Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клиническое использование опухолевого маркера СА 72-4 в диагностике рака желудка

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ

На правах рукописи

СМАГУЛОВА Газнза Ажмагнешга

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОПУХОЛЕВОГО МАРКЕРА СА 72-4 В ДИАГНОСТИКЕ РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени 'кандидата меднцшзскнх иаук

Москва - 1392

Работа выполнена в отделении хирургии пищевода и желудка и в лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии Научного центра хирургии РАМН.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор А.Ф.Черпоусов доктор медицинских наук, профессор Л.И.Вшшацкий

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор М.И.Давыдов доктор медицинских наук, профессор Р.А.Тигранян

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Институт хирургии имени

А.В.Внишсвсхого РАМН

Защита состоится " " 1992 года в час. на заседании

Специализированного ученого совета /К 001.29.01/ Научного центра хирургии РАМН.

Адрес: 119874, Москва, Абрикосовский пер., д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦХ РАМН Автореферат разослан "¡Я" 1592 года

Ученый секретарь Специализированного ученого совета, доктор медицинских наук,

профессор Г.В.Громова

i Orf.cn |

'POCCWft'jKAï» j &ÎSSG :?7£Ц«!! (

;.';$бЩая жрактерисгика работы

Актуальность проблемы. Рак желудка, будучи самой распространенной формой опухоли, продолжает занимать основное место, как по частоте заболеваемости, так и среди причли смертности от злокачес-зтедпых заболеваний ( Е.М.Дедков, А.С. Рабен, 1977; А.В.Чаклин и соавт. 1985; А.А.Климеиков и соавт. 1988: В.Х.Василенко и соавт. 1939), хотя заболеваемость населения СССР в течение последних десятилетий неуклонно снижается (Н.П.Напалков, 1989; Н.С.Ковалева и соавт., 1988).

Для диагностики рака желудка существует большой арсенал средств, включая такие высокоииформативные, как рентгенологический, ради-онуклидный, эндоскопический и цигоморфологический методы исследования.

Тем не менее, в диагностике рака желудка нередко возникают трудно разрешимые вопросы. Например, при полиповидных формах рака нля карциномах с преимущественно яодслгодстым распространением дифференциальная диагностика рака желудка даже с использоват;ем эндоскопии представляет значительные трудности {В.Г.Черномордикоз, 1935; Ч.Кан и соавт. 1977; Л.М.Порхной, 1992)- Визуальная оценка со-СТОПШ1Я слизистой оболочки желудка даже опытным эндоскопистом может быть ошибочной (В.Х.Василснхо я соавт. ÎS89J.

Кроме того, 1ш один из используемых методов не позволяет сделать окончательное заключение о степени распространенности опухолевого процесса, его потенциальной активности наличии метастазирова-ния по регионарной лимфатической системе (МЕФншер и соавт. 1987, W.Laivrênce, 1986).

Многочисленные проблемы возникают при определении операбель-иостн рака желудка в дооперацноином периоде, затем при оценке эффективности проведенного лечения, при раннем выявлении возникших рецидивов и метастазов.

Бее изложенное побуждает ученых к разработке и внедрению новых методов исследования, к которым относится и радиоиммунологический анализ (ПЛЛкачева, 19С6; MA.Virgji et al.. 5983). " Следует отметить, что в течение последних 20 лет отмечается значительный прогресс в области иммунологии опухолей. Сегодня установлены специфические соединения, возникающие з организме при том или ином виде опухолей и существуют высокочувствительные радио- и знзямонммунолопгеескнс методы диагностики некоторых форм новообразований. Определение в кархщномах человека антигенов, свя-зашшх с опухолью, имеет большое практическое значение, так как многие антигены могут быть нспользованы з качестве опухолевых маркеров, что важно з клнняческих исследованиях (Ю.А.Гриневич, Л.Я.Каменец, 1936; LBinet. Î939; S-E-Bates, D.LLongo, 1937, A.Fateh-Moghadam,1992). Ряд авторов {Л.С.Вншнсоский. 1934; Р.И.Габуния, Г.Л-Ткачевэ, ¡934; Э.Д. Чеботарева и соавт. 1984; S.WJanzen, et al., 1925; jM.A.Virgji et al.,1980; W.F.Felier, et al., 1990) указывают на прямее езязь между высокой хош^еотрадией s крози специфических ан-

тагенов и наличием опухолевого процесса в организме.

Новые возможности а решении вопросов ранней диагностики опухолей желудка открывает разработка радиоиммунологических методов исследования (А.А.Клименков и соавт. 1979; Л.Г.Гительман, 1983; А.С.Ожерельев и соавт. 1S86; B.Bjorklund,198&; RXaudio, et al.,1988, LJaguinto et al.,1986; N.Ohuchi, et al., 1989,- J.Azumendera et al., 1987) В качестве маркеров рака желудка использованы раково-эмбрионзль-ный антиген (РЭА), углеводный антиген СА 19-9 и альфафетопротеин (АФП).

