Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Органосохранное лечение инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

Попов Александр Михайлович

Органосохранное лечение инвазивного рака мочевого пузыря

(14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГУ - Медицинский радиологический научный центр

РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, О.Б. Карякин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, К.М. Фигурин

доктор медицинских наук, профессор Е.И. Велиев

Ведущая организация: Российский научный центр рентгенрадиологии министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

специализированного Ученого Совета Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН

Защита состоится

на заседании

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета

Актуальность проблемы. В структуре онкоурологической заболеваемости рак мочевого пузыря занимает ведущее место. Одной из актуальных проблем остается лечение инвазивных форм этой болезни. Единственным, радикальным методом лечения в этом случае является цистэктомия. Установлено, что не всем больным инвазивным раком мочевого пузыря необходимо полное удаление органа и в определенной группе пациентов можно добиться полной регрессии опухоли, используя консервативные методы лечения. Приоритетной задачей при проведении консервативного лечения является сохранение жизни больных и уже потом - обеспечение ее качества. Предлагаемое пациенту сохранение мочевого пузыря, как вид лечения, не всегда является радикальным, поэтому очень трудно сделать прогноз в отношении дальнейшего развития болезни. Риск сохранения органа связан с возможным рецидивом, развитием регионарных или отдаленных метастазов.

Таким образом, изучение различных сочетаний методов лечения инвазивного рака мочевого пузыря, ставящих задачу контроля над течением болезни и сохранения функционирующего органа, является актуальным. Выбор оптимальной комбинации позволит повысить эффективность лечения, и, возможно, при тщательном отборе пациентов стать альтернативой удалению мочевого пузыря.

Цель исследования. Целью данной работы является повышение эффективности органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря и улучшение качества их жизни. В связи с этим нами были поставлены следующие задачи:

1. Разработать и изучить метод органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, сочетающий трансуретральную резекцию опухоли и химиолучевую терапию.

2. Разработать и изучить метод органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, включающий ТУР, неоадъювантную химиотерапию (Гемзар/Цисплатин) и последующее химиолучевое лечение.

3. Разработать и изучить метод органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, включающий неоадъювантную химиотерапию (Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин) с последующей химиолучевой терапией.

4. Изучить побочные реакции и поздние осложнения разработанных вариантов органосохранного лечения.

5. Изучить влияние различных факторов на отдаленные результаты органосохранной терапии больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Научная новизна исследования. Научная новизна исследования заключается в разработке и изучении новых методов органосохранного лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Впервые в схемы "консервативного" лечения введены комбинации химиопрепаратов Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин.

Практическая значимость работы. На основании полученных данных разработаны новые более эффективные варианты консервативного лечения больных раком мочевого пузыря в стадии Разработанные и

изученные методы являются альтернативой радикальной цистэктомии у части больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Определена оптимальная последовательность этапов комбинированного лечения в различных группах пациентов. Разработана стратегия органосохранной терапии в зависимости от местного распространения первичного очага, нарушения функции почек в связи с опухолью, степени дифференцировки злокачественных клеток.

Полученные результаты позволяют широко использовать методы органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Публикация резудьтатов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Основные положения работы доложены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (2003 г., Россия, Обнинск), XIX конгрессе Европейской ассоциации урологов

(2004 г., Австрия, Вена), Ш съезде онкологов и радиологов СНГ (2004 г., Белоруссия, Минск).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу изложения результатов работы, анализ проведенного исследования, заключение, выводы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 20 рисунками. Список литературы содержит 97 наименований источников, в том числе 14 отечественных и 83 зарубежных авторов.

Общая характеристика собственного материала. Набор пациентов в данной работе осуществлялся с 1998 по 2003 годы. Первоначально больным инвазивным раком мочевого пузыря проводили органосохранное лечение, состоящее из трансуретральной резекции опухоли и сочетанной химиолучевой терапии. С появлением в клинической практике высокоэффективных химиопрепаратов в отношении переходно-клеточного рака (гемцитабин, таксаны), появилась возможность формирования новых схем комбинированной терапии инвазивного рака мочевого пузыря. В 2000 году были разработаны и применяются варианты органосохранного лечения, сочетающие вышеуказанные методы и системную химиотерапию - Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин.

