Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клиническая эффективность нового способа неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

ИСАЕВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО СПОСОБА НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.23 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ИЮЛ 2011

Томск-2011

4851723

Работа выполнена в Федеральном Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Томский Военно-медицинский институт

Научные руководители:

доктор медицинских наук Селиванов Сергей Петрович

доктор медицинских наук Удут Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна

доктор медицинских наук,

профессор Гудков Александр Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «23» IX 2011 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН (634028, г.Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН

Автореферат разослан «12» июля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук yf Амосова E.H.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным официальной статистики Министерства здравоохранения и социального развития РФ к 2008 г. заболеваемость раком мочевого пузыря в России возросла до 9,16 на 100 ООО населения. В структуре онкологической заболеваемости в 2008 г. доля злокачественных новообразований мочевого пузыря составила 4,5% (Чиссов В.И. и соавт., 2010), из них 30% инвазивный рак мочевого пузыря (Лопаткин Н.А. и соавт., 2001; Матвеев Б.П. и соавт., 2001). После радикального оперативного лечения рецидивы обнаруживаются у 30% пациентов в течение первого года (Stein J.P. et al., 2001), 1/3 больных инвазивным раком мочевого пузыря умирают от метастазирования (Гордеев Ю.Н., 2007; Stein J.P. et al., 2001), 2/3 пациентов сталкиваются с последствиями цистэктомии - многочисленными осложнениями и низким качеством жизни после органоуносящей операции (Гордеев Ю.Н., 2007).

Тенденцией последних лет, в том числе в отечественной онкоурологии, является предпочтение органосохранного хирургического удаления видимых опухолей мочевого пузыря (Попов A.M. и соавт., 2005). Возможность выполнения несложного для организма пациента хирургического вмешательства, а также увеличения продолжительности жизни обеспечивает химиотерапия (Small E.J. et al., 2000; Calabró F. et al., 2009).

Бурное развитие лекарственная терапия инвазивного рака мочевого пузыря получила в 80-е годы прошлого столетия, когда была показана эффективность следующих цитостатиков: митомицин С, доксорубицин, цисплатин, винбла-стин, циклофосфан, 5-фторурацил, ифосфамид, карбоплатин (Albers Р. et al., 2002). Из вышеперечисленного - препараты платины остаются наиболее эффективными и включаются в различные схемы лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

Действительно, в течение многих лет комбинация - метотрексат, винбла-стин, доксорубицин и цисплатин (MVAC) считалась единственной стандартной комбинацией в качестве первой линии химиотерапии при неоперабельных формах рака мочевого пузыря (Bradner W.T. et al., 1980; Mokarim A. et al., 1997; Rose W.C. et al., 2000; Sternberg C.N. et al., 2003). В то же время высокая токсичность данного режима, которая ассоциируется с 3-5% летальностью, ограничивает использование комбинации MVAC и требует внедрения новых, менее токсичных химиотерапевтических подходов.

Помимо традиционно применяемых схем полихимиотерапии (MVAC, CMV и др.), внимание исследователей привлекли следующие противоопухолевые лекарственные препараты, вошедшие в клиническую практику в 90-х годах прошлого столетия - паклитаксел, который в режиме монотерапии при диссе-минированном раке мочевого пузыря приводит к 46% общего эффекта, доце-таксел — к 31%, гемцитабин — к 22%. Эти препараты стали активно изучаться, как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками.

Одно из первых сообщений об эффекте гемцитабина при инвазивном раке мочевого пузыря относится к 1994 г., когда обнаружили активность этого препарата при проведении I фазы клинических исследований (Pollera C.F. et al.,

1994). В дальнейшем, опираясь на экспериментальные данные о синергизме противоопухолевого действия цисплатина и гемцитабина, были проведены многочисленные изыскания, выявившие, что частота полного ответа опухоли мочевого пузыря на режим гемцитабин+цисплатин составляет 20%, тогда как гемцитабин в монотерапии позволяет полунить полную регрессию только у 10% больных. Общий эффект комбинации соответствует 57%, в монорежиме этот показатель у гемцитабина составляет 26% (Martinez-Pineiro J.A. et al., 1995; Sylvester R. et al., 2000; von der Maase H. et al., 2000; Akaza H. et al., 2007). По результатам III фазы рандомизированного исследования 2000 г., в котором проводилось прямое сравнение комбинации цисплатин+гемцитабин и MVAC (von der Maase Н. et al., 2000) установлено, что непосредственная эффективность, безрецидивная и общая выживаемость в изучаемых группах больных IV стадией переходноклеточного рака мочевого пузыря достоверно не отличаются, однако комбинация гемцитабин+цисплатин обладает меньшей токсичностью. Таким образом, лечение по схеме гемцитабин+цисплатин может быть альтернативой схеме MVAC при инвазивном раке мочевого пузыря.

На основании вышеприведенных данных можно сделать заключение о том, что важность химиотерапии в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря на сегодняшний день не вызывает сомнений, а достижения последнего десятилетия позволяют оптимистично смотреть на перспективу увеличения продолжительности жизни больных и улучшения ее качества.

Вместе с тем, наряду с многочисленными достоинствами, химиотерапия злокачественных новообразований имеет ряд недостатков. Действительно, далеко не все больные инвазивным раком мочевого пузыря в силу возраста, неудовлетворительного общего состояния или нарушения функции почек могут получать препараты платины, так как кумулятивные побочные эффекты цисплатина зачастую эквивалентны силе его терапевтического воздействия и ограничивают широкое использование препарата в онкологической практике (Dunst J. et al., 2001; Lehmann J. et al., 2003; Dreicer R. et al., 2004).

В свою очередь, дальнейшее совершенствование химиотерапевтического лечения инвазивного рака мочевого пузыря должно быть связано не только с изучением новых комбинаций цитостатиков, но и с изысканием новых путей снижения токсичности и повышения клинической эффективности уже существующих стандартов химиотерапии, к которым относятся и новые способы введения лекарственных препаратов.