Исследованиями последних лет показано, что РЭА как маркер не обладает строгой органоспецифнчностью и имеет низкую информативность в плане выявления злокачественного поражения (Г.А. Ткачева, 1983; Т.А.Кадощук и соавт., 1989; U.P.Arnaud et al., 1980; M.Koch et al., 1981, H.G.Staab et al.,1981). Опухолево-ассоциированный маркер СА 19-9 специфичен для рака поджелудочной железы (Г.С. Мороз и соавт., 1988; Н.М.ПуцеВа и соавт., 1989; О.И.Матинян, 1990; E.Beretta, et al., 1987; J.Glenn, et al., 1987), a уровень АФП в крови повышается при наличии метастазов в печени (Ю.А.Гриневич, Л.Я.Каменец, 1986, M.Tanaka, et al., 1988; H.Taniura, et ai., 1990)

Разработка технологии гибридом привела к производству монокло-нальных антител, в 1981 году выделены моноклональные антитела к антигенному детерминанту карцином человека TAG-72 (D.Colcher, et al., 1981)

Иммунорадиометрический метод измерения TAG-72 с помощью мо-ноклональных антител иод коммерческим названием СА 72-4 показал повышение концентрации опухолевого антигена СА 72-4 у больных раком желудка, поджелудочной железы и толстой кишки (T.LKiug, et al., 1986; N.Ohuchi, et al., 1989)

В литературе (F.Luadagai, et al.,1991; Y.Motoo, et al.,1990; P.Oehr,1989; N.Ohuchi, et al., 1990) дискутируется вопрос об эффективности использования углеводородного антигена СА 72-4 в диагностике рака желудка и раннего выявления рецидива и метастазов.

Однако нет четко выработанных радиоиммунологических критериев,, в онкологической практике, где были бы определены опухолевые антигены, характерные для отдельных видов опухолей.

В доступной литературе мы не встретили работ по определению комплекса опухолевых маркеров в сыворотке крови больных раком' желудка..

Таким образом, разработка и применение радиоиммунологических методов диагностики рака желудка, использование теста определения меченных опухолеЬых маркеров в качестве дифференциально-диагностических критериев при доброкачественных и злокачественных за-, оолеваниях имеет большую теоретическую и практическую значи-'мость.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение маркера СА 72-4 и сопоставление с комплексом опухолевых маркеров С А 19-9 и РЭА в сыворотке крови больных раком желудка

и определение возможностей клинического применения наряду с другими доступными методами диагностики.

В связи с поставленной целью, основными задачами явилось:

1. Изучение концентрации углеводного антигена С А 72-4 в сыворотке крови у практически здоровых людей.

2. Изучение уровня опухолевого маркера СА 72-4 б сыворотке крови больных с доброкачественными заболеваниями желудка я других органов брюшной полости.

3. Изучение уровня опухолевого антигена СА 72-4 в сыворотке крови у больных раком желудка и другими злокачественными заболеваниями органон желудочно-кишечного тракта.

4. Изучение характера изменений опухолевого маркера СА 72-4 на разных этапах хирургического лечения рака желудка (до и после операции. в отдаленные сроки после хирургического лечения), установления возможности СА 72-4 в оценке эффективности лечения, определения возникшего рецидива или метастазов.

5. Сопоставление результатов исследования маркера СА 72-4 с известными опухолевыми маркерами С А 19-9 и РЭА.

Научная новизна работы состоит в следующем: " 1. Степень изменения концентрации опухолевого маркера С А 72-4 в сыворотке крови больного тесно взаимосвязана с наличием или отсутствием злокачественной опухоли в желудке. Высокие уровни опухолевого мархера СА 72-4 в сыворотке крови больных есть фактор, подтперждаюгций диагноз рака желудка. Чем выше концентрация опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови, тем больше распространенность опухолевого процесса.

2. Значительное снижение высоких дооперационных показателей опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных раком желудка после хирургического вмешательства характеризует радикальность операции и благоприятный прогноз.

3. Сохранение на нормальном уровне СА 72-4 в отдаленные сроки после операции есть признак отсуствия рецидива и метастазов. Повторные подъемы уровня опухолевого маркера СА 72-4 в отдаленные сроки после оперативного лечения свидетельствуют о появлении рецидива или метастазирования.

Практическая пенпость работы

1. Определение, высокого уровня опухолевого маркера С А 72-4 в сыворотке крози при радноиммунологическом исследовании подтверждает диагноз рака желудка.

2. При высоком уровне опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных раком желудка до операции можно говорить о запу-щепности опухолевого процесса и, соответственно, выбрать правильную индивидуальную тактику лечения.

3. Путем определения концентрации СА 72-4 и опухолевых маркеров СА 19-9 и РЭА до операции молено проводить топическую диагностику имеющихся метастазов в поджелудочной железе и печени.

4. Нормализация или резкое снижение .повышенного уровня опухолевого маркера СЛ 72-4 в сыворотке крови больных раком желудка в ближайшие после операции периоды указывает на эффективность проведенного хирургического лечения.

5. В отдаленные сроки после хирургического лечения рака желудка путем динамического изменения уровней опухолевого маркера СА 724 в сыворотке крови возможно прогнозировать появление рецидива и возникновение отдаленных метастазов.

6. Метод радиоиммунологического анализа опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови с помощью стандартных наборов реагентов прост в выполнении и обладает высокой чувствительностью, обусловленной использованием радиометрических способов регистрации меченных радионуклидами опухолевых антигенов.

Внедрите „Е ПРАКТИКУ

Методы определения опухолевых маркеров С А 72-4, С А 19-9 и РЭА внедрены в клиническую практику в отделении хирургии пищевода и желудка, отделении хирургии печеш!, желчных путей и поджелудочной железы НЦХ РАМН.

