Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническая оценка опухолевых маркеров в комплексной диагностике рака легкого

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Онкологический Научный Центр

На правах рукописи УДК 616.24-006.6-078.73

ХАЯЛЕНКО ВИКТОР АЛЕКСЕЕВИЧ

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ЛЕГКОГО

(Онкология) 14.00.14

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иэсква, 1992 год

Работа выполнена в Онкологическом научном центре Российской академии медицинских наук (директор - академик РАМН а Н. Трапезников)

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук Д а Комов

Доктор медицинских наук, профессор Р. И. Габуния

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Л.Е.Денисов Доктор медицинских наук, профессор А. Ю. Барышников Доктор медицинских наук, профессор Е П. Филиппов

Вэдущее учреждение - Московский научно-лсследовательский онкологический институт им. П. А. Герцека МЗ РФ

Защита состоится часов

4 на заседании специализированного Совета (Д 001.17.01) Онкологического научного центра РАМН (115478, г.Москва, Каширское шоссе д.24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук

Ю. Е Шишкин

Актуальность проблемы. Вопроси диагностика и лечения раса легкого в последнее время приобретают все большую актуальность в связи с увеличением заболеваемости среди лиц обоего пола и неудовлетворительными результатами лечения.

Если в 1980 году в СССР было зарегистрировано 77 900 новых случаев рака легкого,то в 1989 году - уже 112 373 и только 5-10% из всех заболевеих иогут рассчитывать на 5 и более лет ппни. Ш-сокий уровень смертности от рака легкого обусловлен преяде всего поздней диагностикой заболевания, когда сувггствупциэ методы лечения угаэ голоэф^ективны С Пзтерсси Б. Е., Кузькам И. Е , 1982; Трахтепберг А. X., Кузьмин И.Е, 1985; Двойрин ЕЕ с со-asT. ,1990].

Если учесть, что среди заболевгих более половины находятся в трудоспособном возрасте, го нетрудно представить, как вел5п< социально-зкоког-ягеесккй уцэрО от paica .легкого С Комяков Й.П., 19891«

В настоите время большинство отечественных и зарубеп-:'-' онкологов, зашшзшгсгся проблема рака легкого, принта к едш.1-taeniae, что реальные успехи в лечении этого заболевания определяются прекде всего улучшением качества его диагностики СВзгнер P. Ji. с соавт. ,1982; Кункцина JL К., 1985; Трзхтекберг А. X. ,1987; Денисов JL Е., Володин Е Д., 1987; Капацшскнй Е. Е с со-авт., 1987; Щулутко Я JL с соазт., 1G87; Лактионов It П. с со-гет. ,1988; Давыдов Ей. с соавт. ,1992; Duncan W. ot al. ,1984; Scarantino Ch.W. et al. ,1985].

Приведенные данные кеоспоригга убэгданг в актуальности разработок мероприятий по улучсэнко качества диагностики рака легкого, наряду о соворсэкствованкэн еуцэствукЕЗХ и поиском более эффективных методов лечения.

Однако несмотря на применение современных рентгенологического, эндоскопического, морфологического, радиоизотопного мете

дов обследования и совершенствования ряда организационных мероприятий, более, чем у половины впервые выявленных больных раком легкого имеется распространенная форма заболевания [Вагнер Р. И. с соавт.. 1987].

На сегодняшний день все большее число онкологов, пульмонологов, фтизиатров приходят к пониманию того, что стандартные методы обследования больных с легочной патологией близки к пределу своих возможностей, и что следует искать новые высокочувствительные методы и тесты, пригодные для улучшения диагностики рака легкого.

Важнейшей задачей при обследовании больных раком легкого,не всегда успешно решаемой на практике, является установление истинной распространенности опухолевого процесса Подтверждением тому служит тот факт, что у 14-31Х больных раком легкого, умерших от осложнений в ближайшем послеоперационном периоде после "радикальной" операции обнаружены нераспознанные отдаленные метастазы [Петерсон Б.Е. ,1971; Лященко Е И., 1976; Павлов А. С. с соавт. ,19731.

Большое значение в клинической практике имеет полноценное обследование больных раком легкого, перенесших радикальное хирургическое лечение. Использование в настоящее время клинико-инс-трументального обследования пациентов в контрольные сроки , информативность которого не всегда является достаточной, приводит к тому, что ряд Сольных является на очередное обследование с клиническими признаками прогрессирования заболевания.

Решающее значение для выработки оптимальной тактики ведения больного раком легкого имеют степень распространенности и морфологическая характеристика опухолевого процесса, а также индивидуальные биологические особенности опухоли и организма.

Однако при прочих равных условиях, определение индивидуаль-

ного прогноза , особенно исходов радикального хирургического лечения рака легкого, является далеко не решенной задачей.

Все вьппеизлоленное диктует необходимость принципиально нового подхода к проблемах» диагностики, определения степени распространенности, контроля за эффективностью специального лечения я определения индивидуального прогноза течения рака легкого, ют-горый бы исключал субъективизм в решении указанных вопросов.

Одним из перспективных направлений в улучвении диагностики рака легкого мояю считать широкое внедрение в клиническую практику методов количественного анализа по определении ряда опухолевых маркеров, других лабораторных тестов, характеризующих биологические особенности опухоли, в сочетании со стандартными методами обследования и вкроким использованием современных методов (.зтскатнческого анализа [Габуния Р. II. .Ткачева Г. А. ,1934; Абрамов а & ,1884; Бассали? Л. С. ,1988; Еолобоев НА с соапт. ,1983;Еэ-дичко С. А. с соавт. ,1989; ВиссЬеп <З.Г. оЪ а1. ,19Е6;Ьео О. в1 а1. ,1983;М12и5Ыш У. е1а1. ,1990].

Роезшгз всех вышеперечисленных вопросов и определяет важность и актуальность данной ргботы для щшкической ошгалогии в целом.

Цель и задачи исследования.

Основной целью настоящей работы является улучшение дкагнос-ттси, контроля аа эффективностью хирургического лечения я определена прогноза рака легкого с поыовз>ю опухолевых маркеров, других лабораторных тестов.

Для решения основной цели были сформулированы следухслэ задачи:

1. Выяснеть какие лабораторные тесты ц в каких биологических средах наиболее объективно отражает характер патологических процессов в легком .

2. Оценить диагностический значимость отдельных опухолевых маркеров, других лабораторных тестов и их сочетаний в дифференциальной диагностике рака легкого.

а Исследовать зависимость уровней-маркеров, других лабораторных тестов от морфологического варианта рака легкого.

4. Определить степень пригодности опухолевых маркеров для оценки распространенности рака легкого и, прежде всего, для диагностики отдаленных метастазов.