В настоящее исследование включали пациентов с впервые установленным диагнозом инвазивного рака мочевого пузыря. С момента поступления больного проводилось полное клиническое обследование, направленное на выявление распространенности основного заболевания и оценку тяжести сопутствующей патологии. Для определения стадии болезни согласно категориям TNM (5-ое издание TNM, 1997 год) обязательным являлось выполнение цистоскопии с биопсией, УЗИ, рентгенографии органов грудной клетки, экскреторной урографии, компьютерной томографии малого таза.

Всего в настоящее исследование включено 106 больных раком мочевого пузыря в стадии Тга^аГ^оМф. Среди них было 89 мужчин, 17 женщин. Средний возраст больных в группе составил 60 лет. Сопутствующая патология была диагностирована у 69 (65%) пациентов. В основном, преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы, которые выявлены у 53 (50%) больных, у 8 (7,5%) - обнаружена патология желудочно-кишечного тракта, у 5 (4,7%) -заболевания органов дыхания и у 3 (2,8%) - мочекаменная болезнь. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных

Признак Всего

Количество больных, 106 (89/17)

(муж/жен)

Средний возраст 60 лет

Сопутствующая патология 69(65%)

Стадия "Т": Т2а 31 (29,2%)

т2, 28 (26,4%)

Т3а 31 (29,2%)

Тз, 12(11,3%)

Т<а 4 (3,7%)

Функция почек: сохранена 81 (76,4%)

нарушена 25 (23,6%)

Переходно-клеточный рак 106 (100%)

Степень дифференцировки: 17 (16%)

о2 44 (41,5%)

45 (42,5%)

Согласно местному распространению опухоли больных распредели следующим образом: у 59 (55,6%) пациентов - заболевание было ограничено стенкой мочевого пузыря (Ги-гвХ у 31 (29,2%) больного - имелась микроинвазия паравезикальной клетчатки (Тза) и у 16 (15%) - выявлено макроскопическое прорастание стенки органа или инвазия предстательной железы (Т^).

Нарушение оттока мочи, связанное со сдавлением одного из устьев мочеточника опухолью, было у 25 (23,6%) пациентов. После установления диагноза и перед началом специфического лечения восемнадцати (16,9%) из них, выполнена чрескожная пункционная нефростомия под ультразвуковым контролем. У двоих больных по результатам обследования, выявлена гидронефротическая трансформация с одной из сторон. У пятерых - умеренная пиелоэктазия, которая нормализовалась после начала противоопухолевого лечения.

Во всех случаях гистологически верифицирован переходно-клеточный рак. Высокодифференцированные опухоли (в)) были лишь у 17 (16%) больных, в остальных случаях новообразования состояли из умеренно-, низко- и недифференцированных клеток (02-4).

В исследовании применялись три схемы органосохранной терапии больных инвазивным раком мочевого пузыря.

I группа. ТУР + химиолучевая терапия.

Данный вариант органосохранного лечения применялся преимущественно у больных с солитарными новообразованиями, где имелась возможность удаления экзофитной части опухоли во время трансуретральной резекции. В группу не включались пациенты с локализацией инфильтративного образования в области передней стенки мочевого пузыря. Это было связано с опасностью внутрибрюшинной перфорации и травмой внутренних органов в ходе эндоскопического вмешательства.

Лечение начиналось с выполнения трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря. Следующим этапом проводился курс дистанционной лучевой терапии на область мочевого пузыря, в течение которого дважды вводился химиопрепарат, обладающий радиосенсибилизирующими свойствами. Схема лечения представлена на рисунке 1.

