Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и совершенствование диагностики его рецидивов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.40
Автореферат диссертации по медицине на тему Органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и совершенствование диагностики его рецидивов
На правах рукописи
ГУМЕНЕЦКИЙ Дмитрий Васильевич
ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ ЕГО РЕЦИДИВОВ
14.00.40 - урология 2 2 ОКТ ''ТО
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2009
003480873
Работа выполнена на кафедре урологии и андрологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Муниципальном учреждении здравоохранения Челябинской городской клинической больнице №6.
Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Николай Иванович Тарасов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, Матвеев Всеволод Борисович доктор медицинских наук, профессор, Борисов Владимир Викторович
Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Российская государственная медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится "_"_2009 г.
в_ час на заседании Диссертационного совета Д 208.056.01 при ФГУ
«Научно-исследовательский институт урологии» Росмедтехнологий. (105425, Москва, ул. 3" Парковая, д. 51).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Научно-исследовательского института урологии Росмедтехнологий.
Автореферат разослан "_"_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
Т.С.Перепанова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность пробле.мы.
Рак мочевого пузыря (РМП) составляет около 4% всех злокачественных новообразований и занимает 2 место по частоте после рака простаты среди онкоурологических заболеваний [Н.А.Лопаткин, 2003]. Ежегодно в мире регистрируется до 200 тыс. новых случаев рака мочевого пузыря и за последние 10 лет прирост таких больных в России составил 58,6% [О.И. Аполихин, 2007].
Хирургическое лечение мышечно-инвазивиых. форм рака мочевого пузыря и диагностика рецидивов остаются сложными и актуальными проблемами современной урологии. Пятилетняя выживаемость больных с этой формой рака при стадии Т2 составляет 42-63%, ТЗа- 35-53%, ТЗЬ - 21-32,5%, Т4 - от 0 до 28% [H.A. Лопаткмн, 2003; Б.П. Матвеев, 2003; И.В.Чернышев, 2004]. После оперативного лечения весьма высока частота рецидивов, достигающая 22-67,5% при Т2а-Т3а [О.Б.Карякин,1996; И.В.Чернышев, 2004].
Радикальная тактика лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря заключается в выполнении органоуносящей операции - цистэктомии [Н.А.Лопаткин 2003, Б.П.Матвеев 2003, Mickisch G. 2005]. Но радикальность лечения сопровождается травматичностью, снижением качества жизни, инвалидизацией больных. Число ранних послеоперационных осложнений составляет 10-28%, послеоперационная летальность 2-3% [Gschwend J.E., 2000; Stein J.P., 2001]. Все это определяет повышение интереса к органосохраняющему лечению при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Вместе с тем, возможности разных комбинаций органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря изучены недостаточно. Мало публикаций об эффективности трансуретральной резекции в сочетании с вапоризацией, адыовангной лучевой или химиотерапией. До сих пор вызывают разногласия критерии отбора к органосохраняющим операциям, недостаточно разработаны
вопросы прогнозирования рецидивов, метастазирования и выживаемости при различных вариантах органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
Контроль за эффективностью лечения и диагностикой рецидивов после органосохраняющих операций осуществляется с помощью цистоскопии, которая, являясь инвазивным методом, может сопровождаться осложнениями, а широкое внедрение магнитно-резонансной томографии и флюоресцентной цистоскопии сдерживается недостаточной оснащенностью ими учреждений практического здравоохранения [Н.А.Лопаткин, 2003; А.Г.Мартов, 2008].
Опубликованы отдельные работы по использованию лабораторных методов контроля за эффективностью лечения рака мочевого пузыря с помощью различных опухолевых маркеров [A.C. Переверзев, С.Б. Петров, 2002; Б .П. Матвеев, 2003; Martin G. Fridrich 2002; Moon Y.C. 2005; Mohammad A.Z., 2005]. Маркеры рака мочевого пузыря имеют более высокую чувствительность и низкую специфичность, чем цитологическое исследование мочи [Б.П. Матвеев, 2003; MiyanagaH. 2003; Hong Y.M., 2008]. Однако, исследований, посвященных изучению чувствительности маркеров при выявлении рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после органосохраняющего лечения, в научной литературе мало.
Неудовлетворенность результатами радикальных пособий при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, социальная дезадаптация после цистэктомии, делают актуальным изучение комбинаций различных методов органосохраняющего лечения, а также поиск эффективных, доступных и неинвазивных методов контроля за течением заболевания.
Цель исследования: совершенствование методов лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря со стадией T2a-T2bNxMo и изучение эффективности неинвазивного метода контроля за заболеванием после органосохраняющего лечения.
Задачи исследования:
1. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, анализа осложнений оценить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря T2a-T2bNxMo включающего ТУР опухоли.
2. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, длительности безрецидивного периода, изучить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-T2bNxMo, включающего ТУР с вапоризацией.
3. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, длительности безрецидивного периода, изучить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-T2bNxMo в комбинации: ТУР с адыовантной лучевой терапией .
4. Провести сравнительный анализ результатов вышеперечисленных видов лечения, определить факторы прогноза, в зависимости от клинических вариантов рака (стадия заболевания, степень клеточной анаплазии, мультицентричность роста, топография опухоли).
5. Изучить диагностическую ценность опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) в диагностике инвазивных и поверхностных рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на основании оценки его чувствительности и специфичности.
Научная новизна исследований
Показана эффективность комбинированного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря со стадией T2a-T2bNxMo, включающего ТУР и адьювантную лучевую терапию. Комбинированное лечение имеет преимущества перед ТУР и ТУР вапоризацией по результатам трех- (84,4%) и пятилетней (44,5%) выживаемости, длительности безрецидивного периода (37,8%).
Установлено, что достоверными факторами положительного прогноза но выживаемости больных с мышечно-инвазивиым раком мочевого пузыря являются стадия Т2а, степень клеточной аиаплазии G1-G2, экзофитный рост опухоли, комбинация ТУР с лучевой терапией.
В исследовании доказана высокая чувствительность (84%) и специфичность (92,8%) мочевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) при выявлении рецидивов рака мочевого пузыря в сравнении с аналогичными показателями цитологического исследования осадка мочи (48,0%) и цистоскопии (100%) в мониторинге за заболеванием после органосохраняющих операций.
Практическая значимость.
Применение трансуретральной резекции с вапоризацией для органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии, не превышающей T2a-2bNxMo, у пациентов с противопоказаниями к цистэктомии, позволяет добиваться результатов 3-х и 5-ти летней выживаемости, сравнимой с результатами комбинированного лечения, при меньшем количестве осложнений.
Комбинированное лечение, включающее трансуретральную резекцию и адьювантную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования, способствует достоверному улучшению результатов 3-х и 5-ти летней выживаемости и увеличению безрецидивного интервала в стадии Т2а-T3aNxMo при G1-G2.
Применение опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen), как неинвазивного лабораторного метода, для диагностики инвазивных и поверхностных рецидивов рака мочевого пузыря позволяет повысить эффективность мониторинга за течением заболевания после органосохраняющих операций.
Положения выносимые на защиту
1. Трансуретральная резекция с вапоризацией (ТУР вапоризация) - является эффективной малоинвазивной операцией при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии не превышающей Т2а-T2bNxMo при G1-G2.
2. Комбинированное лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, включающее ТУР и адыовантную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования, способствует достоверному улучшению результатов 3-х и 5-летней выживаемости и увеличению безрецидивного интервала в стадии T2-T3aNxMo при G1-G2.
3. При органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, лабораторный тест UBC II — ELISA ( Urinary Bladder Cancer antigen) является высоко чувствительным и специфичным в диагностике поверхностных и инвазивных рецидивов его после органосохраняющих операций.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на конференции Челябинского регионального отделения Российского общества урологов (2007); межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала (2007); 1-ом Российском конгрессе по эпдоурологии (2008); заседании общества урологов г.Челябинска (2008); межкафедральной конференции кафедр урологии и андрологии ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава, курса урологии ГОУ ВПО Челябинской медицинской академии Росздрава, врачей урологических отделений Челябинских городских больниц №5, №6, №3, Дорожной клинической больницы №1 Южно-Уральской железной дороги 13 марта 2009 года; на заседании научно-коррдинационного совета ФГУ Научно-исследовательский иститут урологии Росмедтехнологий РФ 10 сентября 2009 года.
Внедрение результатов диссертации в практику
Трансуретральная резекция с электровапоризацией, как хирургический эндоскопический метод лечения рака мочевого пузыря, используется в городских клинических больницах №6, №3 г.Челябинска. Определение опухолевого маркера иВС внедрено в работу иммунологической лаборатории и урологического отделения ГКБ №6 г. Челябинска, медицинских центров «Уральский НИИ репродуктивной медицины» и «ДНК клиника».
Связь с планом научных исследований
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава (номер государственной регистрации 0120.0808868).
Публикации по теме диссертации.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 в рецензируемых журналах.
Обьем и структура диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста. Иллюстративный материал представлен 22 таблицами, 19 рисунками и микрофотографиями. Работа состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 71 отечественных и 88 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследовании Основу настоящей работы составили клинические наблюдения за пациентами, которым производилось хирургическое органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря методами трансуретралыюй резекции, трансуретральной резекции с вапоризацией в Челябинской городской клинической больнице
№6 и комбинированное лечение, включающее ТУР и адьювантную лучевую терапию в Челябинском областном онкологическом диспансере в период с 2000 по 2008 год включительно.
