Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Опухолевые маркеры в диагностике и прогнозе рака и неонкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта

На правах рукописи

РГ Б ОД

СКВОРЦОВ Сергей Владимирович /

ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗЕ РАКА И НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале им. академика H.H. Бурденко Министерства обороны Российской Федерации и Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский доктор медицинских наук, профессор З.Г. Кадагидзе

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, профессор A.M. Дыган доктор медицинских наук, профессор C.JI. ДарЬЯЛОва доктор медицинских наук, профессор В.И. Борисов

Ведущая организация: Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

диссертационного совета Д.001.17.01 Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина Российской Академии Медицинских Наук (115478, г. Москва, Каширское шоссе,24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН.

Автореферат разослан «_» 1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Ю.В. Шишкин

Защита состоится

1999 г. в 14.00 на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Медицинская и социальная значимость онкологических заболеваний очень велика. Рак становиться все более распространенным заболеванием во всем мире, особенно в развивающихся странах. Предполагается, что за 30-летний период, с 1985 по 2015 г. произойдет повышение на 86% ежегодной смертности от рака с 4,9 млн. до 9,1 млн человек (Трапезников H.H. и соавт., 1995).

В последние годы частота гепатоцеллюлярного рака значительно возросла, что объясняется большой распространенностью вирусов гепатита В и С. В мире ежегодно регистрируется 1 млн новых случаев этого заболевания (Allgaier Н.Р. et al., 1996; Bruno S. et a!., 1997; Calvet X. et al., 1990). Правильный прижизненный диагноз первичного рака печени (ПРП) устанавливается, как правило, в 34,4%, а заподозрен - в 11,5% наблюдений. Не распознанным ПРП остается в 54,1% случаев (Гранов A.M. и Петровичев H.H., 1977; Хазанов А.И., 1995; Stuart К.Е. et al.,1996; Kew М.С., 1996).

В настоящее время рак желудка (РЖ) в России занимает второе место у мужчин и третье место у женщин среди всех злокачественных новообразований. Клинические симптомы РЖ возникают уже в запущенных стадиях развития опухоли, когда радикальное лечение чаще всего невозможно. Как правило, РЖ маскируется симптомами предшествующих хронических заболеваний желудка (Вишняков A.A., 1998; Заридзе Д.Г., 1992; UmedaT. et al., 1996).

Увеличение заболеваемости раком поджелудочной железы (РПЖ) и низкие показатели выживаемости (в среднем 6 месяцев) после выявления первых симптомов ставят раннюю диагностику этого заболевания на одно из первых мест. В большинстве случаев РПЖ выявляется у больных в IV-й

стадии (Баронин A.A., 1989; Ивашкин В.Т., 1993; Куликов Л.К., 1992; Патютко Ю.И. и Котельников А.Г., 1998; Scheurer U., 1996).

Диагностика рака внепеченочных желчных путей (РВЖП) трудна, поскольку в начальном периоде болезнь протекает бессимптомно, проходит под «маской» хронического панкреатита или желчекаменной болезни. Чаще опухоль распознается в стадии генерализации, и поэтому только 10% больным возможно проведение радикальной операции (Баронин A.A., 1989; Журавлев В.А. и Агалохов В.И., 1992; Панкин К.В. и Паутин Ю.Ф., 1991; Su W.C.etal., 1996).

Несмотря на то что в большинстве наблюдений рак ободочной кишки проявляется многочисленными симптомами, свидетельствующими о патологии со стороны кишечника, диагноз рака устанавливается только тогда, когда опухоль достигает больших размеров. Частота допускаемых ошибок в диагностике этого заболевания колеблется в больших пределах: от 60 до 90% больных раком ободочной кишки госпитализируют в лечебные учреждения с неправильно установленным диагнозом. Это приводит к тому, что число больных с поздно диагностируемыми формами рака существенно не меняется и составляет около 70-80%, из которых 18-38% к моменту выявления опухоли уже относятся к IV-й клинической стадии заболевания (Николаев А.П. и соавт., 1997; Plebani М. et al., 1996).

Актуальность проблемы заключается в поиске путей улучшения диагностики, оценке распространения опухолевого процесса и прогнозирования выше перечисленных заболеваний с помощью клинических лабораторных методов, в частности опухолевых маркеров (ОМ).

Помимо применения опухолевых маркеров в клинической онкологии были открыты дополнительные возможности использования их при неонкологических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как вирусный гепатит В и С, перитонит. До настоящего времени остается

открытым вопрос о прогностической значимости определения опухолевых маркеров в группах риска развития онкологических заболеваний.

Таким образом, многие вопросы, связанные с диагностикой, контролем за эффективностью лечения злокачественных новообразований и неонкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта с помощью опухолевых маркеров - актуальны и во многом не решены. Их изучению и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования - изучение опухолевых маркеров в диагностике и прогнозе злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта: первичного рака печени, рака желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных путей, толстой кишки, а также при неонкологических заболеваниях: вирусных гепатитах В и С, некоторых соматических заболеваниях и перитоните в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1 .Провести ретроспективный анализ возможности диагностики злокачественных новообразований печени, желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, толстой кишки с помощью опухолевых маркеров в тех случаях, когда методы инструментальных исследований эту патологию не выявляют.

2.0пределить роль опухолевых маркеров в оценке степени распространения злокачественного процесса при новообразованиях органов желудочно-кишечного тракта.

3.Установить прогностическое значение опухолевых маркеров при злокачественных новообразованиях печени, желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей и толстой кишки.

4.0ценить роль опухолевых маркеров в контроле за эффективностью лечения злокачественных новообразований печени, желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей и толстой кишки.

5.Определить прогностическое значение опухолевых маркеров в отношении риска возникновения злокачественных новообразований при некоторых соматических заболеваниях.

6.Выявить значение опухолевых маркеров при хроническом гепатите В и С в определении наличия репликации вируса.

7.Изучить возможности использования опухолевого маркера СА-125 в диагностике и прогнозе перитонита в послеоперационном периоде.

Научная новизна исследования:

1.Установлена значимость опухолевых маркеров в диагностике первичного рака печени, рака желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных путей и колоректального рака, особенно в тех случаях, когда данные инструментальных методов исследования опухоль не выявляют.

2.0пределена роль онкомаркеров СА-19-9 и РЭА в дифференциальной диагностике механических желтух опухолевого и неопухолевого генеза.

3.Разработаны методы лабораторных исследований в оценке степени распространения опухолевого процесса при первичном раке печени, раке желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных путей и колоректальном раке с учетом уровня опухолевых маркеров в сыворотке крови.

4,Установлено, что при соматических заболеваниях повышенное содержание в крови опухолевых маркеров может указывать на риск развития у больного онкологического заболевания.

5.Обнаружено, что более чем у половины больных хроническим гепатитом С имеет место повышенный уровень онкомаркера СА-19-9. Степень повышения уровня СА-19-9 зависит от активности патологического процесса в печени и наличия репликации вирусной инфекции.

6.Установлена возможность ранней диагностики перитонита в послеоперационном периоде при помощи онкомаркера СА-125, а также его связь с прогнозом болезни.

Практическая значимость исследования:

1.Доказано, что определение опухолевых маркеров в крови может служить дополнительным тестом к инструментальным методам исследований для улучшения диагностики первичного рака печени, рака желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных путей и колоректального рака.

2.Комплексное использование опухолевых маркеров повышает на 12-20% частоту положительных результатов в диагностике опухоли по сравнению с использованием только одного из них (в зависимости от локализации опухоли).

3.Применение опухолевых маркеров помогает правильно оценить степень распространения опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта, что позволяет выбрать адекватное лечение. С помощью опухолевых маркеров можно проводить оценку результатов лечения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта.

4.Установлено, что наличие патологического значения опухолевого маркера в сыворотке крови при неонкологических заболеваниях является показанием при отборе пациентов в группу повышенного риска возникновения злокачественного новообразования.

5.Доказано, что хроническому вирусному гепатиту С нередко сопутствует острое воспаление поджелудочной железы, которое проявляется соответствующей клиникой, сопровождается резким повышением уровня СА-19-9 и наличием НСУ-РНК в крови.

б.Обнаружено, что послеоперационный перитонит сопровождается повышенным содержанием в крови СА-125 и его клиническое течение связано с уровнем этого опухолевого маркера в крови. При этом, чем выше уровень СА-125 в крови больного или если отмечается в динамике увеличение его концентрации, тем не благоприятнее течение перитонита. Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1.Наиболее часто рак печени, желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных путей и толстой кишки необходимо дифференцировать с неонкологическими заболеваниями. С помощью клинико-инструментальных методов исследований не всегда можно получить исчерпывающие данные для дифференциальной диагностики, тогда как использование опухолевых маркеров помогает получить такие отличительные признаки.

