесса и риска послеоперационных осложнений.

Научно-практическая значимость работы:

Разработан диагностический алгоритм, позволяющий выявить в ближайшем послеоперационном периоде на системном (в крови) и местном (в лимфе) уровне деструктивно-воспалительный процесс и дифференцированно воздействовать на имеющиеся нарушения и нормализовать местную деструктивно-воспалительную реакцию.

При использование предложенного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений, удалось снизить активность воспаления, что позволило сократить послеоперационные осложнения на 22,9%, и полностью предотвратить развитие длительной более 1 месяца лимфорреи по сравнению с результатами, полученными при стандартном методе лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Исследование раневого отделяемого из послеоперационной раны, в котором по составу доминирует лимфа, позволяет в большей степени судить о характере воспалительного процесса в зоне оперативного вмешательства после радикальной мастэктомии, чем исследование сыворотки крови.

2. Введение в регион микроциркуляции комплекса лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами, вызывает изменение цитокинового профиля, содержания лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной ДНК в раневом отделяемом (лимфе), свидетельствующее о значительном уменьшении активности деструктивно-воспалительного процесса и риска послеоперационных осложнений у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде.

3. Использование в комплексной схеме ведения послеоперационного периода пациенток после радикальной мастэктомии, предложенного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений, продемонстрировало более высокую, чем стандартный метод лечения эффективность, о чем свидетельствовали: сокращение сроков лимфореи в 2,7 раза; нормализация деструктивно-воспалительных реакций в раннем послеоперационном периоде; уменьшение риска послеоперационных осложнений на 22,9%; возможность начать в положенные сроки адьювантную полихимиотерапию; сокращение койко-дней в 2 раза.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы» (г. Томск, 2008 г.); на научно-практической межрегиональной конференции с международным участием «Паллиативная помощь в онкологии» (г. -Кемерово, 2009 г.); на научно-практической IV региональной конференции молодых ученых-онкологов им. Академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2009 г.); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (г. Барнаул, 2009 г.); на III съезде хирургов Сибири и

Дальнего востока (г. Томск, 2009 г.); на V региональной конференции молодых ученых-онкологов им. Академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2010 г.); на международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Тайланд, 2010 г.), на X Международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (г. Новосибирск, 2011 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, получена приоритетная справка заявки на изобретение № 2010144928 от 02.11.2010 «Способ профилактики гнойно-септических осложнений после радикальной мастэктомии».

Внедрение в учебный и лечебный процессы

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедры онкологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России (раздел хирургическое лечение рака молочной железы) и научно-практическую деятельность Государственного бюджетного учреждения здравоохранения новосибирской области «Новосибирского областного онкологического диспансера» (ГБУЗ НСО «НООД»).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 195 страницах печатного текста, иллюстрирована 38 таблицами, 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (324 источника, из них 173 отечественных и 151 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в условиях стационара ГБУЗ НСО «НООД» Новосибирского областного онкологического диспансера (г. Новосибирск) под руководством член - корреспондента РАМН, профессора, д.м.н. М.С.Любарского, д.м.н. В.Е. Войцицкого.

В исследование на основании добровольного информированного согласия и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000г., и «Правилами клинической практики в Российской Федерации", утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266, и выписки из протокола № 68 заседания Этического комитета НИИКЭЛ СО РАМН от 03.09.2010. были включены пациентки, страдающие раком молочной железы I и И стадии методом случайной выборки и сопоставимы по учетным признакам.

Характеристика клинических групп

Обследовали 107 пациенток, страдающих локальными формами рака молочной железы T1-2N0-1M0, что соответствует I и II стадии. Всем женщинам проводилось комплексное лечение, включая два основных компонента - хирургический (радикальная мастэктомия по Маддену) и лекарственный 2-4 курса полихимиотерапии (ПХТ) в стандартных дозах с антрациклинами по схеме CAF.

Первая контрольная группа - «1К», состояла из 55 женщин, которым в послеоперационном периоде проводили лечение по стандартной схеме, включавшей в себя обезболивание; парентеральное введение антибактериальных препаратов, инфузионную, метаболическую терапию.

Вторая, основная, группа - «20», состояла из 52 пациенток страдающих раком молочной железы, которым в состав стандартного лечения был включен курс межостистой лимфотропной терапии (MJ1T).

Межостистые лимфотропные инъекции (МЛИ) с препаратом (Глутоксим) выполнялась пациенткам этой группы пять раз - за сутки перед операцией, в первые сутки после операции и далее с интервалом в 24 часа троекратно. Смесь лекарственных препаратов для межостистой лимфотропной инъекции (МЛИ) включала следующие препараты:

- местный анестетик (лидокаин 2% -1 мл);

- глюкоза 10% до 1 мл.

- физиологического раствора - 4 мл

-Глутоксим 3 % - 2 мл.

Противопоказаниями для проведения МЛИ считали: непереносимость какого-либо препарата, входящего в состав лекарственной смеси (при этом допустимо замещение его другим препаратом, принадлежащим к этой же группе); местные гнойные процессы в области выполнения инъекций.

При выполнении межостистой инъекции пациентка находилась в положении лежа на боку в колено - локтевой позе с максимально согнутой спиной. Костными ориентирами являлись остистые отростки позвонков от vertebrae thoracicae (Th) II до VI.

Пальпаторно определяли середину расстояния между остистыми отростками соседних позвонков, в этой точке производили подкожную инъекцию обычной внутримышечной или внутрикожной иглой, присоединенной к шприцу с лекарственной смесью. Введение лекарственной смеси осуществляли в две точки соседних сегментов позвоночного столба с интервалом в один сегмент. Рекомендуется осуществлять введение комплексной лекарственной смеси не в одно и то же место, а чередовать места введения, смещая точки введения на 1 сегмент выше или ниже при каждой последующей манипуляции. При проведении МЛИ в нашем исследовании не было отмечено аллергических реакций на препараты, входящих в состав комплексной лекарственной смеси, местных осложнений и гипотонических реакций после выполнения процедур.

В исследовании у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию по Маддену, по поводу рака молочной железы, выполняли в следующие сроки: забор крови проводился перед операцией (за 1 сутки до предполагаемой операции) и далее в динамике в 1-е и 7-е сутки после хирургического лечения, исследование же, раневого отделяемого (лимфы) проводили в 1-е и 7-е сутки после хирургического лечения. Дизайн исследования представлен на рис.1.

I ЭТАП

п = 107 (пациентки, страдающие раком молочной железы III стадии)

Случайная выборка

Методы обследования: исследование цитокинов ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, лактоферрина, ААТ к АГ нДНК в сыворотке крови и лимфе, цитологическое исследование раневого

отделяемого, динамику лимфореи, общешшническое обследование, оценка клинических проявлений, оценка боли по ВАШ, общий анализ лимфы и крови.