ТУР ДЛТ СОД бОГр

Цисплатин Цисплатин

100 мг/м2 100 мг/м2

Рисунок 1. Схема комбинированного лечения (трансуретральная резекция + сочетанная химиолучевая терапия) больных инвазивным раком мочевого пузыря)

В период химиолучевого лечения проводили антибактериальную терапию сопутствующего цистита, пиелонефрита. Выполняли мероприятия, направленные на поддержание нормальной функции толстого кишечника (профилактика диареи, запоров, ректальные микроклизмы). В случае возникновения осложнений проводили симптоматическую терапию. Выраженность побочных эффектов регистрировали согласно "общим критериям токсичности", разработанным Национальным институтом рака США (Common Toxicity Criteria, version 2.0). Когда проводимое лечение лучевых реакций в период химиолучевой терапии было малоэффективным, решался вопрос о прерывании облучения. Срок перерыва определяли индивидуально и он зависел от общего состояния и динамики местной реакции со стороны мочевого пузыря или прямой кишки. После достижения запланированной суммарной очаговой дозы больных выписывали под наблюдение онколога по месту жительства с последующим контрольным обследованием через 3 месяца.

П группа. ТУР + 2 курса химиотерапии + химиолучевая терапия

Показанием для назначения этого метода органосохранной терапии являлось наличие опухоли (наибольший размер которой не превышал 5 см), располагающейся в пределах органа или с наличием микроинвазии окружающей клетчатки (предстательной железы). Исключали пациентов с локализацией опухоли в области передней стенки мочевого пузыря. Схема лечения представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Схема комбинированного лечения (трансуретральная резекция, 2 курса химиотерапии, сочетанная химиолучевая терапия) больных инвазивным раком мочевого пузыря).

Лечение, как и в предыдущей группе, начинали с трансуретральной резекции экзофитного компонента опухоли. В послеоперационном периоде больным проводили 2 курса системной химиотерапии по схеме Гемзар/Цисплатин и сочетанную химиолучевую терапию по радикальной программе. Контрольное обследование после завершения лечения выполнялось с трехмесячным интервалом.

Ш группа. 3 курса химиотерапии + химиолучевая терапия.

Данный вариант комбинированного лечения применялся у больных с опухолями более 5 см, либо в случае мультифокального поражения мочевого пузыря.

Лечение состояло из ряда последовательных этапов. Схема лечения представлена на рисунке 3.

Тах/Ск \

полная регрессия /

3 курса ПХТ

контрольное обследование

частичная регрессия

\

химиолучевая терапия

химиолучевая

терапия/

цистэктомия

Сега/С« стабилизация —► цистэктомия

Tax/Cis - Таксотер/Цисплатин, Gem/Cis - Гемзар/Цисплатин. Рисунок 3. Схема комбинированного лечения (3 курса неоадъювантной химиотерапии + сочетанная химиолучевая терапия) больных инвазивным раком мочевого пузыря. Первоначально всем пациентам назначали три курса системной полихимиотерапии. Продолжительность химиотерапевтического лечения была выбрана по двум основным причинам. Во-первых, этого было достаточно для оценки эффективности данного метода и принятия решения о возможности продолжения органосохранного лечения. Во-вторых, проведение большего количества циклов опасно формированием резистентности опухоли и последующим развитием прогрессирования болезни. Применяли две схемы: Гемзар/Цисплатин и Таксотер/Цисплатин.

Целью неоадъювантной химиотерапии являлось:

1. Уменьшение объема опухоли.

2. Воздействие на возможные микрометастазы, не определяемые лучевыми методами диагностики

Через 3-4 недели после завершения химиотерапии больных госпитализировали для обследования и продолжения лечения. В случае полной регрессии (ПР) заболевания проводили дистанционную лучевую терапию с сочетанным введением цисплатина по той же методике, что и в предыдущей группе. Консервативное лечение также могло быть назначено больным, у

которых по данным УЗИ, компьютерной томографии и цистоскопии не визуализировалось опухолевых образований, но биопсия из ложа опухоли выявляла микроочаги переходно-клеточного рака. То есть, микроскопическое наличие опухоли после неоадъювантной химиотерапии не являлось противопоказанием к проведению консервативного лечения. Решение о продолжении органосохранной терапии, принималось совместно с пациентом, после обсуждения возможных вариантов лечения и прогноза. При наличии макроскопически определяемых остаточных образований больным рекомендовали удаление мочевого пузыря. Противопоказанием к выполнению радикальной цистэктомии являлась тяжелая сопутствующая патология или отказ от оперативного вмешательства. Таким больным Проводили химиолучевую терапию. После завершения лечения наблюдение осуществляли с трехмесячным интервалом.