Решить проблему системной токсичности цисплатина позволил один из методов регионарной химиотерапии - внутрикостный способ введения препарата (Селиванов С.П., 2007; Калиев Е.А., 2008). Оптимальное для рака мочевого пузыря введение цисплатина в лобковую кость обеспечивает «адресную доставку» препарата к опухоли - максимальное заполнение раствором вен околопузырного сплетения и системы подвздошных вен, что позволяет создать необходимую, продолжительно действующую концентрацию в опухолевых тканях мочевого пузыря, достичь клинического эффекта, превышающего традиционные способы введения препарата, и уменьшить число осложнений, связанных с его высокой концентрацией в системном кровотоке (Селиванов С.П. и соавт.,

1997; Калиев Е.А., 2009). Показано, что внутрикостная неоадьювантная монохимиотерапия цисплатином в большей степени снижает пролиферативную активность опухоли с достоверно более высоким показателем индекса жизнеспособности опухолевых клеток, чем системное введение препарата (Калиев Е.А., 2008). Однако, учитывая высокую вероятность раннего рецидивирования (Stein J.P. et al., 2001) и метастазирования инвазивного рака мочевого пузыря в тазовые лимфатические узлы (Гордеев Ю.Н., 2007), предпочтение следует отдавать комплексному лечению с системным введением цитостатиков.

Таким образом, работа, направленная на анализ и объединение сведений об эффективных методах лечения опухолей мочевого пузыря с новыми данными о возможности снижения системной токсичности неоадьювантной полихимиотерапии является весьма актуальной, а апробирование нового способа выполнения химиотерапии имеет практическое значение. Собственные результаты, полученные при проведении настоящего исследования, позволят разработать диагностические критерии для внутрикостной монохимиотерапии или сочетанной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря.

Цель работы. Разработать новый способ проведения неоадьювантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря путем сочетания внутрико-стного введения цисплатина и внутривенного введения гемцитабина и оценить его клиническую эффективность.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность внутривенного введения гемцитабина в сочетании с внутрикостным введением цисплатина у больных инвазив-ным раком мочевого пузыря.

2. Провести оценку токсичности предложенной схемы цитостатической терапии.

3. Оценить результаты лечения в зависимости от основных прогностических признаков заболевания и разработать показания к применению сочетанной полихимиотерапии с внутрикостным введением цисплатина у больных с инвазив-ным раком мочевого пузыря.

Паучная новизна.

Впервые в рамках неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря изучены клинико-лабораторные эффекты внутривенного введения гемцитабина в разовой дозе 800 мг/м2и внутрикостного введения цисплатина со второго дня в разовой дозе 20 мг/м2 с промежутками в два дня.

Впервые показано, что неоадьювантный режим полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря, сочетающий внутривенное введение гемцитабина и внутрикостное введение цисплатина обеспечивает 73% терапевтическую эффективность.

Установлено, что апробированный режим неоадыовантной полихимиотерапии не вызывает выраженной системной токсичности: миелосупрессия III степени встречается менее чем в 30% случаев.

Впервые показано, что внутрикостная монохимиотерапия цисплатином при инвазивном раке мочевого пузыря стадии Т2, размерах опухоли до 2-3 см с локализацией на передней и боковых стенках обеспечивает 51% терапевтическую эффективность.

Впервые показано, что при инвазивном росте опухоли в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, рецидивах и инвазивном раке мочевого пузыря стадии Т4 терапевтическая эффективность монохимиотерапии с внутрикост-ным введением цисплатина не превышает 20-36%. Установлено, что комбинация внутривенного введения гемцитабина и внутрикостного введения цисплатина в рамках неоадыовантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря данных локализаций увеличивает терапевтическую эффективность внутрикостной монохимиотерапии на 37-53%.

Практическая значимость.

Разработана новая схема неоадыовантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря с внутрикостным введением цисплатина и внутривенным введением гемцитабина: внутривенное еженедельное введение гемцитабина в суммарной дозе 2400 мг/м2 и дробное, с промежутками в два дня, внутрикост-ное введение цисплатина в суммарной дозе 100 мг/м2.

Предложенный вариант сочетания внутривенного введения гемцитабина и внутрикостного введения цисплатина эффективен для лечения инвазивного рака мочевого пузыря с локализацией опухоли в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, размерах опухоли больше 3 см.

При локализации опухоли на передней и боковых стенках мочевого пузыря и размерах, не превышающих 2-3 см, значимый терапевтический эффект достигается режимом внутрикостной монохимиотерапии цисплатином, обеспечивающей при этом и минимальную системную токсичность.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 1997), на Региональной научно-практической конференции "Проблемы терапии онкоурологических заболеваний" (Новосибирск, 1998), на научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы урологии», посвященной 30-летию Томского областного научного общества урологов им. академика В.М. Мыша (Томск, 1998), на Юбилейной конференции к 20-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН "Проблемы современной онкологии" (Томск, 1999), на международной конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия (Улан-Уде, 1999), на научно-практической конференции «Социально-клинические проблемы онкологии» (Кемерово, 2001), на 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний»

(Москва, 2001), на V Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2001), на научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2005), на V региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006), на I, IV и V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2006, 2009, 2010), на научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов (Томск, 2008), на XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), на X региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири (Барнаул, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 4 статьи в центральных журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ.

Внедрение полученных результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы урологического отделения кафедры и клиники хирургии Томского Военно-медицинского института, Негосударственного медицинского учреждения «Лечебно-диагностического центр» (Томск).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 44 источника отечественной и 204 - зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 13 таблицами, 10 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе урологического отделения Томского военно-медицинского института. В работе анализируются результаты лечения 96 больных инвазивным раком мочевого пузыря T2-4N0M0, получивших курс не-оадьювантной химиотерапии. У всех пациентов диагноз переходноклеточного рака мочевого пузыря установлен по данным морфологического изучения био-псийного материала, полученного при цистоскопии. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинской декларации, было одобрено местной этической комиссией (Хельсинская декларация, 2005).

Основными критериями включения в программы лечения служили: отсутствие химиотерапии в анамнезе; стадии распространения первичной опухоли по классификации TNM - Т2-4; размеры опухоли, не превышающие 6 см; отсутствие признаков вовлечения в опухолевый процесс регионарных и/или отдаленных лимфатических узлов (N0); отсутствие признаков отдаленного метастази-рования (МО); информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты были разделены на группы методом слепой рандомизации. Выборка больных носила случайный характер. Статистически значимых различий по возрасту, полу, стадии заболевания, гистопатологической градации, размерам и локализации опухоли в группах пациентов, получивших лечение, не было (табл. 1-4).

56 пациентам выполнялась монохимиотерапия цисплатином, 40 пациентам - полихимиотерапия цисплатином и гемцитабином.