Для определения стадии болезни, согласно категориям TNM (5-ое издание TNM, 1997 год), обязательным являлось выполнение цистоскопии с биопсией, пальцевого ректального исследования под наркозом, УЗИ, рентгенографии органов грудной клетки, экскреторной урографии, компьютерной томографии малого таза, радионуклидных методов диагностики. С 2006 года мониторинг за течением заболевания дополнительно осуществляли с использованием мочевого маркера рака мочевого пузыря - Urinary Bladder Cancer antigen (UBC).
Морфологические исследования проводились в лаборатории ГКБ Л«6 и Челябинском областном патологоанатомическом бюро.
Всего в настоящее исследование включено 134 больных раком мочевого пузыря со стадией заболевания T2a-T3aNxMo, с впервые установленным диагнозом мышечно-инвазивиого рака мочевого пузыря, либо рецидивом поверхностного рака мочевого пузыря Т1 с прогрессией по стадии Т. Среди них 112 (83,6%) мужчин, 22 (16,4%) женщины. Средний возраст больных составил 65,7 лет. Сопутствующие и интеркуррентные заболевания диагностированы у 86 (64,2%) пациентов.
Для изучения клинических результатов органосохраняющих хирургических методов лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря все больные разделены на 3 группы. Первую группу (п=43) составили больные с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-T3aNxMo, которым произведены ТУР опухоли мочевого пузыря. Во вторую группу (п=46) вошли пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря T2a-3aNxMo, которым произведена ТУР вапоризация. Третью группу (п=45) составили пациенты с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и стадией T2a-3aNxMo, которым проведено комбинированное лечение в обьеме ТУР + адыовантная лучевая терапия в режиме традиционного или
динамического фракционирования с СОД 60-64 Гр. Особенности роста опухоли в группах больных отражены в таб. 1.
Таблица 1.
Особенности опухолевого роста в сравниваемых группах больных
Количество больных Всего
Новообразования 1-я группа 2-я группа 3-я группа
(ТУР) (ТУР вап-ция (ТУР+ЛТ)
п= 43 п= 46 п= 45 134
Абс. % Абс. % Абс. % Абс.
Первичные 36 83,7 33 74,4 27 60,0 96
Рецидивные 7 16,3 13 25,6 18 40,0 38
Одиночные 28 65,1 26 56,5 16 35,6 70
Множественные 15 34,9 20 43,5 29 64,4 64
Менее 2 см 4 9,3 7 15,0 - - 11
От 2 до 5 см 32 74,4 34 73,9 31 56,0 97
Более 5 см 7 16,3 5 11,1 14 44,0 26
Характер роста:
экзофитный 30 69,8 34 73,9 22 48,9 86
инфильтративный 13 30,2 12 26,1 23 51,1 48
Тип опухоли:
ворсинчатый 28 65,1 32 69,6 28 62,2 88
солидный 15 34,9 14 30,4 17 37,8 46
-подвижная стенка 18 41,9 26 56,5 30 66,7 74
-шейка МП, 25 58,1 20 43,5 15 33,3 60
устьемочеточника
Из представленных данных видно, что в 1-й анализируемой группе (п=43), первичная опухоль выявлена у 36 (83,7%) больных, у 28 (65,1%) пациентов был только один опухолевый узел. Размеры опухолевых узлов не
превышали 5см у 36 (83,7%) пациентов. Во 2-й группе, первичная опухоль имела место в 33 (74,4%) случаях, одиночные опухолевые узлы обнаружены у 26 (56,5%) больных, опухоль менее 5 см была выявлена в 41 (88,9%) случае. В 3-й группе пациентов после комбинированного лечения, одиночная опухоль выявлена у 16 (35,6%) ' больных, большинство опухолевых узлов были до 5 см и располагались на подвижных стенках мочевого пузыря. Таким образом, все исследуемые группы были сопоставимы по количеству больных с первичными, одиночными опухолевыми узлами размером до 5 см, со стадией Т2а-2в, высоко- и умеренной степенью дифференцировки опухоли.
Во всех случаях, после проведения органосохраняющих операций, морфологическим исследованием установлен переходно-клеточный рак мочевого пузыря. Высоко- и умеренно-дифференцированные опухоли (01-й2) были у 41 (30,6%) и 68 (50,7%) больных соответственно, у остальных больных новообразования состояли из низко- и недифференцированных клеток: 03 в 17 (12,7%) и 04 в 8 (6,0%) наблюдениях. Характеристика методов лечения мышечно-инвазивного рака мочевого
пузыря
Показаниями к органосохраняющему хирургическому лечению методом ТУР и ТУР вапоризации у большинства больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря были: наличие солитарного опухолевого узла небольших размеров, ограниченного стенкой мочевого пузыря, высокая степень дифференцировки, противопоказания для проведения радикальной операции - цистэктомии, в связи с возрастом, наличием интеркуррентных заболеваний и отказа пациентов от органоуносящей операции. Трансуретральная резекция проводилась последовательно: сначала резецировалась экзофитная часть образования, затем удалялось основание опухоли с глубжележащей мышцей. Такой подход минимизировал коагуляционные повреждения биопсийного материала, упрощал работу
морфологов, оценивающих инвазию опухоли в мышечные слои стенки мочевого пузыря.
Для повышения эффективности оперативного пособия на стадии Т2а и Т2Ь с 2000 года использовали технику трапсуретральной резекции с вапоризацией, которую применяли после получения достаточного количества материала для морфологического исследования. Все операции выполнялись с использованием оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия), включающего вапоризирующис петли и электроды, под перидуральной анестезией или комбинированным наркозом.
Патоморфологическос исследование резецированных фрагментов, подвергнутых вапоризации на различных мощностных режимах позволило определить глубину повреждения в зависимости от мощности тока.
Рнс.1 Глубина повреждения при электровапоризации.
На рисунке 1 показана глубина повреждения ткани. Величина зоны выпаривания при электровапоризации зависит от мощности воздействия вапортрода и составляет от 3 до 4 мм [П.А.Сысоев, 2001]. Так, при мощности воздействия 240-260Вт под удаляемой в результате выпаривания тканью (34мм) образуется зона альтерации глубиной до 3-4 мм, мощность 280-300 Вт
Мышца МП-
Зона выпаривания ткани (3,0 -4,0 мм)
Зона
альтерации (3,0 - 6,0 мм)
вызывает повреждение ткани глубиной до 8 мм и более. Однако такой повреждающий эффект вапоризации способствует повышению эффективности операции при лечении мышечно-инвазивного рака со стадией Т2а-Т2Ь, что было показано в исследовании некоторыми клинико-морфологическими примерами. Ложе опухоли, независимо от размеров экзофитной части, всегда подвергали электровапоризации на всю толщину мышечного слоя, а для максимального воздействия на опухоль, расширяли зону вапоризации до 1,5- 2 см от края образования.
В послеоперационном периоде всем больным на 5 - 7 дней назначали инъекции антибактериальных препаратов широкого спектра действия с последующим переводом на пероральный прием уросептиков до 7 - 20 дней. Уретральный катетер удаляли на 2 - 3 сутки, что зависело от величины раневого дефекта и проведения сочетанной операции на предстательной железе.
Комбинированное лечение мышечно-инвазивного рака мочевого
пузыря.
Лучевая терапия как самостоятельный вид лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря нами не применялась. У 45 пациентов наблюдавшихся с 2000 по 2008 гг. в Челябинском областном онкологическом диспансере и получавших курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в режиме СОД 6064 Гр, лучевая терапия проводилась в адьюваштюм режиме после ТУР.
Облучение начинали через 2-4 недели после ТУР, нами применялись следующие схемы ДЛТ:
Вариант №1: СПЛИТ-курс ДЛТ в режиме динамического фракционирования:
I этап: облучение мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки до СОД=38 Гр в динамическом режиме, перерыв 10-14 дней,
II этап: облучение мочевого пузыря или опухоли мочевого пузыря с разовой дозой 2,0Гр до суммарной дозы 20Гр. Общая СОД=60Гр.
1.4
Вариант №2: Непрерывный курс ДЛТ в режиме традиционного фракционирования:
Облучение мочевого пузыря и паравезикальной клетчатки до СОД= 46Гр, локальное облучение мочевого пузыря или опухоли мочевого пузыря до СОД=14-16Гр. Общая СОД=60-62Гр.
Диагностика рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с применением мочевого маркера UBC (Urinary Bladder Canccr antigen).
С 2006 года, для контроля за заболеванием и диагностики рецидивов рака мочевого пузыря, наряду с цитологией мочи и цистоскопией с биопсией, применялся иммуноферментный метод количественного определения мочевого маркера рака мочевого пузыря UBC II- ELISA, производства фирмы IDL (Швеция). UBC II является чувствительным индикатором пролиферации опухолевых клеток в мочевом пузыре и может быть использован для оценки прогноза, мониторинга и контроля за заболеванием.
Краткое описание и принцип метода:
Данный тест представляет собой 3-часовую методику, специально разработанную для обнаружения в моче антигенов уротелиальных опухолей. Стандарты, контроли и образцы одновременно инкубируются с моноклональными антителами к антигенам UBC II, находящимися в ячейках микропланшета, и с антителами, коныогированными с пероксидазой хрена. В ходе инкубации иммобилизованные в ячейках и коньюгированные с пероксидазой антитела связываются с антигеном UBC с формированием сэндвича. Ячейки промываются и вносится раствор субстрата. Интенсивность развившейся окраски прямо пропорциональна содержанию аналита в стандарте/ образце/ контроле. Диапазон нормальных показателей UBC от 0 до 15 мкг/л, 95% здорового населения имеет значение UBC антигена до 12 мкг/л.