Группы пациентов и методы проводимого лечения

«1К», п-55 стандартное

II ЭТАП

«20», п-52 стандартное + МЛИ

III ЭТАП

Оценка до операции, 1 и 7

послеоперационные сутки

Рис. 1 Дизайн исследования

В процессе лечения пациенток страдающих раком молочной железы оценивали:

1. Общий анализ крови (число эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, число тромбоцитов).

2. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), для расчета которого использовали формулы Островского В.К.; Химича С.Ф.; Рейса Б.А..

3. Гематологический показатель интоксикации (ГПИ), для определения которого использовали формулу, предложенную Васильевым А.Е. и Комар А.Н.

4. Уровень молекул средней массы (МСМ), который определяли по методу Габриэлян Н.И. и др. (1981, 1985) на спектрофотометре СФ-46 при длинах волн 254нм и 280нм.

5. Концентрацию цитокинов ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 с использованием коммерческих тест-систем производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург); аутоантител к антигенам нативной ДНК и лактоферрина - с использованием коммерческих тест систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (НСО, п. Кольцово). Иммуноферментный анализ проводили по инструкциям

производителя, результаты регистрировали на вертикальном фотометре «Униплан» Россия при длине волны 450 нм.

6. Морфологический состав раневого отделяемого.

Клиническая оценка эффективности предложенной методики профилактики включала:

- сроки (в сутках) нормализации температуры тела;

- количество раневого отделяемого в мл по суткам;

. - количество и характер послеоперационных осложнений;

- сроки (в сутках) лечения, снятия швов;

- сроки начала адъювантной полихимиотерапии

Статистические методы исследования. Полученные цифровые данные подвергнуты математическому анализу и представлены в виде таблиц и графиков. Вычислялись среднее арифметическое значение (М) и ошибка среднего арифметического значения (ш). В работе использовались методы непараметрической статистики. Значимость различий вариационных рядов в связанных попарно выборках оценивалась с помощью и - критерия Вилкоксона, а в не связанных попарно с помощью критерия - Манна - Уитни, корреляция показателей вычислялась по методу Спирмена. Анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ 5га1§гайс5. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем достоверной вероятности 95% (р < 0,05). А также использовался непараметрический угловой критерий Фишера, который подразумевает сравнение относительных величин (% показателей) в двух группах с учетом их численности. Различия достоверны при р<0,05. Использование критерия у! в нашем исследовании обусловлено возможностью его применения, как в сопряженных, так и несопряженных совокупностях без существенных ограничений по количеству проведенных наблюдений, различия достоверны при %2 > 3,84 - р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Значение концентраций ИЛ-2 в сыворотке крови пациенток «1К» группы на 7-е сутки после оперативного лечения (254±12,3 пг/мл) достоверно не изменилось относительно данных, полученных в 1-е сутки послеоперационного лечения, в 2 раза превысило аналогичное значение показателя до оперативного лечения (127±11,2 пг/мл) и было в 7,3 раза выше, чем концентрации ИЛ-2 в контрольной группе пациенток. Достоверность различий с указанными точками обследования - р<0,01.

Значение концентраций цитокина ИЛ-2 в сыворотке крови пациенток «20» группы на 7-е сутки после оперативного лечения (218±10,1 пг/мл) имело недостоверную тенденцию к снижению относительно данных, полученных в 1-е сутки послеоперационного лечения, в 1,7 раза превысило аналогичное

значение показателя до оперативного лечения, было выше в 6,3 раза, чем концентрации ИЛ-2 в контрольной группе (34,2±5,6 пг/мл). Достоверность различий с указанными точками обследования -р<0,01.

320

§ 160

Г

□7 сутки "1К' группа

□ 7 сутки "20'

I"

80

группа

о

Рис..2. Концентрации ИЛ-2 в сыворотке крови пациенток «1К» и «20» групп после радикальной мастэктомии на 7 сутки послеоперационного периода.

При сравнении значений изучаемого показателя в группах пациенток на 7 день послеоперационного периода было установлено, что его концентрация в сыворотке крови пациенток «20» группы (218±10,1 пг/мл) была в 1,28 раза ниже, чем в первой (254±12,3 пг/мл), однако достоверности различий выявлено не было.

Концентрация ИЛ-2 в раневом отделяемом пациенток «1К» группы составила 656± 38,7 пг/мл, что было достоверно, в 1,8 раза, ниже, чем концентрация этого интерлейкина в первые сутки послеоперационного периода (1191,5±52,3 пг/мл, р<0,05).

Аналогичная динамика была выявлена для концентрации ИЛ-2 в раневом отделяемом пациенток «20» группы, где она составила 410 ±43,9 пг/мл. Полученное значение показателя было достоверно, в 2,9 раза, ниже, чем концентрация ИЛ-2 в раневом отделяемом в первые сутки послеоперационного периода (1191,5±52,3 пг/мл, р<0,05). При помощи показателей провоспалительного ИЛ-2 было доказано, что использование препарата Глутоксим приводит к достоверному снижению концентраций на 7 сутки послеоперационного периода относительно стандартной схемы лечения ИЛ-2, способного индуцировать цитотоксическую активность, только в раневом отделяемом, что достоверно снижает активность местного деструктивно-воспалительного процесса и уменьшает количество послеоперационных осложнений. Установленные изменения концентраций ИЛ-2 представлены на рисунке 2.

При оценке значимости отдельных интерлейкинов в патогенезе опухолевого роста большое внимание уделяется роли провоспалительного цитокина — ИЛ-6. Ни в одной доступной нам литературе мы не нашли упоминание об исследовании интерлейкинов в раневом отделяемом у

пациенток после радикальной мастэктоми и далее исследование проводили с ИЛ-6. Установленные изменения концентраций ИЛ-6 представлены на рис. 3.

Значение концентраций цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови пациенток «1К» группы на 7-е сутки после оперативного лечения (204,5±32,3 пг/мл, р<0,05) достоверно, в 1,45 раза, снизилось относительно данных, полученных в 1-е сутки (301,5±24,2 пг/мл, р<0,05) послеоперационного лечения, и не отличалось от концентрации этого провоспалительного цитокина до оперативного лечения. Однако, значение оставалось достоверно, более чем в 7 раз, выше, чем концентрации ИЛ-6 в контрольной группе пациенток (28,9±4,3 пг/мл, р<0,05).

Значение концентраций цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови пациенток «20» группы на 7-е сутки (104,5±23,1 пг/мл) после оперативного лечения имело достоверную, более чем 2,8 раза, тенденцию к снижению, относительно данных, полученных в 1-е сутки (291,5±22,3 пг/мл, р<0,05) послеоперационного лечения и в 1,6 раза от значения изучаемого цитокина до оперативного лечения (169,5±22,3 пг/мл, р<0,05). Однако, концентрации ИЛ-6 в сыворотке пациенток второй подгруппы оставались достоверно, более чем 3,6 раза выше, чем его концентрации в контрольной группе (р<0,05).

При сравнении значений изучаемого показателя в подгруппах пациенток на 7 день послеоперационного периода было установлено, что его концентрация в сыворотке крови пациенток «20» группы (204,5±32,3 пг/мл) была в 1,92 раза ниже, чем в первой (104,5±23,1 пг/мл) и достоверно от неё отличалась (р<0,05).