Апробация рабум

Фрагменты диссертационного исследования доложены на общесоюзной конференции Актуальные вопросы в биохимической р иммунологической диагностике злокачественных новообразований в городе Мо.скве в 1989г.; на конгрессе Европейской ассоциации ядерной медицины « Вене в 1991 году.

Материалы диссертации обсуждены на совместной научной конференции отделения хирургии пищевода и желудка и лаборатории иммунологии и регулярных механизмов в хирургии НЦХ РАМН в 1992 году.

По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего источников, в том числе отечественных и зарубежных. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 40 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика материала и методы исследования

Всесторо1шему обследованию подверглись 204 больных с различными доброкачественными и злокачественными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Число обследованных по нозологической форме заболеваний желудочно-кишечного тракта представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по характеру заболевания

Нозологическая форма забохеаанай

^елудочно-кпшечиого тракта "пело обследовании»

1.Злокачественные заболевания

1.Рлк желудка, лсего сбследосапо 55

а) до операция 55

б) через дзе педели после операции 20

в) в отдаленные сроки после операция 30

2.Рак поджелудочной пелезы 30

3.Рак фатерОЕа соска 10 ■Шерзлчный рак печена 9

5.Рак пищевода 18

6.Рак толстой кпшкп 3

П.Доброкачественные заболевания

7.ЯзЕгшшя болезнь зеелудка 15 З.Поллпы желудка 6 9.Поллхкстоз печет 11 Ш.Кпста печенп 10 П.Гемаигпояа печенп 12 12.Эхнпохохкоз печена 15 13.Альеокохкоз печени 5

Щ.Коптрольная группа

Практачеекп здорозка люда 24

Всего 223

В спязя с поставленной целью, основную группу в наших.исследованиях составляют больные раком желудка, которые подверглись дд-цагшпесхнм исследованиям до и после операции, з отдаленные сроки после оперативного смешательства.Под наблюдением были 55 больных ракой желудка-з возрасте от 22 до 74 лет. Из них 12 женщин и 43 мужчин. Контрольная группа состояла из 24 практически здоровых

б

людей, в возрасте от 18 до 57 лет, средний возраст 29,4 лет. Из них 12 женщин и 12 мужчин.

Всем больным до операции проводились общепринятые клинико-ла-бораторные и специальные инструментальные методы исследования.

Окончательный диагноз в каждом отдельном случае устанавливался на основании комплекса данных клинико-лабораторного, рентгенологического (в том числе и компьютерной топографии) и эндоскопического методов исследования.

Все случаи рака верифицированы патоморфологическим исследованием биопсийного материала или препаратов,удаленных во время операции. Метастатические поражения других органов были подтверждены данными рентгенологического исследования, компьютерной томографии и ревизии брюшной полости во время операции.

Радиоиммунологическое определение опухолевых маркеров проводилось всем больным во время общегЬ обследования в клинике.

Больным, подвергшимся оперативному лечению, повторный уровень опухолевых маркеров в сыворотке крови определяли через 2 недели после операции.

После радикальных оперативных вмешательств изучение уровней опухолевых маркеров больным проводилось по мере обращения их на контрольные осмотры в течение от 3 месяцев до 2,5 лет.

Кровь для исследования бралась из периферической вены больного в количестве 15 мл.

В центрифужных пробирках кровь центрифугировалась в течение 15 минут (при 2000-2500 оборотах в минуту). Полученную сыворотку разделяли на аликвоты, замораживали и хранили при температуре 40 градусов по Цельсию до использования, не допуская нарушения температурного режима, которые приводят к разрушению вещества биологического происхождения

Для определения содержания опухолевого маркера СА 72*4 в сыворотке крови применяли коммерческие иммунорадиометрические наборы с использованием моноклональных антител фирмы'СХБ-ЫоиНегпаиопаГ (Франция).

Содержание опухолево-ассоциированного антигена СА 19-9 в сыво-ротхе крови определяли с помощью коммерческих наборов реагентов-с применением моноклональных антител фирмы "С^-ЫоЫегпаиопаГ (Франция). Содержание в сыворотке крови раково-змбрионалыюго антигена определяли с помощью отечественных наборов реагентов РИО — РЭА — 125 I (Беларусь)

Радиометрию проб осуществляли на автоматическом гаммасчетчике модели 1197 фирмы "5ЕАШ1Е" (Голландия) в течение 1 минуты.

Статистическую обработку получешшх данных проводили с использованием критерия СтьюДента.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Уоотиги опухолевых маркеров у здоровых лип.

Комплексное исследование уровней опухолевых маркеров СА 72-4, СА 19-9 и РЭА в сыворотке крови проводилось у 24 практически здоровых людей.

Для определения границ доверительных колебаний маркера у практически здоровых лиц, т.е. нормы, был рассчитан показатель, равный среднему уровню опухолевого маркера с удвоенным среднеквадратичным отклонением.

Исследования показали, что концентрация опухолевого маркера СА-72-4 в сыворотке крови практически здоровых людей в среднем составила 1,29± 0,33 ед/мл. Границами доверительных колебаний являются величины от О до 4,53 Ед/мл.