Было проведено 142 исследования у 79 пациентов. Из них, у 38 больных с морфологически подтвержденным инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря, перенесших трансуретральную резекцию, и у 41 пациента с
поверхностным рецидивом рака мочевого пузыря после аналогичных операций. Исследование на опухолевый маркер проводили дважды, с интервалом 3 месяца, после контрольного обследования, включавшего КТ, УЗИ, цистоскопию с биопсией, цитологию мочи.
Статистическая обработка результатов
В представленной работе, статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц "Excel" и стандартного пакета "Statistica 6.0"(Stat.Sof't.Inc.,USA). Показатели общей выживаемости были рассчитаны из реальных данных о длительности жизни каждого больного на момент завершения исследования. При вычислении общей и скорректированной выживаемости использовалась методика Каплан-Мейера. Для изучения влияния на выживаемость факторов прогноза использовался однофакторньш анализ (log-rank test) и множественный регрессионный анализ (Сох). При сравнительном анализе различия считались достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ
Эффективность органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в группах после ТУР, ТУР вапоризации и комбинированного лечения проводили, оценивая длительность безрецидивного периода, общую 3-х и 5-летнюю выживаемость больных.
Срок наблюдения за пациентами после органосохраняющего лечения составил от 12 до 72 месяцев. Рецидивы мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в первый год наблюдения, после органосохраняющего лечения, отмечены в 1-й группе после трансуретральной резекции мочевого пузыря - у 27(62,8%) больных, во 2-й и 3-й группах - у 4(13,1%) и 10(22.2%) соответственно. Частота инвазивных рецидивов после органосохраняющего лечения выявленных в 1-й год наблюдения составила: в 1-й группе 11 (40,8%), во 2-й группе - нет, в 3-й группе - 7 (15,6%), поверхностных в 1-й -16(59,2%), во 2-й - 4(100%), в 3-й - 3(30,0%). Лучшие показатели 3-х и 5-ти
летней выживаемости получены в 3-й группе после комбинированного лечения ТУР с лучевой терапией.
Таблица 2
Выживаемость пациентов в зависимости от вида проводимого лечения.
Группы Больных 1-я группа (ТУР) п=43 2 группа (ТУР вапоризация) п=46 3 группа (ТУР +ЛТ) п=45
Общая 3-х летняя Выживаемость абс. % абс % абс %
18 41,9 32 69,5 38 84,4
Общая 5-летняя выживаемость 12 27,9 19 41,3 20 44,5
Из таблицы видно, что в 3-й группе больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которым выполнялось комбинированное лечение, продолжительность жизни была выше, чем в 1-й группе почти в 2 раза, показатели 3-х и 5-летней выживаемости были 84,4% и 44,5% соответственно. 3-х летняя выживаемость пациентов после комбинированного лечения была также выше, чем после применения ТУР вапоризации, а пятилетняя выживаемость во 2-й и 3-й группах были сопоставимы - 41,3% и 44,5% соответственно.
Эти различия в выживаемости между тремя группами были статистически значимыми: ^рр 12,07; Р=0,0024. Анализ попарных различий с использованием лог-рангового критерия показал, что эти различия были обусловлены различиями между группами 1 и 2 (лог-ранговый критерий = 3,21, /М),0013) с одной стороны, и различиями между группами 1 и 3 (лог-ранговый критерий = 2,02, /М),0432) с другой стороны, а также тенденцией к различиям между группами 2 и 3 (лог-ранговый критерий = 1,71, />=0,0881).
Максимальные различия в выживаемости пациентов отмечались для 1-й группы (ТУР) и 3-й группы (ТУР + ЛТ).
Q П -- -----1---1-J-
O 1 2 3 A 5 В 7 В 9 1Q 1 t. Бремя после операции, годы
1 - группа после ТУР
2 - группа после ТУР-вапорнзацни
3 - группа после ТУР+ЛТ
Рис. 2 Выживаемость в группах после органосохранякнцего лечения
В проведенном нами исследовании выполнен анализ влияния различных факторов прогноза: местного распространения опухоли, ее локализации, размеров опухолевого узла, множественности узлов, характера роста опухоли (экзофитный или инфильтрирующий), степени анаплазии опухоли, нарушения функции почек при инвазии или сдаалении опухолью устья мочеточника,на выживаемость больных после органосохраняющего лечения. С этой целью объединены все три группы пациентов. Для оценки влияния способов лечения с учетом факторов прогноза были использованы регрессионные модели пропорциональных рисков (интенсивпостей) Кокса. При построении моделей факторы, имеющие более двух градаций, анализировались либо совместно, либо разбивались на альтернативные индикаторные переменные, позволяющие детализировать вклад отдельных составляющих фактора, что отражено в таблице 3.
Таблица 3.
Оценка значимости предикторов выживаемости в модели пропорциональных
рисков Кокса для больных всех групп.
Предиктор Параметр Р ± стандартная ошибка Отношение рисков (ер) Р
ТУР против ТУР с вапоризацией 1,069 ±0,3645 2,9130 0,0033
ТУР против ТУР +ЛТ 1,526 ±0,3885 2,6920 0,0059
ТУР+ЛТ против ТУР с вапоризацией 0,526 ±0,3885 1,6920 0,1759
Стадия (ТЗ против Т2) -0,088 ±0,4716 0,9157 0,8518
Размер (<1, 1-3, >3) 0,091 ± 0,2729 1,0957 0,7376
Гистологическая дифференцировка опухоли(01-2 и 03-4) -0,922 + 0,3283 0,401 0,0322
Множественность опухоли 0,259 ± 0,2969 1,2960 0,3825
Рост (инфильтративный против экзофитного) 0,569 ± 0,2860 1,7666 0,0466
Из таблицы видно, что трансуретральная резекция (ТУР) по сравнению с ТУР с вапоризацией и комбинированным лечением имела более плохой прогноз, эти различия статистически значимы (р^0,0033; р=0,0059). Установлены статистически значимые различия влияния роста опухоли: при инфильтративном росте опухоли прогноз в 1,6 раз хуже (р=0,0466), степени анаплазии опухоли: при высокодифференцированных опухолях прогноз лучше в 1,8 раз ( р=0,0322). Обнаружены тенденция влияния нарушения функции почек на результаты лечения: при гидронефрозе и операциях на почке прогноз хуже в 0,47 раз (р= 0,0732). Влияние остальных факторов прогноза (размеров опухолевого узла, стадии заболевания, мультифокалыгости поражения) на выживаемость не было статистически значимым в нашем исследовании.
Во 2-й и 3-й группе результаты нашего исследования были несколько лучше литературных данных. Это объясняется критериями отбора на органосохраняющую операцию и применением дополнительных методов воздействия на мышечно-инвазивную опухоль мочевого пузыря -электровапоризации и лучевой терапии.
Таким образом, сравнительный анализ результатов органосохраняющего лечения мышечно-ннвазивного рака мочевого пузыря, полученных в проведенном нами исследовании показал, что ТУР мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, проводимая без дополнительного воздействия на опухоль и стенку мочевого пузыря, является условно-радикальной операцией и применение ТУР как монометода должно быть резко ограничено. ТУР вапоризация в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря продемонстрировала лучший прогноз по выживаемости и более длительный безрецидивный период чем ТУР при меньшем количестве осложнений.
Комбинированное лечение с применением ТУР и лучевой терапии позволило добиться лучших результатов 3-летней выживаемости (84,4%), чем в группах после эндохирургических операций. 5-летняя выживаемость во 2-й группе и 3-й группе сопоставимы (41,3% против 44,5%), также как и безрецидивный интервал ( 34,6% против 37,8%). Количество осложнений было больше в 3-й группе, но эти различия между группами были статистически не достоверны (р>0,05). Резюмируя можно сказать что, комбинированное лечение и ТУР вапоризация были одинаково эффективными при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Показанием к их применению в каждом конкретном случае является распространенность опухолевого процесса (стадия Т), тип роста и степень анагшазии опухоли.
Диагностика рецидивов мышечно-инвазивиого рака мочевого пузыря после оргаиосохраияющих эндоскопических операций с применением мочевого маркера UBC
Во всех группах, непосредственные результаты лечения оценивались каждые 3 месяца после его окончания, для диагностики рецидивов, наряду с цитологическим исследованием мочи и цистоскопией с биопсией, применялся иммуноферментный метод количественного определения мочевого маркера рака мочевого пузыря UBC II—ELISA.
Было проведено 142 исследования мочи на антиген UBC у 79 пациентов, из них с подтвержденным морфологически инвазивным рецидивом у 38 больных и у 41 пациента с поверхностным рецидивом рака мочевого пузыря, перенесших ТУР или ТУР вапоризацию.
Таблица 4.
Чувствительность и специфичность основных методов исследования в группе пациентов с инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря после
ТУР и ТУР вапоризации опухоли.