2.Исследование уровня в крови СА-19-9, РЭА, АФП, СА-72-4 позволяет с высокой достоверностью оценить степень распространения опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях печени, желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, толстой кишки.

3.Опухолевые маркеры можно использовать для контроля за проводимым лечением злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (определение радикальности проведенной операции и эффективности проводимой консервативной терапии).

4.У больных группы риска возникновения злокачественных новообразований в случае отклонения от нормы в крови СА-19-9 может указывать на риск развития опухоли.

5,Повышенный уровень онкомаркера СА-19-9 обнаруживается у больных, страдающих активным хроническим гепатитом В и С в 76,5% и 95,4% наблюдений, соответственно. Степень повышения уровня СА-19-9 зависит от активности патологического процесса в печени и наличия репликации вируса.

б.Определение уровня CA-125 в сыворотке крови больных перитонитом в послеоперационном периоде можно использовать для ранней диагностики этого осложнения и контроля за эффективностью проводимой терапии.

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских программ ГВМУ МО РФ и апробирована на межотделенческой научной конференции НИИ клинической онкологии Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН 13 апреля 1999 г. и на заседании научно-методического совета ГВКГ имени академика H.H. Бурденко 28 апреля 1999 г. Материалы работы доложены на 1-й Российской гастроэнтерологической неделе (Санкт-Петербург, 1995); 2-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1996); 3-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1997); ежегодных научных конференциях Главного военного клинического госпиталя им. академика H.H. Бурденко (1990-1998); заседаниях Московского онкологического научного общества(1995); заседаниях Московского гастроэнтерологического научного общества (1994, 1995, 1996, 1998); семинарах 2-й Школы гастроэнтерологов (Переделкино, 1996); Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1997); Европейской школе онкологов (Москва, 1997); Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (Athens, 1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовано в открытой печати 31 научная работа, 2 методические рекомендации, 1 авторское свидетельство.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 132 отечественных и 199 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 232 страницах машинописного текста, иллюстрированы 70 таблицами, 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнялась в Главном военном клиническом госпитале им. H.H. Бурденко МО РФ и Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН.

В соответствии с поставленными задачами в течение 10 лет (с 1989 по 1998 г.) обследовано 405 больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта. Все они были разделены в зависимости от степени распространения опухолевого процесса на локализованную форму (случаи с T]NoMo по T3N0M(,) и генерализованную форму (случаи с TiN|M„ по T4N]M|). Контрольную группу составили 42 практически здоровых человека в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 37 лет) для установления нормы опухолевых маркеров в соответствующих условиях лабораторного отделения ГВКГ им. H.H. Бурденко и сравнения этих нормальных значений с общепринятыми.

Кроме основной группы обследованы группы сравнения (177 пациентов), куда вошли: 51 больной активным циррозом печени (ЦП) вирусной этиологии, 31 больной хроническим анацидным гастритом, 35 больных хроническим рецидивирующим панкреатитом в стадии обострения; 31 больной желчекаменной болезнью, 29 больных хроническим язвенным колитом. У всех больных раком общего желчного протока и желчекаменной болезнью отмечался синдром обтурационной желтухи длительностью не более одной недели.

Характеристика больных хроническими заболеваниями

печени

Под наблюдением находилось 120 больных хроническими заболеваниями печени (основная группа), из них хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) - 74, хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) - 46.

Всем больным для установления окончательного диагноза проводили комплексное лабораторно-инструменталыюе и морфологическое обследования. Контрольную группу составили 146 больных соматическими заболеваниями без патологии печени: больные с патологией сердца и сосудов, заболеваниями бронхов и легких, неврологическими болезнями. У больных ХГВ и ХГС были доказаны с помощью клинико-лабораторных (включая определение HCV-PHK) и морфологических методов исследования.

Больные неонкологическими заболеваниями Проведен ретроспективный анализ историй болезни, динамическое наблюдение в течение года за 215 пациентами, у которых обнаружено повышенное содержание в сыворотке крови CA-19-9 и на момент нахождения в стационаре не было выявлено какого-либо онкологического заболевания. Эти больные с учетом патологии были разделены на следующие группы: больные с ХГС и ХГВ (59), с циррозом печени (40), язвенной болезнью желудка (36), желчекаменной болезнью (39), хроническим панкреатитом (41). Динамическое наблюдение за больными выше перечисленных групп осуществляли в течение одного года после первичного определения содержания опухолевого маркера в крови. Наряду с СА-19-9 в сыворотке крови этих больных определяли уровни РЭА и АФП.

Характеристика больных, у которых изучали клиническое значение СА-125

Основную группу 42 чел. составили больные перитонитом в послеоперационном периоде в токсической и терминальной фазе, группу сравнения 39 чел. - больные гнойными процессами в мягких тканях (при интактной брюшине), контрольную группу 46 чел. - практически здоровые люди.

Методы исследований. У всех обследованных больных изучали жалобы, анамнез, данные физикального обследования; производили общеклинические анализы крови, мочи. Биохимические исследования крови проводили на биохимическом анализаторе «SPECTRUM" (фирма "ABBOT", США) по методам Международной федерации клинической химии (IFCC); определяли уровень глюкозы, обхций и прямой билирубин, общий белок, белковые фракции, липиды сыворотки крови, холестерин, азот мочевины, креатинин, калий, натрий, АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП. Больным хроническим вирусным гепатитом В и С в крови методом иммуноферментного анализа определяли маркеры вирусного гепатита В (HBsAg, HBeAg, анти-НВе) и антитела к вирусу гепатита С, при помощи полимеразной цепной реакции в крови определяли PHK-HCV (тест-системы фирмы «Рош-Москва», Россия-Швейцария).

Исследование опухолевых маркеров выполнено твердофазным иммунопероксидазным методом типа «сэндвич» на основе моноклональных антител двойной специфичности с помощью наборов реактивов фирмы «Рош-Москва» (Россия-Швейцария). Нормальные значения в сыворотке крови были равны: для СА-72-4 - до 4 ед/мл, СА-19-9 - до 37 ед/мл, РЭА - до 5,0 нг/мл, АФП - до 10 МЕ/мл.

Инструментальные исследования (гастро-, дуодено- и колоноскопия) проводили в отделении эндоскопии ГВКГ им. H.H. Бурденко МО РФ М.В.Манцеровьш. Использовали специальные методы исследований: ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию (KT) печени, желчного пузыря, поджелудочной железы; эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, а по показаниям пункционную биопсию печени и поджелудочной железы.

Морфологические исследования проводились в морфологическом отделении Центральной патодогоанатомической лаборатории МО РФ кандидатом медицинских наук П.Н. Семенцовым и Н.В. Каршной.

Опухолевые маркеры СА-19-9, РЭА, АФП, СА-72-4 определяли в динамике у онкологических больных, которым проводили хирургическое лечение (радикальная или паллиативная операции), консервативное лечение (химио-, лучевая терапия). Для определения роли ОМ в дифференциальной диагностике механических желтух, их исследовали в крови у больных при наличии синдрома механической желтухи (98 больных). В случае повышенного содержания в крови какого-либо опухолевого маркера у больных хроническим анацидным гастритом, хроническим панкреатитом, циррозом печени, желчекаменной болезнью, хроническим язвенным колитом этот антиген продолжали определять в динамике - до и после проведения курса противовоспалительной терапии, с разницей между заборами крови не менее чем три недели.

Стати стическнн анализ данных проводили вариационно-статистическим методом по критерию Стьюдента. Рассчитывали среднюю арифметическую (X), среднее квадратическое отклонение (Б), стандартную ошибку средней арифметической (т), значение критерия Стьюдента и уровень значимости различий (р). Различие считали статистически достоверным, если уровень значимости был р<0,05, что является мерой достаточной надежности результатов исследований в биологии и медицине (Каминский Л.С., 1964).

Для проверки нормального распределения выборок каждого лабораторного показателя использовали вычисление показателей ассиметрии и эксцесса. Распределение считали нормальным, если показатели ассиметрии и эксцесса в два и более раз превышали величины их средних квадратических отклонений. Математическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ (^а^ка». Коэффициенты диагностической чувствительности, диагностической специфичности рассчитывали по общепринятой методике.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Первичный рак печени. Средние значения опухолевых маркеров при первичном раке печени представлены в табл. 1.

