Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста

Вотрина, Ирина Рахимжановна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Вотрина, Ирина Рахимжановна Новосибирск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи Вотрина Ирина Рахнмжановна

ОПТИМИЗАЦИЯ ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.11 - южные и венерические болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандид ата медицинских наук

Новосибирск 2004

Работа выполнена в Омской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Новиков Александр Иванович, доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елена Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пестерев Петр Николаевич доктор медицинских наук, профессор Кулешов Виталий Михайлович

Ведущее учреждение: Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. в_часов на

заседании Диссертационного совета К 208.062.03 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.(3832>22-22-86,29-10-83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских щук, доцент Решетникова Т.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Охрана репродуктивного здоровья населения России при сохраняющихся негативных демографических тенденциях и депопуляции населения в последние годы стала одним из основных направлений деятельности органов управления и учреждений здравоохранения, социальной политики государства (Шарапова О.В., 2003).

Сегодня все больше возрастает внимание к проблеме урогенитальных инфекций, связанное с широким распространением этих заболеваний среди населения РФ (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1996; Козлова В.И., Пухнер А.Ф. 2000). Среди инфекций, передаваемых половым путем, особое значение придается палилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человек (ВПЧ) (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1996; Прилепская В.Н. и соавт., 1998; Кулаков В.И., 1999; Новиков А.И. и соавт., 2002; Chichareon et.al, 1998).

B.И., 1999). По данным В.А. Головановой и соавт. (1999), в общей популяции частота инфекции составляет 30,3%, по данным С.И. Роговской (2003) -44,3%.

Особое значение уделяется поражению шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП) (Новиков А.И. и соавт., 2002). Слизистая оболочка шейки матки при половом контакте постоянно подвергается воздействию различных инфекционных факторов, механических травм (Рудакова Е.Б. и соавт., 1995,1996; Сидорова H.A., Минкина Г.Н., 1996).

Подавляющее большинство всех цервикальных интраэпителиальных нео-плазий (ЦИН) и, особенно, ее разновидностей, связанных с раком, развивается на фоне папилломавирусной инфекции, и эта инфекция предшествует раку шейки матки (Минкина Г.Н., 1999; Battista et.al., 1988; Schiffinan, Brinton, 1995; Сох, 1995; Shinjisato et.al., 1998; Walboomers et.al., 1999; Kjellderget.al., 2000).

Исследования последних лет показывают, что клинические проявления папилломавирусной инфекции различны и не всегда понятны практическому врачу (Иванян И.Н. и соавт., 1999; Апонухина И.А., 2002; Роговская

C.И., 2003). Папилломавирусная инфекция чрезвычайно сложна для диагностики, особенно ее латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, изменений в тканях не наблюдается (Battista et.al., 1988; Bosch et.al., 1995; Сох, 1995; Dillner et.al., 1996).

Данные последних лет свидетельствуют о том, что в большинстве случаев папилломавирусная инфекция гениталий манифестируется на фоне микст-инфекций и изменений биоценоза влагалища (Захарова Т.В. и соавт., 2001; Минкина Г.Н. и соавт., 2001; Роговская С.И., 2003; Hakverdi, Tañer,

1997)' '"«»С НАЦИОНАЛЫ«** i

ммиотеи* »

ел

Современные исследования указывают на тесную связь между манифестацией папилломавирусной инфекции и изменениями в системе иммунитета (Ершов Ф.И., 1996; Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Насырова С.Ф. и соавт., 1998; Долгих Т.И., 2004; Gitsch et.al., 1992; Le Buanec et.al., 1999). У больных с генитальной формой папилломавирусной инфекции отмечается снижение содержания в крови лимфоцитов, уменьшение иммунорегуляторного индекса, подавление способности лейкоцитов продуцировать интерферон и изменения факторов местной защиты (Сухих Г.Т. и соавт. 2002; Новиков А.И и соавт, 2002; Роговская С.И., 2003; Долгих Т.И., 2004; Frankowski et.al., 1997; Strickle et.al., 1997).

Несмотря на имеющиеся данные о состоянии иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталий, проведено недостаточное количество научных работ по изучению иммунитета при инфицировании вирусом папилломы человека именно женщин репродуктивного возраста.

Изменения иммунной системы, сопровождающие папилломавирусную инфекцию, обуславливают необходимость иммунокоррекции (Гомберг М.А., Соловьев А.М., 2000; Дубенский В.В. и соавт., 2001; Роговская С.И., 2003; Долгих Т.И., 2004; Hall et.al., 1992).

Таким образом, актуальность настоящей работы определяют: 1) широкая распространенность папилломавирусной инфекции среди населения развитых стран; 2) резкий рост инфицирования вирусом папилломы человека; 3) существенная роль вируса в развитии диспластических и злокачественных новообразований шейки матки; 4) частое сочетание инфекции с другими инфекциями, передаваемыми половым путем; 5) низкая эффективность и отсутствие стойкого терапевтического эффекта после применения традиционных методов терапии; 6) недостаточность данных литературы об инфицировании вирусом папилломы человека женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования. Обосновать комплексный подход к диагностике и оптимизировать лечение папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста с использованием иммуномодулирующих средств. Задачи исследования:

1. Выявить распространенность папилломавирусной инфекции гениталий среди женщин репродуктивного возраста.

2. Определить частоту сочетания папилломавирусной инфекции гениталий с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и оценить тип микробиоценоза влагалища у пациенток этой группы.

3. Изучить состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы у женщин репродуктивного возраста с клинической формой папилломавирусной инфекцией гениталий.

4. Изучит, влияние иммуномодулирующих препаратов ликопида и линимента циклоферона на состояние иммунной системы женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий.

5. Разработать комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции гениталий' у женщин- репродуктивного возраста на основании ис-

* • ' I и* |„ 1«

" -¡,tAf. J - ' ^

*»t ><W - .1 *

пользования иммуномодулирующих средств (ликопид, циклоферон) и оценить их эффективность.

Научная новизна. Впервые выявлена высокая распространенность па-пилломавирусной инфекции среди женщин репродуктивного возраста (41,4%) в одном из крупных городов Западной Сибири.

Выявлено, что папилломавирусная инфекция гениталий у женщин репродуктивного возраста в 83,7% случаев сочетается с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и сопровождается нарушениями микробиоценоза влагалища.

Установлено, что клиническая форма папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением в 2,17 раза уровня индукции интерферона-г в периферической крови. В цервикальной слизи в 3,53 раза повышается содержание фактора некроза опухоли-б и в 1,68 раза - секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона-б уменьшается в 5,56 раза. Это доказывает целесообразность включения им-мунограммы в комплекс обследования пациенток с данным заболеванием.

На основании полученных результатов разработан патогенетически обоснованный метод лечения папилломавирусной инфекции у данного контингента больных, который позволил повысить уровень интерферона в крови, уменьшить содержание фактора некроза опухоли-б, секреторного иммуноглобулина и повысит содержание интерферона-б в цервикальной слизи. В результате применения метода на 32,5% повысилась клиническая эффективность лечения, сократилось количество вирусоносителей и рецидивов кондилом.

Практическая значимость. Доказана необходимость комплексного обследования женщин репродуктивного возраста, включающего определение параметров интерферонового статуса и локального иммунитета, для верификации папилломавирусной инфекции с целью своевременной диагностики и лечения данной инфекции, что способствует профилактике предра-ка и рака шейки матки.

Разработан, предложен и внедрен в практику комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста с применением отечественных иммуномодуляторов и методов локальной деструкции, позволяющий повысить клиническую эффективность терапии и нормализовать параметры интерферонового статуса и локального иммунитета.

Внедрение результатов исследования. Представленные в диссертации данные внедрены в практику работы консультативного отдела Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии, поликлинического отделения Омского областного клинического кожно-венерологического диспансера, Омского областного перинатального центра, используются в учебном процессе на кафедрах кожных и венерических болезней, акушерства и гинекологии №2 Омской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность папил-ломавирусной инфекции гениталий очень высока, причем в большинстве случаев выявляется латентная форма заболевания.

2. Клиническая форма папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением уровня индукции иетерферона-у в периферической крови, повышением содержания фактора некроза опухоли-a, секреторного иммуноглобулина и уменьшением содержания интерферона-a в цервикальной слизи

3. Лечение папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста с применением иммуномодулирующих средств в сочетании с деструктивными методами терапии имеет более высокую эффективность по сравнению с использованием только деструктивных методов лечения.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены: на совместном заседании Обществ дерматовенерологов и акушеров-гинекологов «Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы у женщин» (Омск, 2003), итоговой конференции ЦНИИ (Омск, 2003), научно-практической конференции «Проблемы и пути решения сексуально-трансмиссивных инфекций» (Омск, 2004), Российском конгрессе «Гениталь-ные инфекции и патология шейки матки» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 17 рисунками. Литературный перечень содержит 88 отечественных и 53 иностранных источников. Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.