Концентрация ИЛ-6 в раневом отделяемом пациенток «1К» группы составила 893± 78 пг/мл, что было достоверно, в 1,57 раза, ниже, чем концентрация этого интерлейкина в первые сутки послеоперационного периода (1405±78 пг/мл, р<0,05).

□7 сутки "1К"

с; 2 Г—1 группа

_р£н_ 117 сутки "20" группа

Рис.3 . Сравнение концентраций ИЛ-6 в сыворотке крови пациенток «1К» и «20» групп после радикальной мастэктомии на 7 сутки послеоперационного периода.

Аналогичная динамика была выявлена для концентрации ИЛ-6 в раневом отделяемом пациенток «20» группы, где она составила 510±110 пг/мл. Полученное значение показателя было в 2,75 раза, ниже, чем концентрация ИЛ-6 в раневом отделяемом в первые сутки послеоперационного периода (1405±78 пг/мл, р<0,05).

При сравнительном анализе динамики изменения концентрации ИЛ-6 в двух группах было установлено, что более выраженное снижение его концентраций, в 1,75 раза, было выявлено у пациенток «20» группы (893± 78 пг/мл и 510± 110 пг/мл соответственно, р<0,05). В исследовании доказано, что снижение содержания биологически активного вещества, обладающего провоспалительными свойствами (ИЛ-6), происходит более выражено, что подтверждается снижением активности появлений местного и системного деструктивно-воспалительного процесса при использовании разработанной нами методики профилактики послеоперационных осложнений.

Далее изучение коснулось интерлейкина-8 (ИЛ-8). Установленные изменения концентраций ИЛ-8 представлены на рисунке 4.

640 . 560 • 480 • 400 ■ 320 • 240 ■ 160 ■ 80 ■ О •

т

□7 сутки "1К" группа

II7 сутки "20" группа

Рис. 4. Сравнение концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови пациенток «1К» и «20» групп после радикальной мастэктомии на 7 сутки послеоперационного периода.

Значение концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови пациенток «1К» группы на 7-е сутки (396,2±24 пг/мл) после оперативного лечения, в 1,4 раза, снизилось относительно данных, полученных в 1-е сутки (554,1±31 пг/мл, р<0,05) послеоперационного лечения и не отличалось от концентрации этого провоспалительного цитокина до оперативного лечения. Однако, значение ИЛ-8 оставалось, более чем в 10 раз, выше, чем в контрольной группе пациенток (36,6±4,6 пг/мл, р<0,01).

Значение концентраций цитокина ИЛ-8 в сыворотке крови пациенток «20» группы на 7-е сутки (253±35 пг/мл) после оперативного лечения имело более чем 2,2 раза, тенденцию к снижению относительно данных, полученных в 1-е сутки послеоперационного лечения (558±71 пг/мл, р<0,05) и в 1,75 раза от

13

значения изучаемого цитокина до оперативного лечения (446±56 пг/мл, р<0,05). Однако, концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови пациенток второй подгруппы оставались более чем 6,9 раз выше, чем его концентрации в контрольной группе (36,6±4,6 пг/мл, р<0,05).

При сравнении значений изучаемого показателя в группах пациенток на 7 день послеоперационного периода было установлено, что его концентрация в сыворотке крови пациенток «20» группы (253±35 пг/мл) была в 1,55 раза ниже, чем в «1 К» группе (396,2±24 пг/мл) и достоверно от неё отличалась (р<0,05).

Концентрация ИЛ-8 в раневом отделяемом пациенток 1-й подгруппы составила 1235± 123 пг/мл, что было в 1,65 раза, ниже, чем концентрация этого интерлейкина в первые сутки послеоперационного периода (2093±24 пг/мл, р<0,05).

Аналогичная динамика была выявлена для концентрации ИЛ-8 в раневом отделяемом пациенток 2-й подгруппы, где она составила 810±79 пг/мл. Полученное значение показателя было в 2,55 раза, ниже, чем концентрация ИЛ-8 в раневом отделяемом, в первые сутки послеоперационного периода (2093±24 пг/мл, р<0,05).

При сравнительном анализе динамики изменения концентрации ИЛ-8 в двух подгруппах было установлено, что более выраженное снижение его концентраций, в 1,54 раза, было выявлено у пациенток 2-й подгруппы (1235± 123 пг/мл и 810±79 пг/мл соответственно; р<0,05).

Полученные данные по ИЛ-8 доказали, что нормализация деструктивно-воспалительного процесса на местном и системном уровне происходит значительно быстрее при применении разработанной методики профилактики послеоперационных осложнений, чем в контрольной группе пациенток - «1К».

Далее исследовались концентрации осрофазового белка лактоферрина (ЛФ). Установленные изменения концентраций ЛФ у пациенток после радикальной мастэктомии, представлены на рисунке 5.

Значение концентрации ЛФ в сыворотке крови пациенток «1К» группы на 7-е сутки после оперативного лечения (1485± 114 нг/мл) в 1,8 раза, снизилось относительно данных, полученных в 1 -е сутки (2673± 112 нг/мл) послеоперационного лечения (р<0,05) и не отличалось от концентрации этого острофазового белка до оперативного лечения (2662± 111 нг/мл), однако, оставалось достоверно, более чем в 1,3 раз, выше, чем концентрации ЛФ в контрольной группе пациенток (2047±117 нг/мл, р<0,05).

Значение концентраций ЛФ в сыворотке крови пациенток «20» группы на 7-е сутки (1049± 101 нг/мл) после оперативного лечения имело, более чем в 2,5 раза, тенденцию к снижению относительно данных, полученных в 1-е сутки послеоперационного лечения (2623± 109 нг/мл, р<0,05) ив 1,57 раза от значения изучаемого белка до оперативного лечения (1657±157 нг/мл, р<0,05). При этом концентрации ЛФ в сыворотке крови пациенток второй подгруппы достоверно не отличались от его концентрации в контрольной группе.

При сравнении значений изучаемого показателя в подгруппах пациенток на 7 день послеоперационного периода было установлено, что его

концентрация в сыворотке крови пациенток «20» группы (1049± 101 нг/мл) была в 1,4 раза ниже, чем в «1К» группе (1485± 114 нг/мл), и достоверно от неё отличается (р<0,05).

3000 2400 | 1800 ^ 1200 600 ■

□7 сутки "1К"

группа В7 сутки "20" группа

Рис.5. Концентрация лактоферрина в сыворотке крови пациенток «1К» и «20» групп после радикальной мастэктомии на 7 сутки послеоперационного периода.

Концентрация ЛФ в раневом отделяемом пациенток «1К» группы на 7 сутки составила 8145± 368 нг/мл, что было достоверно, в 1,6 раза, ниже, чем концентрация этого острофазового белка в первые сутки послеоперационного периода (13038±759 нг/мл, р<0,05).