Таблица 1

Уровень АФП, РЭА, СА-19-9 в крови больных первичным раком и циррозом печени (Х+ш)

Обследованные группы Число наблюдений АФП, МЕ/мл РЭА, нг/мл СА-19-9, ед/мл

Общая группа ПРП 41 161,4+42,7 9,0+4,2 224,2+66,4

Локализованный ПРП 7 87,1+56,3 2,7±0,5 33,8+27,2

Генерализованный ПРП 34 184,4+54,2 11,0+5,5* 275,7+82,0*

Цирроз печени 51 28,2+9,7* 3,1 ±0,4 96,6+22,1

Контроль 42 1,1+0,2 1,7±0,1 4,7+0,4

* р<0,05 между отмеченными и неотмеченными.

Из данных табл. 1 следует, что средние уровни АФП при первичном раке печени, как в общей группе, так и при локализованной форме статистически отличались от значений АФП при циррозе печени (р<0,05). Ни в одном случае цирроза печени АФП не превышал значения 120 МЕ/мл, что согласуется с данными Абелева Г.И. (1982), Татаринова Ю.С. (1963), Хазанова А.И. и соавт. (1995), А^шег Н.Р. (1996), 1кес1а К. (1993). В то же время по уровню АФП в крови нельзя проводить дифференциальную диагностику между локализованной и генерализованной формами рака печени.

Отмечено, что ни в одном наблюдении локализованного рака печени уровень АФП не превышал значения 500 МЕ/мл. Уровни РЭА и СА-19-9 при первичном раке печени, циррозе печени не различались между собой (р>0,05). Показано, что средний уровень СА-19-9 при циррозе печени был выше нормы и составил 96,6+22,1 МЕ/мл. Средние уровни РЭА и СА-19-9 при локализованном раке печени были в пределах нормальных значений. При локализованной форме первичного рака печени, в случае повышения в

крови уровня РЭА и СА-19-9, их значения ни в одном наблюдении не превышали 10,0 нг/мл и 300 ед/мл соответственно.

Таким образом, дискриминационной концентрацией между циррозом печени и первичным раком печени является значение АФП 120 МЕ/мл; между локализованной и генерализованной формами первичного рака печени значения АФП, РЭА и СА-19-9 равняются 500 МЕ/мл, 10,0 нг/мл и 300 ед/мл соответственно.

Таблица 2

Диагностическая чувствительность и диагностическая специфичность опухолевых маркеров при первичном раке печени

Обследованные группы больных Число наблюдений АФП РЭА СА-19-9

Первичный рак печени 41 29/71 7/17 21/51

Локализованный ПРП 7 4/57 1/14 1/14

Генерализованный ПРП 34 25/74 6/18 20/59

Цирроз печени 51 12/23,5 9/17,7 25/49

Примечание. Числитель — абсолютные значения, знаменатель - проценты.

Показатели диагностической чувствительности для АФП, РЭА и СА-19-9 при первичном раке печени были равны 71, 17 и 51% соответственно (табл.2). При локализованном первичном раке печени «приемлемая» диагностическая чувствительность отмечена только для АФП (57%), по сравнению с этим показателем для РЭА и СА-19-9. При комплексном исследовании АФП+РЭА+СА-19-9 диагностическая чувствительность возрастала до 90%. Диагностическая специфичность оценена у больных циррозом печени и для АФП составила 76,5%.

Значительное число патологических значений ОМ было отмечено при циррозе печени: для АФП - 23,5%, для РЭА - 17,7%, для СА-19-9 - 49,0%. Следует отметить, что определение этих ОМ проводили на высоте обострения или в терминальной стадии цирроза печени. В случае снижения показателей декомпенсации при циррозе печени или при улучшении

состояния больных отмечали снижение ОМ в динамике, но в 2/3 случаев, как правило, ни один из ОМ не снижался в динамике до нормальных значений.

Одновременное превышение нормы более чем одного ОМ отмечено чаще при генерализованной форме первичного рака печени (53,0%), чем при локализованной форме (28,6%). Установлено, что если при локализованной форме ПРП превышение нормы ОМ было незначительным (одновременное отклонение от нормы ОМ), го при генерализованной форме ПРП одновременное патологическое отклонение от нормы ОМ показывало уровни, в десятки раз превышающие его показатели в норме. На основании этого можно сделать вывод о том, что комплексное использование ОМ при ПРП может помочь в оценке степени распространения опухолевого процесса.

В табл. 3 представлены сравнительные данные комплексного использования УЗИ, КТ и АФП у больных первичным раком печени.

Таблица 3

Частота выявления первичного рака печени при комплексном использовании УЗИ, КТ, АФП

Обследованные группы больных Выявление первичного рака печени, % УЗИ + КТ УЗИ + КТ + АФП

ПРП (п=41) 85,4 97,6

ПРП локализованный (п=7) 57,0 85,7

ПРП генерализованный (п=34) 91,2 100

Примечание, п - число наблюдений.

Из данных табл. 3 следует, что присоединение АФП к комплексу исследований (УЗИ+-КТ) повышает диагностическую чувствительность этих методов при раке печени в общей группе с 85,4 до 97,6%. При локализованном первичном раке печени повышение диагностической чувствительности комплекса УЗИ+КТ+АФП по сравнению с комплексом

УЗИ+КТ возрастает на 28,7% (с 57 до 85,7%), а при генерализованном ПРП -на 8,8% (с 91,2 до 100%).

Таким образом, наряду с лучевыми методами диагностики УЗИ и КТ, при первичном раке печени рекомендовано использовать определение в сыворотке крови уровня АФП.

Рак желудка. Средние значения опухолевых маркеров в сыворотке крови больных при РЖ представлены в табл. 4.

Из данных, представленных в табл. 4, выявлены достоверные различия между локализованной формой рака желудка и хроническим гастритом по уровням СА-72-4 и С А-19-9 (р<0,05). а также между локализованной и генерализованной формами рака желудка по СА-72-4, РЭА и СА-19-9 (р<0,05). Уровень АФП превышал его нормальные значения только при генерализованной форме рака желудка.

Таблица 4

Уровни СА-72-4, СА-19-9, РЭА, АФП в сыворотке крови при раке

желудка (Х+ш)

Группы больных Число СА-72-4, РЭА, СА-19-9, АФП,

наблю- ед/мл н г/ил ед/мл МЕ/мл

дений

Общая группа РЖ 131 33,4+5,8* 21,2+3,1* 332,9+64,9* 12,0+4,0

Локализованный 26 5,2+1,2** 4,7+0,9 72,2+44,3** 1,4+1,3

РЖ

Генерализованный РЖ 105 45,5+16,8* 33,0±10,0* 348,5±100,3* 16,6+5,7

Хронический 31 1,3+0,21 1,7+0,2 11,5+2,5 0,8+0,2

гастрит

* р<0,05 между отмеченными и не отмеченными;

** р<0,05 между отмеченными и неотмеченными **.

Обнаружено, что если при установленном диагнозе рака желудка уровень СА-72-4 превышает значение 10 ед/мл, РЭА - 15 нг/мл, СА-19-9 -1000 ед/мл и выявляется повышенный уровень АФП, то с большей степенью

вероятности можно утверждать, что у данного больного генерализованная форма рака желудка.

Наибольший коэффициент диагностической чувствительности отмечен у СА-72-4 (75,6%), на втором месте стоит СА-19-9 (58,8%), а затем РЭА (52,7%) (табл. 5). При этом диагностическая чувствительность ОМ при локализованной форме рака желудка у СА-72-4, РЭА и СА-19-9 была равна 57,7, 46,2 и 38,5% соответственно. Только у СА-72-4 обнаружена «приемлемая» диагностическая чувствительность, что позволяет использовать этот ОМ в диагностике РЖ на ранних стадиях заболевания. Это согласуется с данными других авторов (Codama I., 1995; Filella X., 1994; Gonzalez А., 1996; Spila A., 1996). При генерализованной форме рака желудка диагностическая чувствительность СА-72-4 возрастает до 80%, а РЭА и СА-19-9 - до 54,3 и 63,8% соответственно.

Таблица 5

Диагностическая чувствительность и специфичность опухолевых маркеров при раке желудка

Группы больных Число наблюдений СА-72-4 РЭА СА-19-9 АФП

РЖ 131 99/75,6 69/52,7 77/58,8 И/8,4

Локализованный РЖ 26 15/57,7 12/46,2 10/38,5 0

Генерализованный РЖ 105 84/80 57/54,3 67/63,8 11/10,5

Хронический гастрит 31 0 0 0 0

Примечание. Числитель - абсолютные значения, знаменатель - проценты.