Во всех группах непосредственные результаты лечения оценивали через 3 и 6 месяцев после его окончания. При посещении подробно изучали жалобы пациентов. Регистрировали частоту, болезненность мочеиспускании, наличие примеси крови в моче, количество выделяемой мочи за одно мочеиспускание. Данные критерии служили косвенным признаком эффективности проведенной терапии, а также позволяли уточнить характер и выраженность побочных реакций, развившихся после комбинированного воздействия.

Для определения объективной регрессии опухоли обязательным являлось пальцевое ректальное исследование, УЗИ, компьютерная томография малого таза, цистоскопия с биопсией.

Все пациенты, достигшие полной регрессии опухоли через три месяца после завершения органосохранного лечения, оставались под наблюдением. Выявление остаточной опухоли являлось показанием к продолжению лечения. В случае одиночного поверхностного резидуального образования больным выполняли трансуретральное вмешательство с последующей химиотерапией. В ситуации, когда имелась остаточная опухоль без четких границ с признаками

инвазивного роста, пациентам предлагали "спасительную" цистэктомию. Однако, при наличии противопоказаний к операции или отказе от удаления мочевого пузыря, больным назначали системную химиотерапию.

Наблюдение за больными после органосохранного лечения осуществляли через каждые 3 месяца в течение первых двух лет, через 6 месяцев на третьем году и затем ежегодно. В случае наличия остаточной опухоли, рецидива или прогрессирования болезни этот график менялся в связи с клинической ситуацией. Помимо оценки проявлений основного заболевания во время контрольных осмотров выполняли анализ поздних лучевых реакций. Оценку побочных реакций выполняли согласно шкале поздних лучевых осложнений разработанной радиотерапевтической онкологической группой и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Scheme).

Результаты исследования. В работе использовали три варианта органосохранной терапии. Длительность наблюдения больных в группах позволила рассчитать трехлетнюю выживаемость. Ниже, в таблице 2, представлены отдаленные результаты органосохранной терапии.

Таблица 2

Отдаленные результаты органосохранного лечения

Вид лечения Количество больных Трехлетняя выживаемость

общая скорректированная

I. ТУР + химиолучевая терапия 37 56,1% 63,7%

П. ТУР + 2 курса ПХТ + химиолучевая терапия 31 83,3% 83,3%

Ш. 3 курса ПХТ + химиолучевая терапия 33 61,7% 73,4%

Все группы 101 66,2% 75,9%

Полученные данные демонстрируюг эффективность всех вариантов органосохранного лечения. Следует отметить, что показатели трехлетней общей и скорректированной выживаемости во II группе превосходят аналогичные показатели в группах I и III. Был проведен сравнительный анализ результатов лечения в I и II группах. Во второй когорте комбинированное лечение назначалось больным, у которых наибольший размер опухоли не превышал 5 см. Тем не менее, эти группы были сопоставимы по местному распространению опухоли. Принципиальным отличием второй представленной схемы, являлось использование химиотерапии Гемзар/Цисплатин после ТУР первичного очага. Проведение системной химиотерапии в этой ситуации предполагало воздействие на экзофитную часть опухоли и снижение риска метастазирования после эндоскопической хирургии.

Выявлено статистически достоверное преимущество общей выживаемости во II группе, по сравнению с пациентами I группы. Показатели скорректированной выживаемости отличаются недостоверно. Однако, имеется тенденция к увеличению продолжительности жизни больных, которым после ТУР проводилось 2 курса системной химиотерапии Гемзар/Цисплатин.