Нами выявлено, что уровень маркера в сыворотке крови практически здоровых людей не зависит от пола и Бозраста обследованных.

Концентрация опухолевого маркера СА 19-9 в сыворотке крови практически здоровых людей в среднем составила 11,00 + 0,88 Ед/мл. при этом границами доверительных колебаний были приняты величины от О до 35 Ед/мл.

Средний уровень опухолевого маркера РЭА в сыворотке крови практически здоровых людей составил цифру 9,084- 1,87 нг/мл.Границами доверительных колебаний были значения от О до 27,3 нг/мл.

Колебания уровней опухолевых марке роз СА 19-9 РЭА в сыворотке крози практически здоровых людей не были зависимы от пола и возраста обследованных.

Установленные среднестатистические концентрации опухолевых мзрхерез, а твхае границы доверительных колебаний в сыворотке крегя практически здоровых людей использованы нами как исходные величины при оценке значений эта маркеров в сыворотке крови

больших с различными заболеваниями.

Уровня онухолепмх маркеров у болшнх в^рокачестпсннымн заболеваниями.

Исследования уровней опухолевый маркеров СА 72-4, СА 19-9 и РЭА о сыворотке кроет больных доброкачественными заболеваниями

органов брюшной полости позволили нам выяснить значения диагностической специфичности антигенов.

У 73 {98,6%) из 74 больных с доброкачественными заболеваниями желудка и печени содержание опухолево-ассоциированного антигена СА 72-4 было на уровне показателей маркера, установленных у практически здоровых людей и составило 1,79 ±0,12 Ед/мл ( 0,2« р« 0,5)

Лишь у одного больного с аденоматозным полипозом желудка уровень опухолевого маркера был выше верхней границы, принятой за норму, и составил 5,3 Ед/мл. Этот результат считался ложно-положительным.

Таким образом,диагностическая специфичность метода определения СА 72-4 в сыворотке крови равна 98,6%.

У 71 (95,5%) из 74 больных доброкачественными заболеваниями желудка и печени значения опухолево-ассоциированного антигена СА 19-9 были в пределах доверительных колебаний практически здоровых людей, средний уровень маркера составил 12,52 ± 1,03 Ед/мл. (0,2 « р «0,5).

• У 3 больных (4,5%) с паразитарными заболеваниями печени (аль-веококкоз и эхинококкоз печени) уровень маркера СА 19-9 превысил верхнюю границу нормы, что. по-видимому, связано с нарушением метаболизма антигена в печени. Значения маркера у данных больных считались ложно-положительными. Диагностическая специфичность метода определения опухолевого маркера С А 19-9 составила 95,5%.

Диагностическая специфичность метода определения опухолевого маркера РЭА составила 85,1%. У 11 (14,90%) из 74 обследованных больных доброкачественными заболеваниями желудка и печени значения маркера РЭА превышали верхнюю границу доверительных колебаний практически здоровых людей и считались ложно-положительными. В среднем, уровень антигена в данной группе составил 21,14 + 1,24 нг/мл. Низкая специфичность РЭА может быть связана с нарушением метаболизма антигена в печени и перекрестными реакциями с нормальными перекрестными антигенами (НПА и НПА-2) ткани желудка.

Большая диагностическая специфичность маркера СА 72-4, яри малом количестве ложно-положительных результатов - менее 2%, по сравнению с маркерами С А 19-9 и РЭА предполагает более высокие потенциальные возможности теста определения этого маркера при возникновении и росте опухоли.

Кпттртптанид опухолевых маркеров п кропя больных раком желудка

При радиоиммунологическом определении уровней опухолевых маркеров СА 72-4, С А 19-9 и РЭА в сыворотке крови больных раком желудка перед операцией были установлены следующие показатели.

Концентрация маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных была повышена. Среднее значение антигена составило 37,67±.10,39 Ед/мл с индивидуальными колебаниям! в широком диапазоне: от 1,4 до 403,65 Ед/мл.

У 42 (76,4%) из 55 ольных раком желудка повышенные уровни маркера СА 72-4 были намного выше верхней границы доверительных колебаний практически здоровых людей.

Таким образом, диагностическая чувствительность маркера равнялась величине 76,4%.

У 13 (23,6%) больных раком желудка уровень С А 72-4 был в пределах доверительных колебаний практически здоровых людей а значения антигена у этих больных были расценены как ложно - отрицательные.

При сравнительном изучении колебаний уровней опухолевого маркера С А 72-4 в сыворотке крови не было установлено зависимости их от пола и возраста больных, длительности болезни, характера клинических симптомов заболевания и локализации патологического процесса в желудке.

В то же время, изменения концентрации опухолевого маркера С А 72-4 зависят от стадии заболевания. У больных с I-II стадией заболевания средняя концентрация опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови незначительно превышает показатели практически здоровых людей н составляет 5,54 + 1,60 Ед/мл (0,2«р«0,5). Колебания уровней маркеров СА 72-4 были в диапазоне от 2,5 до 14,91 Ед/мл. • При более поздней (III) стадии рака желудка, когда очевидно прорастание опухоли в окружающие ткани или имеются метастазы в регионарные лимфоузлы, в крови больных уровень опухолевого антигена С А 72«4'значительно повышен и составляет 13,84+3,02 Ед/мл. Индивидуальные уровни были в интервале от 3,5 до 65,5 Ед/мл. •• У больных с установленной IV стадией patea желудка уровень антигена С А 72-4 з сыворотке крови составил величину 54.25 ±16,69 Ед/мл. Это в десятки раз выше, чем аналогичные показатели у практически здоровых людей (рк0,О1).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что" чем выше значение антигена СА 72-4 в хрови больных, тем запущенее стадия заболевания.