Метод диагностики РМП Чувствительность (истинно-положительные Специфичность (истинно-отрицательные Значимость различий
случаи / случаи / в тесте
положительные случаи) отрицательные случаи) Макнимара
иве 84,0% (21/25) 92,8% (7/7) 1-2: F=0,063
Цистоскопия 100% 100% 2-3: /><0,001
и биопсия (25 / 25) (7/7)
Цитология 48,0% 100% 1-3: .Р<0,001
мочи (12/25) (7/7)
Примечание: жирным выделены статистически значимые различия.
Из таблицы видно, что чувствительность 1)ВС теста в группе больных с инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря превышала чувствительность цитологического исследования почти в 2 раза (84,0% против 48,0%),(р>0,05). специфичность всех трех методов диагностики в исследуемой группе была 92,8 - 100%. Колебания показателей иВС при контрольных исследованиях
были от 2,3 мкг/л до 293 мкг/л (среднее 58,67+0,01). Для определения достоверности результатов опухолевого маркера 11ВС при выявлении рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря был использован метод построения характеристических кривых (ИОС-кривых) Уилкоксона .
Па графике показано, что максимальные различия между чувствительностью и специфичностью наблюдались при значении 11ВС равном 16,2. Эта точка соответствует чувствительности 76,32% и специфичности 89,55% и близка к принятому диагностическому порогу 11ВС (15,0 мкг/л), причем отличается от него в сторону увеличения чувствительности. Таким образом, пороговое значение иВС = 15 мкг/л заданное тест-системой было близко к оптимальному (рис.3)
(1 - Специфичность)
Рис. 3 Характеристическая кривая и площадь под ней для метода иВС в диагностике инвазивных рецидивов РМП среди пациентов перенесших ТУР и ТУР вапоризацию опухоли.
Результаты обследования группы больных с поверхностными рецидивами мышечно-инвазивого рака мочевого пузыря после органосохраняющих операций показан в таблице 5.
Таблица 5.
Чувствительность и специфичность основных методов обследования
пациентов с поверхностными рецидивами рака мочевого пузыря (п=41).
Чувствительность Специфичность
Метод диагностики РМП (%) истинно-положительные случаи / положительные случаи (%) истинно-отрицательные случаи / отрицательные случаи Значимость различий в тесте Макнимара
иве 61,5 % 8/13 96,4% 27 / 28 1-2: Р=0,375
Цистоскопия 92,3% 100% 2-3: /М),016
и биопсия 12/13 26/26
Цитология 15,4% 100% 1-3: -Р=0,002
мочи 2/13 28/28
Примечание: жирным выделены статистически значимые величины
Чувствительность теста 11ВС при поверхностных рецидивах рака мочевого пузыря была в 4 раза выше чувствительности цитологического исследования мочи (61,5% против 15,4%),(р>0,05), в то время как цитология мочи имела более высокую специфичность (100% против 96,4%). Чувствительность и специфичность цистоскопии была 92,3% и 100% соответственно.
У больных с поверхностными рецидивами больших колебаний мочевого маркера иВС не наблюдалось, от 1,2 мкг/л до 44,8 мюг/л, (среднее 9,65+0,01). Сравнение групп пациентов с поверхностными и инвазивными рецидивами рака мочевого пузыря отдельно по чувствительности теста иВС, не выявило статистически значимых различий 0[1]=2,297; Р=0,226. Также не выявлено статистически значимых различий при сравнении групп больных с
инвазивными и поверхностными рецидивами рака мочевого пузыря по специфичности иВС теста 0[1]=0,454; Р=1,000.
Тем не менее, для количественных признаков, в частности иВС, такое сравнение не является оптимальным и лучше использовать сравнение площадей под характеристическими КОС-кривыми.
1
0,8
л ь
и
g 0,6 -Q
С
Ш I-
СО
S 0,4
0,2
О
О 0,2 0,4 0,6 0,8 1
(1 - Специфичность)
Рис. 4 Характеристические кривые и площади под ними для метода UBC в группах пациентов: 1) с поверхностным рецидивом 2) с инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря.
Как показано на рис. 4, площадь (A wilcoxon=0,9429+0,0400) под ROC -кривой в группе с инвазивными рецидивами больше, чем площадь под ROC-кривой (A wilcoxon=0,7706+0,0853) с поверхностными рецидивами рака мочевого пузыря. Таким образом, диагностическая точность теста UBC
оказалась достоверно выше в группе с инвазивными рецидивами рака мочевого пузыря.
В проведенном нами исследовании, маркер иВС показал хорошие результаты чувствительности и специфичности при выявлении инвазивных (84,0%) и поверхностных(61,5%) рецидивов, что не уступало основным методам диагностики и мониторинга мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и превышало возможности цитологического исследования мочи почти в 2-4 раза. Различия в чувствительности методов были статистически значимыми.
На основании полученных нами результатов даны практические рекомендации для проведения органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Изученные способы и схемы лечения могут быть использованы в клинической практике, что позволяет улучшить качество оказываемой помощи больным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
ВЫВОДЫ
1. При лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у пациентов со стадией Т2а-Т2ЬЫхМо трансуретральная резекция не позволяет добиваться результатов 3-х и 5-летней выживаемости, сравнимых с комбинированным лечением и цистэктомией, и должна применяться только в комбинации с лучевой или химиотерапией.
2. При лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии не превышающей Т2а-2Ь№Мо ТУР вапоризация является достоверно более эффективной органосохраняющей операцией чем ТУР, и позволяет повысить общую 3-летнюю выживаемость с 41,9% до 69,5%, а пятилетнюю с 27,9% до 41,3% соответственно.
3. ТУР в комбинации с лучевой терапией при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря со стадией Т2а-Т2ЬКхМо, позволяет повысить общую 3-х и 5-летшою выживаемость
до 84,4% и 44,5% соответственно, а также позволяет добиться 3-летней безрецидивной выживаемости 37,8%.
4. При мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря в стадии T2NxMo предикторами хорошего прогноза достоверно являются: ТУР вапоризация, комбинация ТУР с лучевой терапией, глубина инвазии опухоли Т2а, опухоль высокой и умеренной степени дифференцировки. экзофитный рост опухоли.
5. Чувствительность (61,5 - 84,0%) опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) достоверно выше чувствительности (15,4 -48,0%) цитологического исследования осадка мочи при выявлении поверхностных и инвазивных рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после органосохраняющих операций.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии, не превышающей T2a-2bNxMo G1-G2 у больных с противопоказаниями к цистэктомии предпочтительнее применять ТУР вапоризацию, как более эффективную операцию чем ТУР.
2. У пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и стадией не превышающей T2a-T2bNxMoGl-2 после органосохраняющих операций, для снижения рецидивирования и улучшения выживаемости рекомендована адыовантная лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования СОД до 60-64 Гр.
3. Для повышения эффективности мониторинга за течением мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и неинвазивной диагностики рецидивов заболевания после эндоскопических операций рекомендуется использовать новый уриногенный маркер UBC.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Гуменецкий Д.В. Результаты применения трансуретральных методов лечения рака мочевого пузыря/ Академический журнал Западной Сибири, №5// Материалы юбилейной конференции , г.Тюмень, 78 декабря 2006. С.67
2. Гуменецкий Д.В. ТУР вапоризация в лечении рака мочевого пузыря/ «Новые технологии в здравоохранении» Сборник научных статей, посвященных 80-летию Управления здравоохранения г.Челябинска,-Челябинск, 2007. С. 236-237
3. Гуменецкий Д.В. Сравнительная оценка результатов ТУР и ТУР-вапоризации в лечении инвазивного рака мочевого пузыря / Актуальные проблемы урологии и андрологии // Материалы межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала, г.Челябинск, 2007. С.36-38
4. Тарасов Н.И., ГуменецкийД.В. Отдаленные результаты применения ТУР вапоризации с внутрипузырной химиотерапией цисплатином в лечении инвазивного рака мочевого пузыря // Первый Российский Конгресс по эндоурологии / Материалы Конгресса. Москва, 2008. С.103.
5. Гуменецкий Д.В. Результаты применения трансурегральной резекции и ТУР вапоризации при органосохраняющем лечении инвазивного рака мочевого пузыря/Уральский Медицинский Журнал,2008, №5(45) С.70-74.
6. Гуменецкий Д.В. Чувствительность и специфичность мочевого маркера иВС при выявлении рецидивов рака мочевого пузыря после органосохраняющего лечения. / Пленум правления РОУ // Сборник материалов пленума, г.Н.Новгород, сентябрь 2009. С.315.
7. ГуменецкийД.В. ТУР вапоризация с внутрипузырной химиотерапией цисплатином в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на стадии Т2а-Т2ЬМоМо./Пленум правления РОУ // Сборник материалов пленума, г.Н.Новгород, сентябрь 2009. С.316
8. Тарасов Н.И., ГуменецкийД.В. Применение мочевого маркера иВС в диагностике рецидивов рака мочевого пузыря после ТУР / Уральский Медицинский Журнал, 2009. №5
Подписано в печать 05.10. 2009. Формат 60*84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,1. Уч-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 987.
Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per. № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г. Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф. 203
Оглавление диссертации Гуменецкий, Дмитрий Васильевич :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы (органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря).
1.1. Открытая резекция при мышечно-инвазивном РМП.
1.2. Трансуретралъная резекция в лечении мышечно-инвазивного РМП.
1.3. Органосохраняющие оперативные вмешательства в комбинации с полихимиотерапией (ПХТ) в лечении мышечно-инвазивного РМП.