Аналогичная динамика была выявлена для концентрации ЛФ в раневом отделяемом пациенток «20» группы, где она составила 5579±521 нг/мл. Полученное значение показателя было в 2,33 раза, ниже, чем концентрация ЛФ в раневом отделяемом в первые сутки послеоперационного периода (13038±759 нг/мл, р<0,05).

При сравнительном анализе динамики изменения концентрации ЛФ в двух группах было установлено, что более выраженное снижение его концентраций, в 1,45 раза, было выявлено у пациенток «20» группы (8145± 368 нг/мл и 5579±521 нг/мл соответственно, р<0,05). Было доказано, что снижение содержания ЛФ, происходит при использовании обеих схем ведения послеоперационного периода, однако, более выраженное снижение активности появлений местного и системного деструктивно-воспалительного процесса более выражено при использовании схемы, включающей лимфотропные инъекции Глутоксима.

Аутоантитела к антигенам нативной и денатрурированой ДНК исследовались из-за того, что являются универсальными маркерами клеточной деструкции, появляющимися в циркуляции при разрушении клеточных мембран и освобождении ядерного вещества и позволяют оценить выраженность деструктивных процессов и аутоиммунных реакций. При оценке изменений содержания маркера клеточной деструкции и аутоиммунного реагирования аутоантител к антигенам нативной ДНК в нашей исследовании,

были выявлены следующие закономерности. Установленные изменения уровней ААТ к АГ нДНК представлены на рисунке 6.

Значение уровня ААТ к АГ нДНК в сыворотке крови пациенток «1К» группы на 7 сутки (52,3±3,75 МЕ/мл) после оперативного лечения в 1,45 раза снизилось относительно данных, полученных в 1-е сутки (72,8±3,75 МЕ/мл) послеоперационного лечения, но достоверно от него не отличалось. Так же не было выявлено достоверности различий от уровня ААТ к АГ нДНК до оперативного лечения, однако, полученное значение оставалось достоверно, более чем в 2,2 раз, выше, чем содержание ААТ к АГ нДНК в контрольной группе пациенток (23,9±3,75 МЕ/мл; р<0,05).

Содержание ААТ к АГ нДНК в сыворотке крови пациенток «20» группы (36,9±2,89 МЕ/мл) на 7-е сутки после оперативного лечения имело более чем 2 раза, тенденцию к снижению относительно данных, полученных в 1-е сутки послеоперационного лечения (73,8±3,75 МЕ/мл; р<0,05), и в 1,59 раза от значения изучаемого показателя до оперативного лечения (58,7±11,2 МЕ/мл; р<0,05). При этом содержание ААТ к АГ нДНК в сыворотке крови пациенток «20» группы оставалось достоверно, 1,6 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

100 80 60 40 20 О

□7 сутки "1К"

группа Ц7 сутки "20" группа

Рис.6. Сравнение содержания ААТ к АГ нДНК в сыворотке крови пациенток «1К» и «20» групп после радикальной мастэктомии на 7 сутки послеоперационного периода с данными контрольной группы, до оперативного вмешательства и на 1 сутки после операции.

При сравнении значений изучаемого показателя в группах пациенток на 7 день послеоперационного периода было установлено, что его концентрация в сыворотке крови пациенток «20» группы (36,9±2,89 МЕ/мл) была в 1,4 раза ниже, чем в первой (52,3±3,75 МЕ/мл) и достоверно от неё отличалась (р<0,05).

Анализ изменений содержания ААТ к АГ нДНК в раневом отделяемом в первой и второй группах относительно данных, полученных в первые сутки послеоперационного периода, а также между подгруппами, не выявил достоверных изменений. Полученные цифры говорят о более выраженном снижении активности деструктивно-воспалительного процесса, о чем

свидетельствует достоверное снижение содержания маркеров клеточной деструкции ААТ к АГ нДНК в сыворотке крови пациенток «20» группы, относительно их уровней в первой - «1К».

Осложнения в послеоперационном периоде были выявлены в 23,5% случаев у всех исследуемых пациенток 107. Все осложнения представлены в сводной таблице 1. Из всех послеоперационных осложнений основным была - длительная лимфорея, которая составила 18,7% у женщин из группы «1К» и совсем не наблюдалось во «20» группе. Динамика лимфореи носила следующие черты: в группе «1К» - в 1-е послеоперационные сутки количество отделяемого было в 1,7 раза больше, чем в группе «20» (статистически достоверно (р<0,05)). Длительность лимфореи также статистически отличалась (р<0,05), в группе «1К» была в 2,2 раза длиннее, так прекращение лимфореи в «1К» группе мы зарегистрировали на 15,6± 2,12 сутки, а в группе «20» на 7,1 ± 0,79 сутки. Объем лимфореи снижался в 3 раза медленнее в группе «1К». Исчезновение лимфореи во «20» группе наступало быстрее в 3 раза, чем у «1Ю> группы и по суткам составило 7-е и 21-е соответственно. Объем лимфореи снизился до 45,3± 4,12 мл к 12,4± 3,05 суткам и полностью исчезала к 21 суткам у 81,8% больных из «1К» группы.

Таблица 1

Результаты исследования осложнений у пациенток после радикальной мастэктомии в послеоперационном периоде ___

Группы Группа «1К» Группа «20» Всего

Осложнения —

Лимфоррея 18,7%* 0 18,7%

Диастаз краев раны 2,1 % * 0,3% 2,4%

Нагноение 1,9%* 0 1,9%

Некроз краев раны 0,5 % 0 0,5%

Итого: 23,2% 0,3% 23,5%

Примечание: * - различия статистически значимы при сравнении между группами (р<0,05).

Так же наблюдались и другие осложнения - диастаз краев раны -2, 4% в общем и 2,1% и 0,3% соответственно по группам, нагноение - 1,9% - всего и только в «1К» группе и некроз краев раны - 0,5% только в «1К» группе. Диастаз краев раны наблюдался также в большем проценте в «1К» группе у прооперированных женщин. Нагноение послеоперационной раны было у 2 -х пациенток из группы со стандартным ведением и объяснялось не столько погрешностями в асептике и антисептики, сколько с длительной лимфореей, мацерацией краев послеоперационной раны и как следствием присоединением вторичной инфекции. Некроз краев раны был отмечен у 1-й пациентки из «1К» группы. Осложнения потребовали продления и усиления курса антибиотикотерапии, применение вторичной хирургической обработки послеоперационной раны, наложения вторичных швов.

17

Быстрее болевой синдром исчезал в группе «20», это происходило в среднем на 0,5 сутки, в группе «Ж» болевой синдром сохранялся и полностью исчезал лишь на 2,5 сутки, что на 2 суток дольше.