Автор выражает благодарность доценту кафедры кожных и венерических болезней, д.м.н. В.А. Охлопкову; заведующей ЦНИЛ, руководителю АЦЛД ОмГМА, д.м.н., проф. Т.И. Долгих; ассистенту кафедры акушерства и гинекологии ЦПК и ППС ОмГМА, к.м.н. Г.В. Кривчик; заведующей иммунологической лабораторией ЦНИЛ, с.н.с., д.м.н. Т.Ф. Соколовой; м.н.с., к.м.н. Н.Е. Турок; м.н.с., к.м.н. Н.Г. Гордиенко; врачам АЦЛД ОмГМА Е.В. Пахал-ковой и И.Г. Утянской; врачу цитологу областного онкологического диспансера C.B. Поповой; всему коллективу ЦНИЛ и АЦЛД ОмГМА.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины (Олетчер Р. и соавт., 1998) в клиническом отделе Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии (АЦЛД ОмГМА) в период с 2001 по 2004 гг.

Использовался дизайн когортного проспективного контролируемого исследования: 1) когорты формировались в соответствии с критериями вклю-

чения и исключения, 2) комплексное обследование пациенток на инфекции, передаваемые половым путем, 3) лечение пациенток с учетом инфекций, передаваемых половым путем, 4) комплексное обследование женщин для определения формы папилломавирусной инфекции, 5) проведение стандартной терапии (контрольная группа, п = 40), 6) проведение комплексной терапии с включением иммуномодулирующих средств (основная группа, п = 40), 7) клинико-лабораторное обследование через 1, 3 и 6 месяцев, 8) статистическая обработка данных.

Подбор пациентов основной и контрольной групп осуществлялся с учетом следующих критериев.

I. Критерии включения: 1) больные с клинической формой папилломавирусной инфекцией гениталий, 2) женский пол, 3) возраст от 17 до 29 лет, 4) диагноз папилломавирусной инфекции был поставлен впервые, 5) отсутствие острых или обострения хронических воспалительных заболеваний на момент проведения исследования.

II. Критерии исключения: 1) возраст до 17 и старше 29 лет, 2) тяжелая соматическая патология, 3) наличие цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN III) и рака шейки матки, 4) пациентки, страдающие сифилисом и гонореей, 5) злоупотребление алкоголем, 6) прием наркотиков, 7) отказ от участия в предлагаемом обследовании, 8) беременные женщины.

В соответствии с поставленными задачами был использован комплексный подход, предусматривающий клинический и медико-статистический методы исследования. Было обследовано 875 женщин. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) вирус папилломы человека был обнаружен в соскобах у 41,4% женщин (362 из 875). Из них критериям включения в группы сравнения соответствовало 80 пациенток с клинической формой папилломавирусной инфекции, которые и составили контрольную (п=40) и основную (п=40) группы. Распределение по группам проводили с помощью использования случайных чисел.

Перед лечением по поводу папилломавирусной инфекции все обследованные пациентки получили курс терапии по поводу инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), с учетом всех выделенных возбудителей. Терапия ИППП проводилась с учетом «Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств», вып. 2, Москва, 2001.

После лечения ИППП и дисбиотических процессов влагалища всем пациенткам проводилось восстановление микробиоценоза влагалища препаратом «Ацилакг», в течение 10 дней по 1 дозе (1 свеча) один раз в день на ночь интравагинально под контролем восстановления чистоты влагалищного секрета до 2-й степени.

Определение эффективности комплексного лечения больных с ИППП ггор^рши через 30 суток после окончания лечения. Контроли излеченнос-Тика^^озйого вульвовагинита и бактериального вагиноза проводились через 7 суток после окончания комплексной терапии.

Для лечения пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий контрольной группы (I) использовали традиционную терапию, включающую

деструкцию кондилом, направленную на удаление измененного эпителия. Среди методов локального лечения, направленного на удаление кондилом и измененного эпителия использовались криодеструкция и обработка кондилом солкодермом.

Пациентам основной группы (II) проводилась комплексная терапия, включающая сочетание локальной деструкции кондилом с назначением имму-номодулируюгцих средств - ликопида и циклоферона.

Ликопид «ПЕПТЕК» (Россия) - иммунокоррегирующий препарат группы мурамилдипептидов, синтетическое воспроизведение универсального фрагмента бактериальной стенки, отвечающего за иммуномодулирующий эффект. Ликопид усиливает киллинг вирусинфицированных и непласгичес-ких клеток, стимулирует синтез цитокинов. Препарат применялся по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Циклоферон «ПОЛИСАН» (Россия) - низкомоллекулярный индуктор эндогенного интерферона, относится к числу препаратов, обладающих противовоспалительным и иммунокоррегирующим действием. Препарат стимулирует продукцию интерферона лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками. Линимент циклоферона 5% применялся по 5 мл в виде вагинальных орошений с последующей постановкой тампона на 3 часа 1 раз в сутки 10 дней.

Методы исследования. В работе были использованы следующие методы 1) общеклиническое обследование; 2) бактериоскопическое исследование; 3) обследование на инфекции, передаваемые половым путем; 4) выявление ДНК вируса папилломы человека (метод полимеразной цепной реакции); 5) обзорная и расширенная кольпоскопия; 6) цитологическое исследование (по Папаниколау); 7) морфологическое исследование биоптатов (окраска гематоксилином и эозином); 8) иммунологические исследования, в ходе которых выявляли:

а) субпопуляции лимфоцитов (моноклональные антитела),

б) спонтанно и индуцирование синтезируемые интерфероны альфа и гамма (твердофазный иммуноферментный метод),

в) уровень цитокинов в цервикальной слизи (твердофазный иммуноферментный метод).

Иммунологическое исследование проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА (зав. ЦНИЛ д.м.н., проф. Т.И. Долгих, зав. иммунологическим отделом д.м.н. Т.Ф. Соколовой, к.м.н. Н.Г. Гор-диенко).

Статистическую обработку полученного материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA-6" (Боровиков В., 2001) и "Microsoft Excel" согласно современным требованиям к проведению исследований в медицине (Лакин Г.Ф., 1980; Славин М.Б., 1989; Гланц С., 1998; Флетчер Р. и соавт., 1998; Реброва О.Ю., 2001; Гайятг Г., Ренни Д., 2003).

На первом этапе анализа определяли основные статистические характеристики изучаемых параметров. Затем проводили тест на нормальность рас-

пределения (критерии Kolmogorov-Smirnov, Lilliefors, Shapiro-Wilk W-test). На втором этапе исследования, в случае нормального или близкого к нормальному распределения, при условии равенства дисперсий распределения признаков в двух сравниваемых группах, использовали методы параметрической статистики. Различия между независимыми выборками определяли с помощью t-критерия для независимых выборок и дисперсионного анализа, различия между зависимыми выборками - с помощью t-критерия для зависимых выборок и дисперсионного анализа (ANOVA). Степень зависимости между двумя переменными устанавливали с помощью коэффициента корреляции Пирсона. В остальных случаях использовали методы непараметрической статистики. Различия между независимыми выборками определяли с помощью критериев Вальда-Вольфовица, U критерия Ман-на-Уитни, двухвыборочного критерия Колмогорова-Смирнова, рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса. Для установления различия между зависимыми выборками использовали критерий знаков и W-крите-рий Вилкоксона парных сравнений, а также ранговый дисперсионный анализ Фридмана. Для категориальных переменных применяли критерий Хи-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Эпидемиологические аспекты и клиннко-лабораторная характеристика женщин репродуктивного возраста с папнлломавирусной инфекцией гениталий

У 95% пациенток с папнлломавирусной инфекцией имелись те или иные нарушения вагинальной микрофлоры. Чаще всего встречался неспецифический вагинит и бактериальный вагиноз, реже - острый трихомонадный и кандидозный вагинит (табл. 1).

Таблица 1

Характер микрофлоры влагалища у пациенток с папилломавирусной инфекцией (п=80)

Тип биоценоза Кол-во пациенток

абс. %

Нормоценоз влагалища 4 5,0

Бактериальный вагиноз 17 21,2

Неспецифический вагинит 29 зба

Острый трихомонадный вагинит 12 15,0

Острый кандидозный вагинит И 13,7

Хронический бактериально-кандидозный 7 8,7

В 83,7% случаев папилломавирусная инфекция сочеталась с другими инфекционными агентами, чаще всего с C.tracomatis и Ureaplasma urealyticum. Среди условно-патогенных микроорганизмов наиболее часто встречалась кандидозная инфекция и бактериальный вагиноз, при котором происходит нарушение микробиоценоза влагалища (табл. 2).