Использование комплекса ОМ (СА-72-4+РЭА+СА-19-9) резко повышает диагностическую чувствительность по сравнению с использованием только одного из них. Так, например, этот комплекс показывает диагностическую чувствительность в общей группе больных раком желудка - 90,8%, при локализованной форме — 81,0%, при генерализованной форме - 93,3%. Диагностическую специфичность ОМ оценивали в группе больных

хроническим анацидным гастритом и она составила 100%. Одновременное превышение уровня нормы более чем одного ОМ отмечалось чаще при генерализованной форме рака желудка (81,0%), чем при локализованной (34,6%).

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что при раке желудка СА-72-4 можно использовать в диагностических целях. Комплекс опухолевых маркеров (СА-72-4, РЭА, СА-19-9) повышает диагностическую чувствительность при раке желудка по сравнению с использование только одного из них.

В табл. 6 представлены данные о комплексном использовании фиброгастроскопии и опухолевых маркеров в диагностике рака желудка.

Таблица 6

Процент выявления рака желудка при комплексном использовании фиброгастроскопии и опухолевых маркеров

Группы больных раком желудка Процент выявления рака желудка ФГС ФГС+СА-72-4+СА-19-9+РЭА

РЖ (п=131) 126/96,2 128/97,7

РЖ локализованный (п=26) 23/88,5 25/96,2

РЖ генерализованный (п=105) 103/98,1 103/98,1

Примечание. Числитель - абсолютные значения, знаменатель - проценты.

Из данных табл. 6 видно, что в общей группе больных раком желудка диагностическая чувствительность ФГС составляет 96,2%, при локализованной и генерализованной формах - 88,5 и 98,1% соответственно. Если к комплексу инструментальных методов исследований присоединить определение опухолевых маркеров (СА-72-4+СА-19-9+РЭА), то диагностическая чувствительность повышается и составляет 97,7% в общей группе больных. Существенное повышение диагностической чувствительности отмечено при локализованном раке желудка (с 88,5 до 96,2%), при генерализованном раке желудка повышения диагностической

чувствительности не достигали. Следовательно, комплекс инструментальных и лабораторных методов исследований улучшает выявление рака желудка только при локализованной форме.

Показано, что первичное определение уровня СА-72-4, РЭА, СА-19-9 имеет прогностическое значение для больных раком желудка. Выявлена обратно пропорциональная связь величины патологического уровня ОМ, их одновременного превышения показателей нормы и длительности жизни больного. Неблагоприятными признаками в оценке продолжительности жизни больных раком желудка является одновременное превышение нормы более чем одного ОМ или патологический уровень в крови СА-19-9 (более 1000 ед/мл), или РЭА (более 15 нг/мл).

Рак поджелудочной железы. В табл. 7 представлены средние уровни опухолевых маркеров при РПЖ.

Таблица 7

Содержание в сыворотке крови СА-19-9, РЭА и АФП при раке поджелудочной железы (Х+ш)

Группы больных СА-19-9, ед/мл РЭА, нг/мл АФП, МЕ/мл

РПЖ (п=82) 490,1+98,4* 13,6+4,4* 3,1±1,3

РПЖ локализованный (п=29) 154,7+39,5* 2,5+0,3 1,8+0,3

РПЖ генерализованный (п=53) 828,6+127,5*,** 32,0+6,5* 8,7+4,9

Хронический панкреатит (п=35 17,2+3,7 2,0+0,2 1,2+0,3

* р<0,05 между группами отмеченными и неотмеченными;

** р<0,05 между группами отмеченным * и **.

Отмечено статистически достоверное различие между локализованным РПЖ и хроническим панкреатитом, а также между локализованным и генерализованным РПЖ (р<0,05) в уровне исследованных ОМ. Повышенный уровень при локализованном РПЖ отмечался только для СА-19-9. Доказано, что ни в одном случае локализованного РПЖ уровень СА-19-9 не превышал значения 800 ед/мл, РЭА - 10 нг/мл, а уровень АФП был нормальным. При хроническом панкреатите уровень всех ОМ был в пределах нормы.

Наибольшая диагностическая чувствительность при РПЖ отмечена для СА-19-9 (табл. 8) и это подтверждают данные других авторов (Аметов A.C. и соавт., 1985; Кадащук Т.А. и соавт., 1989; Патютко Ю.И. и соавт., 1991; Banfi G., 1996; Forsmark С.Е., 1994; Safi F., 1990). РЭА показал низкую диагностическую чувствительность при РПЖ без метастазов (10,4%), но она резко возрастает в группе больных РПЖ с метастазами (69,8%). Низкая диагностическая чувствительность при РПЖ отмечена для АФП, маркер был повышен только при генерализованной форме заболевания. При использовании комплекса ОМ (СА-19-9+РЭА+АФП) диагностическая чувствительность составила 89%. Диагностическую специфичность оценивали в группе больных хроническим панкреатитом, она была равна для СА-19-9 91,4%, для РЭА-97,1% и АФП- 100%.

Таблица 8

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И СПЕЦИФИЧНОСТЬ СА-19-9, РЭА И АФП ПРИ РАКЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Обследуемые группы Превышение нормы

СА-19-9 РЭА АФП

РПЖ (п=82) 61/74,4 40/48,8 6/7,3

РПЖ локализованный (п=29) 18/62,1 3/10,4 0

РПЖ генерализованный (п=53) 43/81,1 37/69,8 6/11,3

Хронический панкреатит (п=35) 3/8,6 1/2,9 0

Примечание. Числитель - абсолютные значения, знаменатель - проценты.

В табл. 9 представлены данные по сравнительной характеристике выявления РПЖ инструментальными методами исследования и в их комплексе с опухолевыми маркерами.

Из данных таблицы следует, что присоединение к методам лучевой диагностики определения СА-9-9 и РЭА повышает частоту выявления РПЖ без метастазов на 17,3%, при РПЖ с метастазированием - на 1,9%.

Одновременное превышение относительно нормы ОМ при РПЖ было отмечено, как правило, только при генерализованной форме (60,4%), в отличие от локализованной (3,5%).

Таблица 9

Частота выявления рака поджелудочной железы при комплексном использовании УЗИ, КТ, СА-19-9, РЭА И АФП

Группы больных Процент выявления РПЖ УЗИ+КТ УЗИ+ КТ +СА-19-9 + РЭА

РПЖ (п=82) 87,8 95,1

РПЖ локализованный (п=29) 72,4 89,7

РПЖ генерализованный (п=53) 96,2 98,1

Длительность жизни больных РПЖ, у которых был повышен только один ОМ, была больше, по сравнению с больными, у которых отмечено превышение нормы более чем одного ОМ. Отмечена обратно пропорциональная зависимость между уровнем ОМ в сыворотке крови, их одновременным превышением нормальных значений и длительностью жизни больных РПЖ.

Рак внепеченочных желчных путей. В табл. 10 представлены данные о средних уровнях ОМ при раке внепеченочных желчных путей.

Таблица 10

Уровень СА-19-9, РЭА, АФП в сыворотке крови больных раком желчевыводящих путей (Х±т)

Группы больных Число СА-19-9, РЭА, АФП,

наблю- ед/мл иг/мл МЕ/мл

дений

Общая группа РВЖП 43 481,1 ±94,4* 27,3 ±6,7 13,3 ±11,1

Локализованный 14 109,0 ± 34,3* 2,6 ±0,8 1,1 ±0,3

Генерализованный 29 612,8 + 121,5** 34,1 ±8,5* 18,1 + 15,4

Желчекаменная 31 9,9 ±2,4 1,4 ±0,2 1,2 ±0,9

болезнь

* р<0,01 между отмеченными и не отмеченными *; ** р<0,05 между отмеченными * и **.

Обнаружено, что средние значения СА-19-9, РЭА и АФП при РВЖП превышали норму. При проведении дифференциальной диагностики между РВЖП и желчекаменной болезнью можно использовать СА-19-9 и РЭА (р<0,01). Дифференциальную диагностику локализованной и генерализованной форм РВЖП можно проводить с помощью СА-19-9 и РЭА, которые имели средние значения 109,0±34,3 ед/мл, 2,6±0,8 нг/мл и 612,8+121,5 ед/мл, 34,1+8,5 нг/мл соответственно. Между локализованным и генерализованным РВЖП по уровням СА-19-9 отмечено достоверное различие (р<0,05).