Швы снимали в среднем на 10,2±2,8 сутки. Специальное лечение -адъювантную полихимиотерапию, проводили всем женщинам с 10-х суток и у женщин с инфекционными осложнениями откладывали на 5-10 суток, такое время занимала нормализация деструктивно - воспалительного процесса. Процессы эндотоксикоза и активность деструктивно-воспалительного процесса основывались не только на клинике, но и находили подтверждение в показателях раневого отделяемого (лимфы). Рассмотрим общий анализ лимфы и морфологию. В общем анализе лимфы мы наблюдали в 1-е сутки после операции, что количество лейкоцитов в «1К» группе было в 1,7 раза выше, чем в группе «20», что статистически отличалось, и констатировало наличие активности деструктивно-воспалительного процесса у женщин в группе «1 К», получающих стандартное ведение послеоперационного периода. На 7-е сутки показатели снизились в обеих группах, но оставались выше нормы в 1,2 раза у женщин «1К» группы, что доказывало сохранение активности деструктивно-воспалительного процесса на местном уровне в «1К» группе и нормализации его на местном уровне во «20» группе.

Определение относительного количества сегментоядерных нейтрофилов в 1-е послеоперационные сутки показало повышение в 42 раза их количества в «1К» группе, и в 31 раз во «20» группе, что достоверно выше относительно варианта нормы показателя (р<0,05), при этом повышение в «1К» группе было в 1,4 раза больше, чем во «20» группе. Показатели возвращались к нормальным значениям к 7-м послеоперационным суткам во «20» группе и оставался повышенным в 3 раза в «1К» группе, что доказывало наличие активности деструктивно - воспалительного процесса на местном уровне у женщин из «1К» группы, статистическая разница между группами и внутри группы (р<0,05).

При цитологическом исследовании центрифугированного раневого отделяемого в 1-е послеоперационные сутки в группе женщин «1К» отмечалось значительное повышение нейтрофильных лейкоцитов - 16,2±1,23, во «20» группе нейтрофильных лейкоцитов в 2 раза было меньше - 8,1 ±1,15, что свидетельствовало о незначительных проявлениях активности деструктивно-воспалительной реакции на местном уровне во «20» группе. К 7-м послеоперационным суткам во «20» группе исчезли нейтрофильные лейкоциты, а в «1К» группе сохранялись нейтрофильные лейкоциты и макрофаги, что свидетельствовало о сохранении активности деструктивно-воспалительной реакции на местном уровне и повышения риска развития послеоперационных осложнений.

Далее изучались показатели лейкоцитов и расчетные индексы интоксикации - ЛИИ, а также молекулы средней массы на системном уровне -в сыворотке крови.

Одним из основных в настоящее время показателем, отражающим состояние активности деструктивно-воспалительного процесса, является уровень лейкоцитоза, и в ходе нашего научного исследования в «1К» группе пациенток отмечается резкое в 1,8 раза от исходных данных достоверное увеличение уровня лейкоцитов крови в 1-е послеоперационные сутки. К 7-м суткам показатели возвращались в пределы нормы во «20» группе снизившись в 1,7 раза, а у женщин «1К» группы лейкоциты были незначительно повышенными в 1,2 раза от нормальных значений и были в 1,4 раза выше, чем во «20» группе. Из результатов, полученных при изучении лейкоцитов, можно сделать вывод о сохранении активности деструктивно-воспалительной реакции у пациенток «1К» группы, по сравнению со «20» группой, на 7-е послеоперационные сутки, что способствует возникновению послеоперационных осложнений и самое главное возникновению длительной лимфореи.

Сдвиг лейкоцитарной формулы отмечался в «1К» группе на 1-е послеоперационные сутки, а в группе женщин из «20» группы сдвига выявлено не было, что свидетельствовало о более выраженном деструктивно-воспалительном процессе в «1К» группе и возможности присоединения послеоперационных осложнений.

Анализируя показатель молекул средние массы в сыворотке крови при длине волны Х=254 нм, самую высокую степень интоксикации в 1-е сутки послеоперационного периода показала группа «1К» с результатом 0,32±0,018 у.е., что было в 1,2 раза больше, чем в группе «20».

Таблица 2

Динамика показателей молекул средней массы в сыворотке крови у пациенток в исследуемых группах в различные сроки наблюдения (М±т)

Сроки Показатели

МСМ при Х=254 нм у.е.

МСМ при >.=280 нм у.е.

Группа «1К» (п=55)

1-е сутки

0,32+0,018*

0,473±0,022 *

7-е сутки

0,211±0,010 **

0,3 51 ±0,014 **

группа «20» (п=52)

1-е сутки

0,28±0,012 *

0,399±0,011*

7-е сутки

0,187±0,007 **

0,227±0,026 **

Примечание: *- отмечены величины, достоверно отличающиеся от нормы в сравниваемых группах (р<0,05), ** - различия статистически значимы при сравнении между группами (р<0,05).

Аналогично достоверно было (р<0,05 по отношению к варианту нормы) повышение показателей содержания МСМ в крови при длине волны Х=280 нм в «1 К» группе 0,473±0,022 у.е, что было в 0,9 раз выше, чем в группе «20». Динамика показателей молекул средней массы в сыворотке крови у пациенток в исследуемых группах в различные сроки наблюдения представлена в сводной таблице № 2.

У пациенток «1К» группы к 7-м суткам показатели снизились: при длине волны Х=254 нм составили в среднем 0,211±0,010 у.е., что было больше, чем во «20» группе в 0,9 раз, а при длине волны Х.=280 нм нами зафиксированы на цифрах 0,351 ±0,014 у.е. разница между группами составила 0,7 раз, что также достоверно отличалось отданных показателей в 1-е сутки послеоперационного периода (р<0,05). У пациенток, которым была применена методика лимфотропной профилактики, отмечали менее выраженные симптомы интоксикации в 1-е сутки послеоперационного периода и более быстрое возвращение цифровых показателей к норме на 7-е сутки, что доказывало более быстрое снижение активности деструктивно-воспалительного процесса у женщин «20» группы и как следствие снижение количества послеоперационных осложнений и длительных лимфорей.

Колебания ЛИИ объективно соответствуют изменениям клинической картины и степени выраженности эндогенной интоксикации. Сводные данные представлены в таблице 3. На фоне стандартного лечения величина этого показателя повысилась в 3 раза в «1К» группе. Достоверное увеличение ЛИИ наблюдалось также у пациенток из «20» группы, но оно было ниже в 1,6 раза, чем в группе «1 А» (р<0,05).

Таблица 3.

Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации по (Б.А. Рейсу; В.К. Островскому; С.Ф. Химичу) у пациенток при различных способах коррекции

Сроки Группы ^ До операции 1 -е сутки после операции 7-е сутки после операции

По Б.А. Рейсу

«1К» 1,9±0,22* 4,36±0,81*,** 2,63+0,15*,**

«20» 1,8±0,22* 2,9±0,82*,** 1,29+0,15*,**

По В.К. Островскому

«1К» 1,7±0,23* 4,36+0,51*,** 2,57±0,15*,**

«20» 1,68+0,21* 2,9±0,45*,** 1,27+0,19*,**

По С.Ф. Химичу

«1К» 1,69±0,02* 5,5±0,22*,** 2,19±0,25*,**

«20» 1_ 1,61±0,01* 2,67±0,22*,** 1,25±0,12*,**

I .........дд«« V». 11131 ВП^ I р^ИПЫ

р<0,05; ** - различия статистически достоверны при сравнении между группами (р<0,05); «1К» группа женщин, получающих стандартное лечение; «20» - группа женщин с использованием предложенного метода лечения.