1.4. Лучевая терапия мышечно-инвазивного РМП.
1.5. Комбинированное лечение с применением трансуретральной резекции, дистанционной лучевой терапии и химиотерапии мышечно-инвазивного РМП.
1.6. Диагностика рецидивов рака мочевого пузыря после органосохраняющих операций и комбинированного лечения.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Характеристика методов лечения.
2.2.1. Методика ТУР при мышечно-инвазивном РМП.
2.2.2. Методика ТУР вапоризации при мышечно-инвазивном РМП.
2.2.3. Комбинированное лечение и лучевая терапия мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
2.3. Диагностика рецидивов мышечно-инвазивного РМП с применением мочевого маркера ЦВС.
2.4. Статистическая обработка результатов лечения.
ГЛАВА 3. Результаты исследования.
3.1. Трансуретральная резекция влечении больныхмышечно-инвазивным РМП.
3.1.1. Характеристика больных.
3.1.2. Отдаленные результаты трансуретральной резекции мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
3.2. Трансуретральная резекция с вапоризациией в лечении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
3.2.1. . Характеристика больных.
3.2.2. Отдаленные результаты ТУР вапоризации при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря.
3.3.Комбинированное лечение(органосохраняющее хирургическое лечение с адыовантной лучевой терапией) больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
3.3. 1. Характеристика больных.
3.3.2. Отдаленные результаты комбинированного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
3.4. Сравнительный анализ отдаленных результатов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в группах после ТУР, ТУР вапоризации и комбинированного лечения.
3.5. Диагностика рецидивов мышечно-инвазивного РМП после органосохраняющих эндоскопических операций с применением мочевого маркера 1/ВС.
Введение диссертации по теме "Урология", Гуменецкий, Дмитрий Васильевич, автореферат
Актуальность проблемы
По данным ВОЗ, рак мочевого пузыря составляет около 4% всех злокачественных новообразований и занимает 2 место по частоте после рака простаты среди онкоурологических заболеваний [Н.А.Лопаткин 2003, В.И.Чиссов, В.В.Старинский 2006]. Ежегодно в мире регистрируется более 200 тыс. новых случаев этого заболевания, а в России каждый год выявляется около 12000 больных, страдающих раком мочевого пузыря [М.И.Давыдов, Е.М1. Аксель 2002]. Заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) постоянно растет и за последние 10 лет прирост больных РМП в России составил 58,6% [О.И.Аполихин 2007]. Своевременная диагностика РМП и лечение больных с данной патологией остаются сложными проблемами современной урологии.
Наиболее актуален на сегодняшний день вопрос о лечении мышечно-инвазивных форм этого заболевания. Современная радикальная тактика лечения инвазивного РМП общеизвестна и заключается в выполнении органоуносящей операции — цистэктомии [М.И.Коган, В.А.Перепечай 2001, Н.АЛопаткин 2003, Б.П.Матвеев 2003, Montie J. 1999, Mickisch G. 2005].
Несмотря на обширную научную литературу, результаты лечения мышечно-инвазивного РМП нельзя признать удовлетворительными - весьма высока частота рецидивов, до 22-67,5% при Т2а-Т3а после оперативного лечения [О.Б.Карякин 1996, Б.П.Матвеев и соавт. 2001, И.В.Чернышев 2004, А.М.Попов 2004]. Радикальность лечения сопровождается травматичностью, множеством осложнений, резким снижением качества жизни, ввиду отсутствия идеального способа отведения мочи. В крупных исследованиях число ранних послеоперационных осложнений составляет 10-28%, послеоперационная летальность 2-3% [Gschwend J.E. 2000, Stein J.P. 2001]. Больные, перенесшие радикальную цистэктомию, нуждаются в социальной реабилитации, поскольку лечение часто носит инвалидизирующий характер.
Поиск наиболее надежных и оптимальных способов отведения^ мочи после цистэктомии до сих пор не завершен [К.М.Фигурин 2001, Н.А.Лопаткин 2003, Б.ПМатвеев 2003].
Изменение отношения к вопросам качества жизни, в последнее время, определяет повышение интереса к органосохраняющему лечению при мышечно-инвазивном РМП. Одни урологи считают, что предварительные результаты эндоскопической хирургии (ТУР) мышечно-инвазивного РМП, в специально отобранных группах больных, сопоставимы с результатами открытых резекций и радикальной цистэктомии» [А.К.Чепуров 1996, А.Г. Мартов, Б .Л.Гущин' 2002, Б.П.Матвеев и др. 2003, Б.К.Комяков 2004]. Другие урологи [М:И.Коган 2002, Б.Ш.Камолов 2004, Stein J.P., Solsona Е. 2001, Mickisch G. 2005] полагают, что таким больным предпочтительнее цистэкгомия.
Вместе с тем, возможности разных комбинаций органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного РМП изучены недостаточно. Множественные громоздкие и токсичные схемы полихимиотерапии по данным рандомизированных исследований^ не улучшают выживаемость. Мало публикаций об эффективности ТУР в сочетании с вапоризацией и адьювантной химиотерапией. До сих пор вызывают разногласия- критерии отбора к органосохраняющим операциям, нельзя-достоверно прогнозировать рецидивирование, метастазирование и выживаемость при различных вариантах органосохраняющего лечения мышечно- инвазивного РМП.
Контроль за эффективностью лечения и диагностикой рецидивов осуществляется в основном с помощью цистоскопии, которая, являясь инвазивным методом, может сопровождаться осложнениями. Применение неинвазивных лучевых методов контроля за заболеванием ограничено их низкой чувствительностью (УЗИ до 60%, КТ-до 65-70%) при выявлении рецидивов, а широкое внедрение МРТ и флюоресцентной цистоскопии сдерживается их относительной дороговизной и недостаточной оснащенностью?' ими учреждений практического здравоохранения! [Н.А.Лонаткин 2003, Б.П.Матвеев, А.Г.Мартов 2008].
Опубликованы отдельные работы; nos использованию лабораторных методов контроля; за эффективностью лечения paKaf мочевого пузыря с помощью различных опухолевых маркеров? [A.G. Переверзев, С.Б. Петров 2002, Б.П; Матвеев 2003; Martin G. Fridrich 2002, Radkhan К. 2004, Zargar M.A. 2005, Moon Y.G. 2005, Mohammad A.Z. 2005]. Маркеры рака мочевого пузыря различаются- по эффективности, имеют более высокую чувствительность и низкую? специфичность, чем» цитологическое исследование мочш [Б.П.Матвеев 2003, Miyanaga IL 2003, Hong Y.M. 2008]. Однако^ исследований, посвященных анализу диагностической эффективности; маркеровшосле органосохраняющего лечения при рецидивах мьштечно-инвазивного РМП, в научной литературе немного.
Неудовлетворенность результатами радикальных операций при мышечно-инвазивном РМП, социальная дезадаптация после цистэктомии, делают актуальным изучение' комбинаций различных методов органосохраняющего лечения, а также поиски эффективных, доступных и:неинвазивных методов контроля за течением заболевания.
Цель исследования совершенствование методов лечения мышечно-инвазивного- рака! мочёвого» пузыря: со стадиеш T2a-T2bNxM0' и изучение; эффективности неинвазивного метода контроля за заболеванием после органосохраняющего лечения:
Задачи исследования
1. На основании результатов 3-х и 5-летней выживаемости, анализа осложнений; оценить эффективность органосохраняющего лечения; больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря T2a-T2bNxMo включающего ТУР опухоли.
2. На основании- результатов 3-х и 5-летней, выживаемости, длительности-безрецидивного периода изучить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-T2bNxMo, включающего ТУР с вапоризацией.
3. На основании, результатов 3-х и 5-летней выживаемости, длительности безрецидивного периода изучить эффективность органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Т2а-T2bNxMo в комбинации: ТУР с адыовантной лучевой терапией .
4. Провести сравнительный анализ результатов вышеперечисленных видов лечения, определить факторы прогноза, в зависимости от клинических вариантов рака (стадия^ заболевания, степень клеточной анаплазии, мультицентричность роста, топография опухоли).
5. Изучить диагностическую ценность опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen)* в диагностике инвазивных и поверхностных рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря на основании оценки его чувствительности и специфичности.
Научная, новизна исследований;
Показана эффективность комбинированного лечения; мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря со стадией T2a-T2bNxMo, включающего ТУР и адьювантную лучевую терапию. Комбинированное лечение имеет преимущества перед ТУР и ТУР вапоризацией по результатам трех- (84,4%) и пятилетней (44,5%) выживаемости, длительности безрецидивного периода ( 37,8%).
Установлено, что достоверными факторами положительного прогноза по выживаемости больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря являются стадия Т2а, степень клеточной анаплазии G1-G2, экзофитный рост опухоли, комбинация ТУР с лучевой терапией.
В исследовании доказана высокая чувствительность (84%) и специфичность (92,8%) мочевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) при выявлении, рецидивов рака мочевого пузыря в сравнении с аналогичными показателями цитологического исследования осадка, мочи (48,0%) и цистоскопии (100%) в мониторинге за заболеванием после органосохраняющих операций.
Практическая-значимость работы
Применение трансуретральной резекции с вапоризацией; для органосохранягащего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии - не превышающей T2a-2bNxMo, у пациентов с противопоказаниями к цистэктомии, позволяет добиваться результатов, 3-х и 5-ти летней; выживаемости^ сравнимой с результатами^ комбинированного лечения, при: меньшем количестве осложнений.