Высокая эффективность консервативного лечения в третьей исследуемой группе обусловлена чувствительностью опухоли к неоадъювантной химиотерапии. Контрольное обследование после ее окончания выявило полную регрессию опухоли у 11 (28,9%) больных, и у 8 (21%) пациентов зарегистрирована выраженная частичная регрессия (микроочаги переходно-клеточного рака). Последующая химиолучевая терапия позволила добиться трехлетней скорректированной выживаемости 73,4%.

Осложнения органосохранного лечения во II и III группах отличались от таковых в I группе наличием побочных эффектов, связанных с проведением неоадъювантной химиотерапии. Клинически значимой явилась гематологическая токсичность в виде нейтропении II-IV степени и тромбоцитопении II-III степени, зарегистрированных у 22-35% и 10-19%

пациентов, соответственно. Сравнение побочных эффектов химиолучевой терапии не выявило значительных различий между исследуемыми когортами. Частота дизурии II-III степени колебалась в пределах 6,1-10,8%. Случаи ректитов II степени были единичными, их количество не превышало 5,4% в группе.

Таким образом, представленные комбинации органосохранной терапии характеризуются удовлетворительной переносимостью. Побочные эффекты обратимы и исчезают при назначении корригирующего лечения.

Поздние осложнения были представлены лучевыми повреждениями мочевого пузыря. Их число отличалось в исследуемых группах. В первой группе процент лучевых циститов II-IV степени был выше. У четверых больных зафиксировано формирование поздних лучевых язв, и в одном случае - сморщивание мочевого пузыря. Во второй группе только у 2 пациентов отмечены поздние осложнения II-III степени тяжести. В третьей группе их не оказалось. Приведенные данные суммированы в таблице 3.

Таблица 3

Поздние осложнения после химиолучевой терапии

Степень тяжести Группа 1 Группа 2 Группа 3

II ' ' 4 !" j ' -

Ш - 1 -

IV 1 - -

Всего: 5 (13,5%) 2 (6,5%) -

Большее количество поздних осложнений в первой группе, по-видимому, связано с выполнением трансуретральной резекции опухоли непосредственно перед проведением химиолучевой терапии. В этой ситуации облучение начиналось на фоне воспалительных изменений в нижних мочевыводящих путях, которые были спровоцированы эндоскопическим вмешательством и наличием раневой поверхности после его выполнения. Очевидно, что

добавление неоадъювантной химиотерапии (Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин) в схемы органосохранного лечения не увеличивает количество поздних осложнений.

В работе оценено влияние различных критериев на выживаемость больных после органосохранной терапии. С этой целью объединены все три группы пациентов. Объединенная когорта, в которой проведено органосохранное лечение, состоит из 101 больного. В связи с тем, что большинство из этих пациентов наблюдаются в течение 36 месяцев, сравнение эффективности лечения в подгруппах по указанным критериям проводилось на этом временном промежутке. Общая характеристика больных по изучаемым прогностическим критериям представлена в таблице 4.

Таблица 4

Характеристика больных по факторам прогноза

Изучаемый параметр Группа I Группа II Группа Ш Всего:

Стадия "Т": Т2а- Т26 25 22 10 57 (56,4%)

Тза" Т4а 12 9 23 44 (43,6%)

Степень

дифференцировки: 4 6 6 16 (15,8%)

о2 11 14 16 41 (40,6%)

22 11 И 44 (43,6%)

Функция почек: сохранена 29 25 25 79 (78,2%)

нарушена 8 6 8 22 (21,8%)

Степень регрессии: полная 21 21 19 61 (60,5%)

частичная 10 10 14 34 (33,6%)

стабилизация 6 - - 6(5,9%)

Согласно показаниям для проведения органосохранной терапии в исследование включены больные раком мочевого пузыря в стадии Тга-Т^МоМо. Для изучения