После использования разработанной методики лимфотропной профилактики у пациенток «20» группы к 7-м суткам отмечается стойкое снижение показателей ЛИИ до нормальных значений. На фоне стандартного лечения у пациенток «1К» группы показатель ЛИИ снизился в 1,5 раза, но оставался выше нормальных значений и соответствовал значениям умеренной

интоксикации и активности деструктивно-воспалительного процесса, что является благоприятными условиями для присоединения вторичных послеоперационных осложнений.

Уточняющими показателями эндогенной интоксикации мы выбрали показатель интоксикации по авторам Рейса Б.А., Островского В.К., Химича С.Ф. Сравнивая показатели ЛИИ по формулам разных авторов, отмечена сходная динамика, на фоне проведения оригинальной методики профилактики послеоперационных осложнений и стандартного лечения.

Таким образом, мы доказали на местном и системном уровнях, что использование предложенной нами методики профилактики у пациенток после радикальной мастэктомии позволяет оптимизировать результаты лечения в послеоперационном периоде положительной динамикой клинических и лабораторных показателей, формированием адекватных адаптационных реакций в раннем послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. У больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при использовании стандартного метода лечения отмечали высокую активность деструктивно-воспалительного процесса к 1-м суткам, о чем судили по результатам исследования лимфы и крови. Показатели активности воспаления не приходили к нормальным значениям к 7-м суткам послеоперационного периода. Исследование лимфы доказало большую, чем исследование крови информативность для этих целей.

2. Использование разработанного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений, в раннем послеоперационном периоде на 7-е сутки приводит к значительному снижению активности деструктивно-воспалительного процесса в послеоперационной ране, что подтверждается значительным снижением концентраций провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, а также острофазового белка лактоферрина, как в раневом отделяемом (лимфе), так и в сыворотке крови, по сравнению с аналогичными величинами в 1-е сутки после операции.

3. Разработанный метод лимфотропной профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений является эффективным и безопасным для профилактики длительной лимфорреи и иных осложнений у больных после радикальной мастэктомии, что позволяет сократить сроки лимфорреи в 2,7 раза и полностью предотвратить возможность развития длительной (больше месяца) лимфорреи на 18,7 %, что позволило в установленные сроки начинать адъювантную полихимиотерапию, сократить койко-день в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для профилактики ранних послеоперационных осложнений необходимо проводить лимфотропные инъекции в течение 5 дней, за сутки до оперативного лечения, в 1-е послеоперационные сутки и далее 3 раза с интервалом в 24 часа.

Смесь лекарственных препаратов для межостистой лимфотропной инъекции (МЛИ) готовиться ex tempore. В состав комплексной лекарственной смеси, необходимо включать следующие препараты:

- местный анестетик (лидокаин 2% - 1 мл);

- глюкоза 10% до 1 мл.

- физиологического раствора - 4 мл

- Глутоксим 3 % - 2 мл.

Введение осуществлять подкожно в проекцию уровня позвонков Th II -VI в положении пациента на боку с приведенными к животу ногами.

Противопоказанием для проведения МЛИ с Глутоксимом в проекцию уровня позвонков Th II - VI следует считать:

1 - непереносимость какого-либо препарата, входящего в состав лекарственной смеси (при этом допустимо замещение его другим препаратом, принадлежащим к этой же группе);

2 - местные гнойные процессы в области выполнения инъекций.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменение местного и системного иммунно-воспалительного ответа в ближайшем послеоперационном периоде у больных после радикальной мастэктомии / М.С. Любарский, O.A. Ткачук, В.В. Нимаев, Ю.Э. Наров,

B.Е. Войцицкий, В.И. Коненков // Бюл. СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 3. -

C. 18-22. (из списка ВАК)

2. Профилактика инфекционных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде у больных после радикальной мастэктомии / М.С. Любарский, O.A. Ткачук, В.В. Нимаев, Ю.Э. Наров, В.Е. Войцицкий, В.И. Коненков // Сиб. онкол. журн. - 2011. - № 3. - С. 4044. (из списка ВАК).

3. Иммунно-воспалительные реакции после радикальной мастэктомии при межостистых лимфотропных инъекциях / O.A. Ткачук, М.С. Любарский, В.В. Нимаев, Ю.Э. Наров, В.Е. Войцицкий // Вестн. НГУ. Сер. Биология, клин, медицина. - 2011. - Т. 9, вып. 2. - С. 231-234. (из списка ВАК)

4. Features of the local immunoinflammatory response after radical mastectomy / O.A. Tkachuk, M.S. Lubarsky, V.E. Voytsisky, V.V Niemaev, J JE. Narov, V.l. Konenkov // Междунар. журн. прикладных и фундамент, исследований. - 2011. - № 3. - С. 105.

5. Диагностика эндотоксикоза в пред- и послеоперационном периоде у пациенток, страдающих раком молочной железы с использованием патофизиологических методик / O.A. Ткачук, Ю.Э. Наров, В.Е. Войцицкий, М.С. Любарский, Д. В. Хабаров // Проблемы современной онкологии: Материалы Рос. конф. с междунар. участием. -М.,2009.-С. 114-115.

6. Обезболивание раннего послеоперационного периода у больных раком молочной железы и сорбционная дезинтоксикация / O.A. Ткачук*

Ю.Э. Наров, В.Е. Войцицкий, М.С. Любарский, Д.В. Хабаров // Медицина в Кузбассе. - 2009. - № 1 (спецвыпуск). - С. 76-77. (Материалы регион, конф. с междунар. участием «Паллиативная помощь в онкологии»).

7. Патогенетические аспекты лимфотропных методик в профилактике ранних послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы / O.A. Ткачук, Ю.Э. Наров, В.Е. Войцицкий, М.С. Любарский, Д.В. Хабаров // Сиб. онкол. журн. - 2008. - Прил. № 2. - С. 85-86. (Материалы регион, конф. «Современные аспекты диагностики и лечения рака»).

8. Современные лимфотропные методики в профилактике ранних послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы инъекциях / O.A. Ткачук, В.Е. Войцицкий, Ю.Э. Наров, М.С. Любарский, В.В. Нимаев, Д.В. Хабаров // Материалы 3-го съезда хирургов Сибири и Дальнего Востока. - Томск, 2009. - С. 275.

9. Ткачук O.A. Патофизиологические методы диагностики эндотоксикозов в пред- и послеоперационном периоде у пациенток с злокачественными новообразованиями молочной железы / O.A. Ткачук // Сиб. онкол. журн. -2009. - Прил. № 1. - С. 196. (Материалы 4-й регион, конф. молодых ученых-онкологов им. акад. РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии»).