5. Установить разрешкцую способность количественных лабораторных тестов для оценки радикальности хирургического лечения рака легкого.

6. Разработать методические подходы к динамическому наблюдения ва радикально оперированные больными, основанные на определении концентрата! изученных маркеров, с целью диагностики прогресснрования ваболеваиия до возникновения его клинических проявлений.

7. Уточнить в сравнительном аспекте пригодность опухолевых маркеров, некоторых количественных морфологических характеристик опухоли (индекса ДНК, индекса истки) для определения прогноза рака легкого.

Научная новизна

В настоящей работе, впервые на большом клиническом материале, с помощью современных методов математической обработки проведен многофакторный анализ 22 известных и новых опухолевых маркеров, других лабораторных тестов в крови, бронхо-альвеолярноы смыве, смыве с коки, неизмененной и патологической ткани легкого у больных ра! ом и другой патологией легких и бронхов. Рассчитана диагностическая значимость каждого из изученных тестов, их сочетаний и отобраны наиболее рациональные их комбинации, обладающие наибольшей чувствительностью, специфичностью и точностью при ра-

ке легкого.

Впервые разработан и клинически апробирован комплекс опухолевых маркеров для объективной оценки распространенности рака легкого.

Установлено, что достоверно (р< 0,05) наибольшая концентрация нейронспецифической енолааы определяется у больных мелкоклеточным раком легкого по сравнению с аденокарциномой и плоскоклеточным раком.

На базе полученных результатов разработан и математически обоснован принципиально новый подход к дифференциальной диагностике и динамическому наблюдению за радикально оперированными больными немелкоклеточным раком легкого.

Показано значение индекса ДНК первичной опухоли в прогнозировании результатов хирургического лечения больных плоскоклеточным раком легкого.

Использование опухолевых маркеров, других лабораторных тестов, являющихся индикаторами развития опухолевого процесса при раке легкого, является перспективным, так как основано на объективных. цифровых данных, характеризующих течение заболевания.

Практическая значимость.

На оснований проведенного исследования и математического анализа полученных данных рассчитаны решающие правила, позволяющие, наряду с другими стандартными методами обследования, с высокой степенью точности решать поставленные диагностические задачи.

Разработанная дополнительная система тестов дает возможность использования ее при скрининге во время диспансеризации населения с последующим отбором пациентов с неопухолевой патологией легкого в группы "повышенного" риска развития рака.

Применение конкретного набора опухолевых маркеров целесооб-

разно испольговать при трудностях дифференциальной диагностики рака легкого.

Применение наиболее . информативного комплекса опухолевых маркеров позволит более точно оценить распространенность опухолевого процесса при раке легкого и выработать рациональную лечебную тактику.

Использование комплекса опухолевых маркеров и других лабораторных тестов в мониторинге радикально оперированных больных окажет существенную помощь практическим онкологам в своевременной диагностике рецидива заболевания, а также в определении прогноза немелкокдеточного рака легкого после радикального хирургического лечения.

Апробация диссертации состоялась 15 мая 1992 года на совместной научной конференции диагностического отделения, отделений торакальной онкологии, амбулаторных методов диагностики и лечения, рентгенодиагностики, эндоскопии, лабораторий радиоизотопных методов исследования, клинической биохимии, клинической цитологии НИИ клинической онкологии ОНИ РАМН, кафедры онкологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Основные положения диссертации доложены на: Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы эпидемиологии, профилактики и ранней диагностики злокачественных новообразований", г. Томск,1987г.; V Республиканской научной конференции онкологов Киргизии, г. Фрунзе,1989 г.; Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации", г. Томск,1990г.; V Республиканской научно-практической конференции онкологов Башкирии, г. Уфа,1990г.; VII сгезде онкологов УССР, г. Донецк, 1990г.

Публикации: по теме диссертации опубликованы 24 научные работы, получено 1 авторское свидетельство.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 2 стр. машинописи. Состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 287 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 70 таблицами и 6 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты клинических к лабораторных данных о 1369 больных опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями легких и бронхов, обследованных и лечившихся в отделениях амбулаторных методов диагностики и лечения, диагностическом, торакальной онкологии Онкологического научного центра РАШ (990 пациентов), а такие в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН, Научно-исследовательском институте индологии КЗ РФ, 79 городской больнице г. Москвы. Соответственно диагнозам больные составили следующие группы:

1) злокачественные опухоли легкого - 831 больной, из них 809 пациентов раком и 22 - карциноидом легкого;

2) доброкачественные опухоли легких и бронхов - 44 пациента, ив них 23 - с гамартомой, 9 - с аденомой и папилломой бронхов, 10 - с кистой легкого, 2 - со склерозирукцзй гекангио-иой; •

3) хронические неспецифические воспалительные заболевания легких и бронхов - 300 пациентов (190 - хронических бронхитом, 110 - хронической пневмонией);

4) острые неспецифические воспалительные заболевания легких и бронхов - 128 пациентов (116 - острой пневмонией, 12 - острым бронхитом);

5) туберкулез легких - 43 пациента;

6) саркоидоз Бека - 23 пациента

Вошедшие

в исследование больные подвергались стандартным

методам обследования . включая общий и биохимический анадю крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, бронхоскопии с биопсией патологического очага у всех больных со алокачественными опухолями, а у пациентов с другой легочной патологией по показаниям. Кроме того, больным раком легкого такие проводили ультразвуковую и рентгеновскую компьютерную томографию органов бршной полости и вабрюшинного пространства, головного мозга . сцинтиграфию с цитратом-673а, скеннирование печени, скелета, рентгенографию костей скелета, по необходимости - и другие методы исследования.

Все злокачественные и доброкачественные опухоли легких и бронхов были морфологически верифицированы в ОНЦ РАМН . Морфологические варианты, степень дифференцировки опухолей устанавливались в соответствии с критериями цитологической ССЭВ, 19831 и гистологической [ ВОЗ, N1,1984] международных классификаций.

Распространенность опухолевого процесса при раке легкого определена в соответствии с Международной классификацией злокачественных опухолей по системе ТММ 1989 года издания [Классификация злокачественных опухолей по системе ТНМ.1989; Блинов АН. ,1989].