Комбинированное лечение, включающее трансуретральную резекцию и адьювантную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования, способствует достоверному улучшению результатов 3-х и 5-ти летней выживаемости и увеличению безрецидивного интервала в стадии Т2а-T3aNxMö при G1-G2:
Применение опухолевого маркера IJBC (Urinary Bladder Cancer antigen), как неинвазивного лабораторного метода, для диагностики инвазивных и поверхностных рецидивов рака мочевого пузыря позволяет повысить эффективность мониторинга за течением заболевания после органосохраняющих операций.
Положения выносимые на защиту
1. Трансуретральная резекция с вапоризацией (ТУР вапоризация) - является эффективной; малоинвазивной операцией при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии не превышающей Т2а-T2bNxMo при G1-G2.
2. Комбинированное лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, включающее ТУР и адьювантную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования, способствует достоверному улучшению результатов .3-х и 5-летней выживаемости: и увеличению безрецидивного интервала в стадии T2-T3aNxMo при Gl-G2.
3. При органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, лабораторный тест UBC II — ELISA ( Urinary Bladder Cancer antigen); является высоко чувствительным и специфичным в? диагностике поверхностных и инвазивных рецидивов его после органосохраняющих операций.
Практическое внедрение полученных результатов
Трансуретральная резекция; с элекгровапоризацией, как хирургический? эндоскопический метод; лечения! рака мочевого пузыря, используется, в городских клинических больницах №6, №3 г.Челябинска. Определение опухолевого маркера UBC внедрено в работу иммунологической лаборатории и урологического отделения ГКБ №6 г.Челябинска, медицинских центров «Уральский НИИ репродуктивной медицины» и «ДНК клиника».
Личный вклад автора в проведенном исследовании
Личное участие автора выразилось в формулировании идеи представленной работы, в разработке и обосновании применяемого метода лечения. Автор лично оперировал, участвовал в курации, ведении и консультировании тематических больных. Автором сформирована база данных, проведен анализ медицинской документации и статистическая обработка полученного материала, сформулированы: основные научные положения и выводы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на конференции Челябинского регионального отделения Российского общества урологов (2007); межрегиональной научно-практической конференции урологов Урала
2007);. 1-ом Российском конгрессе по эндоурологии (2008);: заседании общества; урологов ¡ .Челябинска (2008); межкафедральнойt конференции кафедр урологии и андрологии ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного' образования? Росздрава, курса урологии» ГОУ В1Ю Челябинской медицинской академии. Росздрава, врачей урологических отделений« Челябинских городских; больница №5; №6^ :"№3,. Дорожной клинической больницы №1 Южно-Уральской железной дороги 13 марта. 2009 года; на заседании научно-координационного совета ФРУ Научно-исследовательский иститут урологии Росмедтехнологий РФ; Ю сентября 2009 года:
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ: в; Уральском Медицинском Журнале № 5(59), 2009; в материалах 1-го Российского конгресса по эндоурологии г.Москва, июнь 2008; в Уральском Медицинском? Журнале № 5; (45), 2008; в материалах научно-практическойi конференции г. Томск (6-7.09.2008); в сборнике научных трудов? Убавления; здравоохранения Администрации г.Челябинска: 2007; в материалах межрегиональной; научно-практической конференции! урологов? Урала (октябрь20Р7г.);вАкадемическомжурпш1сЗападнойСибири№
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста. Иллюстративный материал представлен 22 таблицами и 19 рисунками и; микрофотографиями. Работа состой г из? введениям . 3-х глав, заключения,, выводов, практических рекомендаций и списка литературы включающего*71 отечественных и 88 иностранных источников:
Заключение диссертационного исследования на тему "Органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и совершенствование диагностики его рецидивов"
ВЫВОДЫ
1. При лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у пациентов со стадией T2a-T2bNxMo трансуретральная резекция не позволяет добиваться результатов 3-х и; 5-летней выживаемости, сравнимых с комбинированным* лечением и цистэктомией, и должна применяться только в комбинации^ лучевой или химиотерапией.
2. При лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии* не превышающей« T2a-2bNxMo ТУР' вапоризация является достоверно более эффективной органосохраняющей операцией^ чем ТУР, и позволяет повысить общую 3-летнюю выживаемость с 41,9% до 69,5%, а пятилетнюю^ с 27,9% до 41,3% соответственно.
3. ТУР в комбинации! с лучевой терапией при органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря со стадией Т2а-T2bNxMo, позволяет повысить общую 3-х и 5-летнюю выживаемость до* 84,4% и 44,5% соответственно, а также позволяет добиться 3-летней безрецидивной выживаемости 37,8%.
4. При мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря в стадии T2NxMo предикторами хорошего прогноза достоверно являются: ТУР вапоризация, комбинация ТУР с лучевой= терапией, глубина инвазии опухоли Т2а, опухоль высокой и умеренной степени дифференцировки. экзофитный рост опухоли.
5. Чувствительность (61,5 - 84,0%) опухолевого маркера UBC (Urinary Bladder Cancer antigen) достоверно выше чувствительности (15,4
48,0%) цитологического исследования осадка мочи при выявлении поверхностных и инвазивных рецидивов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после органосохраняющих операций.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии, не превышающей Т2а-2ЬЫхМ0 01-02 у больных с противопоказаниями к цистэктомии предпочтительнее применять ТУР вапоризацию, как более эффективную операцию чем ТУР.
2. У пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и стадией не превышающей Т2а-ЗаЫхМ001-2 после органосохраняющих операций, для снижения рецидивирования и улучшения выживаемости рекомендована адьювантная лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования СОД до 60-64 Гр.
3. Для повышения эффективности мониторинга за течением мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и неинвазивной диагностики рецидивов заболевания после эндоскопических операций рекомендуется использовать новый уриногенный маркер ЦВС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гуменецкий, Дмитрий Васильевич
1. Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря: Автореф.дис. к.м.н.- М., 1998
2. Александров В.П., Старцев В.Ю., Кореньков Д.Г., Карелин М.И. Совершенствование методов раннего выявления рецидивов опухолей мочевого пузыря. Урология, 2002,№6,с.51-55.
3. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России. Онкоурология 2005; (1): с.3-6
4. Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. Опухоли мочеполовых органов: руководство для врачей. С-Пб. Питер, 2000 - с. 109
5. Аполихин О.И. Состояние оказания урологической помощи в России и задачи службы по реализации национального проекта «Здоровье». Пути улучшения образования уролога.- М.: Дипак, 2007,с. 32
6. Аполихин О.И., Чернышев И.В. Применение принципов доказательной медицины при раке мочевого пузыря.//Урология, №4,2004,с.5-11
7. Болотина Л.В., 8сасе1 Т. Гемцитабин при местнораспространенном и/или метастатическом раке мочевого пузыря. //Современная онкология — 2002-№2- с.70-79
8. Гнатюк А.П. Ранняя повторная цистоскопия и биопсия в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря. Автореферат.дисс.к.м.н.- М., 2003
9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России. Онкоурология, 2005
10. Ю.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. // Москва 2002
11. П.Журавлев В.Н. Обнинская конф. по онкоурологии. Обнинск, 1998, с.2612.3ырянов Б.Н., Селиванов С.П. Проницаемость стенки мочевого пузыря для цисплатина при местном применении.//Урология, 2000, №5, с.28-30
12. Игнашин Н.С. Ультразвуковая диагностика рака мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря./ Материалы Всероссийской научной конф.21-22 мая.-Ростов-на-Дону, 1998 с.29-30
13. Избранные лекции по урологии. Под ред. Н.АЛопапшна, А.Г.Мартова. Москва, « МИА», 2008
14. Камолов Б.Ш. Фигурин K.M. Вместе против рака. №4,2004
15. Карнаух П.А. Проблемы радикального хирургического лечения рака мочевого пузыря.// Материалы 1-го конгресса РООУ, М, 2006,с.87
16. Карякин О.Б. Комбинированное лечение местнораспространенного и распространенного рака мочевого пузыря. Дисс. д.м.н. // Обнинск 1996.
17. Карякин О.Б. Органосохранная тактика при инвазивном раке мочевого пузыря: «за» и «против».//Практическая онкология,2003,Т4,№4, с.252-254
18. Коган М.И. Материалы 1-го конгресса РООУ, Москва, 4-5 октября 2006
19. Коган М.И., Перепечай В.А. Современная диагностика и хирургия рака мочевого пузыря. Ростов-на-Дону, 2002
20. Колесников Г.П. Обнинская конференция по онкоурологии. Обнинск, 1998, с.41
21. Комяков Б.К., Новиков А.И., Новиков Б.П., Идрисов Ш.Н. Возможности трансуретральной электрорезекции при инвазивном раке мочевого пузыря. //Материалы конференции, Ростов-на-Дону, 1998, с.46-47
22. Комяков Б.К. и соавт. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ, Москва, 2001, с.118
23. Костин A.A., Гармаш C.B. Материалы 1-го конгресса РООУ, Москва, октябрь 2006, с.91
24. Красный С.А. Радикальное хирургическое лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология, 2007, №1; с.69-75
25. Красный С.А. Органосохраняющее лечение с использованием неоадьювантной химиотерапии* на фоне внутрипузырной иммунотерапии ронколейкином, при инвазивном раке мочевого пузыря.// Онкоурология, №2,2007, с.31-34
26. Красный С.А., Суконко О.Г., Поляков С.Л. и др: Материалы 4-й Всеросс. конф. с.участием стран СНГ, Москва, 2001, с.120<
27. Лопаткин H.A. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря // Материалы, пленума . Всероссийского » общества урологов 14-16 июня.-Кемерово,1995 с.157-174.