Средние уровни РЭА выше нормы наблюдали только при генерализованном РВЖП (р<0,01). При локализованной форме заболевания максимальное превышение нормы РЭА не достигало значения 20 нг/мл.

Средние значения АФП выше нормы отмечали только при генерализованном РВЖП, но различий с другими группами не отмечено (р>0,05). АФП в дифференциальной диагностике РВЖП и желчекаменной болезнью не имеет диагностического значения. Нормальные средние уровни СА-19-9, РЭА и АФП отмечены у больных желчекаменной болезнью. Достоверное различие уровня СА-19-9 в крови установлено при локализованном РВЖП по сравнению с желчекаменной болезнью (р<0,01), При отсутствии метастазов РВЖП уровень СА-19-9 не превышал значения 1000 ед/мл.

Анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что определение уровня СА-19-9 в крови позволяет проводить дифференциальную диагностику РВЖП и желчекаменной болезни; по данным СА-19-9 и РЭА можно судить о наличии метастазов РВЖП. Так, например, при установленном РВЖП значение СА-19-9 в крови более 1000 ед/мл или РЭА более 20 нг/мл предполагает генерализацию опухолевого процесса.

Диагностическая чувствительность (табл. 11) СА-19-9 составила 77%, РЭА - 47%, что согласуется с данными других исследователей (Аметов A.C. и соавт., 1988; Aretxabala X., 1996; Cocquyt V., 1996; Опо Т., 1996; Su W.C., 1996). АФП показал низкую диагностическую чувствительность и был повышен только при генерализованном РВЖП. Диагностическая чувствительность комплекса опухолевых маркеров (СА-19-9+РЭА+АФП) достигала 93,1% и значительно превышала аналогичный показатель по отдельным ОМ. Диагностическую специфичность оценивали по показателям ОМ в группе больных желчекаменной болезнью: для СА-19-9 она составила 97%, для РЭА и АФП - 100%. Одновременное превышение нормы более чем одного ОМ выявляли, как правило, при генерализованной форме РВЖП (55,2%), при локализованной форме - 7,1%.

Таблица 11

Диагностическая чувствительность и специфичность опухолевых маркеров при раке желчевыводящих путей

Группы больных СА-19-9 РЭА АФП

РВЖП 33/77 20/47 4/9

Локализованный РВЖП 10/71 2/14 0

Генерализованный РВЖП 23/79 19/66 4/14

Желчекаменная болезнь 1/3 0 0

Примечание. Числитель - абсолютные значения, знаменатель - проценты.

В табл.12 показана сравнительная характеристика выявления РВПЖ с помощью инструментальных методов исследования и в их комплексе с опухолевыми маркерами.

Из данных табл. 12 следует, что присоединение к методам лучевой диагностики определения СА-19-9 и РЭА повышает частоту выявления РВПЖ без метастазов на 21,5%, при РВПЖ с метастазами-на 3,4%.

Таблица 12

Процент выявления рака внепеченочных желчных путей при комплексном использовании УЗИ, КТ, СА-19-9 и РЭА

Группы больных Процент выявления РВЖП УЗИ+КТ УЗИ+КТ+СА-19-9+РЭА

РВЖП (п=43) 88,4 97,7

РВЖП локализованный (п= 14) 71,4 92,9

РВЖП генерализованный (п=29) 96,6 100

Длительность жизни больных РВПЖ, у которых был повышен только один ОМ, была больше, по сравнению с больными, у которых было отмечено превышение нормы более чем одного ОМ. Отмечена обратно пропорциональная зависимость между уровнем ОМ в сыворотке крови, их одновременным превышением нормы и длительностью жизни больных РВПЖ.

Дифференциальная диагностика механических желтух. В табл. 13 представлены уровни ОМ при механической желтухе опухолевой и неопухолевой природы.

Таблица 13

Уровни опухолевых маркеров в сыворотке крови больных механической желтухой (X + ш)

Причина желтухи Число СА-19-9, ед\мл РЭА, нг\мл АФП, МЕ\мл

Рак поджелудочной железы 50 759,2+128,5* 26,0+5,5* 1,8+0,8

Рак общего желчного протока 17 375,5+122,8* 16,9+9,7* 2,6+1,2

Желчекаменная болезнь 31 9,9±2,4 1,4+0,2 1,2+0,9

* р < 0,01 между отмеченными * и не отмеченными.

Из данных табл.13 следует, что путем определения в сыворотке крови СА-19-9 и РЭА можно провести дифференциацию между механической желтухой, вызванной опухолевым процессом панкреатобилиарной зоны и механической желтухой, вызванной заболеванием неопухолевой природы

(желчекаменная болезнь) (р<0,01). Уровень АФП при проведении дифференциации не представляет диагностического значения (р>0,05). Различия по содержанию в крови СА-19-9 и РЭА в группах больных с механической желтухой, причиной которой был РПЖ и механической желтухой причиной которой была опухоль общего желчного протока не отмечалось (р>0,05), хотя средние уровни их были соответственно в 2 и 1,5 раза выше при РПЖ, чем при раке общего желчного протока.

Рак толстой кишки (РТК). В табл. 14 представлены данные о средних уровнях ОМ при раке толстой кишки.

Таблица 14

Средние уровни СА-19-9, РЭА, АФП в сыворотке кровн больных раком толстой кишки (Х+ш)

Группы больных Число СА-19-9, РЭА, АФП,

наблю- ед/мл нг/мл МЕ/мл

дений

Общая группа РТК 108 388,8±55,2 204,2+69,2 4,0+2,8

Локализованный РТК 29 95,4+53,7 10,4+2,7 1,9+1,3

Генерализованный РТК 79 522,5+70,7* 283,2+93,3* 4,8+3,8

Хронический колит 26 9,6+1,1** 2,7+0,8** 0,9+0,3

*р<0,05 между отмеченными* и не отмеченными;

**р<0,01 между отмеченными** и*, между отмеченными ** и неотмеченными.

Из данных, приведенных в табл. 14, имеет место статистически достоверное различие между локализованным раком толстой кишки и хроническим язвенным колитом по уровню в крови СА-19-9 и РЭА, а также между локализованным и генерализованным раком толстой кишки по этим ОМ (р<0,05). Повышенный уровень СА-19-9 и РЭА отмечен при локализованном раке толстой кишки, превышая норму более чем в 2 раза. Уровень АФП при раке толстой кишки был нормальным. Отмечено, что ни в одном случае локализованного рака толстой кишки уровень СА-19-9 не превышал значения 1000 ед/мл, РЭА - 20 нг/мл. При хроническом колите уровень всех исследуемых ОМ был нормальным.

Наибольшая диагностическая чувствительность при раке толстой кишки отмечена для РЭА (табл. 15), что подтверждают данные других исследователей (Ткачевой Г.А. и соавг., 1987; Alvarez J.A., 1995; Lucha P.A., 1997; Schneebaum S., 1993). CA-19-9 показал невысокую диагностическую чувствительность, однако его можно использовать при установленном диагнозе колоректального рака для контроля за эффективностью лечения, поскольку при генерализованной форме он был повышен в 51% наблюдений, что соответствует данным ряда исследователей (Diez М., 1994; Fileila X., 1994). Низкая диагностическая чувствительность при раке толстой кишки отмечена для АФП. Опухолевый маркер был повышен только при генерализованной форме заболевания. При использовании комплекса СА-19-9+РЭА диагностическая чувствительность составила 91%, что превышает аналогичный показатель, если бы использовался только один ОМ. Коэффициент диагностической специфичности ОМ оценивали в группе больных хроническим язвенным колитом: для СА-19-9 она составила 96,1%, для РЭА и АФП - 100%.

Таблица 15

Диагностическая чувствительность и специфичность СА-19-9, РЭА и АФП при раке толстой кишки

Группы больных Число наблюдений СА-19-9 РЭА АФП

Рак толстой кишки 108 48/44 70/65 2/1,9

Локализованный РТК 29 8/28 12/41 0

Генерализованный РТК 79 40/51 58/73 2/2,5

Хронический язвенный колит 26 1/3,9 0 0

Примечание. Числитель - абсолютные значения, знаменатель - проценты.

Одновременное превышение нормы ОМ чаще отмечено при генерализованной форме рака толстой кишки (65%), чем при локализованной (14%).

В табл.16 показана сравнительная характеристика частоты выявления рака толстой кишки с помощью инструментальных методов исследования в комплексе с ОМ. Обнаружено, что присоединение к инструментальным методам диагностики определения СА-9-9 и РЭА повышает частоту выявления рака толстой кишки без метастазов на 14%, при раке толстой кишки с метастазами - на 9%.