Содержание спухолезого маркера СА 72-4 а сыворотке крови зависит от локализации имеющихся метастазов. Наиболее высокие значения антигена СА 72-4 выявлены при наличии отдаленных метастазов: в малом сальнике, брыжейке тонкой кишки, поджелудочной железе и парааортальных забрюшгппшх лимфатических узлах. Средний уровень маркера при этом был 35,02 ± 11,05 ЕДУ мл. У больных с доминирующими метастатическими поражениями печени уровень СА 72-

4 составлял 17,914-4,18 Ед/мл, при метастатическом поражении пери-гастральных лимфатических узлов - 6,78 *2,07 Ед/мл. Средние значения маркера достоверно различаются между собой и они выше, чем аналогичные показатели у практически здоровых людей (р«0,05).

Далее было установлено, что содержание опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных раком желудка зависит от гистологической структуры опухоли.

Уровень антигена СА 72-4 в сыворотке крови 43 больных с адено-карциномой желудка был высоким, и составил цифру 42,07 ±11,54 Ед/мл, тогда как у 5 больных раком желудка иной гистологической структурой средняя концентрация маркера была 4,55 ¿0,80 Ед/мл (р«0,02). У этих 5 больных, у которых выявлены опухоли по типу плоскоклеточного рака кардиального отдела желудка и лимфосаркомы желудка, уровень антигена СА 72-4 не отличался от аналогичного показателя у практически здоровых людей (0,2«р«0,5).

Сопоставление уровней антигена и степени дифференцированности опухолевых клеток (по международной гистологической классификации) показало, что уровни опухолевого маркера СА 72-4 у больных с высокодифференцированной аденокарциномой (9,54 ±2,2/ Ед/мл) и умеренно-дифференцированной аденокарциномой (10,8+2,5 Ед/мл) не имеют достоверных отличий (0,2«р«0,05). У больных «Гнизкодиффе-ренцированной аденокарциономой уровень антигена значительно превосходил значения антигена СА 72-4 у больных с другими формами аденокарциномы желудка и составил 51,52^14,28 ЕДмл (р«0,02).

Исследования уровней опухолевого маркера СА 19-9 в сыворотке крови показали, что средний уровень антигена превышает границу доверительных колебаний практически здоровых людей и составляет 108,98^+21,07 Ед/мл (р«,01). Абсолютные значения маркера в сыворотке крови у отдельных больных колебались от 4,5 до 532,2 Ед/мл. Конкретный анализ показал, что у 35 (63,6%) из 55 обследованных больных уровень маркера СА 19-9 находился в пределах доверительных колебаний практически здоровых людей.

Таким образом, эти результаты можно оценить как ложно-отрица-, тельные. У остальных 20 (36,4%) больных уровень опухолевого маркера превышает верхнюю границу нормы. Диагностическая чувствительность определения опухолевого маркера СА 19-9 у больных желудка равна 36,4%.

Сравнение уровней антигена в сыворотке крови больных с различной гистологической формой показало, что. уровень СА 19-9 был выше при аденкарциноме: 117,87.±23,50 Ед/мл. Содержание маркера у больных раком с другой гистологической структурой было 18,68 ±5,35 ЕД/мл, что не отличается от значений антигена у практически здоровых людей (0,2«р«0,5). Высокие концентрации опухолево-ассоцииро-» ванного антигена СА 19-9 выявлены нами на поздних стадиях рака желудка. У больных IV стадией уровень маркера был 134,58 ±27,46 ЕД/мл, а в III стадии уровень маркера составил 125,66±39,10 Ед/мл. В 1-Н стадии уровень С А 19-9 достоверностью не отличается от показателей практически здоровых людей: 20,28 + 5,56 Ед/мЛ (0,2*^0.5).

Корреляционная сзязь между уровнями опухолевых кзркерСГ!'*.СА 72-4 и СА 19-9 в сыворотке крови больных раком желудка была в следующем соотношении. Значения обоих маркеров были повышенными у 19 (34,5%), повышение значения только одного из двух маркеров у 24 (43,7%). У 12 остальных (21,8%) больных значения обоих маркеров были в пределах доверительных колебаний практически здоровых людей.

Пря сопоставлении с данными других исследогашш у всех 19 больных с повышенными уровнями обоих маркеров были установлены III-IV стадии рака желудка с наличием прорастания опухоли с поджелу- ' дочнуга железу или метастазами в лимфоузлы гепато-пакреато-дуоде-* нальной зоны. Коэффициент корреляции между значениями СА 72-4 и С А 19-9 был равен 0,4.