28. Лопаткин H.A., Камалов A.A., Токарев Ф.В. Возможности флюоресцентной диагностики рака мочевого пузыря.// Материалы4-й Всероссийской науч. конф.,М., 2002,с.17-18.
29. Лопаткшг H.A., Мартов А.Г., Гущин Б.Л. и др. Электровапоризация в лечении рака мочевого пузыря. Урология и нефрология, 1998; №5: с.9-12
30. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., Даренков.С.П. и др. Оперативное лечение опухолей мочевого пузыря. Урология и нефрология, 1999; 1: с.26-31
31. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Крендель Б.М., и др. Современные подходы, в лечении поверхностного рака мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ.- М., 2002, с.50-51
32. Лопаткин. H.A., Мартов А.Г., Гущин Б.Л., А.П.Гнатюк, ДЛЗ.Ергаков, С.А.Серебряный. Диагностика и лечение рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. Урология, 2003,№5,с.45-48.
33. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю. и др. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ, Москва, 2001, с. 122.
34. Мардынский Ю.С, Гуменецкая Ю.В., Карякин О.Б., Гулидов И.А. Возможности паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря. Онкоурология, №1,2007, с.40-43
35. Мартов А.Г, Чернышев И.В., Меринов Д.С., Серебряный С.А. Избранные лекции по урологии. Под ред. Н.А.Лопаткина. Москва: МИА, 2008, с.350-54
36. Мартов А.Г., Сысоев П.А. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ, Москва, 2001, с. 123
37. Мартов А.Г., Чернышев И.В. и соавторы. Избранные лекции по урологии. Под редакцией Лопаткина H.A., Москва, 2008, с.345
38. Маршутина Н.В., Сергеева Н.С. Новые серологические опухолеассоциированные маркеры (S 100, Bone TRAP5, UBC,Tu М2-РК) в мониторинге онкологических больных. Сборник докладов Московского Онкологического Общества, 2008.
39. Матвеев Б.П. и соавторы Результаты органосохраняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря. Урология, 2002, №3 с.3-5
40. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. Москва,2003
41. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Матвеев В.Б., Сравнительная оценка результатов резекции мочевого пузыря и цистэктомии при инвазивном раке мочевого пузыря. Материалы 6-й Российской онкологической конференции, 2002
42. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря- М.: Вердана, 2001
43. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Романов В.А., Бурказ А.О. // Урология и нефрология, 1992, №4, с.13-15
44. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Токтомушев А.Т. Результаты органоеохраняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря. Урология, 2002, №3, с.3-5
45. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Матвеев В.Б. Новые тенденции! и технологии в, диагностике рака мочевого пузыря.//Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. Москва,2001, с.127-129.
46. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рак мочевого пузыря / Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2008
47. Овчинников И.В. Онкомаркеры в клинико-диагностической лаборатории. // Методы диагностики, 2005
48. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. Харьков,2002, с.54-60
49. Петров С.Б., Левковский Н.С., Король В.Д., Паршин А.Г.Радикальная цистэктомия как основной метод лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.// Практическая онкология -Т.4, №4, 2003, с.225-30.
50. Попов А.М. Органосохранное лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Автореферат дисс. к.м.н., Обнинск, 2004.
51. Рсброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., Медиа Сфера, 2002.
52. Руководство по урологии. Под редакцией Н.А.Лопаткина Москва, Медицина,1998.
53. Семыкин Ю.А. Аутопластика после расширенных резекций в хирургическом и комбинированном лечении глубокоинвазивного рака мочевого пузыря: Автореф. дисс. к.м.н.- Томск, 1991.
54. Сергиенко Н.Ф. и соавт. Обнинская конференция по онкоурологии, Обнинск, 1998, с.82-83
55. Ситдыкова М.Э., Ситдыков Э.Н. Оценка эффективности органосохраняющих оперативных вмешательств при раке мочевого пузыря. Материалы 2-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ 21-22 ноября 1997, Обнинск.- с.72-73
56. Сысоев П.А. Электровапоризация в лечении рака мочевого пузыря: Дисс.канд.мед.наук.- М., 2001
57. Усынин Е.А., Юрмазов З.А.,Стуканов C.JL, Винтизенко С.И. UBC как опухолевый маркер рака мочевого пузыря.// Материалы 1-го конгресса Росс.общества онкоурологов, М., 2006,с.118-119.
58. Фигурин K.M. Материалы 1-го конгресса РООУ, Москва, 2006.
59. Фигурин K.M. Рак мочевого пузыря. Современная онкология. Том 5, N2, 2003.
60. Фигурин K.M. Химиотерапия рака мочевого пузыря. Клиническая онкология, 1999, №1, с.24-28бб.Чепуров А.К., Неменова A.A. Осложнения трансуретральной резекции мочевого пузыря по поводу опухоли. Урол.и нефрол.1996; 2: с.21-23
61. Чернышев И.В. Оптимизация подходов диагностики и лечения рака мочевого пузыря. Автореферат дисс. д.м.н. Москва, 2004.
62. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2005 году. М.; 2006
63. Шатов A.B., Березуцкий Н.Т. Сравнительная оценка роли РКТ и МРТ в диагностике и лечении опухолей мочевого пузыря. Тезисы докладов
64. Всероссийского пленума. правления общества урологов.* Кемерово, 1995 с.298-299
65. Шелепова В.М. ЬСлиническое значение определения растворимого фрагмента цитокератина 19-CYFRA 21-1. Лаборатория, 2004,№2, с.3-5
66. ШолоховВ.Н. Ультразвуковая томография в комплексной диагностике и оценке эффективности лечения злокачественных новообразований мочевого пузыря и* предстательной железы. Автореферат дисс.д.м.н.-Москва, 2000, с.31-32
67. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and metaanalysis.// The Lancet-2003-V.361-P.l 927-34
68. Angulo; C.J. et al. Systemic chemotherapy with cisplatin, methotrexate, and vinblastin; and bladder preservation in T2-T3a bladder cancer.// Actas Urol Esp-1997-V.21-N.l-P.28-33
69. Arias F et al. Chemoradiotherapy for muscle invading bladder carcinoma.Final report of a single institutional organ-sparing program:// Int J Rad Oncol Biol Phis-2000-V.47-N2-P.373-78
70. Bassi P. et al. Prognostic factor of outcome after.radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneosus patient cohort.// J Urol-1999-V.161-N.5-P.1494-97
71. Bianco F. J. et al. Management of clinical T1 bladder transitional cell* carcinoma by radical cystectomy. // Urol. Oncol.- 2004.- Vol. 22 — P. 290294.
72. Boman H, Hedelin H, Holmang S. Four bladder tumor markers have a disappointingly low sensitivity for small size and low grade reccurence.
73. Bono A., Lovisolo J., Saredi G. Transurethral resection and sequential chemo-immunoprophylaxis in primary T1G3 bladder cancer. Eur Urol 2000; 37: 478-83.
74. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis in primary high risk superficial bladder cancer. // J. Urol.- 2001- Vol. 165.- P. 808-810.
75. Brausi M. et al. Variability in the Reccurence Rate at Fist Follow-up Cystoscopy after TUR in stage Ta-Tl TCC of the Bladder: A Combined Analysis of Seven EORTC Studies. Eur Urol 2002; 41: 523-31
76. Brausi M. et al.Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Та T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. // Eur. Urol — 2002 Vol. 41.- P. 523-531.
77. Carter M.F.,Dalton D.P., Garnett J.E. The double-barreled wet colostomy:long-term experience with the fist 11 patients.// J Urol. 1994 Dec, 152 (6 Pt 2): 2312. введ.
78. Charalampos A. et al. Serum CYFRA 21-1 in patient with invasive bladder cancer and its relevance as a tumor marker during chemotherapy. J. Urol.2005; 174: 1771-1776.
79. Clin.Chim Acta. 2000; 296:P.l 11-20
80. Dalbagni G et.al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series // J Urol-2001-165-P.103-110
81. Dalbagni, G., Herr H.W., ReuterV.E. Impact of a second transurethral resection on the staging of T1 bladder cancer. // Urol 2002 - Vol. 60 - P.822.825.
82. Dutta S.C. et al. Clinical under staging of high risk non-muscle-invasive urothelial carcinoma treated with radical cystectomy. // J. Urol 2001- Vol. 166,-P. 490-493.
83. Eissa S. Swellam M. Sadek M Mourad MS Ahmady OE. Khalifa A. Comparative evaluation of the nuclear matrix protein. Fibronectin, urinarybladder cancer antigen and voided urine cytology in the detection of bladder tumors. J. Urol. 2002;168:465-9.
84. E1-Abbady Shoukry M.S. et al. Repeated transurethral resection of recurrent superficiarbladder tumors. Does it affect spread and stage of the tumour? // Scan. J. Urol. Nephrol.- 2002.- Vol. 36.- P. 60-62.
85. Ficarra V. et al. Correlation between clinical and pathological staging in a series of radical'cystectomies for bladder carcinoma. // BJU Int.- 2005- Vol. 95.- P. 786-790.