Специальными методиками определяли показатели следующих опухолевых маркеров: раково-эмбрионального антигена (РЭА),бета- 2микроглобулина (бета-2МГ), тканевого полипептидного антигена (ТПА). ферритина, карбогидратного антигена-50 (СА-БО), карбогид-ратного антигена-19-9 (СА-19-9), липидо-связанной сиаловой кислоты (ЛСК), общей сиаловой кислоты (ОСК), адренокортикотропного гормона (АлГГ), кальцитонина (КТ), паратиреоидного гормона (ПГГ), тиреотропного гормона (ТТГ), кортизола, нейронспециФичес-кой енолазы (НСЕ), циклического аденозин-3',Б'-монофосфа-та( цАМФ), циклического гуанозин- 3', 5' - монофосфата( цГМФ), лактат-

- И -

дегидрогеназы (ДЦГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), плацентарной щелочной фосфатазы (ГШ№), гамма-глутамилтрансферазы (гамма-ГТ), гистидинаммиаклиазы (гистидазы), уроканиновой кислоты (УКК). Кроме того, определяли цитотоксическую активность тромбоцитов (ЦТТ), полярографический тест (ПГТ), индекс метки (ИЮ, индекс ДНК (иДНК).

В качестве биологических сред для установления концентрации, активности опухолевых маркеров и других лабораторных тео-тов использовали кровь, бронхо-альвеолярный смыв (БАС), эпидермис кожи, смыв с кожи, кусочки патологической и неизмененной ткани легких, бронхов.

Взятие крови у больных производили в следующие сроки: до начала специального лечения (во время обследования в поликлинике или в стационаре); перед выпиской из стационара (после проведенного лечение); при динамическом наблюдении каждые 3-6 месяцев в течение 2 и более лет.

Во время контрольных осмотров применяли стандартные клини-ко-инструментальные методы обследования: рентгенологическое исследование органов грудной клетки, бронхоскопию, скеннироь печени и скелета, ультразвуковую компьютерную томографию органов бршной полости и забрюшинного пространства, комплекс клини-ко-биохимических анализов, при необходимости - другие инструментальные метода На основании проведенного обследования определяли дальнейшую тактику ведения больного.

Характер специального лечения у больных раком легкого зависел, прежде всего, от степени распространенности процесса и морфологической структуры опухоли.

Хирургическое лечение проведено 515 из 809 ( 63,6/9 больных раком легкого. У 211 из 515 (40,92) больных раком легкого выполнена пневмонэктомия, у 176 ( 34,17.) - лобэктомия, у 47 (9,1%) -

билобзктомия, у 17 (З.ЗХ) - клиновидная резекция легкого. В том числе расширенная пневмонэктомия произведена 70 больным, а лоб-и билобзктомия - 16. У 65 (12,62) больных операция ограничилась пробной торакотомией из-за распространенности опухолевого процесса

Лучевая терапия, как самостоятельный метод лечения, использована у 74 (9, IX) больных раком легкого.

Только химиотерапия проведена 59 (7.31) больным мелкоклеточным раком легкого препаратами: циклофосфан, адриамицин, ме-тотрексат, винбластин и др.

Операция в сочетании с монохимиотерапией произведена 31 больному. Через 8 недель после операции начинали лечение препаратом ССНи в дозе - 100 мг/м2 поверхности тела в сочетании с ле-вомицетином из расчета 2,5 г/м2. Интервал между курсами лечения 8 недель. Каждый больной подучил по 10 курсов профилактической химиотерапии.

Лучевая терапия и операция. Предоперационная лучевая терапия по интенсивно-концентрированной методике (разовая очаговая доза - 4 Гр, суммарная очаговая доза - 20 Гр) проведена 57 больным раком легкого. Операцию выполняли через 1-3 суток после завершения облучения. Пред- и послеоперационная лучевая терапия проведена 8 больным. Послеоперационную лучевую терапию (разовая очаговая доза - 2 Гр, суммарно - 40 Гр) получили 28 больных.

Химио- лучевое лечение проведено 92 больным.

Симптоматическая терапия проведена 98 больным, из них 60 больным после пробной торакотомшг, 30 больным отказано в специальном лечении из-за распространенности опухолевого процесса (15) и сопутствующих заболеваний (15). В 8 случаях больные сами отказались от специального лечения.

35 больным с доброкачественными опухолями легких и бронхов,

42 больным с хронической пневмонией и 18 больным с туберкулезом и туберкуломой легкого проводилось хирургическое лечение в объеме клиновидной резекции легкого или лобэктомии. Остальные больные с незлокачественной патологией легкого получали соответствующее консервативное лечение.

Осложнения после хирургического лечения рака легкого развились у 66 из 516 (12.8Х) больных, из них: у 26 больных - гнойно-воспалительные процессы вследствие недостаточности культи бронха; у 9 больных - послеоперационное внутриплевральное кровотечение; у 9 - пневмония; у 17 - сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность; у 5 - тромбоэмболия легочной артерии.

У 13 больных операционный разрез прошел по опухоли и еще у 13 больных - по линии резекции бронха найдены отдельные клетки рака.

Математическая обработка результатов проведена на персональной ЭВМ с помощью системы программ статистической обработки данных медицинского исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОВСЭДЕНИЕ

В процессе детального анализа сравнивали средние величины опухолевых маркеров и других лабораторных тестов у больных раком легкого (исследуемая группа),различными другими заболеваниями легких и бронхов (1 контрольная группа) и здоровых лиц, используя показатели маркеров, имеющиеся в соответствующих лабораториях (2 контрольная группа).

Средние уровни РЭА, ТПА, ГГГГ, ОСК, ЛОК, гамма-ГТ, НСЕ в крови у больных раком легкого достоверно (р< 0,05-0,001) превышали уровни соответствующих маркеров у здоровых лиц и больных другими заболеваниями легких (острая пневмония, хроническая пневмония, хронический бронхит, туберкулез легких, доброкачест-

венные опухоли), объединенных в группу "не рак" - таблица 1. Средние значения бета-2МГ, ферритина (у мужчин и женщин), каль-цитонина, СА-50, ТТГ - статистически значимо (р< 0,05) отличались от средних показателей в группе здоровых лиц, но достоверно не отличались (р> 0,05) от больных, объединенных в группу "не рак". Средние концентрации цА1®, цГМФ, АКТГ, кортизола, СА-19-9, моноклонального кальцитонина достоверно не различались в исследованных группах (р> 0,05). Средний уровень СА-19-9 в крови у больных раком легкого был повышен более, чем б раз по сравнению с другими группами обследуемых, однако различия статистически не достоверны иа-аа большого разброса значений.

Для оценки диагностической значимости опухолевых маркеров при раке легкого были рассчитаны показатели диагностической чувствительности, специфичности и точности,которые представлены в таблице 2. В качестве референтной группы были использованы больные с неопухолевой патологией легких и бронхов.