Одновременное исследование опухолевых маркеров СА 72-4 и С А 19-9 в сыворотке крови больных раком желудка позволило увеличить диагностическую чувствительность до 78,2%,

Исследования опухолевого маркера РЭА в сыворотке крови 55 больных раком желудка также показали заметные индивидуальные колебания от О до 381,0 нг/мл. Средний уровень опухолевого маркера был равен 68,16,4-11,46 нг/мл, что достоверно превышает аналогичные показатели у практически здоровых людей (р«0,02). При этом у 19 <34,5%) больных уровень опухолевого маркера находился в пределах доверительных колебаний практически здоровых людей, т.е. значения антигена расцеш1вались как ложно-отрицательные.'V 35 (65,5%) боль-, ных уровень маркера РЭА превышал верхнюю границу доверительных колебаний практически здоровых людей.

Таким образом, диагностическая чувствительность опухолевого маркера РЭА у больных раком желудка 65,5%.

Наиболее высоким был показатель РЭА при аденокарциноме желудка 88,26 ±20,40 нг/мл, что достоверно превышает аналогичные показатели у больных опухолью желудка с другим гистологическим строением - 22,19±. 4,32 иг/мл (р«,05) и у практически здоровых людей (р«,01).

Изучение уровней РЭА в сыворотке крови больных раком желудка на разных стадиях заболевания показало, что повышенные концентрации .антигена, также как и СА 72-4 и СА 19-9 совпадают с более поздними стадиями рака желудка.

• Изучение корреляционной связи между опухолевыми маркерами СА 72-4 и РЭА показало одновременное повышение уровней обоих маркеров у 28 (50,9%) из 55 обследованных. У 22 (40%) больных значения обоях маркеров были в пределах доверительных колебаний практически здоровых-людей. У всех 28 больных с -одновременно повышея-ными значениями маркеров СА 72-4 и РЭА установлены Ш н IV стадии рака и у 19 выявлены метастазы в печень.

Коэффициент корреляции между двумя сравниваемыми параметрами составил 0,42.

Одновременное исследование двух опухолевых маркеров позволяет

повысить диагностическую чувствительность метода до 90,9%.

Значительно повышается диагностическая чувствительность при определении комплекса из трех опухолевых маркеров СА 72-4, СА 19-9 и РЭА. достигая 92,7%.

Определение одновременного повышения уровней двух или трех маркеров было свидетельством поздних стадии рака желудка или наличия отдаленных метастазов.

Целесообразность применения радиоиммунологического метода определения опухолевых маркеров в комплексе методов диагностики рака желудка подтверждает сравнение эффективности различных диагностических способов обследования, использованных в наших исследованиях (таблица 2).

Таблица 2

Диагностические способы исследования при раке желудка

Метод исследования

Рентгенологические Эзофаго-

гастродуоденоскопия УЗИ (ультразвуковое) Компьютерная томография Определение уровня СА 72-4

Определение уровня СА 19-9

Определение РЭА Определение уровней комплекса СА 72-4, СА 19-9, РЭА Цитоморфологическое исследование

к-во обслед.б-ных

55

55 39

б

55

55 55

55 53

Положительный диагноз

абс.чясло б-ных % от числа

52

52 15

3

42

20 36

51

53

обследов. 94,5%

94,5% 38,5%

50.0%

76,4%

36,4% 65,5%

92,7% 100%

Как свидетельствуют эти данные, имеются большие диагностические возможности определения комплекса опухолевых маркеров СА 72-4, СА 19-9 и РЭА при раке желудка.

Уроптт опухолевых маркеров у больных другими злокачественными образованиями желулочно-кптсчцого тракта.

Исследования уровней опухолевых маркеров в сыворотке крови при раке поджелудочной железы показали следующее.

Концентрация СА 72-4'з сыворотке крови больных варьирует в пределах от 1,4 до 11,1 Ед/мл. У 9 (30%) из 30 обследованных уровень антигена превышал верхнюю границу доверительных колебаний практически здоровых людей, у которых гистологически верифицирована аденокарцинома поджелудочной железы.

Уровень маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных раком фате-рова соска имел диапазон колебаний от 0,8 до 18,4 Ед/мл и у 30 (30%) из 10 обследованных он превышал верхнюю границу нормы. У всех этих больных гистологически определена аденокарцинома фатерова соска.

Содержание антигена СА 72-4 у больных раком пищевода находилось в интервале от 1,9 до 12,3 Ед/мл. У 8 (44,4%) из 18 больных концентрация его была выше верхней границы доверительных колебаний практически здоровых людей (у них диагностированы запущенные стадии рака пищевода с прорастанием опухоли в кардинальный отдел желудка).

У больных раком толстой кишки концентрация опухолевого маркера СА 72-4 колебалась в интервале от 2,1 до 10,4 Ед/мл. У 2 (25%) из 8 больных гистологически верифицированной аденокарциномой уровень маркера превышал верхнюю границу доверительных колебаний практически здоровых людей.

У больных первичным раком печени уровень опухолевого маркера С А 72-4 варьировал в пределах от 1,9 до 7.0 Ед/мл. У 2(22,2%) больных из 9 обследованных уровень антигена был выше верхней границы доверительных колебании практически здоровых людей, у которых установлена картина гепатоцеллюлярного рака на фоне выраженного цирроза печени.

При анализе полученных данных об уровне маркера СА 72-4 в крови этой группы больных обращает на себя внимание повышенные значения маркеров при различных локализациях опухоли с одинаковой гистоструктурой, а именно аденокарциномой.

Мы считаем, что повышенная диагностическая чувствительность опухолевого маркера СА 72-4 при раке фатерова соска, толстой кишки и поджелудочной железы, очевидно, обусловлена панкарциномиой природой антигена. При раке пищевода повышение диагностической чувствительности объясняется большой распространенностью процесса и прорастанием опухоли в желудок.