Для всех пациентов был использован внутрикостный способ введения цис-платина. Курс внутрикостной монохимиотерапии включал пять введений цис-платина в разовой дозе 20 мг/м2 до суммарной дозы 100 мг/м2 с промежутками между введениями в два дня. Разовая доза препарата 20 мг/м2 разводилась в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводилась в губчатое вещество лобковой кости в виде медленного болюса (Селиванов С.П., 2007).

При полихимиотерапии в 1-й, 8-й и 15-й дни внутривенно вводился гемцита-бин в разовой дозе 800 мг/м2 до суммарной дозы 2400 мг/м2. Со 2-ого дня внут-рикостно вводился цисплатин в разовой дозе 20 мг/м2 с промежутками в два дня до суммарной дозы 100 мг/м2.

Клинико-инструментальное обследование включало: анамнез; определение жалоб пациентов; лабораторные анализы крови и мочи перед началом лечения и два раза в неделю в период химиотерапии; биохимический анализ крови, включая определение уровней сахара, белка, креатинина, мочевины, билирубина, трансаминаз - перед началом лечения и один раз в десять дней в период химиотерапии. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, регистрация электрокардиограммы, ультразвуковое исследование печени, почек за период неоадыовантной химиотерапии выполнялось однократно. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование мочевого пузыря выполнялось дважды с оценкой размеров опухоли до и после лечения. Цистоскопию проводили до и после лечения с помощью операционного цистоскопа фирмы "Karl Shtorz". При проведении магнитно-резонансного томографического исследования (МР-томограф Signa Profile Exite Pro, 0,2 Тл, GE Medical Systems) определялся объем опухоли мочевого пузыря в динамике лечения, а также степень инвазии стенки мочевого пузыря, оценивалось состояние лимфатических узлов.

Эффективность неоадьювантной химиотерапии оценивалась через четыре недели после последнего введения цитостатика. Оценка эффективности лечения в исследуемых группах выполнялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ по стандартизации результатов лечения онкологических больных (Двой-ринВ.В., 1985).

Таблица 1

Распределение больных инвазивнымраком мочевого пузыря в зависимости от стадии опухолевого процесса, абс.число (%)_

Группы пациентов Стадии инвазивного рака мочевого пузыря

Т2аМ)М0 тгьиомо ТЗаШМО ТЗЬШМО Т4аШМ0 Т4ЬШМ0 рецидивы множественные опухоли

в/к С, л=5б 3 (5,4%) 6 (10,7%) 17(30,4%) 15 (26,8%) 11 (19,6%) 4 (7,14%) 18(32%) 15(26,8%)

в/в в + в/к С, п=40 3 (7,5%) 8 (20%) 10 (25%) 8 (20%) 4 (10%) 7 (17,5%) 12(30%) 11(27,5%)

всего, п-96 6 (6,3%) 14 (15,6%) 27 (28%) 23 (24%) 15 (15,6%) 11 (11,4%) 30(31%) 26 (27%)

уровень значимости отличий между группами р=0,501 р=0,422 р=0,833 р=0,713 р=0,412 р=0,146 р=0,960 р=0,869

Таблица 2

Распределение больных инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от степени дифференцировки переходноклегочного рака, абс.число (%)_

Стадия, ТОМ Степень дифференцировки переходноклегочного рака мочевого пузыря

высокодифференцированный (в 1) умеренно дифференцированный (С 2) • низкодиф( >еренцированный (в 3)

в/к С, п=56 в/в й + в/к С,п=40 уровень значимости отличий между группами в/к С, п=56 в/в О + в/к С, п=40 уровень значимости отличий между группами в/к С, п=56 в/в О + в/к С,п=40 уровень значимости отличий между группами

Т2аШМ0 1 (1,8%) 1 (2,5%) р=0,664 1 (1,8%) 1 (2,5%) р=0,664 1 (1,8%) 1 (2,5%) р=0,754

Т2ЬМ)М0 1 (1,8%) 5(12,5%) р=0,116 2 (3,6%) 2 (5%) р=0,561 3 (5,4%) 1 (2,5%) р=0,б30

ТЗаШМО 6(10,7%) 2 (5%) р=0,584 5 (8,9%) 3 (7,5%) р=0,564 6(10,7%) 5 (12,5%) р=0,766

ТЗЬМОМО 6(10,7%) 2 (5%) р=0,299 4 (7,1%) 2 (5%) р=0,519 5 (8,9%) 4(10%) р=0,869

Т4аШМ0 4(7,1%) 1 (2,5%) р=0,321 3 (5,4%) 1 (2,5%) р=0,456 4 (7,1%) 2 (5%) р=0,689

Т4Ь№)М0 3 (5,4%) 2 (5%) р=0,658 1 (1,8%) 2 (5%) р=0,386 -(0%) 3 (7,5%) р=0,034

всего 21 (37,5%) 13 (32,5%) р=0,883 16(28,5%) 11 (27,5%) р=0,893 19 (34%) 16(40%) р=0,830

Таблица 3

Стадия, там Локализация опухоли в мочевом пузыре

дно мочевого пузыря передняя стенка треугольник Льето и шейка мочевого пузыря боковые стенки множественные опухоли

в/к С, п=56 в/в О + в/к С, п=40 в/к С, п=56 в/в О + в/к С, п=40 в/к С, п=56 в/вб + в/к С, п=40 в/к С, п=56 в/в С + в/к С, п=40 в/к С, п=56 в/в в + в/к С, п=40

Т2аИ0М0 - (0%) - (0%) 1 (1,8%) -(0%) -(0%) 3 (7,5%) 2 (3,6%) - (0%) 2 (3,6%) 2 (5%)

Т2ЬШМ0 3 (5,4%) - (0%) 2 (3,6%) 1 (2,5%) -(0%) 5 (12,5%) 1 (1,8%) 2 (5%) 2 (3,6%) ] (2,5%)

ТЗа1\10М0 5 (8,9%) 1 (2,5%) 5 (8,9%) 3 (7,5%) 4(7,1%) 3 (7,5%) 3 (5,4%) 3 (7,5%) 5 (8,9%) 3 (7,5%)

ТЗЬШМО 4 (7,1%) 2 (5%) 2 (3,6%) I (2,5%) 5 (8,9%) 2 (5%) 4(7,1%) 3 (7,5%) 3 (5,4%) 2 (5%)