Таблица 2

Сочетание папипломавирусной и других типов инфекцией, передаваемых половым путем (п=80)

Возбудители Кол-во пациенток

абс. %

HPV 13 16,2

HPV+ С tracomatis 25 31,2

HPV + Herpes Simplex Virus 9 11,2

HPV + C.tracomatis + Herpes Simplex Virus 2 2,5

HPV + Ureaplasma urealyticum (M.hominis) 21 26,2

HPV + С tracomatis + Ureaplasma urealyticum (M.hominis) 8 10,0

HPV + C.tracomatis + Ureaplasma urealyticum (M hominis) + Herpes Simplex Virus 1 1,2

HPV + Herpes Simplex Virus + Ureaplasma urealyticum (M.hominis) 2 2,5

HPV+ T. vaginalis 12 15,0

HPV + C.tracomatis + T. vaginalis 7 8,7

HPV + С tracomatis + T vaginalis + Ureaplasma urealyticum (M.hominis) 2 2,5

HPV + C.tracomatis + T vaginalis + Ureaplasma urealyticum (M.hominis) + Herpes Simplex Virus 1 1,2

HPV + Herpes Simplex Virus + T vaginalis + Ureaplasma urealyticum (M.hominis) 3 3,7

Для определения формы папилломавирусной инфекции все женщины с идентифицированным вирусом папилломы человека были обследованы при помощи клинических, кольпоскопического, цитологического и гистологического методов исследования. Клиническая форма папилломавирусной инфекции - это в основном генитальные бородавки в виде остроконечных (экзофитных), папиллярных или кератотических образований. Остроконечные кондиломы были бледно-розового цвета на короткой ножке и напоминали бородавку или цветную капусту, с множеством кровеносных сосудов. Они чаще локализовались на влажных участках малых половых губ, у входа во влагалище и промежности. Папиллярные кондиломы - гладкие пигментированные или не пигментированные бородавки, которые располагались на участках половых органов, покрытых кожей, округлой формы, без ножки, выступающих над поверхностью кожи. Кератотические бородавки представляли со «Зой выступающие над сухой поверхностью кожи больших половых губ утолщенные образования.

Расширенная кольпоскопия проводилась по общепринятой методике при помощи последовательного нанесения 3% раствора уксусной кислоты и 2%

водного раствора Люголя (проба Шиллера) на шейку матка. Кольпоскопи-ческая картина оценивалась в соответствии с Международной терминологией колыгоскопических терминов. Кольпоскопическими признаками па-пилломавирусной инфекции являлись: кондилома, ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация, участки йод-негативных зон. Наиболее часто встречались такие признаки папилломавирусной инфекции как пунктация, участки йод-негативных зон.

При цитологическом исследование определяли количественный и качественный клеточный состав мазков-отпечатков. Мазки получали с поверхности остроконечных нондилом, экзоцервикса и эндоцервикса с обязательным прицельным захватом клеток со всех подозрительных участков, особое внимание уделялось зоне трансформации. Оценку результатов цитологического исследования осуществляли с помощью общепринятой классификации по Папаниколау, включающей 5 основных групп с дополнительным включением койлоцитарной атипии. Особо важным для диагностики являлось выявление таких изменений клеток эпителия, которые свидетельствовали о наличии койлоцитарной атипии, дис-, гипер- и паракерагоза. Эти признаки встречались у 20-65% пациенток, инфицированных вирусом папилломы человека.

Морфологическое исследование биоптагов шейки матки проводилось после расширенной кольпоскопии. Показаниями для биопсии явилось наличие кондилом, йод-негативных зон, лейкоплакия, пунктация, мозаика, участки ацетобелого эпителия и зоны атипических сосудов. Главными патоморфоло-гическими признаками папилломавирусной инфекции являлись кондиломы и койлоцитоз. Классические кондиломы характеризовались папияломагозом, акантозом, удлинением и утолщением сосочков, паракератозом и койлоцито-зом. Наиболее частыми признаками папилломавирусной инфекции были койлоцитоз и дискератоцитоз, реже встречались гиперкератоз и плоская кондилома.

Согласно классификации ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела гениталий (Роговская С.И., 2003) и учитывая результаты собственного исследования, все пациентки с папилломавирусной инфекцией (п=362) были подразделены на группы по следующим формам течения заболевания:

а) женщины с клинической формой ПВИ (обнаружение ДНК ВПЧ методом ПЦР-диагностики; кольпоскопическими признаками; цитологическими и/или гистологическими изменениями) - экзофитные кондиломы (остроконечные, папиллярные, папуловидные) (п=197);

б) женщины с субклинической формой ПВИ - течение заболевания носило бессимптомный характер (обнаружение ВПЧ методом ПЦР-диагностики, с наличием признаков ПВИ, выявляемых только при кольпоскопии и/или цитологическом, или гистологическом исследовании) - плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов), малые формы (различные поражения многослойного плоского и мета-пластического эпителия с единичными койлоцитами), кондиломатоз-ный цервицит/вагинит, инвертированные кондиломы (с прорастанием в крипты) (п=24);

в) женщины с латентным течением ПВИ - отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений (основным признаком являлось обнаружение ВПЧ методом ПЦР-диагностики) (п=141).

2. Клиническая эффективность комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с папнлломавнрусной инфекцией гениталий

До лечения в группе I (лечение без иммуномодуляторов) и II (лечение с иммуномодуляторами) по показателям, отражающим распределение пациенток по клиническим формам, колыто-, цито- и патоморфологической кар- * тине местных проявлений патологии, статистически значимых различий выявлено не было. Критериями излеченности считали исчезновение признаков инфекции: отсутствие кондилом, атипического эпителия и элиминация вируса папилломы человека.

Через 1 месяц после проведенного лечения у пациенток группы II исчезали проявления койлоцитоза. В сравнении с группой I на 22,5% сократилось количество вирусоносителей (табл. 3).

Таблица 3

Результаты лечения пациенток группы I (без иммуномодуляторов) и П (с иммуномодуляторами) с папилломавирусной инфекцией гениталий через один месяц после проведенной терапии

Показатель группа I (п=40) группа П(п=40)

абс. % абс. %, Хи-квадрат, р

Рецидивы кондилом 0 0,0 0 0,0; 0,00, сИМ, /7=1,0

Ацетобелый эпителий 4 10,0 2 5,0; 0,72, (ИИ,/7=0,40

Иоднегативная зона 2 5,0 1 2,5; 0,35, сИМ,/7=0,56

Койлоцитоз 4 10,0 0 0,0; 4,21, «№=1, /т=0,04*

Цискератоз 0 0,0 0 0,0; 0,00, /7=1,0

ВПЧ-(ДНК) 28 70,0 19 47,5; 4,18, /т=0,04*

Примечание-, различия статистически значимы при р<0,05 (*).

Через 3 месяца после лечения в группе II не было рецидивов возникновения кондилом и статистически значимо ниже (на 22,5%) было количество вирусоносителей (табл. 4).

Через 6 месяцев после лечения частота рецидивов в группе I была достоверно выше, чем в группе II. Кроме того, при комбинированном лечении персистенция вируса папилломы человека в группе II была отмечена только у 12,5% пациенток, а в группе I у 32,5% (табл. 5).

Таким образом, эффективность лечения папилломавирусной инфекции методом локальной деструкции составила 52,5%, а при комбинированном

лечении - 85,0%. Частота рецидивов кондилом (через 6 месяцев наблюдения) при комбинированном лечении была ниже на 17,5%, а персистенция вируса - на 20,0%. Общее число рецидивов при комбинированном лечении было ниже на 37,5%. ч

Таблица 4

Результаты лечения пациенток группы I (без иммуномодуляторов) и II (с иммуномодуляторами) с папилломавирусной инфекцией гениталий через три месяца после проведенной терапии

Показатель группа I (п=40) Группа II (п=40)

абс. % абс. %, Хи-квадрат, р

Рецидивы кондилом 5 12,5 0 0,0; 5,33, (ИИ,/7=0,02*

Ацетобелый эпителий 5 12,5 4 10,0; 0,13,с1М,,р=0,72

Йоднегативная зона 4 10,0 2 5,0; 0,72, сН=1,/>=0,40

Койлоцитоз 7 17,5 2 5,0; 3,13, <1£=1,/>=0,08

Цискерагоз 1 2,5 1 2,5; 0,00, с1Ы,/7=1,0

ВПЧ - (ДНК) 23 57,5 11 27,5; 7,37, сИЧ,/?=0,008*

Примечание: различия статистически значимы при /К0,05 (*).