Гепатоцеллюлярный рак, сопровождавшийся обширным цирротиче-ским процессом печени, изменяет метаболизм опухолевого маркера СА 72.-4.

Нами установлена высокая диагностическая чувствительность опухолевого маркера С А 19-9 при раке фатерова соска (50%) и особенно при раке поджелудочной железы (96,7%), максимальные значения ан-

тигена при этом достигали более 500 Ед/мл.

Полученные нами высокие значения диагностической чувствительности пра раке поджелудочной железы и раке фатерова соска подтверждают данные Н.МПуцевой и соавт., О.И.Матинян и др. о том, что опухолевый маркер СА 19-9 является маркером, характерным для опухолей поджелудочной железы и панкреатодуоденальной зоны.

Аналогичные исследования содержания маркера РЭА при онкологических заболеваниях органов брюшной полости показали высокую диагностическую чувствительность опухолевого маркера РЭА при раке фатерова соска <70%), раке толстой кишки (75%), при раке поджелудочной железы (69%).

Повышение сывороточного уровня РЭА отражает наличие опухолевого процесса без строгой органоспецифичносги и, по-видимому, обусловлена паикарциномной природой самого антигена.

Колебания уровней опухолевых маркеров при оперативных вмста-

тельсгвах.

Исследования уровней маркеров СА 72-4, СА 19-9 а сыворотке крови больных раком желудка в ближайшем периоде (10-14 дней) после оперативного вмешательства позволили выявить ряд особенностей изменения концентрации онкогешшх антигенов.

Из 20 обследованных больных радикальное удаление опухоли произведено у 12 пациентов, у 8 пациентов операция ограничилась пробной лапаротомией или наложением гасгроэитероанастомоза.

Радикально проведенная операция привела к значительному снижению концентрации опухолевых маркеров в организме.

Средний уровень маркера СА 72-4 перед операцией был 57,90 ± 16,20 Ед/м и снизился после операции до 5,45 1,85 Ед/м (р«0,01).

У больных после наллиативяо проведенных оперативных вмешательств изменения уровней антигенов были незначительны. Уровень С А 72-4 до операции был высок и составил 127,0 +_ 38,16 Ед/мл. Высокие значения маркера у этой группы больных объяснились поздними стадиями рака желудка {Ш-1У стадии) Через 2 недели после-операции средняя концентрация антигена С А 72-4 практически не изменилась и была 112.29 +_3б,76 Ед/мл (0,2«р,5).

Таким образом, урезан концентрации маркера СА 72-4 имеют прямую зависимость от даличяя опухолевых комплексов в организме и быстро реагируют при оперативных вмешательствах. При радикальной операции рака желудка повышешгш! прежде уровень опухолевого маркера СА 72-4 снижается до показателей практически здоровых людей. Динамические определение содержания опухолевого маркера в ближайшем послеоперационном периоде может служить критерием эффективности выполненной операции.

Сохранение на том же высоком уровне концентрации маркера СА 72-4 у больных показывает палливтианосп» проведенной операции: не- . полную резекцию опухоли или наличие метастазов.

Исследования уровней опухолевого маркера СА 19-9 в крови бэль-

ных в ближайшем послеоперационном периоде показа«!, что снижения их менее выражены и могут быть приняты как дополнительные критерии в комплексной оценке эффективности оперативного лечения.

Содержание опухолевого маркера РЭА в сызоротке этих же больных снижается после радикальной операции.

Таким образом, результаты динамического изучения содержания опухолевого маркера СА 72-4, а также маркеров С А 19-9 и РЭА до и после операции позволяет судить о радикальности проведенного хирургического вмешательства при раке желудка.

Уровни опухолевых маркеров в отдаленные сроки после операции

Мы проанализировали данные на 30 пациентах, находившихся под динамическим наблюдением в сроки от 3 месяцев до 2,5 лет после радикальных операций по поводу рака желудка. Из этого числа трое пациентов перенесли субтотальную резекцию желудка по поводу рака 1-11 стадии. 27 больных были после операции гастрэктомии с расширенной лимфаденэктомии (III-IV стадии желудка).

По отдйлйшм результатам лечения больные были разделены на 2 группы.

К 1-й группе отнесены лица, у которых в отдаленном периоде нет рецидива заболевания и метастазов: 22 пациента.

II- группа состояла из больных, у которых был выявлен рецидив или имелись метастазы в другие органы: 8 человек.

Повторные исследования уровней опухолевых маркеров у лиц I группы существенных изменений концентрации опухолевого маркера СА 72-4 не выявили. Средний уровень маркера составил 2,28 + 2,23 Ед/мл, что не отличается от показателей практически здоровых людей (0,2«р«0,5).

Таким образом, отсутствие подъема концентрации опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных в отдаленные сроки после операции служит одним из признаков благоприятного исхода оперативного лечения рака желудка.

У всех больных II группы при обследовании в отдаленном периоде уровень опухолевого маркера СА 72-4 значительно превышает верхнюю границу доверительных колебаний практически здоровых людей. Таким образом, диагностическая чувствительность определения маркера СА 72-4 при рецидиве или отдаленных метастазах рака желудка - составляет 100%. У 2 больных повышение уровня маркера произошло до каких-либо субъективных и объективных клинических проявлений рецидива или метастазов рака желудка.