Т4аК0М0 3 (5,4%) 1 (2,5%) 4(7,1%) - (0%) 3 (5,4%) 2 (5%) 1 (1,8%) 1 (2,5%) 2 (3,6%) 1 (2,5%)

Т4ЬШМ0 1 (1,8%) I (2,5%) 1 (1,8%) 2 (5%) 1 (1,8%) 2 (5%) 1 (1,8%) 2 (5%) 1 (1,8%) 2 (5%)

всего 16 (28,6%) 5(12,5%) 15(26,8%) 7(17,5%) 13 (23,2%) 17 (42,5%) 12(21,4%) 11 (27,5%) 15 (26,8%) 11 (27,5%)

уровень значимости отличий между группами р=0,202 р=0,542 р=0,218 р=0,763 р=0,869

Распределение больных инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от размеров опухали, абс. число (%)

Таблица 4

Стадия, ТОМ Размеры опухоли

2-3 см 3,5 - 4,5 см 5 - 6 см

в/к С, п=56 в/в (3+в/к С, п=40 в/к С, п=56 в/в <3+в/к С, п=40 в/к С, п=56 в/в <3+в/к С, п=40

Т2аЖ)М0 1 (1,79%) -(0%) 1 (1,8%) 1 (2,5%) 1 (1,79%) 2 (5%)

Т2ЬШМ0 2 (3,57%) 2 (5%) 3 (5,4%) 5(12,5%) 1(1,79%) 1 (2,5%)

ТЗаЫОМО 7 (12,5%) 3 (7,5%) 6 (10,7%) 4(10%) 4(7,1%) 3 (7,5%)

ТЗЬИОМО 5 (8,93%) 3 (7,5%) 6 (10,7%) 3 (7,5%) 4(7,1%) 2 (5%)

Т4аИОМО 3 (5,36%) 1 (2,5%) 3 (5,4%) 2 (5%) 5 (8,93%) 1 (2,5%)

Т4МТОМ0 1 (1,79%) 3 (7,5%) 1 (1,8%) 3 (7,5%) 2 (3,57%) 1 (2,5%)

всего 19 (34%) 12 (30%) 20 (35,7%) 18(45%) 17 (30,3%) 10(25%)

уровень значимости отличий между группами р=0,935 р=0,684 р=0,833

Непосредственный эффект внутрикостной химиотерапии оценивался следующим образом:

полная регрессия — исчезновение всех опухолевых образований, определяемое двумя исследованиями с интервалом не менее 4 недель,

частичная регрессия — уменьшение всех измеряемых опухолей на 50% или более, определяемое двумя исследованиями с интервалом не менее 4 недель,

стабилизация - уменьшение опухолей менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25%,

прогрессирование — увеличение размеров опухолей на 25% или более, появление новых опухолевых очагов.

Оценка токсического действия химиотерапии выполнялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ по оценке острых и подострых побочных и токсических проявлений лечения (Переводчикова Н.И., 2011).

Анализ и обработка полученных данных проводились с использованием статистических пакетов Statistica 6.0, SPSS 12.00. Для описания категориальных данных использовались абсолютная и относительная частота. Для сравнения использовали категории Фишера, Хи-квадрат. Критический уровень значимости принимался равным 0,05 (Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Анализ полученных результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований в ходе наблюдения за пациентами в период неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря показал, что терапевтическая эффективность предложенного способа выполнения полихимиотерапии с внутривенным введением гемцитабина и внутрикостным введением цисплатина составила 73% (табл. 5). При этом из 37 больных инвазивным раком мочевого пузыря полная регрессия опухоли достигнута у 10, а частичная - у 17 пациентов, что составило 27% и 46% соответственно. Стабилизация процесса была диагностирована у 10 пациентов (27%). Прогрессирования опухолевого процесса, как местного, так и отдаленного, после курса полихимиотерапии не наблюдалось ни у одного пациента.

Таблица 5

Эффективность неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря, абс. число (%) __

Эффект лечения в/к С, п=39 в/в G + в/к С, п=37 Уровень значимости отличий

полная регрессия 6 (15,4%) 10 (27%) р=0,466

частичная регрессия 14 (35,9%) 17(46%) р=0,358

стабилизация 15 (38,5%) 10(27%) р=0,600

прогрессирование 4 (10,2%) - (0%) р=0,078

Терапевтический эффект внутрикостной монохимиотерапии цисплатином составил 51%. При этом из 39 больных инвазивным раком мочевого пузыря полная регрессия опухоли достигнута у 6, частичная - у 14 пациентов, что составило 15,4% и 36% соответственно. Стабилизация процесса диагностировалась у 10 пациентов (38,4%). Прогрессирование опухоли после внутрикостной монохимиотерапии отмечено у 4 пациентов (10,2%).

Таким образом, различие по проявлению терапевтического эффекта в группах пациентов, получавших моно- и полихимиотерапию инвазивного рака мочевого пузыря оказалось статистически не значимым.

Г1о числу регистрации случаев легкой и средней степени токсичности группы пациентов с внутрикостной монохимиотерапией цисплатином и полихимиотерапией не имели статистически значимого различия (табл. 6). Нейтро-пения I степени (нейтрофилы 1,99/л) наблюдалась у 2 пациентов, получавших моно- и у 3 пациентов, получавших полихимиотерапию. Лейкопения и тромбо-цитопения I степени (лейкоциты 3,6х109/л, тромбоциты 120-140х109/л) зарегистрирована - у 2 пациентов с монохимиотерапией, у 3 и 5 пациентов, пролеченных двумя цитостатиками.

В группе монохимиотерапии по одному пациенту было с изолированной нейтропенией II степени (нейтрофилы 1,49/л) и лейкопенией II степени (лейкоциты 3,0х109/л). Токсичности III и IV степени не было ни в одном случае внутрикостной монохимиотерапии цисплатином.

При полихимиотерапии лейкопения и тромбоцитопения II степени (лейкоциты 3,1х109/л, тромбоциты 97x10%) наблюдалась у 2 пациентов, нейтропсния II степени (нейтрофилы 1,39/л) также у 2 пациентов. Сочетанная лейкопения и тромбоцитопения III степени (лейкоциты 2,6x109/л, тромбоциты 67х109/л) была зафиксирована 27,5% пациентов данной группы.

Тошнота и рвота наблюдалась у 9% и 5,4% пациентов с монохимиотерапией, у 30% и 32,5% пациентов с полихимиотерапией.