влияния местного распространения опухоли на эффективность проведенного лечения были сформированы две группы пациентов. В первую вошли больные, у которых опухоль ограничена стенкой мочевого пузыря (Тга- Тгб), во вторую -с распространением болезни за пределы органа (Тза-Т4а). Оценку прогностической значимости степени дифференцировки проводили в группах пациентов с высоко дифференцированными умеренно

дифференцированными низко- и недифференцированными опухолями

Также в работе оценена зависимость отдаленных результатов лечения от наличия нарушения оттока мочи, вследствие сдавления устья мочеточника опухолью и степени регрессии опухоли. Результаты статистического анализа приведены в таблице 5.

Таблица 5

Влияние факторов прогноза на выживаемость

Многофакторный анализ показал, что только степень регрессии опухоли, выявленная через три месяца после комбинированного лечения, является прогностически значимым критерием. Достоверного влияния функции почек на эффективность органосохранной терапии, по данным множественного регрессионного анализа, не получено.

Таким образом, наиболее эффективным вариантом органосохранного лечения является комбинация - ТУР + 2 курса химиотерапии Гемзар/Цисплатин + химиолучевая терапия. В случае множественного инвазивного поражения мочевого пузыря полная регрессия опухоли после неоадъювантной химиотерапии может являться критерием отбора для "консервативного" лечения. Побочные эффекты комбинированного лечения, сочетающего ТУР, химио-, лучевую терапию, обратимы и корригируются назначением соответствующего лечения. Количество поздних осложнений не превышает 7%.

При планировании органосохранной терапии предпочтительно отбирать больных раком мочевого пузыря в стадии не имеющим нарушения

почечной функции в связи с опухолью. Полная регрессия опухоли после завершения комбинированного лечения является независимым фактором благоприятного прогноза. Выводы.

1. Органосохранное лечение, проведенное согласно разработанным методикам, у больных раком мочевого пузыря в стадии позволило достичь трехлетней скорректированной выживаемости равной 75,9%. Мочевой пузырь без признаков опухоли сохранен у 58,4% пациентов, со средним сроком наблюдения-40,1 месяца.

2. Органосохранное лечение с использованием трансуретральной резекции и сочетанной химиолучевой терапии позволяет добиться трех- и пятилетней скорректированной выживаемости - 63,7 и 62,9%, соответственно.

3. Введение неоадъювантной химиотерапии Гемзар/Цисплатин в схему органосохранного лечения (ТУР + 2 курса химиотерапии Гемзар/Цисплатин

+ химиолучевая терапия) увеличивает продолжительность жизни больных инвазивным раком мочевого пузыря. Скорректированная трехлетняя выживаемость в этом случае составляет 83,3%.

4. Комбинированнное лечение, состоящее из неоадъювантной химиотерапии (Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин) и сочетанного химиолучевого воздействия, позволяет достичь трехлетней скорректированной выживаемости - 73,4%.

5. В результате проведенного анализа результатов наиболее подходящими для органосохранного лечения являются пациенты в стадии T^-TjeNoMo, с солитарными опухолями, размером до 5 см, отсутствием нарушения функции почек.

6. Пациенты с частичной регрессией и стабилизацией роста опухоли имеют худший прогноз и выживаемость по сравнению с больными, у которых отмечена полная регрессия опухоли, в результате органосохранного лечения.

7. Сочетание хирургического и химиолучевого лечения, как вариантов органосохранной тактики, не повышает количество непосредственных побочных реакций. Поздние осложнения развиваются не более чем в 7% случаев.

Список опубликованных работ.

1. Попов A.M., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря //Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М., 2001. С. 147-153.

2. Попов A.M., Карякин О.Б. Лучевые реакции больных инвазивным раком мочевого пузыря после комплексного лечения //Диагностика и комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря: Тезисы научно-практической конференции. М., 2002. С.16-17.

3. Попов A.M., Карякин О.Б. Варианты органосохранного лечения инвазивного рака мочевого пузыря //Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Обнинск, 2003. С.128.