Таблица 16

Частота выявления рака толстой кишки при комплексном использовании колоноскопии, УЗИ, КТ, АФП

Группы больных Процент выявления рака толстой кишки Колоноскоп.+ Колоиоскоп.+УЗИ+КТ+ УШ+КТ С А-19-9+РЭА+АФП

Рак толстой кишки (п=108) 82 93

Локализованный РТК (п=29) 69 83

Генерализованный РТК (п=79) 87 96

Продолжительность жизни больных, раком толстой кишки, у которых повышен только один ОМ, была длиннее по сравнению с больными, у которых отмечено превышение нормы более чем одного ОМ. Отмечена обратно пропорциональная зависимость между уровнем в сыворотке крови ОМ, их одновременным превышением относительно нормальных показателей и длительностью жизни больных раком толстой кишки.

Контроль эффективности проводимого лечения при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного

тракта

Определение опухолевых маркеров использовали для контроля хирургического лечения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. В случае установленного диагноза злокачественного новообразования для поиска ОМ, который будет использован в дальнейшем

мониторинге лечения, сначала определяли более специфичный для данной локализации опухоли ОМ; при раке печени - АФП, при раке желудка -СА-72-4, при раке поджелудочной железы - СА-19-9. Если уровень этого ОМ был нормальным, определяли другой ОМ. В случае повышенного значения ОМ его концентрация определялась как базовая до начала лечения.

В дальнейшем после проведения хирургического лечения динамический контроль его эффективности оценивали с помощью ОМ через месяц. Если после проведения радикального хирургического лечения повышенный уровень ОМ снижался до нормы через месяц, хирургическое лечение оценивали как радикальное (рис.1). Если после проведения радикального хирургического печения повышенный уровень ОМ не снижался до нормы, радикальное лечение оценивали как неэффективное. Ни в одном случае проведения паллиативного хирургического лечения повышенный уровень ОМ не снижался до нормы при динамическом наблюдении в послеоперационном периоде (рис.2).

Опухолевые маркеры можно использовать для контроля за консервативным лечением у больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта. Консервативное лечение обследованных нами больных включало: 1) монохимиотерапию; 2) полихимиотерапию по общепринятым схемам; 3) комбинированное лечение (химио- и лучевая терапия). Лабораторный контроль консервативной терапии включал определение уровня в крови СА-19-9 и/или РЭА. В случае повышенного значения какого-либо из этих ОМ его концентрация оценивалась как базовая. Повторное исследование ОМ проводили спустя 2-3 недели после курса лечения. Если концентрация в крови СА-19-9 и/или РЭА после курса лечения не изменялась, это оценивали как стабилизацию опухолевого процесса. Когда после курса лечения концентрация ОМ в крови повышалась, это оценивали как прогрессию опухолевого процесса и неэффективность проведенной терапии. На примере больных раком

поджелудочной железы

показана эффективность контроля

монохимиотерапии и комбинированного консервативного лечения с помощью СА-19-9 (рис.3). Из данных, представленных на рис. 3 следует, что у пациентов, которым проводили монохимиотерапию, отмечен рост уровня ОМ на фоне прогрессирования опухолевого процесса. У больных, которым проводили полихимиотерапию с лучевой терапией, была отмечена стабилизация опухолевого процесса и уровень СА-19-9 в крови в динамике не увеличивался, в некоторых случаях отмечалась его стабилизация. Это указывает на то, что СА-19-9 может служить показателем эффективности проводимого консервативного лечения у больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта.

ед\мл, нг\мл

20

0

4

5

До операции

После операции через 3 недели

Рис.1. Уровень СА-72-4 и РЭА в сыворотке крови до и после радикального лечения по поводу рака желудка Т2МоМ0 стадия заболевания (Больной П., 42

лет)

ед\мл

37

Норма 37 ед\мл

Перед операцией

После операции через I месяц

Рис.2. Динамика СА-19-9 в сыворотке крови больных раком поджелудочной железы после паллиативной операции

ед\мл

Монохимиотерапия

Лучевая + полихимиотерапия

Норма 37 ед\мл

Перед операцией

Через 1 месяц после операции

Рис.3. Динамика СА-19-9 в сыворотке крови больных раком поджелудочной железы после паллиативной операции и последующей монохимиотерапии и полихимио- + лучевой терапии

Неопухолевые заболевания желудочно-кишечного тракта и их связь с опухолевыми маркерами

Хронический вирусный гепатит. Для выявления связи повышения СА-19-9 при хронических вирусных заболеваниях печени (особенно при ХГС) с активностью патологического процесса изучено содержание ОМ при различных фазах патологического процесса (табл. 17).

Таблица 17

Повышенное содержание опухолевых маркеров в сыворотке больных ХГВ и ХГС при различных фазах патологического процесса

Стадия Число Количество больные с

патологического процесса наблюдений повышенным уровнем онкомаркеров, %

СА-19-9 АФП

Хронический гепатит В: - HBeAg позитивный 17 76,5 5,8

-HвeAg негативный 29 6,9 3,5

Хронический гепатит С: - НСУ-РНК позитивный 43 95,4 16,3

- НСУ-РНК негативный 31 12,9 3,2

Изданных табл. 17 видно, что в подавляющем большинстве случаев при хроническом вирусном гепатите В повышение СА-19-9 сопутствует репликации вирусной инфекции (76,5%). При персистировании вируса гепатита В повышение СА-19-9 в сыворотке крови отмечено только в 6,9%. При репликативной фазе хронического гепатита С СА-19-9 был повышен в 95,4% случаев, тогда как у НСУ-РНК-отрицательных больных - в 12,9%. Уровень АФП также достоверно был выше у больных с репликативной фазой инфекции.

В 16,2% наблюдений у больных хроническим вирусным гепатитом С обнаружено сопутствующее обострение хронического панкреатита, которое сопровождается соответствующей клиникой.

Установлено, что клинически выраженное обострение хронического панкреатита отчетливо коррелирует с уровнем АЛТ, СА-19-9, частотой выявления НСУ-РНК и индексом гистологической активности. У больных в период обострения хронического панкреатита применение интерферона а-2а уже через 2-3 недели приводило к исчезновению болевого синдрома, ферментемии и значительному снижению уровня СА-19-9. Так, через месяц после лечения уровень СА-19-9 снижался в среднем на 70%.

Следовательно, хронические вирусные заболевания печени (в большей степени ХГС) в значительном проценте случаев сопровождаются наличием патологических уровней в крови СА-19-9 (преимущественно) и АФП. Степень повышения уровня СА-19-9 зависит от активности патологического процесса в печени и наличия репликации вируса.

Неонкологические заболевания. Связь повышенного уровня СА-19-9 у больных неонкологическими заболеваниями и возникновением у них злокачественных новообразований показана в табл. 18.

Таблица 18

Выявленные злокачественные новообразования и показания летальности в течение года у неонкологических больных с повышенным

содержанием СА-19-9

Группы больных Число Злокачественная Летальность

наблю- опухоль

дений абс. % абс. %

Хронический гепатит 59 0 2 3,4

Цирроз печени 40 1 2,5 11 27,5

Язвенная болезнь желудка 36 3 8,3 4 11,1

Желчекаменная болезнь 39 3 7,7 3 7,7

Хронический панкреатит 41 0 1 2,4

Из данных, представленных в табл. 18, следует, что злокачественные новообразования обследованных групп больных в течение одного года после первичного определения СА-19-9 были выявлены: в группе пациентов с

язвенной болезнью - в 3 (8,3%) случаях - у всех рак желудка; в группе больных желчекаменной болезнью - в 3 (7,7%) случаях, у всех рак желчевыводящих путей; в группе пациентов с циррозом печени - в 1 (2,5%) случае - гепатоцеллюлярный рак. При этом в этих же группах от выявленных онкологических заболеваний умерло в течение года: в группе с язвенной болезнью желудка - 1, в группе с циррозом печени -1 больной.

Наибольшая летальность в обследованных группах отмечена: при циррозе печени - 27,5%, из них 1 больной умер от гепатоцеллюлярного рака; язвенной болезни - 11,1%, из них 1 больной умер от рака желудка. Отмечено, что во всех обследованных группах умершие как от основного (неонкологического) заболевания или от его осложнений, так и от возникшего злокачественного новообразования имели или значительное превышение уровня СА-19-9 в крови от нормы (более чем в 10 раз), или одновременное патологическое отклонение от нормы СА-19-9+РЭА или СА-19-9+АФП. При этом в динамике после соответствующего курса лечения повышенный уровень ОМ в крови в случае неблагоприятного течения заболевания не снижался, а как правило, увеличивался. Так, например, в течение года у 6 (10,2%) больных хроническим гепатитом выявлен цирроз печени и 2 (3,4%) из них умерли. Из 11 больных, умерших от цирроза печени, у 7 обнаружено одновременное превышение нормы в крови СА-19-9+РЭА, а у 4 - СА-19-9 +АФП. У остальных больных с одновременным превышением нормы более чем одного ОМ в динамике отмечалось ухудшение состояния.