10. Определение цитокинов у больных, страдающих раком молочной железы, для профилактики эндотоксикоза до и после хирургического лечения инъекциях / O.A. Ткачук, В.Е. Войцицкий, Ю.Э. Наров, М.С. Любарский, Д.В. Хабаров // Сиб. онкол. журн. - 2010. - Прил. № 1. - С. 102. (Материалы 5-й регион, конф. молодых ученых-онкологов им. акад. РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и

клинической онкологии»).

11. Особенности эндотоксикоза при раке молочной железы в условиях применения сорбционных технологий на фоне полихимиотерапии / Ю.Э. Наров, М.С. Любарский, В.И. Коненков, В.В. Морозов, С.А. Фурсов, Е.В. Войцицкий, О.А Ткачук // Лимфология / В.И. Коненков, Ю.И. Бородин, М.С. Любарский - Новосибирск, 2011. - С. 942-957.

12. Лимфотропная терапия в онологической практике / Наров Ю. Э., Любарский М. С., Коненков В. И., Морозов В. В., Фурсов С. А., Войцицкий Е. В., Ткачук О. А. // Лимфология / В.И. Коненков, Ю.И. Бородин, М.С. Любарский - Новосибирск, 2011. - С. 922-942.

13. Местные и системные иммунновоспалительные реакции у пациенток в ближайшем послеоперационном периоде при использовании лимфотропных методик инъекциях / O.A. Ткачук, М.С. Любарский, В.В. Нимаев, В.Е. Войцицкий, Ю.Э. Наров // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии: Материалы X международной конференции. - Новосибирск, 2011.-С. 298-301.

Список сокращений

ААТ - аутоантитела,

ВАШ - визуально аналоговая шкала,

ИЛ - интерлейкин,

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, ЛФ - лактоферрин,

МЛИ - межостистая лимфотропная инъекция,

МЛТ - межостистая лимфотропная терапия,

МСМ - молекулы средней массы,

нДНК - нативная дезоксирибонуклеиновая кислота,

ПХТ - полихимиотерапия,

РМЖ - рак молочной железы.

Соискатель

О.А. Ткачук

Подписано в печать 31.10.2011. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Печ. л. 1. Уч.-изд. л. 0,93. Заказ № 620. Типография. 630087, Новосибирск, пр. К. Маркса, 26.

Актуальность проблемы. В России за последние 30 лет смертность и заболеваемость новообразованиями молочной железы возросли в 4 раза. В 2007 г. в России заболевших выявлено 51865 женщины, умерло от этой болезни 23064 пациентки [25, 35, 47, 54, 68, 77, 84, 105, 106, 121, 122, 123, 127,128]. К 2020 году прогнозируется увеличение ежегодной заболеваемости раком молочной железы до 2 млн. человек. С каждым годом в России и во всем мире неуклонно растет количество оперативных вмешательств на молочной железе, в том числе и при онкологической патологии. Основным этапом лечения пациенток, страдающих новообразованиями молочной железы, остается хирургический [86, 117, 119, 129, 130, 131, 132, 137, 143, 146, 150, 161]. Так в Новосибирской области в 2010 году хирургический метод был использован у 100 % женщин с патологией молочной железы, что составило 1

741 пациентку. В последнее время большое значение придается роли цитоки-нов (интерлейкинов, интерферонов и др.) в патогенезе опухолевого роста и развитии иммунного ответа при онкологической патологии. Современная иммунология и молекулярная биология, изучающие интерлейкины и их значимость в поддержании иммунобиохимического гомеостаза организма, констатируют высокую значимость нарушения их баланса в цитокиновой сети как патогенетически значимого механизма возникновения и развития многих онкологических заболеваний [13, 14, 15, 18, 39, 244]. Известно, что интерлейкины участвуют в интеграции, активации и регуляции функций участников иммунного ответа, как на локальном, так и на организменном уровнях [114, 156, 311, 294, 266, 267]. Кроме того, высокие концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6, по мнению ряда авторов, свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения заболевания и коррелируют с частотой метастазирования [16, 58, 301, 307, 249, 253, 265, 235, 236, 240, 245].

Частота ранних послеоперационных осложнений после радикальных операций на молочной железе по поводу злокачественной патологии (лимфо-рея, кровотечение, диастаз краев раны, гематома, нагноение послеоперационной раны, некроз краев раны и др.) остается высокой и составляет 0,5 -19,3 % случаев [55, 81, 135, 136]. Такие цифры послеоперационных осложнений, объясняются спецификой, таких операций, которые предусматривают удаление больших объемов тканей органа с прилежащими лимфатическими сосудами единым блоком, высокой травматичности, частым нарушением регионального лимфоотока вследствие иссечения лимфатических коллекторов, что создает условия для развития и генерализации инфекции и ослаблению иммунитета. Кроме того, неоадъювантное лечение (полихимиотерапия, лучевая терапия) также ослабляет иммунные механизмы защиты пациенток [111, 112, 113, 133, 144, 166, 167, 270, 283, 287]. После радикальной мастэктомии у больных развивается вторичный иммунодефицит, пик которого приходится на 2-3 сутки послеоперационного периода и зависит, главным образом, от характера оперативного вмешательства и/или от степени исходной иммуно-компрометированности больной [33, 125, 140]. Наличие сопутствующей' патологии (ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишемиче-ской болезни сердца, хронического холецистита и др.), а также пожилой возраст пациенток и наличие очагов хронической инфекции, являются отягощающими факторами, определяющими выраженность послеоперационного иммунодефицита и, как следствие, высокий риск развития инфекционных осложнений [23]. Развившиеся послеоперационные осложнения затягивают первичное заживление раны, увеличивают койко-день, не позволяют продолжить комплексное лечение, нарушают качество жизни, что неблагоприятно сказывается на дальнейшем прогнозе заболевания. Это и определяет важность разработки и внедрения в практику современных методик профилактики послеоперационных инфекций в хирургии молочной железы [21, 20, 46, 59, 63,60, 56,107,147, 149, 152,172].

Определенные перспективы в области улучшения результатов хирургического лечения по поводу новообразований молочной железы в настоящее время связывают с воздействием на длительную лимфоррею, самое часто встречаемое осложнение после радикальной мастэктомии, достигающее по мнению различных авторов до 90%, при помощи использования новых методик оперативного вмешательства и определенных лекарственных препаратов. К сожалению, в доступной нам литературе мы не нашли работ отражающих местную деструктивно-воспалительную реакцию в ближайшем послеоперационном периоде у больных после радикальной мастэктомии и посвященных методикам, направленным на коррекцию течения деструктивно-воспалительного процесса у данной категории больных. Это и определило актуальность и цель настоящего исследования.

Цель исследования: изучить особенности проявлений системного и местного деструктивно-воспалительного процесса у больных после радикальной мастэктомии и влияние разработанного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности проявлений системного и местного деструктивно-воспалительного процесса у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при стандартном лечении.

2. Изучить активность системного и местного деструктивно-воспалительного процесса у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при введении в регион микроциркуляции комплекса лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами.