Таблица 5

Результаты лечения пациенток группы I (без иммуномодуляторов) и II (с иммуномодуляторами) с папипломавирусной инфекцией гениталий через шесть месяцев после проведенной терапии

Показатель Группа I (п=40) Группа II (п=40)

абс. % абс. %, Хи-квадрат, р

Рецидивы кондилом 8 20 1 2,5; 6,13, <1М, /»=0,01*

Повторная патология шейки матки, ассоциированная с ВПЧ 13 32,5 5 12,5; 4,59, аМ,/т= 0,03*

Общее число рецидивов 21 52,5 6 15,0; 12,58, сКИ,/>=0,001*

Примечание: различия статистически значимы при р<0,05 (*).

3. Влияние комплексного лечения с использованием иммуномодуляторов на состояние иммунной системы у женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий

Для выявления роли иммунной системы были изучены основные параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациенток с папилломавирусной инфекцией (группы I и II). Контролем служили здоровые женщины репродуктивного возраста (группа доноров). Состояние

системного и локального иммунитета в группе I и II исследовали до лечения и через 1 месяц после его завершения (табл. 6-9).

Таблица 6

Показатели клеточного иммунитета у пациенток с папилломавирусной инфекцией группы I (без иммуномодуляторов) и группы II (с иммунсшодуляторами) до и после лечения (Мц)

(Контроль) До После

Лимфоциты Группы Доноры лечения лечения

I 62±12,8 64±12,9

СВЗ, % II 63±12,7 62±12,5 62±12,4

I 38±6,3 39±6,4

СБ4, % П 42±6,2 39±6,2 48±6,1***

I 24±6,1 26±6,3

С08, % П 24±6,2 ' 24±6,4 22±6,3

I 7±6,3 9±6,3

СБ 16, % И 12±6,3 8±6,3 14±6,3***

I 1,2±0,6 1,3±0,6

СШ/СБв П 2,0±0,6 1,2±0,6 2,0±0,6**

Примечание: статистическая значимость различий рассчитана между периодом до и после лечения. Различия достоверны при /КО,05, ^критерий для зависимых выборок. ** -р<0,01, *** -/><0,001.

Таблица 7

Показатели гуморального иммунитета у пациенток с папилломавирусной инфекцией группы I (без иммуномодуляторов) и группы II (с иммуномодуляторами) до и после лечения (М±$)

(Контроль) До После

Лимфоциты Группы Доноры лечения лечения

I 10,0±3,2 10,1±6,3

й, г/л П 10,5±3,0 12,4±3,8 9,6±3,2***

I 1,8±0,6 2,1 ±0,6

^ А, г/л II 2,0±0,6 2,1±0,7 1,9±0,7

I 1,6±0,6 1,7±0,6

^ М, г/л II 1,8±0,7 2,3±0,4 2,1±0,4

Примечание', статистическая значимость различий рассчитана между периодом до и после лечения. Различия достоверны при р<0,05, ^критерий для зависимых выборок. *** -¿><0,001.

Клиническая форма папилломавирусной инфекции гениталий^ женщин репродуктивного возраста сопровождается изменениями вкмй^нйби системе и содержании цитокинов в цервикальной слизи. Статистически значимо снижается в 2,17 раза уровень индукции интерферона гамма в периферической крови (р<0,001), в цервикальной слизи в 3,53 раза (р<0,001) повышается содержание фактора некроза опухоли альфами в 1,68 раза

(р<0,01) - секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона альфа уменьшается в 5,56 раза (р<0,001).

Таблица 8

Показатели интерферонового статуса у пациенток с папилломавирусной инфекцией группы I (без иммуномодуляторов) и группы II (с иммуномодуляторами) до и после лечения (М±$)

Тип интерферона Группы (Контроль) Доноры До лечения После лечения

ИФН-альфа, р^т1 I 16Д±12,6 13,1±12,6 14,1±6,3

II 12,2±6,3 26,3±18,9**

ИФН-гамма (с), р^ш1 I 19,3±18,9 16,3±6,3 13,3±6,3

II 14,4±12,6 39,4±12,**

ИФН-гамма (и), р^т1 I 1476±605 712±365 726±277

II 680±347 1927±510***

Таблица 9

Содержание цитокинов в цервикальной слизи у пациенток с папилломавирусной инфекцией группы I (без иммуномодуляторов) и группы II (с иммуномодуляторами) до и после лечения (М±$)

(Контроль) До После

Тип цитокина Группы Доноры лечения лечения

I 58,1±23,3 51,7±22,1

ФНО-альфа, II 17,4±9,2 61,4±23,3 18,6±20,2***

I 1,2±0,6 1,8±1,1

ИФН-альфа, р$г/т\ II 8,9*9,2 2,1±1,8 11,8±5,7***

I 4,9±2,8 4,5±2,7

ИЛ-1-бета, рц/т1 П 4,8±1,7 4,6±3,1 4,6±2,8

I 4,2±1,3 4,3±1,2

р^т1 п 2,5±1,3 3,4±1,8 2,0±1,4**

Примечание: статистическая значимость различий рассчитана между периодом до и после лечения. Различия достоверны при р<0,05, {-критерий для зависимых выборок. ** -/><0,01, *** -/><0,001.

После лечения в группе II содержание С04+, СЭ16+ лимфоцитов и соотношение СШ+/С08+ было выше, чем до лечения, а в группе I статистически значимых различий выявлено не было. Увеличение вышеназванных показателей в группе П до контрольного уровня свидетельствует о сбалансированности клеточного звена иммунной системы в результате применения иммуномодулирующей терапии (табл.6).

При изучении гуморального иммунитета статистически значимые различия были выявлены только по показателю содержания у пациенток основной группы II (табл. 7).

После проведения терапии показатели состояния системы интерферона у пациенток группы I и II также существенно различались. В группе П было выявлено статистически значимое увеличение концентрации всех форм интерферона до уровня контроля, но особенно это касалось интерферона-гам-ма, содержание которого даже превышало контрольный уровень (табл. 8).

Использование иммуномодуляторов оказало влияние на локальный уровень цитокинов: существенно уменьшалось содержание фактора некроза опухоли альфа (в 3,30 раза), умеренно - секреторного иммуноглобулина (в 1,70 раза), а содержание интерферона-альфа - увеличивалось в 5,62 раза (табл. 9).

Таким образом, применение иммуномодулирующих препаратов приводит к повышению количества лимфоцитов, относящихся к семейству Т-хел-перов, и стабилизации естественных киллеров. Это может иметь положительное значение для усиления противовирусной функции иммунной системы. Одновременно повышается содержание индуцированного ИФН-гам-ма, нормализуется содержание а на локальном уровне выявляются изменения, которые можно охарактеризовать как сдвиг в сторону снижения продукции провоспалительных цитокинов.

Результаты настоящей работы свидетельствуют об эффективности проведения у женщин репродуктивного возраста комплексной терапии заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы, обусловленных папилломавирусной инфекцией гениталий, с использованием иммуномодулирующих препаратов. Лико-пвд в сочетании с местным использованием циклоферона способствуют улучшению клинической картины заболевания, снижению вероятности рецидивов инфекции, нормализации показателей иммунного и цитокинового статуса.

ВЫВОДЫ

1. Папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 41,4% женщин репродуктивного возраста в виде клинической (54,4%), субклинической (6,6%) и латентной (39,0%) форм.

2. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин репродуктивного возраста в 83,7% случаев выявляется в сочетании с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, и сопровождается нарушениями микробиоценоза влагалища (95,0%).

3. Клиническая форма папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением уровня индукции интерфе-рона-у в периферической крови (в 2,17 раза), в цервикальной слизи в 3,53 раза повышается содержание фактора некроза опухоли-а и в 1,68 раза - секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона-а уменьшается в 5,56 раза.

4. Иммуномодуляторы (ликоггид и линимент циклоферона) оказывают влияние на состояние интерферонового статуса, выражающееся в повышении уровня интерферона-а на 116,6%, спонтанного интерферона-^ на 178,6% и индуцированного интерферона-у на 183,3%. Изменяется локальное производство цитокинов: существенно уменьшается содержание фактора некроза опухоли-а (в 3,3 раза), умеренно - секреторного иммуноглобулина (в 1,7 раза), а содержание интерферона-а увеличивается в 5,6 раза

5. Лечение с применением иммуномодулирующих средств в сочетании с деструктивными методами терапии позволяет на 32,5% повысить клиническую эффективность по сравнению с использованием только деструктивных методов лечения. Через шесть месяцев после комплексного лечения частота рецидивов кондилом снижается на 17,5%, а персистенция вируса - на 20,0%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем женщинам репродуктивного возраста при подозрении на папил-ломавирусную инфекцию гениталий необходимо проводить комплексное обследование с применением метода ПЦР-диагностики, расширенной кольпоскопии, цитологии, гистологического исследования с целью исключения/обнаружения атипического эпителия вульвы, влагалища и шейки матки, для определения формы папилломавирусной инфекции и выбора тактики ведения пациентки.