Судя по полученным результатам, токсичность схемы цитостатической терапии, усиленной системным введением гемцитабина превышает токсические эффекты внутрикостной монохимиотерапии, однако, миелосупрессия III степени встречалась менее чем в 30% случаев.

В исследуемых группах пациентов местные побочные эффекты были обусловлены внутрикостным введением цисплатина. Менее половины пациентов предъявляли жалобы на кратковременную, незначительную по интенсивности боль распирающего характера в области лобковой кости при введении цисплатина. Клинически у десяти пациентов небольшая болезненность при пальпации на месте инъекции сохранялась в течение 2-3 дней. Изменения костной ткани лобковых костей в результате введения цисплатина характеризовались непродолжительным отеком. У двоих пациентов из группы внутрикостной монохимиотерапии цисплатином определялись отграниченные участки миксоматозно-го перерождения костного мозга, сохраняющиеся на протяжении года после окончания химиотерапии.

У 17,5% пациентов была отмечена аллергическая реакция на введение гемцитабина. Выраженная аллергия с явлениями бронхоспазма стала причиной от-

мены гемцитабина троим пациентам, лечение которых было продолжено в режиме монохимиотерапии с внутрикостным введением цисплатина.

Таблица 6

Осложнения неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря, абс. число (%)_

Осложнения 1 степень 2 степень 3 степень

в/к С, п=56 в/вв + в/к С, п=40 уровень значимости отличий в/к С, п=56 в/в в + в/кС, п=40 уровень значимости отличий в/к С, п=56 в/в О + в/к С, п=40 уровень значимости отличий

лейкопения 2 (3,6%) 3 (7,5%) р=0,360 1 (1,8%) 2 (5%) р=0,386 - (0%) 11 (27,5%) р=0,001

нейтропения 2 (3,6%) 3 (7,5%) р=0,360 1 (1,8%) 2 (5%) р=0,38б - (0%) -(0%)

тромбоцигопения 2 (3,6%) 5 (12,5%) р=0,128 - (0%) 2 (5%) р=0,181 - (0%) 11 (27,5%) р=0,001

тошнота 4 (7,2%) 8 (20%) р=0,182 1 (1,8%) 4 (10%) р=0Д11 - (0%) 8 (20%) р=0,001

рвота 3 (5,4%) 3 (7,5%) р=0,501 - (0%) 3 (7,5%) р=0,079 -(0%) 10 (25%) р=0,000

бессонница - (0%) 6 (15%) р=0,007 -(0%) -(0%) - (0%) 6(15%) р=0,007

аллергические реакции (гипертермия 38°С. недомогание, кожная сыпь) - (0%) 4 (10%) р=0,035 -(0%) -(0%) - (0%) 3 (7,5%) р=0,079

Из 56 пациентов группы монохимиотерапии после первого внутрикостного введения цисплатина у 20 было выполнено оперативное лечение по поводу не прекращающегося кровотечения из опухоли или выраженного затруднения опорожнения мочевого пузыря.

Таким образом, с учетом трех пациентов с аллергической реакцией на гемци-табин, лечение инвазивного рака мочевого пузыря по схеме внутрикостной монохимиотерапии получили 39 пациентов. По мере проведения полихимиотерапии необходимости во внеплановом оперативном лечении не было ни у одного пациента. Полный курс неоадьювантной полихимиотерапии прошли 37 пациентов.

В процессе настоящего исследования терапевтические эффекты двух режимов неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря были детально проанализированы в зависимости от основных прогностических признаков заболевания.

Показана зависимость эффекта выполненного лечения от распространенности опухолевого процесса (табл. 7). При монохимиотерапии больных инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2 терапевтический эффект был достигнут в 8 из 9 клинических наблюдений, с двумя полными регрессиями в стадии Т2а и одной -в стадии Т2Ь, частичными регрессиями опухоли в 4 случаях стадии Т2Ь и одном -стадии Т2а. При стадии ТЗ только у половины пролеченных пациентов был достигнут терапевтический эффект, у остальных получена лишь стабилизация процесса с единичным прогрессированием в случае выявления множественных опухолей мочевого пузыря. Среди 10 человек стадии Т4 опухолевого процесса терапевтический эффект из частичных регрессий достигнут у 2 пациентов. Причем именно при такой распространенности наблюдалось максимальное число случаев прогрессирования опухоли - у 3 пациентов. Из 11 пациентов с рецидивами рака мочевого пузыря достичь лечебного эффекта монохимиотерапией удалось только в четырех наблюдениях.

При полихимиотерапии больных инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2 терапевтический эффект был достигнут в 8 из 11 клинических наблюдений, с тремя полными, пятью частичными регрессиями и тремя стабилизациями опухолевого процесса. При стадии ТЗ у 14 пролеченных пациентов из 18 наблюдалась регрессия опухоли и у 4 - стабилизация заболевания. При стадии Т4 терапевтический эффект складывался из частичных регрессий опухоли у 5 пациентов из 8, в остальных случаях получена стабилизация процесса. У пациентов с рецидивами рака мочевого пузыря уменьшение опухоли наблюдалось у половины пациентов, но преимущественно в виде частичных регрессий.

Таким образом, в структуре реализации терапевтического эффекта неоадъю-вантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря способом внутривенного введения гемцитабина и внутрикостного введения цисплатина полные регрессии опухоли составляют 27%, частичные - 45,9%, на долю стабилизации заболевания приходится 27%.