3. Разработать метод профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений и изучить его эффективность в ближайшем послеи операционном периоде у больных после радикальной мастэктомии в сравнении со стандартным лечением.

Научная новизна:

Впервые установлено, что о характере воспалительной реакции можно судить по изменениям в раневом отделяемом (лимфе), что подтверждается характерными для воспалительного процесса изменениями цитологического состава, провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, а также лакто-феррина и аутоантител к антигенам нативной ДНК лимфы у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при стандартном и предложенном методе лечении и эти данные в большей степени, чем в сыворотке крови отражают характер активности воспаления.

Выявили, что повышение количества нейтрофильных лейкоцитов до 15,1+2,18 в поле зрения; макрофагов с включениями гемосидерина - 5,3+3,13 в поле зрения в первые послеоперационные сутки и незначительное снижение этих показателей к седьмым суткам, доказывает наличие активного деструктивно - воспалительного процесса по данным исследования лимфы, и сохранении его активности к седьмым суткам послеоперационного периода, что предполагает возможность развития послеоперационных осложнений.

Впервые установлено, что судить о характере активности воспаления у больных после радикальной мастэктомии в раннем послеоперационном периоде можно по изменениям провоспалительных цитокинов, лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной ДНК в лимфе. Полученные данные позволили сделать вывод, что в 1-е сутки послеоперационного периода при стандартном лечении проявления воспаления объективно выражены значительно сильнее по данным исследования в лимфе, чем в крови и что активность деструктивно-воспалительного процесса еще сохранялась к 7-м суткам, что является фактором риска развития послеоперационных осложнений.

Впервые установлено, что использование в комплексной схеме ведения послеоперационного периода пациенток после радикальной мастэктомии препарата Глутоксим приводит к значительному уменьшению активности деструктивно-воспалительного процесса и риска послеоперационных осложнений.

Научно-практическая значимость работы:

Разработан диагностический алгоритм, позволяющий выявить в ближайшем послеоперационном периоде на системном (в крови) и местном (в лимфе) уровне деструктивно-воспалительный процесс и дифференцированно воздействовать на имеющиеся нарушения и нормализовать местную деструктивно-воспалительную реакцию.

При использование предложенного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений, удалось снизить активность воспаления, что позволило сократить послеоперационные осложнения на 22,9%, и полностью предотвратить развитие длительной более 1 месяца лимфорреи по сравнению с результатами, полученными при стандартном методе лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Исследование раневого отделяемого из послеоперационной раны, в котором по составу доминирует лимфа, позволяет в большей степени судить о характере воспалительного процесса в зоне оперативного вмешательства после радикальной мастэктомии, чем исследование сыворотки крови.

2. Введение в регион микроциркуляции комплекса лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами, вызывает изменение цитокинового профиля, содержания лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной ДНК в раневом отделяемом (лимфе), свидетельствующее о значительном уменьшении активности деструктивно-воспалительного процесса и риска послеоперационных осложнений у больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде.

3. Использование в комплексной схеме ведения послеоперационного периода пациенток после радикальной мастэктомии, предложенного метода профилактики длительной лимфорреи и инфекционных осложнений, продемонстрировало более высокую, чем стандартный метод лечения эффективность, о чем свидетельствовали: сокращение сроков лимфореи в 2,7 раза; нормализация деструктивно-воспалительных реакций в раннем послеоперационном периоде; уменьшение риска послеоперационных осложнений на 22,9%; возможность начать в положенные сроки адьювантную полихимиотерапию; сокращение койко-дней в 2 раза.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы» (г. Томск, 2008 г.); на научно-практической межрегиональной конференции с международным участием «Паллиативная помощь в онкологии» (г. Кемерово, 2009 г.); на научно-практической IV региональной конференции молодых ученых-онкологов им. Академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2009 г.); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (г. Барнаул, 2009 г.); на III съезде хирургов Сибири и Дальнего востока (г. Томск, 2009 г.); на V региональной конференции молодых ученых-онкологов им. Академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2010 г.); на международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Тайланд, 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, получена приоритетная справка заявки на изобретение № 2010144928 от 02.11.2010 «Способ профилактики гнойно-септических осложнений после радикальной мастэктомии».

Внедрение в учебный и лечебный процессы.

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедры онкологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России (раздел хирургическое лечение рака молочной железы) и научно-практическую деятельность Государственного бюджетного учреждения здравоохранения новосибирской области «Новосибирского областного онкологического диспансера» (ГБУЗ НСО «НООД»).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 191 странице печатного текста, иллюстрирована 38 таблицами, 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (324 источника, из них 173 отечественных и 151 зарубежных авторов). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

ВЫВОДЫ

1. У больных после радикальной мастэктомии в ближайшем послеоперационном периоде при использовании стандартного метода лечения отмечали высокую активность деструктивно-воспалительного процесса к 1-м суткам, о чем судили по результатам исследования лимфы и крови. Показатели активности воспаления не приходили к нормальным значениям к 7-м суткам послеоперационного периода. Исследование лимфы доказало большую, чем исследование крови информативность для этих целей.

2. Использование разработанного метода профилактики длительной лим-форреи и инфекционных осложнений, в раннем послеоперационном периоде на 7-е сутки приводит к значительному снижению активности деструктивно-воспалительного процесса в послеоперационной ране, что подтверждается значительным снижением концентраций провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, а также острофазового белка лактоферрина, как в раневом отделяемом (лимфе), так и в сыворотке крови, по сравнению с аналогичными величинами в 1-е сутки после операции.

3. Разработанный метод лимфотропной профилактики длительной лим-форреи и инфекционных осложнений является эффективным и безопасным для профилактики длительной лимфорреи и иных осложнений у больных после радикальной мастэктомии, что позволяет сократить сроки лимфорреи в 2,7 раза и полностью предотвратить возможность развития длительной (больше месяца) лимфорреи на 18,7 %, что позволило в установленные сроки начинать адъю-вантную полихимиотерапию, сократить койко-день в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для профилактики ранних послеоперационных осложнений необходимо проводить лимфотропные инъекции в течение 5 дней, за сутки до оперативного лечения, в 1-е послеоперационные сутки и далее 3 раза с интервалом в 24 часа.

Смесь лекарственных препаратов для межостистой лимфотропной инъекции (МЛИ) готовиться ex tempore. В состав комплексной лекарственной смеси, необходимо включать следующие препараты:

- местный анестетик (лидокаин 2% - 1 мл);

- глюкоза 10% до 1 мл.

- физиологического раствора - 4 мл

- Глутоксим 3 % - 2 мл.

Введение осуществлять подкожно в проекцию уровня позвонков Th II -VI в положении пациента на боку с приведенными к животу ногами.

Противопоказанием для проведения МЛИ с Глутоксимом в проекцию уровня позвонков Th II - VI следует считать:

1 - непереносимость какого-либо препарата, входящего в состав лекарственной смеси (при этом допустимо замещение его другим препаратом, принадлежащим к этой же группе);

2 - местные гнойные процессы в области выполнения инъекций.