Из выше изложенного следует, что повышение в крови уровня СА-19-9 у пациентов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта может служить фактором, указывающим на возможное возникновение злокачественного новообразования. Значительное повышение в крови уровня СА-19-9 или одновременное превышение нормы СА-19-9+РЭА, СА-19-9+АФП является неблагоприятным прогностическим фактором в возникновении опухоли или

неблагоприятным исходом основного заболевания в течение года после первичного определения уровня ОМ.

Перитонит. Показатели лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и СА-125 в крови при перитоните в послеоперационном периоде приведены в табл.19.

Из данных табл. 19 видно, что лейкоцитарный индекс интоксикации у больных перитонитом и гнойными поражениями мягких тканей был 7,23+2,9 и 6,75+2,2, соответственно, и отличались статистически от нормы (группа контроля, р<0,05), но между собой эти показатели не различались (р>0,05).

Таблица 19

Концентрация СА-125 в крови в обследованных группах (Х+ш)

Обследованные группы Число наблюдений Лейкоцитарный индекс интоксикации СА-125, ед/мл

Перитонит 42 7,23+2,9* 24,05+2,76*

Гнойные поражения мягких тканей 39 6,75+2,2* 3,18±0,71

Контроль 46 1,02+0,2 1,28+0,34

* р<0,05 между отмеченными * и неотмеченными *.

Уровень СА-125 в крови больных перитонитом, больных гнойными поражениями мягких тканей и в контроле были равны 24,05+2,76, 3,18±0,71 и 1,28+0,34 ед/мл. При этом различия значений СА-125 между группой больных гнойными поражениями мягких тканей и группой контроля были статистически не достоверны (р>0,05), а между группой больных перитонитом и группой больных гнойными поражениями мягких тканей и группой контроля были статистически достоверны (р<0,05). Это указывает на то, что гнойно-воспалительные процессы, протекающие в организме без вовлечения в воспалительный процесс серозных оболочек, не влияют на

уровень в крови СА-125. При вовлечении в воспалительный процесс серозных оболочек или при наличии выпотов в серозных полостях уровень СА-125 возрастает по сравнению с контрольной группой более чем в 7 раз. Установлено достоверное различие уровней СА-125 в токсической и терминальной фазах послеоперационного перитонита (р<0,05). Отмечена корреляция между уровнями лейкоцитарного индекса интоксикации и СА-125 как в токсической, так и в терминальной фазах перитонита (г=0,934 иг=0,821 соответственно).

Выявлено, что при благоприятном течении послеоперационного перитонита уровень СА-125 в динамике снижался или оставался на таким же, что коррелировало с показателями лейкоцитарного индекса интоксикации. При неблагоприятном течении перитонита уровень СА-125 в динамике неуклонно повышался. Непосредственно (за сутки) перед летальным исходом темп прироста уровня СА-125 составляет более 20% от его предыдущего определения.

ВЫВОДЫ

1 .Лабораторные методы исследований, и в частности опухолевые маркеры (АФП, РЭА, СА-19-9, СА-72-4), в комплексе с другими методами исследований (УЗИ, КТ, ФГС, колоноскопия) позволяют улучшить диагностику первичного рака печени, толстой кишки, внепеченочных желчных путей, поджелудочной железы, рака желудка на 12, 11, 9, 7, 1,5% соответственно.

2.0бозначены верхние пределы концентраций опухолевых маркеров в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, которые могут указывать на генерализованную форму заболевания: при первичном раке печени уровни АФП - более 500 ЕМ/мл, РЭА - более 10 нг/мл, СА-19-9 - более 500 ед/мл; при раке желудка уровни

СА-72-4 - более 10 ед/мл, РЭА - более 15 нг/мл, СА-19-9 - более 1000 ед/'мл; при раке поджелудочной железы уровни СА-19-9 - более 800 ед/мл и РЭА -более 10 нг/мл; при раке внепеченочных желчных путей уровни СА-19-9 -более 1000 ед/мл и РЭА - более 20 нг/мл; при колоректальном раке уровни СА-19-9 - более 1000 ед/мл и РЭА - более 20 нг/мл.

3.При генерализованной форме вышеуказанных злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта характерно, как правило, одновременное повышение относительно нормы более чем одного опухолевого маркера в сыворотке крови больных.

4.Выявлена обратно пропорциональная зависимость между уровнем отклонения от нормы опухолевых маркеров в сыворотке крови, их одновременным повышением относительно нормальных величин и длительностью жизни больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта.

5.При повышенном содержании в крови опухолевых маркеров их следует использовать для мониторинга эффективности хирургического лечения злокачественных новообразований печени, желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, толстой кишки. Снижение до нормы повышенного уровня опухолевого маркера через месяц после проведения резекции опухоли указывает на радикальность проведенной операции. В то же время повышенный уровень опухолевого маркера через месяц после удаления опухоли свидетельствует о не радикальности хирургического лечения.

6.Более чем у половины больных хроническим вирусным гепатитом В и С имеет место повышенный уровень СА-19-9 и степень его повышения зависит от активности патологического процесса в печени и наличия репликации вирусной инфекции. В 16,2% наблюдений у больных хроническим вирусным гепатитом С обнаружено сопутствующее обострение

хронического панкреатита, которое сопровождается соответствующей клиникой и резким повышением уровня СА-19-9 в сыворотке крови.

7.0тклонение от нормы в сыворотке крови уровня СА-19-9 у людей с повышенным онкологическим риском указывает на возможность возникновения злокачественного новообразования в ближайшие 12 месяцев наблюдения.

8.СА-125 можно использовать как дополнительный лабораторный тест в контроле за течением перитонита в послеоперационном периоде и эффективностью его терапии.

Практические рекомендации

1.Для улучшения диагностики первичного рака печени, желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков, толстой кишки целесообразно дополнительно к инструментальным методам исследований (УЗИ, КТ, ФГС) включать лабораторные тесты, а именно определение опухолевых маркеров: СА-72-4, РЭА, СА-19-9, АФП.

2.0ценка степени повышенного содержания в крови опухолевых маркеров (СА-72-4, РЭА, СА-19-9, АФП) позволяет предположить степень распространения опухолевого процесса при первичном раке печени, желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков, толстой кишки, что влияет на выбор метода лечения, а также дает возможность оценивать эффективность проводимой терапии.

3.Первичное определение уровня опухолевого маркера при установленном диагнозе злокачественного новообразования желудочно-кишечного тракта и контроль ОМ в динамике дают объективную информацию для прогноза заболевания.

4.0бнаружение повышенного уровня СА-19-9 в сыворотке крови больных неонкологическими заболеваниями дает основание включать их в группу риска возникновения злокачественного новообразования.

5.Хроническому вирусному гепатиту С нередко сопутствует обострение хронического панкреатита, который сопровождается повышением в сыворотке крови уровня СА-19-9. Терапия интерфероном а-2а приводит к быстрому регрессу (в течение 2-3 недель) клинических и лабораторных проявлений острого панкреатита, а также к нормализации уровня СА-19-9. Эти наблюдения указывают на связь с вирусной природой панкреатопатий и позволяют рекомендовать короткие курсы терапии интерфероном для купирования симптомов панкреатита с контролем уровня СА-19-9 в динамике.

6.Перитонит в послеоперационном периоде нередко сопровождается повышенным содержанием в крови CA-125 и его уровень коррелирует с течением заболевания. СА-125 может быть рекомендован для диагностики и прогнозирования течения перитонита.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1,Влияние противовирусной терапии Рофероном-А при хронических вирусных гепатитах С на уровень онкомаркера СА-19-9 // Новые направления в гепатологии. Фальк симпозиум N.92: Тезисы докладов,- С-Пб, 1996.-С.29 (соавторы Горбаков В.В., Самоходская Л.М., Румянцев О.Н., Плюснин C.B., Ивашкин В.Т.).

2.3начение опухолеассоциированных антигенов в диагностике и прогнозировании течения рака поджелудочной железы // Иммуноферментный анализ в системе лабораторной диагностики: Тезисы докладов.- Звенигород.-1994.-С.45-53.