Таблица 7

Эффективность веоадьювантной химиотерапии иивазивного рака мочевого пузыря в зависимости от стадии распространения первичной опухоли, абс. число (%)_

Стадия, по классификации ТИМ Эффект лечети

полная регрессия опухоли частичная регрессия опухоли стабилизация прогрессировшше

в/к С, п=39 в/в 0 + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в в + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/к С, п=39 в/вв + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в Э + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами

Т2аШМ0 2(5,1%) 1 (2,7%) р=0,523 1 (2,6%) 2 (5,4%) р=0,490 - (0%) - (0%) р=0,494 -(0%) - (0 %)

Т2ЬИ0М0 1 (2,6%) 2 (5,4%) р=0,490 4(10,2%) 3 (8,1%) р=0,541 1 (2,6%) 3 (8,1%) р=0,740 -(0%) -(0%)

ТЗаЫОМО 2 (5,1%) 5 (13,5%) р=0,226 4 (10,2%) 3 (8,1%) р=0,5410 6 (15,4%) 2(5,4%) р=0,305 1 (2,6%) -(0%) р=0,519

тзътмо 1 (2,6%) 2 (5,4%) р=0,490 3 (7,7%) 4 (10,8%) р=0,486 3 (7,7%) 2 (5,4%) р=0,536 -(0%) -(0%)

Т4аШМ0 -(0%) -(0%) 2 (5,1%) 2 (5,4%) р=0,6731 3 (7,7%) 2 (5,4%) р=0,639 1 (2,6%) - (0 %) р=0,519

Т4ЬЫ0М0 -(0%) - (0 %) -(0%) 3 (8,1%) ртО,125 2 (5,1%) 1 (2,7%) р=0,673 2(5,1%) -(0%) р=0,273

рецидивы 1 (2,6%) 1 (2,7%) р=0,740 3 (7,7%) 2 (5,4%) р=0,536 4 (10,2%) 3 (8,1%) р=0,541 3 (7,7%) -(0%) р=0,145

всего 6 (15,4%) 10(27%) 14 (35,9%) 17 (46%) 15 (38,5%) 10 (27%) 4 (10,2%) -(0%)

Таблица 8

Эффективность неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря в зависимости от степени дифференцировки переходнок-леточного рака, абс. число (%)_

Гистопатоло-гическая градация Эффект лечения

полная регрессия опухоли частичная регрессия опухоли стабилизация прогрессировапие

в/к С, п=39 в/в 0 + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в в + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в й + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в в + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами

высоко диф-ный (И) 3 (7,7%) 4 (10,8%) р=0,4863 5 (12,8%) 4 (10,8%) р=0,5455 6 (15,4%) 4 (10,8%) р=0,4306 -(0%) -(0%)

умереппо диф-ный (02) 2(5,1%) 3 (8,1%) р=0,4881 6(15,4%) 6(16,2%) р=0,8212 5 (12,8%) 2 (5,4%) р=0,2693 3 (7,7%) - (0 %) р=0,1451

ГОВКОДиф- пый (03) 1 (2,6%) 3 (8,1%) р=0,3076 3 (7,7%) 7(19%) р=0,1764 4 (10,3%) 4 (10,8%) р=0,6163 1 (2,6%) -(0%) р=0,5194

всего 6 (15,4%) 10(27%) 14 (35,9%) 17 (46%) 15 (38,5%) 10 (27%) 4 (10,2%) - (0 %)

к Таблица 9

Эффективность цеоадьюваптной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря в зависимости от размера опухоли мочевого пузыря, абс число (%)__

Размеры опухоли Эффект лечения

полная регрессия опухоли частичная регрессия опухоли стабилизация прогрессирование

в/к С, п=39 в/в О + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в О + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/вв + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в 0 + в/кС, п=37 уровень знач-ти отличий между группами

2-3 см 4 (10,2%) 5 (13,5%) р=0,485 5 (12,9%) 5 (13,5%) р=0,600 4 (10,2%) 2 (5,4%) р=0,386 -(0%) -(0%)

3,5 - 4,5 см 1 (2,6%) 3 (8,1%) р=0,308 6 (15,4%) 9 (24,4%) р=0,604 6 (15,4%) 4 (10,8%) р=0,431 2 (5,1%) -(0%) р=0,273

5 - 6 см 1 (2,6%) 2 (5,4%) р=0,490 3 (7,7%) 3 (8,1%) р=0,639 5 (12,9%) 4 (10,8%) р=0,546 2(5,1%) -(0%) р=0,273

всего 6 (15,4%) 10 (27%) 14 (35,9%) 17 (46%) 15 (38,5%) 10(27%) 4(10,2%) -(0%)

При этом противоопухолевый эффект полихимиотерапии у больных инва-зивным раком мочевого пузыря в стадии Т2 не отличается от результативности внутрикостной монохимиотерапии цисплатином: процент полных и частичных регрессий опухоли составляет 17,6% и 20,6% соответственно.

В то же время при распространении опухоли на паравезикальную клетчатку (стадия ТЗ) терапевтический эффект полихимиотерапии превышает монотерапевтический на 10%, а при стадии Т4 - на 8%.

Максимальное число полных и частичных регрессий при полихимиотерапии получено при раке с умеренной и высокой степенью дифференцировки - у 67% и 75% пациентов соответственно, прогрессирования опухолевого процесса отмечено не было.

При монохимиотерапии число полных и частичных регрессий составило 57% при раке с высокой и 50% - с низкой степенью дифференцировки. Из 4 пациентов с прогрессированием опухолевого процесса у 3 выявлялся рак с умеренной степенью дифференцировки.

Таким образом, зависимости результатов проводимого лечения от степени дифференцировки переходноклеточного рака выявлено не было (табл. 8).

Результаты проводимой терапии варьировали в зависимости от размеров опухоли (табл. 9). Максимальная терапевтическая эффективность монохимиотерапии и полихимиотерапии была получена при размерах опухоли не более 3 см. Из 13 пациентов с монохимиотерапией и 12 с полихимиотерапией полная или частичная регрессия получены в 9 и 10 наблюдениях, стабилизация процесса зарегистрирована у 4 и 2 пациентов соответственно, случаев прогрессирования отмечено не было.

В диапазоне размеров опухоли от 3,5 до 4,5 см полихимиотерапия демонстрирует также высокую эффективность. Полные и частичные регрессии получены у 12 из 16 пациентов со стабилизацией у 4 леченных больных, тогда как при монохимиотерапии у 7 из 15, с прогрессированием у двоих пациентов.

С увеличением размеров опухоли до 5-6 см число полных и частичных регрессий опухоли при полихимиотерапии остается достаточно высоким -5 из 9 пациентов, что составляет 55%. Терапевтический эффект монохимиотерапии при размере опухоли свыше 5 см получен у 4 из 11 пациентов - 36%, с прогрессированием у двоих наблюдаемых.

В ходе динамического наблюдения за пациентами, получавшими химиотерапию, большое внимание уделялось анализу результатов лечения в зависимости от локализации опухолевого процесса в мочевом пузыре (табл. 10).