Повышенные значения опухолевого маркера С А 19-9 выявлены только у 4 больных с отдаленными метастазами в поджелудочную железу, т.е. диагностическая чувствительность составила 50%.

У 7 (87,5%) из 8 больных с рецидивами или отдаленными метастазами произошло повышение значений опухолевого маркера РЭА, т.е. диагностическая чувствительность составила 87,5%.

Таким образом, использование опухолевого маркера СА 72-4 погзо-

ляет выявлять рецидивы иногда раньше их клинического проявления. Определение уровней маркеров СА 19-9 и РЭА дает возможность диагностировать метастатическое поражение поджелудочной железы и печени-

Обобщая вышеизложенное можно заключить, что радиоиммунологическое определение опухолевого маркера СА 72-4 в крови можно использовать в качестве дополнительного диагностического метода при обследовании больных раком желудка.

Уровень опухолевого маркера СА 72-4 у больных раком желудка выше, чем содержание антигена у практически здоровых людей и больных доброкачественными заболеваниями желудка. Степень повышения уровня антигена зависит от стадии злокачественного процесса, гистологического строения опухоли, локализации метастазов.

Характер изменений уровня опухолевого маркера СА 72-4 у больных раком желудка в ближайшее время после операции (хирургического вмешательства) может служить критерием радикальности проводимого хирургического лечения. Динамические исследования содержания опухолевого маркера СА 72-4 в отдаленные периоды после хирургического вмешательства могут служить основанием для прогноза развития рецидива опухоли и метастазов еще до их клинического проявления.

ВЫВОДЫ:

1. Повышенные уровни опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных свидетельствует о наличии рака желудка. Содержание маркера более чем 4,53 Ед/мл в крови подтвердил диагноз рака желудка у 76,4% обследованных.

2. Резкое увеличение (10-ти кратно и более) уровня опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови является критерием наличия отдаленных метастазов у больных раком желудка.

3; Нормализация или значительное снижение повышенного уровня опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде являются свидетельством' радикальности проведенного хирургического лечения.

4. Паллиативные операции при раке желудка сопровождаются постоянным высоким уровнем опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке . крови в дооперационном и в раннем послеоперационном периоде.

5. Повышение концентрации опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови больных в отдаленные сроки после радикального хирургического лечения рака желудка является достоверным критерием развития рецидива опухоли или появления отдаленных метастазов.

.6. Комплексное изучение опухолевых маркеров СА 72-4, СА 19-9" -и РЭА в крови увеличивает диагностические возможности радиоиммунологического метода. При определенных соотношениях увеличенного содержания опухолевых антигенов вероятность правильной доо-перационной диагностики рака желудка достигает 92,7 % и возможно • выявление метастатического поражения печени и поджелудочной жё-

лезм.

О

Практические рекомендации

1. Рекомендуется включить в состав комплексного клинического обследования лиц с различными доброкачественными и злокачественными опухолями желудка и других органов брюшной полости радиоим-мунологнческие определения опухолевых мархеров СА 72-4, СА 19-9 и РЭА, имеющих специфическую дифференциально-диагностическую значимость при раке желудка.

2. Рекомендуется проводить определение уровня опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови до и после операции больным, оперированным по поводу рака желудка, в качестве критерия радикальности проведенного хирургического вмешательства.

3. Рекомендуется в течение длительного времени после операции проводить периодические исследования содержания опухолевого маркера СА 72-4 в крови больных, оперированных по поводу рака желудка, для выявления возникших рецидивов опухоли или регионарных метастазов.

4. Рекомендуется проводить регулярные исследования комплекса опухолевых маркеров СА 72-4, СА 19-9 и РЭА в сыворотке крови больных, оперированных по поводу рака желудка в отдаленные сроки для определения топической диагностики имеющихся метастазов (поджелудочная железа, печень).

5. Рекомендуется динамическое исследование содержания опухолевых маркеров у лиц группы риска развития рака желудка к которым относятся больные с доброкачественными заболеваниями желудка, у которых выявлено высокое содержание уровня опухолевого маркера СА 72-4 в сыворотке крови (в пределах 4.53 - 6,15Ед/мл).

6. В качестве скринингового теста проводить определение уровня опухолевого маркера СА 72-4 не рекомендуется.

СПИСОК

работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Клиническое значение применения опухолевого маркера СА 72-4. Сборник тезисов общесоюзной конференции "Актуальные вопросы в биохимической и иммунологической диагностике злокачественных новообразований". Москва. 1939 г., с 24-25 (Соавт.: Винницкий Л.И., Егорова И.А., Матинян О.И.).

2. Значение определения опухолевого маркера СА 19-9 в диагностике заболеваний панкреатодуоденалыюй зоны. Сборник тезисов немецкого общества ядерной медицины. Франфуркт-на-Майне, 1990 г. с.61 (Соавт.: Винницкий Л.И., Егорова И.А., Матинян И.О.).

3. Клиническое применение нового опухолевого маркера СА 72-4 при раке желудка. // Eur.J, Nucí. Med. 1991.V 18, №8. р. 523

Соавт.: Винницкий Л.И., Гнилитский Л.А., Матинян О.И.).