Наибольшая диагностическая чувствительность отмечена у ТПА (732), ОСК (722), ферритина у мужчин (682), ЛСК (562), феррит ина у женщин (542) и ДЦГ (542). Диагностическая чувствительность других исследованных маркеров крови была ниже 502. Наименьшая чувствительность отмечена у АКТГ (32) и бета-2МГ (42). Наиболее высокие показатели специфичности, 902 и выше, отмечены у РЭА, бета-гиг, СА-19-9, ТТГ, цАМФ. Из представленных данных видно, что маркеры, обладающие наибольшей чувствительностью, не попадают в список высокоспецифичных. В итоге при расчете диагностической точности отдельно взятых маркеров крови при раке легкого получено, что точность выше 702 имеют ОСК (722), ЛСК (732) и ТП/ (762).

Дня повышения диагностической значимости опухолевых маркеров при раке легкого в последние годы все интенсивнее проводят

ТАБЛИЦА 1.

УРОВНИ МАРКЕРОВ В КРОВИ У ВОЛЬНЫХ РАКОМ И НЕЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ, ЗДОРОВЫХ ЛИЦ.

МАРКЕРЫ ЗДОРОВЫЕ ЛИЦА Ы+ш ~ (п) НЕ РАК М+т ■ (п) РАК М+ш " (п)

РЭА мкг/л 6.4 + 0,7 " (51) 13,3 + 1,9 ~ (234) р1< 0,001 45,0 + 4,7 ~ (423) р1< 0,001 р2< 0,001

ТПА Ед/д 56,8 + 4,0 ~ (50) 72,0 + 8,7 " (149) р1> 0,05 210,9 + 13,9 " (275) р1< 0,001 р2< 0,001

ПГГ нИэжь/Л 96,4 + 8,4 ~ (74) 574,8 +71.1 ~ (43) р1< 0,001 751,1 + 49,5 ~ (108) рК 0,001 р2< 0,05

ВСЕ ют/л 28,6 + 3,6 ~ (38) 25,9 + 3,0 ~ (30) р1> 0,05 57,1 + 5,5 ~ (78) р1< 0,001 р2< 0,001

ОСК НГ/ДД 61,9 + 3.3 ~ (51) 69,2 + .1,4 " (161) р1< 0,05 85,0 + 2,4 " {112) р1< 0,001 р2< 0,001

лек мг/дл 10,4 + 0,4 ~ (54) 15,5 + 0.5 ~ (188) р1< 0,001 23,1 + 0,7 ~ (15 " ? р1< 0,001 р2< 0,001

гамма-ГТ Е./л 27,5 + 2,1 ~ (48) 28,4 + 12,6 " (15) р1> 0,05 125,2 + 18,3 ~ ы р1< 0,001 р2< 0,001

М - средняя арифметическая, ш - ошибка средней арифметической, п - число больных,

р1 - достоверность различий с показателями в группе здоровых лиц, р2 - достоверность различий с показателями в группе "не рак".

- 1Ь -

ТАБЛИЦА 2.

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ КРОВИ ПРИ РАКЕ ЛЕГКОГО (рассчитана на референтную группу "не рак")Д.

МАРКЕРЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ СПЕЦИФИЧНОСТЬ ТОЧНОСТЬ

РЭА 29 90 50

бета-2МГ 4 94 37

ТПА 73 83 76

Ферритин (м) 68 51 64

Ферритин (ж) 54 48 52

Кальцитонин 16 76 32

Кальцитонин- кюн. 17 90 47

ПГГ 47 67 51

СА-19-9 24 93 55

СА-50 15 89 36

ТТГ 10 95 33

Кортизол 31 60 39

АКГГ 3 62 16

НСЕ 50 73 58

ОСК 72 71 72

ДЖ 56 89 73

лдг 54 60 55

П№ 46 72 49

цАМФ 32 92 51

цГШ> 9 85 38

исследования по определению опухолевых маркеров в среде, максимально приближенной к опухолевому очагу - бронхо-альвеолярном смыве (БАС).

Отмечено, что средние концентрации РЭА, бета-2МГ, ТПА в БАС в 2-5 раз превышают уровни соответствующих маркеров в крови. Средние уровни РЭА, бета-2МГ,ТПА, определяемые в БАС, достоверно (р< 0,001) выше у больных раком легкого, чем уровни соответству-юяда маркеров у здоровых лиц и больных с неопухолевой патологией легких (рис. 1).При сравнительной оценке видно, что диагностическая чувствительность и точность при определении РЭА в БАС (65% и 69Z соответственно) выше, чем аналогичные показатели маркера в крови (307. и 507. соответственно). Диагностическая чувствительность и точность для бета-2МГ в БАС (64Z и 737. соответственно) также выше по сравнению с кровью (47, и 37% соответственно). Диагностическая значимость ТПА при определении его в БАС уступает аналогичным показателям маркера в крови при paite легкого.

Другими исследованными маркерами являются гистидинаммиакли-аза кожи и урокантювая кислота, определяемая в смывах с ко~ ?, значения которых достоверно (р< 0,001) ниже, чем у здоровых ¿кц и больных с незлокачественными заболеваниями легких (рис.2). Для УКК в смывах с кожи диагностическая чувствительность составила 69Z, специфичность - 56%, точность 67Z.

Как известно, диагноз рака легкого объединяет злокачественные опухоли эпителиальной природы с различной морфологической структурой и степенью дифференцировки клеток, которые отличаются по характеру течения заболевания, чувствительности к специальным методам терапии. Согласно данным литературы, не всегда однозначным, концентрация ряда опухолевых маркеров зависит от морфологического варианта и степени распространенности опухолевого процесса.

LO -

10 1

гг *гУт СГ ТП LL Ш ñ k г

здоровые рак

HC РАК ОБСПСПОбАННЫЕ ГРУППЫ

il и 11 ¡n I III f 1111 n

БЕТЛ-2ПГ

I '-'I

«PPVITVW

1600

НЕ PAK ОКПСДОвАННЫЕ ГРУППЫ

яШШШ'-

РЭй

Esssa

ТПА

РИС.1. УРОВНИ МАРКЕРОВ В БРОЮСО-АЛЬВЕОЛЯРНШ СМЫВАХ

-ra-

to

«ai

гистидлзя

мае

м

I 0.07 I .

здоровье

РАК

НЕ РЛК ОБСОДОВЯННЫС ГРМПЫ

РИС.2. УРОВНИ ГИСТИДАЗЫ И УРОКАНИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУППАХ

- зо -

Наибольшая концентрация одного из самых известных опухолевых маркеров - РЭА отмечена у больных с высокодифференцированной аденокарциномой (ацинарной, папиллярной) легкого (95,4+20,8 мкг/л), которая достоверно (р< 0,05) выше, чем у больных плоскоклеточным, мелкоклеточшш раком легкого и карцююидом. Средняя концентрация НОЕ (82.3+9,9 мкг/л) у больных мелкоклеточным раком легкого достоверно (р< 0,05) выше, чему больных плоскоклеточным. железистым раком и карциноидом. Это обстоятельство позволяет надеяться, что определение РЭА и НСЕ в крови можно использовать в качестве дополнительных тестов в комплексной диагностике соответственно железистого и мелкоклеточного рака легкого, несмотря на то, что при расчете на всю группу больных раком легкого и РЭА, и НСЕ в крови шзот невысокую диагностическую значимость.