Действительно, отличия в строении стенки анатомических отделов мочевого пузыря предполагает выявление различной реактивности опухолей соответствующих локализаций на химиотерапевтическое воздействие/Так, опухоли в устьях мочеточников и шейке мочевого пузыря склонны к быстрому росту за пределы органа в перивезикальную клетчатку, что приводит к нарушению венозного оттока в системе: мозговое вещество лобковой кости —» санториниевое сплетение —> большое венозное пузырно-простатическое сплетение, что подтверждено внутри-костным контрастиро-

ванием вен таза (Ланцман Ю.В., 1969; Мгалобишвили Г.И., 1963). Локализация опухоли на передней стенке мочевого пузыря или на его верхушке, как правило, не приводит к вовлечению санториниевого сплетения и крупных подвздошны вен (Мгалобишвили Г.И., 1964).

При рассмотрении полученных результатов установлено, что при проведени полихимиотерапии наибольший лечебный эффект достигается у больных с лока лизацией опухоли в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето. Из 17 пациентов с данной локализацией полные и частичные регрессии опухолей были получены у 14 пациентов, что составило 82%.

Высокую эффективность полихимиотерапия демонстрирует и при опухоле вом поражении дна мочевого пузыря. Из 5 пациентов с данной локализацией у наблюдалась полная и у 2 частичная регрессия опухоли. Терапевтический эффе при множественных опухолях мочевого пузыря зарегистрирован у 8 из 11 пациен тов, и в трех наблюдениях отмечена стабилизация процесса.

Терапевтический эффект монохимиотерапии при локализации опухоли в дне стенках мочевого пузыря был примерно равнозначный (38,4% и 32,2% соответст венно). Терапевтический эффект при множественных опухолях мочевого пузыря результате внутрикостной монохимиотерапии составил 67% - из 12 пациента полная или частичная регрессия опухоли достигнута у 8 пациентов, причем у по ловины из них опухоли не превышали стадии Т2. У 3 пациентов цитостатическа монохимиотерапия проведена без эффекта, прогрессирование опухоли выявлено одном случае.

Стабилизация опухолевого процесса у 6 пациентов и прогрессирование у были исходом монохимиотерапии опухолей шейки мочевого пузыря и треуголь ника Льето, тогда как регрессия опухоли отмечена лишь у 5 пациентов из 1 (38,5%), причем за счет частичных регрессий (р=0,0253).

При одновременном опухолевом поражении стенок мочевого пузыря и шей ки, в первую очередь регрессировала именно эта часть опухоли, тогда как умень шение расположенного выше компонента (в дне или боковых стенках мочевог пузыря) было незначительным (не более 40%) (в соответствии с рис. 1).

Таким образом, результаты данного раздела позволяют сделать заключение том, что при локализации опухоли в дне и стенках мочевого пузыря, при услови размеров опухоли не более 2-3 см нецелесообразно усиливать внутрикостную мо нохимиотерапию цисплатином дополнительным системным введением гемцита бина.

Таблица 10

Эффективность неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря в зависимости от локализации опухоли в мочевом пузыре, абс. число (%) -__

Локализация опухоли в мочевом пузыре Эффект лечения

полная регрессия опухоли частичная регрессия опухоли стабилизация прогрессирование

в/к С, п=39 в/в в + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в в + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/вв + ■в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами в/к С, п=39 в/в Б + в/к С, п=37 уровень знач-ти отличий между группами

шейка мочевого пузыря, треугольник Льето и устье мочеточников 1 (2,6%) 5 (13,5%) р=0,1121 4 (10,2%) 9(24,3%) р=0,2847 6 (15,4%) 3 (8,1%) р=0,1529 2 (5,1%) - (0%) р=0,1724

ДНО 1 (2,6%) 2 (5,4%) р=0,4903 2(5,1%) 2 (5,4%) р=0,6731 3 (7,7%) 1 (2,7%) р=0,3465 - (0%) -(0%) р=1,0000

передняя стенка 3 (7,7%) 1 (2,7%) р=0,3465 4 (10,2%) 3 (8,1%) р=0,5410 4 (10,2%) 2 (5,4%) р=0,3857 1 (2,6%) - (0%) р=0,5194

боковые стенки 1 (2,6%) 2 (5,4%) р=0,4903 4 (10,2%) 3 (8,1%) р=0,5410 2(5,1%) 4 (10,8%) р=0,3377 1 (2,6%) -(0%) р=0,5194

множеств опухоли 3 (7,7%) 3 (8,1%) р=0,7173 5 (12,5%) 5 (13,5%) р=0,7962 3 (7,7%) 3 (8,1%) р=0,7173 1 (2,6%) - (0%) р=0,5194

всего 6(15,4%) 10 (27%) 14 (35,9%) 17 (46%) 15 (38,5%] 10(27%) 4 (10,2%) -(0%)

б |

Рис. 1. Больная Л., 56 лет. Рак мочевого пузыря ТЗЬШМО. Магнитно-резонансное исследование-. а, б - аксиальные срезы, Т1 - взвешенное изображение (ТЕ=19.2 мс, ТК=800 мс). Опухоль шейки мочевого пузыря (1). Распространение опухоли на всю толщину мышечного слоя шейки (2). Нельзя исключить распространения опухоли на перивезикальную клетчатку. Шейка мочевого пузыря свободна от опухолевой ткани - полная регрессия опухоли после внутрикостной монохимиотерапии цисплатином (3).

В свою очередь, сочетанное внутрикостное введение цисплатина и внутривенное введение гемцитабина позволяет повысить эффективность лечения инвазивного рака мочевого пузыря с локализацией в шейке и треугольнике Льето с 38,5% до 82,4%. Вероятно, это обусловлено не только синергизмом действия цисплатина и гемцитабина, но, в первую очередь, дополнительным цитотоксическим воздействием внутривенно введенного гемцитабина через артериальное русло опухоли в случае распространения опухоли за пределы мочевого пузыря на санториниево сплетение и нарушении кровотока в большом венозном пузырно-простатическом сплетении.

В совокупности, результаты проведенного исследования показали, что внутрикостное введение цисплатина при монохимиотерапии и полихимиотерапии позволяет снизить число осложнений, связанных с высокой концентрацией препарата в системном кровотоке, и проявляющихся токсическим воздействием на органы и системы организма.

Предлагаемые в работе режимы неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря демонстрируют высокие терапевтические эффекты - 51% при монохимиотерапии и 73% при полихимиотерапии.

Впутрикостная монохимиотерапия цисплатином оправдана при локализации опухоли на передней и боковых стенках мочевого пузыря, размерах, не превышающих 2-3 см и стадии Т2.