4. Карякин О.Б., Свиридов П.В., Попов A.M. Химиотерапия местнораспространенного и распространенного рака мочевого пузыря //Материалы Ш съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть I. Минск, 2004. С.161-163.

5. Попов A.M., Карякин О.Б. Органосохранное лечение инвазивного рака мочевого пузыря //Российский онкологический журнал (принята к печати).

6. Попов A.M., Карякин О.Б. Варианты органосохранного лечения инвазивного рака мочевого пузыря //Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике: Материалы научно-практической конференции. М., 2004. С. 166.

7. Karyakin О, Popov A. Conservative treatment of invasive bladder cancer //European Urology (Supplements). 2004. V.3, N.2. P.178

Подписано к печати 24.12.2004. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Печ. л. 1,04. Тираж 100 экз. Заказ № 17.

Отпечатано в ГУ ВНИИГМИ-МЦД. г. Обнинск, ул. Королева, 6.

г

í

•'/ г »

w г» •

У

n MÏp'flfe-

В структуре онкологической заболеваемости, по данным на 2000 год, на долю рака мочевого пузыря в РФ приходится 4,4% у мужчин и 1,1% у женщин [4]. Наиболее часто заболевание встречается в возрасте 50-70 лет [12]. Основной гистологической формой этой опухоли является переходно-клеточный рак, который определяется в 90% случаях. Оставшиеся 10% новообразований мочевого пузыря составляют: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, саркомы различного происхождения [7].

Одной из актуальных проблем остается лечение инвазивных и местнораспространенных форм этой болезни. Единственным, радикальным методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря является цистэктомия. В крупных сериях, число ранних послеоперационных осложнений составляет 10-28%), послеоперационная летальность - 2-3% [39,81]. Общая 5- и 10-летняя выживаемость после удаления мочевого пузыря для всех стадий составляет 52-66% и 43-46%, соответственно [21,30,36,51,81]. Стадия опухоли и поражение лимфоузлов являются независимыми факторами прогноза. К сожалению, не смотря на наличие таких высокоинформативных методов исследования как КТ, ЯМР, различия клинического и патологоанатомического стадирования довольно существенны. Ошибка при установлении клинического диагноза встречается в 45-70% случаев [39,63], что в значительной степени влияет на течение болезни, ухудшая прогноз.

Рак мочевого пузыря - болезнь относительно пожилого возраста, и не всем больным возможно выполнение радикальной цистэктомии из-за сопутствующей патологии. Многие пациенты, информированные о полном удалении органа, отказываются от данного вида лечения. Все вышеуказанное, а также неполное удовлетворение качеством жизни после удаления мочевого пузыря диктует необходимость поиска альтернативных вариантов лечения.

Изучение данной проблемы ведется уже давно. Установлено, что не всем больным инвазивным раком мочевого пузыря необходимо полное удаление органа и в определенной группе пациентов можно добиться полной регрессии опухоли, используя "консервативные" методы лечения [5,8,25,31,55,65]. Критериями отбора для органосохранного лечения, по данным Shipley и соавт. [76], являются: стадия рака мочевого пузыря Т2а-T3aN0Mo; отсутствие нарушения почечной функции в связи с опухолью; возможность трансуретрального удаления экзофитной части новообразования. Приоритетной задачей при проведении консервативного лечения является сохранение жизни больных и уже потом обеспечение ее качества. Предлагаемое пациенту сохранение мочевого пузыря, как вид лечения, не всегда является радикальным, поэтому очень трудно сделать прогноз в отношении дальнейшего развития болезни. Риск сохранения органа связан с возможным рецидивом, развитием регионарных или отдаленных метастазов.

В настоящее время существуют различные варианты органосохранной терапии. Условно их можно разделить на две части. Первую составляют ТУР, резекция мочевого пузыря, дистанционная лучевая терапия. Вторая группа -различные комбинации вышеуказанных методов в сочетании с химиотерапией и/или брахитерапией.