Показано, что средние концентрации РЭА, ТПА, НСЕ, ОСК, ЛСК. ДДГ и ЩФ у больных 1 стадии заболевания достоверно (р< 0,05-0,001) ниже, чем у больных 3-4 стадиями рака легкого. Таким образом, концентрация этих маркеров в крови возрастает при увеличении степени распространенности опухолевого процесса

Учитывая, что вопрос о влиянии курения на показатели опухолевых маркеров достаточно широко обсуждается в литературе, мы провели анализ зависимости концентрации ряда маркеров от фактора курения. Отмечено, что средние концентрации ТПА, кальцитонина. ЛСК в крови, а РЭА в крови и БАС у больных раком легкого увеличивались со стажем курения .

Обнаружено, что концентрация РЭА в крови и УКК в смывах с поверхности кожи у больных раком легкого зависит от индекса ДНК первичной ощ юли. Так, средние уровни РЭА и УКК у больных с диплоидным раком легкого ( индекс ДНК - 1,0 ) достоверно (р< 0,05) ниже, чем у больных с анеуплоидными опухолями ( индекс ДНК более 1,05 ) - рис 3.

Щф

|<В.4 158.7

ппг

нее

152.3 ¡43.6

п*

221.9

1175.3

РЗЛ

37.4

]7зТ"

—1-Г-

200

100 и Р о в н и

] 406.6

I Г^

400

300

ПАРКЕРОВ

ОИПЛОИОНЫЯ

I-1

янсигоюиан.

500 '

БСТА-2ЛГ

0.5 1.5

ЦРОВНИ МАРКЕРОВ

РИС.З. УРОВНИ МАРКЕРОВ У БОЛЫШХ С РАЗЛИЧНО" ПДОИДНОСТЫ) РАКА ЛЕГКОГО

В отечественной и зарубежной литературе на протяжении ряда лет обсуждается вопрос о диагностической значимости полярографического теста при злокачественных опухолях и, в частности, при раке легкого. Однако, несмотря на многолетня» дискуссию, вопрос о диагностической значимости этого метода исследования при раке легкого окончательно не ре вен. Выявлена высокая чувствительность (83,32) полярографического теста при раке легкого, при этом не отмечена зависимость его от морфологической структуры опухоли и стадии заболевания.

Ори исследовании диагностической значимости теста цитоток-сической активности тромбоцитов периферической крови, мы не выявили достоверных различий между больными раком легкого и здоровыми лицами.

Представленные результаты показывают, что при развитии рака легкого в зависимости от морфологической структуры опухоли, стадии заболевания, индекса ДНК наблюдаются количественные изменения целого ряда опухолевых маркеров/ которые отобраны нами как обладающие наибольшей диагностической значимостью при раке легкого.

Это обстоятельство позволяет предположить, что целый ряд исследованных маркеров и других лабораторных тестов может быть полевен в скрининге, дифференциальной диагностике , оценке распространенности опухолевого процесса, контроле га радикальностью оперативного вмешательства, мониторинге после хирургического лечения с целью своевременного выявления рецидивов и метастазов, а также в определении индивидуального прогноза течения рака легкого.

Совершенно очевидно, что диагностическая чувствительность, специфичность и точность одного даже самого эффективного маркера, определяемого в крови, БАС при раке легкого, явно недоста

точна для его применения как самостоятельного теста в скрининге, дифференциальной диагностике рака легкого. Исследованные маркеры не явлюггся органоспецифичными, поскольку их концентрация может быть повышена и при других злокачественных опухолях (яичников, толстой кишки, мочевого пузыря, гортани и др.), что снижает их диагностическую значимость. Определение опухолевых маркеров в БАС, т.е. в среде, максимально приближенной к опухоли, также не решает проблему органной специфичности. Кроме того, уровень опухолевых маркеров может быть повышен и у злостных курильщиков и больных с хроническими воспалительными процессами в легких. Пээ-тому целесообразно использовать комплекс маркеров, который более надежно гарантирует^ что повышенный уровень одного или нескольких маркеров - не случаен.

. При одновременном определении таких маркеров как-ТПА, ЛСК в крови, РЭА в крови и БАС, бета-2МГ в БАС чувствительность повышается до 852. диагностическая точность - до 81Z и комплекс этих маркеров целесообразно использовать в качестве дополнительного теста при трудностях дифференциальной диагностики рака легкого. Следует особенно подчеркнуть, что с помощью указанных маркеров можно с вероятностью 80J дифференцировать рак легкого в стадии 1-2 от другой легочной патологии.

Известно, что для улучшения дифференциальной диагностики рака легкого в медицинских учреждениях, оснащенных соответствующим оборудованием, используют сцинтиграфию с цитратом - 670а, однако оценки его диагностической значимости бывают далеко не однозначны. По нашим данным, средний процент накопления цитрата - 67Ga в первичном опухолевом очаге у больных раком легкого достоверно (р< 0,05) выше, чем средний процент накопления радиофармпрепарата в патологическом очаге у больных из группы "не рак", ! .-■/>л. 3. Диагностическая значимость цитрата - 67Ga при раке лег-

ТАБЛИЦА 3.

НАКОПЛЕНИЕ ЦИТРАТ A-67Qa В ПАТОЛОГИЧЕСКШ ОЧАГЕ У ВОЛЬНЫХ РАКШ И НЕОПУХОЛЕВШИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ.

ГруТша N Шкоплеиле 670а-цитрата(Х) М + ш (п)

Р А Бев сопутств. воспаления 1 194,1 + 4,9 (128)

С сопутствующим воспалением 2 200,0 + 8,7 (26)

Не рак 3 149,4 + 17,4 (35)

Достоверность Р 1,2 < 0,05

, Ы - средняя арифметическая ш - ошбка средней арифметической, п - число больных,

р - достоверность различий с показателями в группе "не par.

кого: чувствительность -. 7АХ, специфичность - 673;, точность -73X. При одновременном определении РЭА, ТПА, ЛСК в крови и сшш-тиграфии с цитратом-676а диагностическая точность этого комплекса повыаается до 892. Таким обрааом, цитрат - 676а, целесообразно использовать в качестве дополнительного теста в дифференциальной диагностике рака легкого.

Совершенно очевидно, что ни определение опухолевых маркеров в БАС, ни сцинтиграфия с цитратом - 676а не подходят в качестве диагностических тестов для скрининга рака легкого - нужны более простые методики.