Сочетанное внутрикостное введение цисплатина и внутривенное введение темцитабина позволяет повысить эффективность лечения инвазивного рака мочевого пузыря с локализацией в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, при опухолях размерами свыше 3,5 см и стадиями ТЗ-4.

ВЫВОДЫ

1. Полихимиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря с внутри-костным введением цисплатина в суммарной дозе 100 мг/м2 и внутривенным введением гемцитабина в суммарной дозе 2400 мг/м2 эффективна у пациентов с инвазивными опухолями мочевого пузыря, что выражается в виде регрессии опухолей.

2. Терапевтическая эффективность неоадьювантной полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря с сочетанным внутрикостным и внутривенным введением цитостатиков составляет 73%, в то время как внутрико-стной монохимиотерапии цисплатином составляет 51%.

3. Токсичность полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря, дополненной внутривенным введением гемцитабина, превышает токсичность противоопухолевого лечения в режиме внутрикостной монохимиотерапии цисплатином, однако миелосупрессия 1П степени встречается менее, чем в 30% случаев.

4. Внутрикостная монохимиотерапия цисплатином эффективна для лечения опухолей с локализацией на передней и боковых стенках мочевого пузыря, стадии Т2, размером до 3 см.

5. Показаниями к полихимиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря с внутрикостным введением цисплатина и внутривенным введением гемцитабина являются опухоли с локализацией в шейке мочевого пузыря и треугольнике Льето, а также опухоли других отделов мочевого пузыря стадии ТЗ-4 и размером, превышающим 3,5 см.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря // Материалы конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Обнинск, 1997. С. 68-69. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Усынин, В.В. Ка-расева и др.).

2. Лекарственный патоморфоз как критерий оценки эффективности лечения поверхностного рака мочевого пузыря // Тезисы докладов Региональной научно-практической конференции "Проблемы терапии онкоурологических заболеваний". Новосибирск, 1998. С. 21-23. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Усынин, H.A. Хурсевич).

3. Лечение рака мочевого пузыря методом внутрикостного введения пла-тидиама // Материалы международной конференции "Актуальные проблемы клинической онкологии" к 50-летию онкологической службы Республики Бу-

рятия. Улан-Уде, 1999. С. 195-196. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Усынин, И.М. Чэнь и др.).

4. Критерии оценки эффективности лечения поверхностного рака мочевого пузыря // Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Москва, 2001. С. 83. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Усынин, H.A. Хурсевич и ДРО-

5. Комбинированное лечение рака мочевого пузыря // Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Москва, 2001. С. 81. (Соавт. С.П. Селиванов, H.A. Хурсевич, В.В. Карасева и др.).

6. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря // V Ежегодная Российская онкологическая конференция. Москва, 2001. С.143. (Соавт. С.П. Селиванов, H.A. Хурсевич, В.В. Карасева и др.).

7. Лекарственный патоморфоз как критерий оценки эффективности лечения и прогноза поверхностного рака мочевого пузыря // Сибирский онкологический журнал. 2002. № 2. С. 27-30. (Соавт. Е.А. Усынин, М.Ф. Ялова, С.П. Селиванов и др.).

8. Химиотерапия местнораспространенного рака мочевого пузыря методом виутрикостного введения цисплатина // Актуальные вопросы развития военно-медицинской службы Сибирского военного округа на современном этапе. Новосибирск, 2004. С. 100. (Соавт. С.П. Селиванов, A.B. Петлин).

9. Неоадьювантная внутрикостная химиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака мочевого пузыря // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения онкоуроолгических заболеваний». Онкоурология, 2005. С. 60-61. (Соавт. С.П. Селиванов, A.B. Петлин, Т.А. Ковалик и др.).

10. Иммунопрофилактика рецидивов местнораспространенного рака мочевого пузыря // Материалы научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров». Томск, 2005. С. 100-101. (Соавт. A.B. Петлин, С.П. Селиванов).

11. Способ комплексного лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря // Сборник научно-практических работ, посвященный 120-летию Красноярского военного госпиталя. Красноярск, 2005. С. 105-107. (Соавт. A.B. Петлин, С.П. Селиванов).

12. Неоадьювантная химиотерапия гемзаром и элоксатином в комбинированном лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря // Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2006. С. 85-86. (Соавт. С.П. Селиванов, Т.А. Ковалик, И.Н. Александрович и др.).

13. Внутрикостная химиотерапия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. 2007. № 1. С. 33-36. (Соавт. С.П. Селиванов, Т.А. Ковалик, A.B. Петлин и др.).

14. Неоадыовантная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря // Урология. 2007. № 6. С. 52-55. (Соавт. С.П. Селиванов, Т.Л. Ковалик, М.Н. Чэнь и др.).

15. Органосохранные методы лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. С. 160162. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Калиев, Т.И. Шабунина и др.).

16. Метод неоадьюавантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. С. 45-47. (Соавт. Е.А. Калиев, С.П. Селиванов, A.B. Петлин и др.).

17. Выбор метода лечения инвазивного рака мочевого пузыря с локализацией в треугольнике Льето и шейке мочевого пузыря // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов. Томск, 2008. С. 159-160. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Калиев, Т.А. Ковалик и др.).

18. Неоадыовантная химиотерапия гемцитабином и цисплатином при инва-зивном раке мочевого пузыря // Материалы IV Конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2009. С. 94. (Соавт. С.П. Селиванов, Е.А. Калиев, Т.А. Ковалик и др.).

19. Внутрикостная химиотерапия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря // Военно-медицинский журнал. 2010. Т. 331, № 5. с. 46-47. (Соавт. С.П. Селиванов, С.Н. Исаева, Т.А. Ковалик и др.).

20. Неоадыовантная химиотерапия инвазивного рака мочевого пузыря с системным и внутрикостным введением химиопрепаратов // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: сборник научных трудов X региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири. - Барнаул, 2011. - С. 164-165. (Соавт. С.П. Селиванов, A.B. Петлин, Т.А. Ковалик, Т.И. Шабунина).

CMV

С

G

в/в

в/к

MVAC

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин

цисплатин, метотрексат, винбластин

цисплатин

гемцитабин

внутривенный способ введения внутрикостный способ введения

Отпечатано в ООО "НИП" г. Томск, ул. Советская, 47 тел.: 53-14-70 Тираж 100 экз. Заказ № 607