2. При сочетании папилломавирусной инфекции гениталий с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, рекомендуется поэтапное лечение:

I этап - лечение сопутствующих инфекций, передаваемых половым

путем;

II этап - коррекция микробиоценоза влагалища эубиогиками;

1П этап - лечение папилломавирусной инфекции.

3. Для лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста целесообразно использовать комплексный подход: сочетание деструктивных методов терапии с иммуномодулирую-щими средствами.

4. Контроль излеченности необходимо проводить через один, три и шесть месяцев. Для этого целесообразно определять вирус папилломы человека методом ПЦР, проводить расширенную кольпоскопию, цитологическое исследований, гистологическое - по показаниям.

5. Половые партнеры женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий подлежат обязательному обследованию и лечению (по показаниям) с целью предотвращения дальнейшей передачи инфекции.

СПИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Долгих Т.И., Вотрина ИР. Оценка клинической эффективности фромили-да при урогенитальных инфекциях // Тез. докл. юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» -Омск, 2001.-С. 49-51.

2. Рудакова Е.Б., Новиков А.И., Вотрина И.Р. Циклоферон в комплексном лечении папилломавирусной инфекции // Патология шейки матки, гениталь-ные инфекции. - 2004. - №1. - С. 20-23.

3. Вотрина И.Р., Новиков, А.И., Рудакова Е.Б. и др. Комплексный подход к диагностике и лечению патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Омск, 2004.-С. 167-174.

4. Вотрина И.Р. Современные подходы к диагностике и лечению папиллома-вирусной инфекции в сочетании с сексуально-трансмиссивными заболеваниями и поражениями шейки матки у женщин репродуктивного возраста // Вестник перинагологии, акушерства и гинекологии. - Омск, 2004. -С. 212-220.

5. Вотрина И.Р., Новиков А.И., Рудакова Е.Б. Опыт применения 5% линимента циклоферона в лечении папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста // Вестник перинагологии, акушерства и гинекологии. - Омск, 2004. - С. 220-224.

6. Новиков А.И., Рудакова Е.Б., Вотрина И.Р., Кривчик Г.В. Лечение папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста П Тез. докл. Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки»-Москва, 2004.-С.68.

7. Новишв АЛ., Рудакова Е.Б., Долгих Т.И., Вотрина ИР. Состояние местного иммунитета у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с па-пилломавирусной инфекцией // Тез. докл. Российского конгресса. «Генитальные инфекции и патология шейки мапси» - Москва, 2004. - С. 106-107.

8. Долгих Т.И., Соколова Т.Ф., Гордиенко Н.Г. и др. Оценка показателей секреторного иммунитета у женщин с папилломавирусной инфекцией // Тез. докл. объединенного иммунологического форума. - Екатеринбург, 2004. -С.155.

9. Долгих Т.И., Михайлова Н.А., Гордиенко Н.Г„ Вотрина И.Р. ПЦР-Диагнос-тика пипилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста // Сб. науч. тр. под ред. академика РАМН В.И.Покровского «Генодиагностика инфекционных болезней», Том I. - Москва, 2004. с. 29-31.

Список сокращений

впч - вирус папилломы человека

иппп - инфекции, передаваемые половым путем

ИФН - интерферон

ИЛ - интерлейкин

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

CD - кластеры дифференцировки

CD3 - дифференцировочный антиген зрелых Т-лимфацитов

CD4 - дифференцировочный антиген зрелых Т-хелперов

CD8 - дифференцировочный антиген зрелых Т-супрессоров

CD16 - дифференцировочный антиген зрелых Т-натуральных киллеров

ЦИН - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

ФНО - фактор некроза опухоли

HPV - Human Papilloma Virus

Соискатель: Вотрина И.Р.

На правах рукописи

Вотрнна Ирнна Рахимжановна

ОПТИМИЗАЦИЯ ВРАНЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.11 - ножные и венерические болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата мед ицинских наук

Новосибирск 2004

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 23.11.04 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-1,0 Способ печати- оперативный Тираж 100

Издательсюэ-полиграфический центр ОмГМА 644099 г. Омск, ул. Ленина,12 тел: 23-05-98

»27216

РНБ Русский фонд

2006-4 221

I I

Оглавление диссертации Вотрина, Ирина Рахимжановна :: 2005 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (обзор литературы).

1.1. Современное ( представление о папилломавирусной инфекции гениталий.

1.2. Роль вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки.

1.3. Факторы риска развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией.

1.4. Диагностика папилломавирусной инфекции.

1.5. Состояние иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталий.

1.6. Современные подходы к лечению . папилломавирусной инфекции гениталий.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕН! 1ЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Эпидемиологические аспекты и клинико-лабораторная характеристика женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий .*.

3.1.1. Распространенность папилломавирусной инфекции среди женщин репродуктивного возраста.

3.1.2. Данные анамнеза женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий.■.

3.1.3. Данные общего и гинекологического обследования.

3.1.4. Характеристика микробиоценоза влагалища у женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией.

3.1.5. Результаты обследования женщин репродуктивного возраста на инфекции, передаваемые половым путем

3.1.6. Данные кольпоскопического, цитологического и гистологического методов обследования женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.2. Клиническая эффективность комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.3. Изучения состояния иммунной системы у женщин репродуктивного возраста с папилломавирусной инфекцией.

3.3.1. Иммунный статус у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.3.2. Оценка системы интерферона у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

3.3.3. Изучение местного иммунитета у пациенток с папилломавирусной инфекцией гениталий.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Вотрина, Ирина Рахимжановна, автореферат

Актуальность проблемы. Охрана репродуктивного здоровья населения России при сохраняющихся негативных демографических тенденциях и депопуляции населения в последние годы стала одним из основных направлений деятельности органов управления и учреждений здравоохранения, социальной политики государства (Шарапова О.В., 2003).

Сегодня все больше возрастает внимание к проблеме урогенитальных инфекций, связанной с широким распространением этих заболеваний среди населения РФ (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1996; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000). Среди инфекций, передаваемых половым путем, особое значение придается папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человек (ВПЧ) (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1996; Прилепская В.Н. и соавт., 1998; Кулаков В.И., 1999; Новиков А.И. и соавт., 2002; Chichareon et.al, 1998).

Число инфицированных папилломавирусной инфекцией за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз (Кулаков В.И., 1999; Walboomers et.al., 1999). В России с 1993 по 1997 годы число инфицированных вирусом папилломы человек увеличилось на 10000 человек, или на 40,1% (Кулаков В.И., 1999). По данным В.А. Головановой и соавт. (1999), в общей популяции частота инфекции составляет 30,3%, по данным С.И. Роговской (2003) - 44,3%.

Особое значение уделяется поражению шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП) (Новиков А.И. и соавт., 2002). Слизистая оболочка шейки матки при половом контакте постоянно подвергается воздействию различных инфекционных факторов, механических травм (Рудакова Е.Б. и соавт., 1995, 1996; Сидорова H.A., Минкина Г.Н., 1996).

Подавляющее большинство всех цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и, особенно, ее разновидностей, связанных с раком, развивается на фоне папилломавирусной инфекции, и эта инфекция предшествует раку шейки матки (Минкина Г.Н., 1999; Battista et.al., 1988; Schiffman, Brinton, 1995; Сох, 1995; Shinjisato et.al., 1998; Walboomers et.al., 1999; Kjellderg et.al., 2000).

Исследования последних лет показывают, что клинические проявления папилломавирусной инфекции различны и не всегда понятны практическому врачу (Иванян H.H. и соавт., 1999; Апонухина H.A., 2002; Роговская С.И., 2003). Папилломавирусная инфекция чрезвычайно сложна для диагностики, особенно ее латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, изменений в тканях не наблюдается (Battista et.al., 1988; Bosch et.al., 1995; Сох, 1995; Dillner et.al., 1996).