При одновременном определении в крови таких маркеров как РЭА, ТПА, НСЕ, ЛЯГ диагностическая точность при раке легкого равна 80% и комплекс этих маркеров можно использовать как дополнительную тест-систему при проведении скрининга ршс$ легкого, однако, такой набор маркеров резко увеличит стоимость проводимого обследования. Отобранная таким образом группа людей подлежит более тщательному обследованию с применением стандартных методов уточняются диагностики с целью верификации диагноза

Трудной, далеко не решенной задачей, при обследовании больных раком легкого, является определение истинной распространенности опухолевого процесса, что имеет принципиальное знавднаэ для выработки оптимальной лечебной тактики. Это, прежде всего, относится к диагностике отдаленных метастазов, поскольку до 207. больным раком легкого выполняют "радикальные" операции, которые на самом деле являются паллиативными, вследствие невыявлеиных отдаленных метастазов чада всего в печени и костях скелета.

При сравнительном анализе уровней опухолевых маркеров в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печень у больных раком легкого выявлено, что уровни РЭА,ЛИГ,гамма-ГТ в крови., у больных раком легкого с метастазами в печень достоверно (р. <

...,. - 26 -

0,05-0,001) выше, чем у пациентов без метастатического поражения органа - рис. 4. Наибольшая диагностическая чувствительность выявлена у гамма-ГТ - 952, точность - 772, при специфичности -742. Эти маркеры следует обязательно включать в комплексное обследование больных раком легкого.

фи метастатическом поражении костей скелета средние вначе-ния РЭА, ЩХ>, ферритика в крови достоверно (р< 0,05) выше, чем у пациентов без метастазов в кости. Однако диагностическая чувствительность указанных маркеров не превысила 602, точность - 622.

В настоящее время динамическое наблюдение ва радикально оперированными Сох тш раком легкого основано на клинико-инструментальном обследовании пациентов в контрольные сроки, которое не всегда является достаточно информативным. Такой подход приводит к тому, что ряд больных приходит на очередное контрольное обследование с клинически выраженным рецидивом или метастазами.

В связи о этим назрела необходимость в разработке индивидуальной ""ютики динамического наблюдения за радикально оперированными больными с использовавши количественных тестов, с помощь» которых можно было бы заподозрить I. диагностировать прог-рессирование опухолевого процесса до его клинического проявления.

Перспективными в атом отнооении являются сывороточные маркеры, концентрация которых находится в прямой зависимости от массы опухолевых клеток, способных их продуцировать.

У всех больных, за которыми проводилось динамическое наблюдение, определяли маркеры до начала» а затем через 1,3,6,12,18,24 месяцев после операции.

Обнаружено, что уровни таких маркеров как РЭА, ТПА, ЛСК достоверно (р< 0,05) снижаются в первые 3 месяца после радикальной операции и не увеличиваются в последующие сроки двухлетнего динамического наблюдения при отсутствии рецидива и метастазов.

рэа щ<р

лаг ГАППА-ГГ

ГЛЖСРЫ

Г Г'"'Л

ЫЗ МГ6

С ЛГ5

РИС.4. /РОВНИ МАРКЕРОВ В КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЁГКОГО »БЕЗ И С МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНЬ

И, напротив, возрастают при прогрессировалии основного заболевания. Это видно на графике на примере ТПА и РЭА - рис. 5,6.

Однако при интерпретации результатов, полученных при определении маркеров в процессе мониторинга за радикально оперированными больными, следует учитывать, что при гнойно-воспалительных осложнениях уровни указанных маркеров в крови после операции достоверно не снижались (р> 0,05). Также отмечено повышение концентрации РЭА, ТПА, кахьцитонина, кортизола, ЛЯГ, в крови у больных, получавших послеоперационную химиотераг ш, и без прогрессировавши заболевания.

Для выявления метастазов в пе"ень, при мониторинге за радикально пролеченными больными раком легкого, целесообразно использовать такие высокочувствительные маркеры как гаша-ГТ, ЛЕГ, уровень которых повышается, как правило, за 1-3 месяца до выявления метастазов в печень (рис.7).

В последние годы значительно расширился спектр признаков, количественно характеризующих биологичесше особенности рака легкого (опухолоЕыэ ыаркеры. индекс ДНК, индекс метки), которые исследует в плане определения прогноза при раке легкого.

Среди исследованных сывороточных маркеров наиболее ценным для определения прогноза немелкоклеточного рака легкого после радикального хирургического лечения является РЭА. Низкий доопе-рационный уровень РЭА ( ниже 10 мкг/л) при прочих равных условиях свидетельствует о более благоприятном прогнозе после радикального хирургического лечения, что показано на примере больных плоскоклеточным раком легкого 1 и ЗА стадии.

В последние годы в зарубежной литературе появляется все больше работ, указывающих, что индекс ДНК, определяемый в первичной опухоли, является надэжным прогностическим тестом дгя больных раком легкого.

п г

ДО ОПЕРАЦИИ

Т--г

12 24

I 6 18

ВРСМЯ НАБЛЮДЕНИЯ (ПЕС.)

РИС

,5. УРОВЕНЬ РЭА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ОПЕРАЦИИ

без прогр. с прогрес.

200 180 160 но 120 100 во ¿0 40 20 О

т-Г

ао оперши

16 19

время наблюдения (пес.)

~г

24

РИС.6. УРОВЕНЬ ТПА У БОЛЫШХ РАКОМ ЛЕГКОГО ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ОПЕРАЦИИ

без прогр.

-—в-

с прогрес.

до ik.«*« i-12 isc.

1-6 txc.

ß р с ft ß наблюдений

p3ft

—в-

nor

uw

ffnw-rf

PilO.V. ИШШКД. показателей шкеров uni развитии KEÛCÎA30B В ПЕЧЕНЬ ПРИ РШ ЛКГкого

Нами проведен анализ зависимости индекса ДНК и 2-летней выживаемости больных раком легкого после радикального хирургического лечения. Поскольку это перспективное исследование только начинается в нашей стране и накоплен сравнительно небольшой фактический материал, то мы, естественно, не можем осветить все аспекты этой трудной проблемы. Остановимся лишь на вопросах, которые могли бы показать принципиальную возможность использования этого теста при определении прогноза рака легкого после радикального хирургического лечения.

Отмечено, что у радикально оперированных Сольных раком легкого с благоприятным течением заболевания, средние значения индекса ДНК в опухоли и РЭА в крови достоверно (р< 0,05) ниже, чем у больных с прогрессированием заболевания.

Не выявлено зависимости между двухлетней безрецидивной выживаемостью и индексом ДНК у радикально оперированнных больных 1 стадией плоскоклеточного рака: в течение всего периода наблюдения не умер ни один больной от прогрессирования основного заболевания как в группе с диплоидным, так и в группе с анеуплоидным раком.