Таким образом, изучение различных сочетаний методов лечения инвазивного рака мочевого пузыря, ставящих задачу контроля над течением болезни и сохранения функционирующего органа, является актуальным. Выбор оптимальной комбинации позволит повысить эффективность лечения, и возможно, стать альтернативой удалению мочевого пузыря.

Цель исследования.

Целью данной работы является повышение эффективности органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря и улучшение качества их жизни.

Задачи исследования:

1. Разработать и изучить метод органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, сочетающий трансуретральную резекцию опухоли и химиолучевую терапию.

2. Разработать и изучить метод органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, включающий ТУР, неоадьювантную химиотерапию (Гемзар/Цисплатин) и последующее химиолучевое лечение.

3. Разработать и изучить метод органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря, включающий неоадьювантную химиотерапию (Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин) с последующей химиолучевой терапией

4. Изучить побочные реакции и поздние осложнения разработанных вариантов органосохранного лечения.

5. Изучить влияние различных факторов на отдаленные результаты органосохранной терапии больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Научная новизна исследования.

Научная новизна исследования заключается в разработке и изучении новых методов органосохранного лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Впервые в схемы "консервативного" лечения введены схемы химиотерапии Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин.

Практическая значимость работы.

На основании полученных данных разработаны новые более эффективные варианты "консервативного" лечения больных раком мочевого пузыря в стадии Тга-4а^Мо. Разработанные и изученные методы явитляются альтернативой радикальной цистэктомии у части больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Определена оптимальная последовательность этапов комбинированного лечения в различных группах пациентов. Разработана стратегия органосохранной терапии в зависимости от местного распространения первичного очага, наличия пиелокаликоэктазии в связи с опухолью, степени дифференцировки опухолевых клеток.

Полученные результаты позволяют широко использовать методы органосохранного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные методы органосохранного лечения применяются в урологическом отделении МРНЦ РАМН.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Основные положения работы доложены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (2003 год, г.Обнинск), XIX конгрессе Европейской ассоциации урологов (2004 год, г.Вена), III съезде онкологов и радиологов СНГ (2004 год, г.Минск).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу изложения результатов работы, анализ проведенного исследования, заключение, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 20 рисунками.

Выводы.

1. Органосохранное лечение, проведенное согласно разработанным методикам, у больных раком мочевого пузыря в стадии Т2а-Т4аМоМо позволило достичь трехлетней скорректированной выживаемости равной 75,9%. Мочевой пузырь без признаков опухоли сохранен у 58,4% пациентов, со средним сроком наблюдения - 40,1 месяца.

2. Органосохранное лечение с использованием трансуретральной резекции и сочетанной химиолучевой терапии позволяет добиться трех- и пятилетней скорректированной выживаемости - 63,7 и 62,9%, соответственно.

3. Введение неоадъювантной химиотерапии Гемзар/Цисплатин в схему органосохранного лечения (ТУР + 2 курса химиотерапии Гемзар/Цисплатин + химиолучевая терапия) увеличивает продолжительность жизни больных инвазивным раком мочевого пузыря. Скорректированная трехлетняя выживаемость в этом случае составляет 83,3%.

4. Комбинированнное лечение, состоящее из неоадъювантной химиотерапии (Гемзар/Цисплатин, Таксотер/Цисплатин) и сочетанного химиолучевого воздействия, позволяет достичь трехлетней скорректированной выживаемости - 73,4%.

5. В результате проведенного анализа результатов, наиболее подходящими для органосохранного лечения являются пациенты в стадии Т2а-Т2б^М0, с солитарными опухолями, размером до 5 см, отсутствием нарушения функции почек.

6. Пациенты с частичной регрессией и стабилизацией роста опухоли имеют худший прогноз и выживаемость по сравнению с больными, у которых отмечена полная регрессия опухоли, в результате органосохранного лечения.

7. Сочетание хирургического и химиолучевого лечения, как вариантов органосохранной тактики не повышает количество непосредственных побочных реакций. Поздние осложнения развиваются не более чем в 7% случаев.