3.Иммуноферментный анализ при онкологических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (СЕА, СА19-9, AFP): Методические

рекомендации.- M., ВКНЦ СССР, 1989.- 36 с. (соавторы Ткачева Г.А., Модников О.П., Иванов П.К., Телиш В.М., Комаров И.Г., Прохорова В.И., Лиллеорг А.Л., Тварийонавичус Д. П.).

4.Использование иммунологических методов в диагностике опухолевых заболеваний // Воен.-мед. журн.-1992.-№10.-С.41-43 (соавторы Лыцарь Б.Н., Ивлев A.C.).

5.Использование иммунологических методов в диагностике опухолевых заболеваний. (Обзор литературы) // Новое в ИФА-диагностике: Сборник материалов конф.-Суздаль.,1992.-С.74-78 (соавторы ЛыцарьБ.Н.,Ивлев A.C.).

6.Использование карбогидратного антигена CA-19-9, раково-эмбрионального антигена, альфа-фетопротеина в диагностике рака поджелудочной железы // Вестник Российской академии медицинских наук,-1993.-№ 4.-С.47-49 (соавторы Калинин A.B., Лыцарь Б.Н.).

7.Использование опухолевых маркеров для диагностики рака поджелудочной железы, установления операбельности опухоли и прогноза течения болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- 1993,- Т.1,№1.- С.34-36 (соавторы Калинин A.B., Лыцарь Б.Н., Гончаров C.B.).

8.Использование иммунологических методов в диагностике опухолевых заболеваний // Новое в ИФА диагностике: Тезисы докладов конференции. -Суздаль, 1992.-С.74-78 (соавторы Лыцарь Б.Н., Ивлев A.C.)

9.Использование опухолевых маркеров в прогнозировании развития рака поджелудочной железы и продолжительности жизни больных с этой патологией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии.-1994,-Т.4,№3.-С.23-25. (соавторы Калинин A.B., Лыцарь Б.Н.).

Ю.Использование опухолевых маркеров для диагностики рака внепеченочных желчных путей // Возможности и перспективы совершенствования диагностики и лечения в клинической практике: Тезисы

докладов конференции ГВКГ им. H.H. Бурденко.-М.,-1997.-0.157,158 (соавтор Троян В.Н.).

11 .Карбогидратный антиген CA-19-9 в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами и его клиническое значение // Материалы третьей Российской гастроэнтерологической недели (15-21 ноября 1997.-М.).-1997.-С.141Д42 (соавторы Горбаков В.В., Калинин A.B., Джанашия Е.А.).

12. Карбогидратный антиген CA 19-9 в сыворотке крови неонкологических больных и его клиническое значение. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-№5.-с.151 (соавторы Джанашия Е.А., Калинин A.B.).

13.К клинике и распознаванию карциномы поджелудочной железы //Вестник Российской академии медицинских наук.-1993.-№4.-С.38-42 (соавторы Хазанов А.И., Ивлев A.C., Васильев А.П., Калинин A.B., Никитин В.Г., Сидоренко Г.В., Белоголовцев В.А., Селезнев Ю.К., Степуро Д.К., Мирошниченко Г.Т.).

14.Клинико-диагностическое значение опухолеассоциированных антигенов (опухолевых маркеров) при онкологических заболеваниях: Методические рекомендации.-М.-Министерство обороны РФ, 1992.-32с. (соавторы Ивлев A.C., Селюжицкий И.В., Кижаев Е.В., Лыцарь Б.Н.).

15. Клиническое значение раково-эмбрионального антигена, С А-19-9 и а-фетопротеина при раке внепеченочных желчных путей. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-Т.7,№5.-С.130 (соавтор Калинин A.B.).

16.Клинико-диагностическое значение опухолевых маркеров при злокачественных новообразованиях // Воен.-мед. журн.-1993.-№3.-С.27,28 (соавторы Селюжицкий И.В., Лыцарь Б.Н.).

17.Клиническое значение маркеров СА-19-9, раково-эмбрионального антигена, а-фетопротеина в диагностике и прогнозе рака поджелудочной железы // Клиническая лабораторная диагностика.-1997.-№ 5.-С.33,34.

18.Комплексная диагностика первичного рака печени // Интенсивные методы лечения в клинической практике: Тезисы докладов конференции ГВКГ им. H.H. Бурденко,- 1996- С.157,158 (соавторы Троян В.Н., Никитин В.Г., Харланов В.Д., Сидоренко Г.В.).

19.Лабораторные тесты в диагностике рака желудка // Клиническая лабораторная диагностика,-1993.-№4.-С.46-49 (соавторы Калинин A.B., Лыцарь Б.Н., Васильев А.П.).

20.0 лабораторной диагностике опухолей панкреагобилиарной зоны у больных механической желтухой // Клиническая медицина,-1992.-№5-6.-С.21-23 (соавторы Лыцарь Б.Н., Калинин A.B., Долинский А.Г.).

21 .Опухолевые маркеры в диагностике и оценке степени распространения опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта. // Актуальные проблемы клинической онкологии: Тезисы докладов научно-практической конференции ГВМУ МО РФ.-М.-1995.-с.22,23.(соавторы Селюжицкий И.В., Калинин A.B.).

22.Опухолевые маркеры в оценке степени распространения опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1996.-№1.-с.32-34 (соавтор Калинин A.B.).

23 .Прогностическая значимость опухолевых маркеров при хроническом вирусном гепатите В и С // Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели (27 ноября - 2 декабря 1995 г.С-Пб.,-1995.-С.217 (соавторы Калинин A.B., Горбаков В.В., Лыцарь Б.Н.,

Самоходская Л.М.).

24.Раково-эмбриональный антиген и а-фетопротеин в сыворотке крови неонкологических больных и их клиническое значение // Вестник ОНЦ АМН России.-1996.-№4.-С.2-6 (соавторы Кушлинский Н.Е., Кадагидзе З.Г.).

25.Раково-эмбриональный антиген и CA-19-9 в сыворотке крови неонкологических больных и их клиническое значение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-Т.7,№5.-С.292 (соавторы Калинин A.B., Кушлинский Н.Е., Джанашия Е. А.).

26.Раково-эмбриональный антиген, CA-19-9 и а-фегопротеин в диагностике рака желчного пузыря и внепеченочных желчных путей //Вестник онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН.-1998.-№3.-С.30-32 (соавторы Кадагидзе З.Г., Кушлинский Н.Е.).

27. Рак печени и опухолевые мареры. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепагологии, колопрокгологии,-1997.-Т.7,№5.-с. 159 (соавтор Калинин A.B.).

28.Роль опухолевых маркеров в диагностике и определении прогноза при раке поджелудочной железы // Развитие идей академика Василенко В.Х. в гастроэнтерологии: Тезисы докладов конференции Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.-М.,1993.-Т.1.-С.159,160 (соавторы Калинин A.B., Лыцарь Б.Н.).

29.СА-19-9, раково-эмбриональный антиген, а-фетопротеин в сыворотке крови неонкологических больных и их клиническое значение // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1997.-№5.-С.45-48 (соавторы Кушлинский Н.Е., Кадагидзе З.Г., Касумов Ч.М.).

30.СА-19-9, раково-эмбриональный антиген, альфа-фетопротеин в диагностике и прогнозировании течения рака поджелудочной железы // Новые направления ИФА-диагностики: Сборник материалов семинара «Рош-Москва»,- М.,-1996.-С.25-29.

31.Случай ранней диагностики и радикального хирургического лечения рака поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии.-1994.-Т.4,№3.-С.57,58 (соавтор Урсов C.B.).

32.Содержание онкомаркеров при хронических вирусных гепатитах до и после противовирусной терапии // Новые направления ИФА-диагностики: Сборник материалов семинара «Рош-Москва».-М.,-1996.-С.54-56 (соавторы Горбаков В.В., Лыцарь Б.Н., Галик В.Н.).

33.The use of tumor antigens in diagnosing pancreatic carcinoma // 1 st. United European gastroenterol. week, (25-30 sept. 1992.-Athens).-P.148 (соавторы Калинин A.B., Ивашкин В.Т., Антошкин И.А., Лыцарь Б.Н.).

34.Способ диагностики послеоперационного перитонита // Патент №2077058 от 10.04.1997 (соавторы Брюсов П.Г., Бронников И.Ю., Ефименко H.A., Лыцарь Б.Н., Ченцов В.Б., Шестопалов А.Е.).