Иная картина обнаружена у радикально оперированных больных плоскоклеточным раком легкого с метастазами во внутригрудные лимфатические узлы (Т1-3 N1-2 МО) - рис 8.

На графике представлены кривые выживаемости больных с диплоидным раком (верхняя кривая - индекс ДНК равен 1,0) и анеуплоидным раком легкого (нижняя кривая - индекс ДНК более 1,05). Ни один из 10 больных с диплоидным раком не умер от рецидива и метастазов в течение двухлетнего периода наблюдения. В то «е время из 17 пациентов с анеуплоидным раком 11 (65Х) больных погибло от прогрессирования основного заболевания. Различия статистически достоверны (р< 0,05).

о

с .

ы

с

ш

X

к а

ероя давгасоския (пес.)

РИС.8. 2-ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ РАДИКАЛЬНО ОПЕРИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ Ш10СК0К1ЁТ0ЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО В СТАДИИ Тх_з М0 В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДЕКСА ДНК В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ

В заключение следует отметить: проведенное исследование показало, что методы количественного анализа целесообразно использовать как один из возможных путей улучшения комплексной диагностики рака легкого.

ВЫВОДЫ.

1. У больных раком легкого средние уровни РЭА, ТПА, ГГГГ, НСЕ, ОСК, ЛСК, гамма-ГТ в крови, гистидинаммиаклиазы в коже, УКК в смывах с кожи достоверно (р< 0,05-0,001) отличаются от соответствующих показателей у здоровых лиц и больных с незлокачественными заболеваниями легких. ТПА обладает наибольшей диагностической чувствительностью и точностью при раке легкого (73 и 76Х, соответственно). Комплекс сывороточных маркеров: РЭА, ТПА, НСЕ, ЛСК позволяет повысить эффективность диагностики рака'легкого до 802.

2. В крови больных мелкоклеточным раком и высокодифференци-рованной аденокарциномой (ацинарной, папиллярной) легкого обнаружены наиболее высокие (р< 0,05) уровни НСЕ и РЭА .соответственно, по сравнению с другими морфологическими вариантами рака легкого, а также показателями у больных с незлокачественными заболеваниями легких и здоровых лиц. Эти маркеры могут служить дополнительными тестами в диагностике рака легкого.

3. При трудностях дифференциальной диагностики рака легкого в качестве дополнительного теста может быть использовано определение РЭА и бета-2МГ в БАС, которые превосходят диагностическую точность соответствующих маркеров в крови (в 1,4 и 2 раза, соответственно).

4. В качестве объективного теста при дифференциальной диагностике рака легкого целесообразно использовать сцинтиграфию с дагратом - 670а, обладающего диагностической чувствительностью -

74Х, специфичностью - 67%, точностью - 73%. Цзи одновременном определении маркеров ( РЭА, ТПА, ЛСК ) в крови и сцинтиграфии с цитратом - 676а диагностическая точность повышается до 89%.

Б. фи оценке распространенности рака легкого следует использовать гамма-ГТ и ДОГ сыворотки крови, являющимися высокочувствительными диагностическими тестами метастатического поражения печени (95 и 67%, соответственно).

6. После радикальных операций по поводу немелкоклеточного рака легкого достоверно (р< 0,05) снижались уровни РЭА, ТПА, ОСК, ЛСК в крови по сравнению с дооперационными показателями. Однако при гнойно-воспалительных осложнениях после радикальных операций не отмечено достоверного (р> 0,05) снижения уровней указанных маркеров.

7. При прогрессировании заболевания концентрации РЭА и ТПА в крови достоверно (р< 0,05) возрастали и эти маркеры следует использовать при динамическом наблюдении за оперированными больными с -елью выявления прогрессирования опухолевого процесса. В то жв время у больных, получавших послеоперационную химиотерапию, тшгже отмечено повышена уровней ЮА, ТПА, кальцитошша, кортигола, ДЦГ, ЩФ в крови и бег прогрессирования заболевания. Это обстоятельство следует учитывать при интерпретации показателей маркеров в процессе мониторинга аа радикально оперированными больными. - -

8. У больных, радикально оперированных по поводу плоскоое-точного рака легкого с исходным уровнем РЭА в крови < 10 мкг/л, отмечен более благоприятный прогноз - 2,3 и 5-летнят выживаемость их достоверно (р< 0,05) выше, чем у больных с более высоким уровнем маркера

9. У больных с диплоидным раком легкого (индекс ДНК-1,0) средний уровень РЭА в крови достоверно (р< 0,05) ниже, чем у

больных с анеуплоидным раком легкого (индекс ДНК более 1,05) и прогрессировала опухолевого процесса в течение первых 2-лет после радикальной операции наблюдаете« чаще у больных с анеуплоидным раком. 2-летняя выживаемость 7 больных плоскоклеточным раком легкого в стадии Т1-3 N1-2 Ш достоверно (р< 0,05) выше с диплоидными опухолями, чем с анеуплшхными.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Значение определения циркулирующих сиаловых кислот в дифференциальной диагностике рака и неопухолевых заболевания легкого.-В сб.: "Актуальные вопросы эпидемиологии, профилактики и ранней диагностики злокачественных: новообразований". - Материалы Всесоюзной конференции, Томск, 1987.С. 235-236 (соавт.: А. М. Новиков. Л.С. БассаДык).

2. Диагностическая значимость ферментного теста гистидинам-миаклиазы эпидермиса кожи при раке лвлюго. - В сб.: "Проблемы клинической онкологии",Волгоград.1988.С. 74-76 (соавт.: ЕГ.Блохи-на, В. А. БуроОин, С. С. Буробина и дри>.

3. Формирование групп повышенного риска развития рака легкого с помощью некоторых опухолевых маркеров.-В сб.: "Диагностика злокачественных новообразований",Е.»1988,С. 124-126 (соавт.: Е Г. Блохина, А. А. Молодык. А. М. Новиков и др.).

4. Определение содержания урокаяиновой кислоты в смывах с поверхности кожи в диагностике рака легкого.-Сборник ДСП: "Химиотерапия опухолей в СССР",1988,N 51,0.152-155 (соавт.: Е Г. Блохина, Е А. Буробин, С. С. Буробина и дри!-

5. Преимущества и ограничения использования циркулирующих-сиаловых кислот в дифференциальной диагностике рака и неопухолевых заболеваний легкого.-Ред. . ж. Вопр. мед. химии, Я ,1989,90. ДЕП. в ВШ01ТИ 12. 05.83.® 3145-В89 (соавт.: А. Е Но-

8ИК0В). |

6. Определение опухолевых маркеров у больных с хроническими ' неспецифическими заболеваниями легких для выявления рака легкого. V Республиканская научная конференция онкологов Киргизии. Фрунзе, 1989, а 68 (соавт.: Л Ф. Романова, Е И. Плотников, А. Ы. Новиков и др.).