Данные последних лет свидетельствуют о том, что в большинстве случаев папилломавирусная инфекция гениталий манифестирует на фоне микст-инфекций и изменений биоценоза влагалища (Захарова Т.В. и соавт., 2001; Минкина Г.Н. и соавт., 2001; Роговская С.И., 2003; Hakverdi, Tañer, 1997)

Несмотря на имеющиеся данные о состоянии иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталии, проведено недостаточное количество научных исследований по изучению иммунитета при инфицировании вирусом папилломы человека женщин репродуктивного возраста.

Изменения иммунной системы, сопровождающие папилломавирусную инфекцию, обуславливают необходимость иммунокоррекции (Гомберг М.А., Соловьев A.M., 2000; Дубенский В.В. и соавт., 2001; Роговская С.И., 2003; Долгих Т.И., 2004; Hall et.al., 1992).

Задачи исследования:

1. Выявить распространенность папилломавирусной инфекции гениталий среди женщин репродуктивного возраста.

4. Изучить влияние иммуномодулирующих препаратов ликопида и линимента циклоферона на состояние иммунной системы женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий.

5. Разработать комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста на основании использования иммуномодулирующих средств (ликопид, циклоферон) и оценить их эффективность.

Научная новизна. Впервые выявлена высокая распространенность папилломавирусной инфекции среди женщин репродуктивного возраста (41,4%) в одном из крупных городов Западной Сибири.

Установлено, что клиническая форма папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением в 2,17 раза уровня индукции интерферона-у в периферической крови. В цервикалыюй слизи в 3,53 раза повышается содержание фактора некроза опухоли-а и в 1,68 раза — секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона-а уменьшается в 5,56 раза. Это доказывает целесообразность включения иммунограммы в комплекс обследования пациенток с данным заболеванием.

На основании полученных результатов разработан патогенетически обоснованный метод лечения папилломавирусной инфекции у данного контингента больных, который позволил повысить уровень интерферона в крови, уменьшить содержание фактора некроза опухоли-а, секреторного иммуноглобулина и повысит содержание интерферона-а в цервикальной слизи. В результате применения метода на 32,5%) повысилась клиническая эффективность лечения, сократилось количество вирусоносителей и рецидивов кондилом.

Предложен и внедрен в практику комплексный метод лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста с применением отечественных иммуномодуляторов и методов локальной деструкции, позволяющий повысить клиническую эффективность терапии и нормализовать параметры интерферонового статуса и локального иммунитета.

Внедрение результатов исследования. Представленные в диссертации данные внедрены в практику работы Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии, поликлинического отделения Омского областного клинического кожно-венерологического диспансера, Омского областного перинатального центра, используются в учебном процессе на кафедрах кожных и венерических болезней, акушерства и гинекологии №2 Омской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность папилломавирусной инфекции гениталий очень высока, причем в большинстве случаев выявляется латентная форма заболевания.

2. Клиническая форма папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением уровня индукции интерферона-у в периферической крови, повышением содержания фактора некроза опухоли-а, секреторного иммуноглобулина и уменьшением содержания интерферона-а в цервикалыюй слизи

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены: на совместном заседании Обществ дерматовенерологов и акушеров-гинекологов на тему «Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы у женщин» (Омск, 2003), итоговой конференции ЦНИЛ (Омск, 2003), научно-практической конференции «Проблемы и пути решения сексуально-трансмиссивных инфекций» (Омск, 2004), Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 17 рисунками. Литературный перечень содержит 87 отечественных и 64 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста"

выводы

1. Папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 41,4% женщин репродуктивного возраста и проявляется как клиническая (54,4%), субклиническая (6,6%) и латентная (39,0%) формы.

3. Клиническая форма папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сопровождается снижением уровня индукции интерферона-у в периферической крови (в 2,17 раза), в цервикальной слизи в 3,53 раза повышается содержание фактора некроза опухоли-а и в 1,68 раза - секреторного иммуноглобулина, а содержание интерферона-а уменьшается в 5,56 раза.

4. Иммуномодуляторы (ликопид и линимент циклоферона) оказывают влияние на состояние интерферонового статуса, выражающееся в повышении уровня интерферона-а на 116,6%, спонтанного интерферона-у на 178,6%) и индуцированного интерферона-у на 183,3%. Изменяется локальное производство цитокинов: существенно уменьшается содержание фактора некроза опухоли-а (в 3,3 раза), умеренно — секреторного иммуноглобулина (в 1,7 раза), а содержание интерферона-а увеличивается в 5,6 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем женщинам репродуктивного возраста с подозрением на папилломавирусную инфекцию гениталий необходимо проводить комплексное обследование с применением метода ПЦР-диагностики, расширенной кольпоскопии, цитологиченского, гистологического исследований, с целью исключения/обнаружения атипического эпителия вульвы, влагалища и шейки матки для определения формы папилломавирусной инфекции и выбора тактики ведения пациентки.

I этап - лечение сопутствующих инфекций, передаваемых половым путем;

II этап - коррекция микробиоценоза влагалища эубиотиками;

III этап - лечение папилломавирусной инфекции.

3. Для лечения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста целесообразно использовать комплексный подход: сочетание деструктивных методов терапии в совокупности с иммуномодулирующими средствами.

4. Контроль излеченности необходимо проводить через один, три и шесть месяцев. Для этого целесообразно определять вирус папилломы человека методом ПЦР, проводить расширенную кольпоскопию, цитологическое и гистологическое (по показаниям) исследования.

5. Половые партнеры женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий подлежат обязательному обследованию, лечению (по показаниям) с целью предотвращения дальнейшей передачи инфекции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Вотрина, Ирина Рахимжановна

1. Андреев А.И. Возможности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике плоских кондилом шейки матки /

2. A.И. Андреев // Акушерство и гинекология. — 1990. №2. - С. 25.

3. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция у женщин / под ред.

4. B.И. Кулакова. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 112 с.

5. Багирова М.Ш. Состояние микробиоценоза влагалища и методы его коррекции у пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Ш. Багирова. М., 1994. - 25 с.

6. Башмакова М.А. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей / М.А. Башмакова, A.M. Савичева. М. : Мед. книга ; Н. Новгород : НГМА, 1999. - 14 с.

7. Белокриницкий Д.В. Методы клинической иммунологии / Д.В. Белокриницкий // Лабораторные методы исследования в клинике : Справочник. М., 1987. - С. 277-311.

8. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. -СПб. : Наука, 2000.- 199 с.

9. Блауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии : пер. с нем. / Г. Блауэр ; под ред. С.И. Роговской. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 287 с.

10. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере (для профессионалов) / В. Боровиков. СПб. : Питер, 2001. -656 с.

11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. -СПб.: Фолиант, 2002. С. 195-229.

12. Бычков В.И. Роль патологической дифференцировки в уровне эксфолиации элементов многослойного эпителия шейки матки / В.И. Бычков, Э.Г. Быков, В.П. Козаченко // Арх. патологии. 1987. - Т. 49, № 7.-С. 38-42.

13. Васильев М.Ю. Вирусы папилломатоза человека и рак шейки матки /М.Ю. Васильев//Эксперим. онкология. 1989. - Т. 11, №2.-С. 8-12.

14. Васильева В.В. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) / В.В. Васильева // Инфекции, передаваемые половым путем. 1999. - № 5. - С. 20-28.

15. Гайятт Г. Путеводитель читателя медицинской литературы / под ред. Г. Гайятта, Д. Ренни. М.: Медиа Сфера, 2003. - 382 с.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

17. Голованова В.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально-активных девушек-подростков / В.А. Голованова, В.И. Новик, Ю.А. Гуркин // Вопр. онкологии. 1999. - Т. 45, № 6. - С. 623-626.

18. Головина Л.И. Кольпоскопическая и цитологическая оценка плоских кондилом и их связи с интраэпителиальной неоплазией шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.И. Головина. СПб., 1994. -25 с.

19. Гомберг М.А. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией / М.А. Гомберг, А.М. Соловьев // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2000. № 2. - С. 23-27.

20. Григорян С.С. Характеристика индукторов интерферона / С.С. Григорян, Ф.И. Ершов // Индукторы интерферона и другие иммуномодуляторы в радиологии и онкологии : материалы науч. конф. -Обнинск, 1989.-С. 56-59.

21. Долгих Т.И. Современные подходы к лабораторной диагностике генитальных инфекций / Т.И. Долгих // Генитальные инфекции и патология шейки матки : (клинические лекции) / под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. — Омск, 2004. С. 102-111.

22. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И.1. Ершов.-М., 1996.-240 с.

23. Ершов Ф.И. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях / Ф.И. Ершов, С.С. Григорян, Е.П. Готовцева // Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996. - С. 135-146.

24. Железникова Г.Ф. О механизме развития неспецифической иммуносупресии при вирусных инфекциях / Г.Ф. Железникова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1995. - № 5. - С. 122-124.