86. Fleischer A.C. Kepple D.M- Diagnostic Sonography. Principles and Clinical Applications.2nd ed.- Philadelphia: W.B.Saunders,1995.- P.786.
87. Freeman J.A. et al. Partial cystectomy and radical cystectomy.// Urol' Oncol 1997- p.302-17.
88. Gerharz E.W., Roosen A., Mansson W. Complications and Quality of Life Following Urinary Diversion After Cystectomy. EAU Update Series 2005; 3:156-68.
89. Giannopoulos A, Manousakas T, Gourani A et al. Comparative evaluation of diagnostic performance of the BTA stat test, NMP 22" and urinary bladder, cancer antigen5 for primary and8 recurrent' bladder tumors. J Urol. 2001;166:470-5.
90. Grossfeld! G.D., Carrol P.R. Invasive^ Bladder Cancer// Comprehensive Urology / 2001.- P.373-393.
91. Grossman Z.D., Katz D.Si, Santelli E.D., Math K.R.et al. Cost-effective diagnostic Imaging: the Clinican,s Guide.// 3rd edl Mosby.-St.Louis.-1995.-479 ps.
92. Gschwend J.E.et al. Radical, cystectomy for invasive bladder cancer: contemporary results and1 remaining* controversies.// Eur Urol-2000-N.38-P.121-130
93. Gualdi G.F., Ceroni A.M., Burrai L.,Capuano R.et al. Valutazione radiological dell,infiltrazione parietale nel carcinoma della vescica (imaging integrato: US,
94. Holzbeierlein J:, Lopez-Corona E., Bôchner B. Partial cystectomy: a contemporary review of the MemorialrSlban-Kettering Cancer Center experiencerecommendations^for patient seliection. J?Urol2004; 172: 879-8li
95. HonglY.Mi, Loughlin K.R., Boston; USA^ Urology,2008:Jan;71(1): 13>îr5>
96. Huland LI., Otto U.// Ibid.-1985.-Vol.26.-Suppl.4.-P.32-33.
97. K. Radkhab. M.R. Nowroozi. PJabalameli Sensitivity- and specificity of urinary bladder cancer antigen for diagnosis of bladder tumor; a comparative study with urinary cytology. A.Medica Iranca.43 (3) 169-72.2005
98. Kachnic L.A. et all Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer.//J Clin Oncol-1997-N.15-P. 1022-29
99. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second TUR in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of bladder. J Urol 1999; 162:74
100. Klan R., V. Loy, H. Hulland Residual tumour discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma ofthe bladder. // J. Uroll- 1991.- Vol. 146.- P. 316-318.i
101. Kriegmair M. et al. Detection of early bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyrin fluorescence . // J. Urol 1996 - Vol. 155 - P. 105109.
102. Kuczyk M., Turceri L. Is there a role for bladder preserving strategies in the treatment of muscle-invasive bladder cancer? Eur Urol 2005; 4: 67-71.
103. Metz C.E., Herman B.A., Shen J-H. Maximum-likelihood estimation of receiver operating characteristic (ROC) curves from continuously-distributed data // Statistics in Medicine. -1998. V. 17. - P. 1033-1053.
104. Mickisch G. Partial Cystectomy for Invasive Bladder Cancer. Eur Urol 2005;4:67-71.
105. Miyanaga H., Akaza H. et al. Usefulness of urinary NMP22 to detect tumor recurrence of superficial bladder cancer after transurethral resection. Int. J Clin Oncol (2003) 8:369-373
106. Mohammad A.Z. Shoshtari, et al. Comparative Evaluation of Urinary Bladder Cancer Antigen and Urine Cytology in the Diagnosis of Bladder Cancer. Ur. J UNRC/IUA 2005, Vol.2, N.3, 137-40
107. Montie J. Against bladder sparing surgery. J Urol 1999;162; 452-7.
108. Moon Y.C., Ryu D.S., Oh T.H. Clinical Significance of the Urinary Bladder Cancer Antigen (UBCTM) Test in the Diagnosis of Bladder Cancer. U.J Korea, 2007, Vol.1,231-37
109. Moonen L. et al. Muscle-invasive bladder cancer treated with external beam radiation: influence of total dose, overall treatment time, and treatment interruption on local control.// Int J Rad Oncol Biol Phis-1998- V.42-N.3-P.525-30
110. Mungan NA, Vreisema JL. Thomas CM. Kiemeney LA. Witjes JA. Urinary bladder cancer test: a new urinary tumor marker in the follow-up of superficial bladder cancer. Urology.2000; 56:787-92
111. Novic A.C. et al. Partial cystectomy in the treatment of primary and secondaiy carcinoma of the bladder.// J Urol 1976 - V.1'16- p.570.
112. Oosterlinck W., et al.// J.Urol.(Baltimor)-1993.-Vol.l49.-P.749-752.
113. Per-Uno P., Erkki R., Rolf W. et al. Neoadjuvant cisplatin-methotrexate chemotherapy of invasive bladder cancer: Nordic Cystectomy Trial 2. Eur Urol 1999; 35: 60.
114. Radovich N. Ultrasonography in the staging of urinary bladder tumors.// Radiology and Oncology.-1995.-V.29.-N 4.-P. 129-135.
115. Rubben H.,Graf-Dobberstein C., Ostwald R.et al./ Immunoterapy of Urological Tumors/ Ed.J.B.Kernion.-Edinburgh,1990.-P.27-36.
116. Sanchez- Carbayo M, Urrutia M, Navajo JA. Utility of serial urinary tumor markers to individualize intervals between cystoscopies in the monitoring of patients with bladder carcinoma. Cancer. 2001; 92:2820-8.
117. Sangar V.K. et al. Chemoradiation with once-weekle gemcitabine for invasive bladder cancer.// Eur Urol- 2003 (Suppl 2)- abstr.497
118. Sauer R. et al. Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer.// Int J Rad Oncol Biol Phis- 1998-V.40- N.l-P.121-127
119. Schips L. et al. Is repeat transurethral resection justified in patients with-newly diagnosed superficial bladder cancer? // Urol 2002 - Vol. 59.- P. 220223.
120. Schnall M.D. Perlmuter M.L. Male pelvis.In.: Clinical Magnetic Resonance Imaging, 2nd ed./R.R.Edelman et al. Vol.2.- 1996,- P.1383-1400.'
121. Schultz P.K. et al. Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: prognostic factors for survival' of patients treated with M-VAC with 5-year follow-up.// J Clin Oncol-1994-N.12-P.'1394-140r
122. SchwaiboldH; E. et al. The value of a second.transurethral resection for T1 bladder cancer. // BJU Int.- 2006.- Vol. 97.- P. 1199-1201.
123. Soloway M. Sofer M. Vaidya A Contemporary management of stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol ( Baltimore) 2002; 167: 157383.
124. Solsona E. et al: Feasibility of transurethral resection for muscle infiltrating carcinoma of bladder: long-term follow-up of a prospective study.//. J Urol1998-V.159-N.l-p.95-8. . : . :
125. Stein J. P. et al. Radical cystectomy in invasive bladder cancer: long-term . results in 1054ipatients // J; Clin Oncol ¡ 2001-V. 19-N.3-P.666-675
126. Sternberg C.N. et al. Neo-adjuvant chemotherapy and bladder preservation / in locally advanced? transitional1 celFcarcinoma of thevbladder.// Ann. Oncol:1999-V. 11 -P. 1301 -1305
127. Sternberg C.N. et aL Neo-adjuvant chemotherapy is not. standart treatment; for muscle-invasive bladder cancer.// J ClihiOncol 2001- V .19 - P: 21-26,
128. Sweeney P. et al: Partial cystcctomy.// Urol Clin North Am-1992-V.19-N.4-p.701-11. • ; ■ ' . ' . . ■
129. Tanimoto A. Yuasa Y. Izutzu M et al. Bladder tumor stading: comparison of convencional and gadolinium-enchanccd dynamic MR imaging: and CT. Radiology 1992; 185: 741-7.
130. Thomas D.J:et al: RMcal^transuurethral'resection- and; chemotherapy-in: tiie-• ••.• treatment of muscle-invasive bladder cancer: a long-term follow-up.// Brit J Urol Int—1999-V: 83-P: 432-37
131. Tinzl M. Marberger M: Urinary Markers for Detecting Bladder Cancer// EAU Update Series.-2003.-Vol.1,N.2.-P.64-70.
132. Uts D.C. et al. A clinicopathologic evaluation of partial cystectomy for carcinoma of the urinary bladder.// Cancer-1973-V.32-p.1075.
133. Van der Steen-Banasik E.M. et al. Saving bladders with brachitherapy: implantation technique and results.// Int J Rad Oncol Biol Phis — 2002 — V.53 -N.3-P. 622-29
134. Winjmaalen A., Helle P., Koper P. et al. Muscle invasive bladder cancer treated by transuretral resection followed by external beam radiation and interstitial iridium-192. Int. J Radiant Oncol Biol Phys 1997; 39: 1043-52.
135. Zaak D.et al. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulinic acid: Results of 1012 fluorescence endoscopies . // Urol.-2001-Vol. 57-P. 690-694
136. Zargar M.A. Soleimani M.J. Moslemi M:K. Comparative Evaluation of Urinary Bladder Cancer Antigen and Urine Cytology in the Diagnosis of Bladder Cancer. Urology Journal, 2005, Vol.1, P.37-40