7. Диагностическая значимость ТПА при раке легкого. -В сб.: "Современные методы диагностики и лечения злокачественных опухолей молочных желез и желудочно-кишечного тракта",Рига,1990,С. 65 (соавт.: Л Ф. Романова, Ы. И. Давыдов, Д. Е Комэв и „р.).

8. Клиническая оценка опухолеассоциированного антигена СА-50 в диагностике рака легкого.-Вестник ВОНЦ АМН СССР,.1990, N 2, С. 52-53 (соавт.: Л Ф. Романова, И. С. Алексеева, Е Б. Полоцкий ).

9. Сравнительная оценка диагностических возможностей урока-ниновой кислоты при раке легкого, молочной келезы, келудка и толстой кишки.- УШ съезд онкологов УССР,Киев, 1990,0.118-119 (соавт.:Н.Г.Бсохияа, Е А. Буробкн.Е. С.Зыкова,Е К. Шютикков).

10. Полярографический тест в дкагпос икэ рака легкого. - В сб.: "Актуальные вопросы организации медицинской помощ!,диагностики и лечения злокачественных новообразований". -V Республиканская научно-практическая конференция онкологов Башкирки, Уфа, 1990, С. 61-62 (соавт.: Э. Г. Горэганская, И. С. Алексеева, ЕЕ. Пэлоцкий).

И. Современная оценка диагностической значимости ряда опухолевых маркеров при раке легкого.- В сб.:"Актуальные вопросы организации медицинской помощи,диагностики и лечения злокачественных новообразований". -V Республиканская научно-практическая конференция онкологов Башкирии, Уфа,1990,стр. 59-61 (соавт. : М. И. Давыдов, Л. Ф. Романова, Е. Е Поддубская и др.).

12. Исследование особенностей обмена гиститида у онкологл-

ческих больных. - В сб.: "Актуальные вопросы организации медицине кой помощи, диагностики и лечения злокачественных новообразова ний". - V Республиканская научно-практическая конференция онколо гов Башкирии, Уфа, 1990.С. 100-102 (соавт.: Е А. Буробин, Е.С.Зыкова, Е И. Плотников, Е. Е Артамонова).

13. Опухолевые маркеры в контроле за радикальностью лечения больных раком легкого.-В сб.:" Лечение больных раком легкого. Новокузнецк", 1990, С. 36-38 (соавт.: М. И. Давыдов. Л. Ф. Романова. Е Л. Кулиш и др.).

14. Изучение возмоиности выявления раннего рака легкого г использованием опухолевых маркеров. -В сб.: "Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации.-Материалы Всесоюзной конференции,Томск, 1990,С. 33-34 (соавт.: Ы. И. Давыдов, Л. Ф. Романова. Е Л. Кулиш и др.).

15. Метаболизм гистидина и злокачественный рост. В сб.: "Метаболические нарушения и их коррекция в онкологии".-Ыате риалы Всесоюзной конференции ,Н. ,1991,0.106-108 (соавт.: С. С. Бу робина, Е.С.Зыкова, Т. Т. Березов и др.).

16. Особенности метаболизма нейронспецифической енолазы у больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого. В сб.: "Метаболические нарушения и их коррекций в онкологии".- Уа териалц Всесоюзной конференции .И. ,1991,С.80-82 (соавт.: ЛФ.Ро манова, М. И. Давыдов, Д. Е Комов и др.).

. 17. Клиническое значение определения сиаловых кислот у боль пых раком легкого.-Вестник ВОНЦ АМН СССР, 1991,N1,0.25-27 (со авт.: М. И. Давыдов. А. Ы. Новиков, Д. Л. Сперанский).

18. Плацентарная щелочная фосфатаза у больных с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями легких.-Вестник ЮЩ АМН СССР, 1991,2. С. 35-36 (соавт.: Л. П. Пашинцева, Е.А.Козырева, И. И, Давыдов, Д. В, Комов).

- 38 -

IS. Определение опухолевого маркера - нейронспецифической еколазы у Сольных с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями легких.-Клиническая медицина. 1981.N в.С. 38-39 (соавт.: Л. Ф. Романова, Л Ф. Кузнецова. IL И. Давыдов и др.).

20. Опухолевые маркеры бронхо-альвеолярных смывов в дифференциальной диагностике рака легкого.- В сб.:"Современные вопросы хирурга'Himro лечения рака легкого, пищевода и кардии". - Материалы первой Республиканской конференции. Тбилиси, 1991,С. 57-58 (соавт.: JL Ф. Романова» Е Е Велоусова, А. Е Губин и др.).

21. Изучение роли гаша- глутамилтранспептидазы в отборе больных больных рачом легкого для хирургического лечения.- В сб.: "Современные вопросы кирургического лечения рака легкого, пиаэвода и кардии". - Материалы первой Республиканской конференции , Тбилиси, 1991,С.63-64 (соавт.: ЛЕШвпщева, ЕЕЛобимова, Д.ЕКомов, U.M.Давыдов).

22. Изучение возможности использования сывороточных онкомар-керов в контроле за радикальностью хирургического лечения немелко клеточного рака легкого.- В сб.:"Современные вопросы хирургического лечения рака легкою, пищевода ч кардии". - Материалы первой Республиканской конференции, Тбилиси,1991,С. 65-66 (соавт. : л. & Романова, VL И. Давидов, JLС.Вассалы» и др.),

23. Клиническое использование опухолевых маркеров при раке легкого.- III съезд онкологов БССР,Ыннск,1991, С.88-90 (соавт.: Л. Ф. Романова, К К Давыдов. Л. Е Комов н др. ).

24. Platelet-mediated cytotoxicity and its enhancement by platelet activating factor. -Stoned ft Pharmacother» 1991 45,P. 279

288 (соавт.: S.N.Bykovskaya, A. V. Bolvacheva, M.V.Klselevsky, A. F. Bykovsky).

- 39 -ИЗОБРЕТЕНИЕ.

1. Способ диагностики злокачественного новообразования. Лв-эрское свидетельство на изобретение К 1347709, 1987 г. (соавт.: А. Буробин, А. Я Николаев. Е Г. Блохина, С. С. Еуробина. Е. С. Зыко-а, ЕЕ Лихачева, Е. RОсшов, С. А. Федоров).

УЧАСТОК teroan теяь н ой 'т ек и sj к и о»ц поет, к ШПАТИД,*^«^/? ТИРАйУ^з.