25. Захарова Т.В. Системный анализ папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин молодого возраста : дис. . канд. мед. наук / Т.В. Захарова. — Тула, 2001. 150 с.

26. Здоровье молодежи: забота общества : доклад исследовательской группы ВОЗ по проблемам молодежи в свете стратегии достижения здоровья для всех к 2000 г. М. : Медицина, 1987. - 128 с. - ( Серия технических докл. ; ВОЗ ; № 731)

27. Зуев В.М. Лечение фоновых заболеваний шейки матки, влагалища,вульвы с помощью СОг-лазера : автореф. дис.канд. мед. наук. / В.М.1. Зуев. М., 1988.-24 с.

28. Иглесиас-Кортит Л. Репродуктивное здоровье (в 2-х томах) : пер. с англ. / под ред. Л. Кейта, Г. Бергера, Д. Эдельмана / Л. Иглесиас-Кортит, Дж. Иглесиас-Гью. М. : Медицина, 1998. - Т. 2. Редкие инфекции. - С. 390-402.

29. Иммунологические аспекты профилактики вирусных инфекций // Бюл. ВОЗ,- 1987.-Т. 65, № 1.-С.1-9.

30. Киселев Ф.Л. Клонирование трансформированных генов вирусов папилломы человека типа 18 / Ф.Л. Киселев // Вопр. вирусологии. 1997. - № 6. - С. 248-251.

31. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения / Ф.Л. Киселев // Вопр. вирусологии. 1997. - № 6. - С. 248-251.

32. Клиническая иммунология / ред A.B. Караулов. М. : МИА., 1999. -806 с.

33. Клиническая иммунология и аллергология / под. ред. A.B. Караулова. М. : МИА, 2002. - 651 с.

34. Клюкина Л.Б. Цитологическая картина во влагалищном мазке при воспалительном процессе / Л.Б. Клюкина, Г.И. Кузина, В.П. Лаппо и др. // Лаб. дело. 1988. -№ 8. -С. 42-45.

35. Ковальчук Л.В. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Иммунология. 1990. - № 5. - С. 45-48.

36. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий : руководство для врачей / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. 5-е изд., доп. - СПб. : Изд-во «Ольга», 2000. - С. 270-311.

37. Коханевич Е.В. Кольпоцервикоскопия : атлас / Е.В. Коханевич. -Киев : Вища школа, 1997. 49 с.

38. Краснопольский В.Н. Патология влагалища и шейки матки / В.Н. Краснопольский, В.Е. Радзинский, С.Н Буянова. М. : Медицина, 1997. -272 с.

39. Кривошеев Б.Н. Терапевтическая эффективность солкодерма у больных с папилломавирусными поражениями кожи и слизистых оболочек / Б.Н. Кривошеев, Ю.М. Криницина // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2001. - № 6. - С. 10-15.

40. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки / В.И. Кулаков, И.А. Аполихина, В.Н. Прилепская и др. // Практическая гинекология. 1999. - Т. 1, № 2. - С. 46.

41. Куперт А.Ф. Эпителий экто- и эндоцервикса в онтогенезе / А.Ф. Куперт // Акушерство и гинекология. 1981. - № 6. — С. 18-21.

42. Куперт А.Ф. Об аутоиммунном компоненте патогенеза псевдоэрозии шейки матки / А.Ф. Куперт, К.В. Солудун // Акушерство и гинекология. 1988. - № 8. - С. 62-64.

43. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин. М. : Высш. школа, 1980. -283 с.

44. Малевич К.И. Методы лазеротерапии в акушерстве и гинекологии: справочное пособие / К.И. Малевич, П.С. Русакевич. Минск : Высш. школа, 1992.-75 с.

45. Манухин И.Б. Заболевания наружных половых органов у женщин / И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина. М, : МИА, 2002. - 303 с.

46. Манухин И.Б. Генитальная папилломавирусная инфекция: метод, реком. / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, М.А. Геворкян. М., 1997. - 10 с.

47. Мелихова Н.Ю. Лазерная вапоризация и эндогенные цитокины в комплексном лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Ю.Мелихова. Смоленск, 1997.-23 с.

48. Минкина Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. -М. : Аэрографмедиа, 2001. 112 с.

49. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки : автореф. дис . д-ра мед.наук / Г.Н. Минкина. М., 1999. -38 с.

50. Насырова С.Ф. Биоценоз влагалища и местный иммунитет у нерожавших женщин с псевдоэрозией шейки матки : Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии / С.Ф. Насырова, В.А. Кулавский // Журнал акушерства и женских болезней. 1998. - № 2. - С. 89.

51. Нестерова И.В. Экспрессия онкогенов шейки матки, содержащих и не содержащих геном вируса папилломы человека : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Нестерова. М., 1995. - 24 с.

52. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова. М. : Медицина, 2002. - 176 с.

53. Определение пролиферативной активности эпителия при папилломавирусной инфекции / И.Б. Манухин, Г.А. Франк, Г.Н. Минкина и др. // Вести. РАМН. 1997. - № 2. - С. 20-24.

54. Онкогинекология : руководство для врачей / ред. З.Ш. Гилязутдинова, М.К. Михайлов. М. : МЕДпресс, 2000. - 383 с.

55. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. патологии. 1996. - № 6. - С. 37.

56. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта (диагностика и комбинированный метод лечения) : метод, рекомендации / Ю.К. Скрипкин, A.A. Кубанова, И.И. Богатырева и др. М., 1996. - 8 с.

57. Показатели иммунитета больных с папилломавирусной инфекцией гениталий / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, И.А. Апонухина и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2 - С. 20-25.

58. Прилепской В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / под ред. проф. В.Н. Прилепской. М. : МЕДпресс, 2000. - 423 с.

59. Препараты интерферона, интерфероногена в лечении заболеваний половых органов, обусловленных вирусом папилломы человека / С.И. Роговская, Н.С. Логинова, Л.З. Файзуллин, Г.Т. Сухих // Инфекции, передаваемые половым путем. 1998. - № 5. - С. 27-30.

60. Прилепская В.Н. Лечение фоновых заболеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин / В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, Н.М. Назарова // Акушерство и гинекология. 1992. -№ 8-12. - С. 53-55.

61. Прилепская В.Н. Кольпоскопия: практическое руководство / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитинова. М. : Гэотар медицина, 1997.- 108 с.

62. Прилепская В.Н. Кондиломы / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, М.Н. Костава// Заболевания шейки матки. М., 1997. - С. 73-81.

63. Прилепская В.Н. Современная терминология в колькоскопии и еетрактовка в клинической практике / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитинова // Акушерство и гинекология. 1998. - № 8-12. - С. 58-61.

64. Радзинский В.Е. Радиохирургическое лечение при доброкачественных заболеваниях шейки матки / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 1999. № 1. — С. 84-47.

65. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -М. : МедиаСфера, 2002. 305 с.

66. Роговская С.И. Некоторые особенности течения хламидиоза у женщин с ПВИ гениталий : Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская, J1.A. Устюжанина // Журн. акушерства и женских болезней 1998. - № 2. - С. 67.

67. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.И. Роговская. М., 2003. - 38 с.

68. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки: клиника, диагностика, лечение : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Б. Рудакова. М., 1996. - 42 с.

69. Рудакова Е.Б. Пролиферативная активность эпителия шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем / Е.Б. Рудакова, A.B. Кононов, И.Г. Возникевич // Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. -С. 48-50.

70. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. C.B. Петрова, Н.Г. Райхмана. Казань, 2000. - 287 с.

71. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки / П.С. Русакевич. -Минск : Высшая школа, 2000. 170 с.

72. Сидорова H.A. Цитологический метод в выявлении инфекции вируса пипилломы человека / H.A. Сидорова, Г.Н. Минкина // Российский онкологический журн. 1996. - № 2. - С. 25-29.

73. Скрипкин Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем / Ю.Е. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Г.Д. Селисский. М. : Мед пресс-Информ, 2001.-368 с.

74. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. М. : Медицина, 1989. - 304 с.

75. Сорокина Г.С. Криогенный и комбинированный метод лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Сорокина. М., 1983. - 23 с.

76. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, J1.B. Ванько, В.И. Кулаков. Н. Новгород ; М., 1997. - 100 с.

77. Трубин В.Б. Комплексное лечение остроконечных кондилом с использованием высокого и низкоинтенсивного лазерного излучения у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. . канд.мед.наук / В.Б. Трубин. Уфа, 1997. - 26 с.

78. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

79. Фокина Т.А. Комплексная терапия заболеваний шейки матки у больных с нарушением менструального, цикла : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Фокина. М., 1990. - 22 с.

80. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.И. Фролова. М., 2002. - 19 с.

81. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогепеза цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки / И.И. Фролова //

82. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 78-86.

83. Хламидийная инфекция у больных с заболеваниями шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Н.В. Коптелова, А.В. Болотовский // Акушерство и гинекология. 1991. - № 6. - С. 53-54.

84. Шарапова О.В. Современные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин: пути решения / О.В. Шарапова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинаталогии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 7-10.

85. Шахнес И.Е. Комплексное лечение бородавок / И.Е.Шахнес, А.Г.Туманян // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2002. - № З.-С. 30-34.

86. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции / В.В. Дубенский, В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, Н.Н. Слюсарь // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 5. - С. 54-58.

87. Яковлева И.А. Классификация предрака и рака шейки матки / И.А. Яковлева, Б.Г. Кукутэ // Арх. патологии. 1977. - Т. 39, № 1. - С. 18-25.

88. Antila T. Serotyipes of Chlamidia trachomatis and risk for cervical squamous cell carcinoma / T. Antila et al. // JAMA. 2001. - Vol. 285, № 1. -P. 47-51.

89. A prospective study on the risk of cervical intra-epithelial neoplazma among healthy subjects with serum anibodies to HPV DNA in cervical stears / K.L. Chua, F. Wiklund, P. Lenner et al. // Int. J. Cancer. 1996. - Vol. 68, № l.-P. 56-59

90. Arends M.J. Human papillomavirus type 18 associates with more advanced cervical neoplasia than human papillomavirus type 16 / M.J. Arends,

91. Y.K. Donaldson, E. Duvall et al. // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24, № 4. - P. 432-437.

92. Basta A. Human papilloma virus (HPV) infections of the uterine cervix, vagina and vulva in women of childbearing age / A. Basta, M. Strama, K. Pitynski // Ginekol. Pol. 1994. - VOL.65, № 10. - P. 563-569.

93. Beutner K.R. Therapeutic approaches to genital warts / K.R. Beutner, A. Ferenczy // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102, N5. - P. 28-37.

94. Brinton L.A. Risk factors for cervical cancer by hystology / L.A. Brinton, R. Herrero, W.C. Reeves // Gynecol. Oncol. 1993. - Vol. 51, №3. -P. 301-306.

95. Brynskov J. Cytokines in inflammatory bowel disease / J.Brynskov, O.H.Nielsen, I.Ahnfelt-Ronne, K.Bendtzen // Scand. J. Gastroenterol. 1992. -Vol. 27, № 11.-P. 897-906.

96. Camoglio L. Altered expression of interferon-gamma and interleukin-4 in inflammatory bowel disease / L.Camoglio, A.A. Te Velde, A.J.Tigges et al. // Inflamm. Bowel. Dis. 1998. - Vol. 4. - P. 285-290.

97. Case-control study of reproductive risk factors associated with cervical cancer / B. Mukherjee, S. Sengupta, S. Shaudhuri e et al. // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 59, № 4. - P. 476-482.

98. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor / A. Frega, P. Stentella, G. Sperga et al. // Eur. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, № 1. - P. 76-77.

99. Combs G.F. Chemopreventive mechanism of selenium / C.F. Combs // Med. Klin. 1999. - Vol. 15, № 94. - P. 18-24.

100. Cox J.T. Epidemiology of cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus / J.T. Cox // Baillires CLin. Obstet. Gynaecol. -1995.-Vol. 9, № l.-P. 1-37.

101. Cytokine production pattens in cervical intraepithelial neoplasia:association with human papillomavirus infection / M. Clerici, M. Merola et al. // J. Natl. Canaer.Inst. 1997. - Vol. 89, № 3. - P. 245-250.

102. Dhanawada K.R. Characterizations of human keratinocytes transformed by high risk human papillomavirus types 16 or 18 and herpes simplex virus type 2 / K.R. Dhanawada, L. Garrett, P. Smith // J. Gen. Virol. -1993.-Vol. 74.-P. 955-963.

103. Drapkin A.L. Cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected women in southeastern US population / A.L. Drapkin, E.J. Livingston, R. Dobge // South Med. J. 1997. - Vol. 90, № 9. - P. 893-896.

104. Disruption of the papillomavirus type 16 E2 gene protect cervical carcinoma cells from E2- inducted apoptosis / A.M. Sanchez-Petez, S. Soriano, A.R. Clare, K. Gaston // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78, № 11. - P. 30003018.

105. Ganther H.E. Selenium metabolism, selebnoproteins and mechanisms of cancer prevention: complexities with thiredoxin reductase. / H.E. Ganther // Cardinogenesis. 1999. - Vol. 20, № 9. - P. 1657-1666.

106. Hakverdi A.U. Treatment of chronic cervitis:the loop electrosugiccal exision procedure / A.U. Harvedvi, C.E. Taner // Zentralbl. Gynakol. 1997. - Vol. 119, № 1. - P. 16-210.

107. Handley J. Treatment of anogenital warts / J. Handley, W.Dinsmore // Review J. European Acad. Dermotol.Venerol. 1994. - Vol. 3. -P. 251-265.

108. Hall S.S. IL-12 at the crossroads / S.S. Hall // Science. 1995. -Vol. 268, № 5216. - P. 1432-1434.

109. Hassan E. Cervical cytology in adolescence / E. Hassan, C. Relakis, I. Matalliotakis // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 24, № 1. -P. 28-30.

110. HPV 16 and cigarette smoking as risk factor for high-grade cervical intraepithelial displasia / G.Y.F. Ho, A.S. Kadish, R.D. Burk et al. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. - P. 281-285.

111. Human papillomavirus infection of the uterine cervix in immune suppressed women after kidney transplantation / G. Gitsch, C. Kainz, E. Pohanka et al. // Geburtshilfe. Frauenheilkd. 1992. - Vol. 52, № 12. - P. 7677.

112. Human hapillomavirus typel6 E7 protein sensitizes cervical keratinocytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha / M. Iglesias, K. Yen, et al. // Oncogene. 1998. -Vol. 17, № l.-P. 1195-1205.

113. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer woridwide / J.M.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos et al. // J. Pathol. 1999. - Vol. 189, № 1. - P. 12-19.

114. Isacson C. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillomavirus type / C. Isacson, T.D. Kessis, L. I lendrick, K.R. Cho // Cancer Res. 1996. - Vol. 53, № 4. - P. 669-674.

115. Israels L. Apoptosis / L. Israels, E. Israels // The oncologist. -1999. Vol. 4, №4. - P. 332-339.

116. Improving abherence to screening follow-among women with annormal Pap smears: results a large clinik-based of trhree intervention strategies / A.C. Marcus, L.A. Crane, C.P. Kaplan et al. // Medical Carw. -1992. Vol. 30, № 3. - P. 216-230.

117. Inverse modulation of IL-10 and IL-12 in the blood of women with preneoplastic of the uterine cervi / N. Jacobs et al. // Clin. Exp. Immuno. 1998.-Vol. 111, № l.-P. 219-243.

118. Interlaboratory agreement among results of human papillomavirus type 16 enzyme-linked immunosorbent assays / H.D. Strickler, A. Hildesheim, R.P. Viscidi et al. // J. Clin. Mikrobiol. 1997. - Vol. 35. - P. 1751-1756.

119. Kiess V.W. Hormonal control of programmed cell death/apoptosis / V.W. Kiess, B. Gallaher // Eur. J. Endocrinjlog. 1998. - Vol. 138. - P. 482491.

120. King M.M. The detection of adducts in human cervix tissue DNA using 32P-postabelling: a study with smoking history and oral contraceptive use / M.M. King, A. Hollingsworth, J. Cuzick, R.C. Garner // Carcinogenesis. 1994. - Vol. 15. - P. 1097-1100.

121. Kuzeva V. Colposcopical, cytological and histological findings in female patients with STD / V. Kuzeva, P. Kostova, J. Kamarashev // Abstr. 4th congr. of Eur. Acad, of Dermatol. Venerol. Brussel, Belgium, 1995. - Vol. 5, № 1. - P. 1-123

122. Le Buanec H. HPV-16 E7 but not E6 oncogenic protein triggers both cellular immunosuppresion and angiogenic processes / H. Le Buanec, R.D. Anna, A. Lachgar // Biomed. Pharmacother. 1999. - Vol. 53, №9. - P. -424-431.

123. Liehr J.G. Mechanism of metabolic.activation-and inactivation of catechol estrogenic: a basic of genotoxini / Leihr J.G. // Polycycl. Arorn.Compounds. 1994. - Vol. 6. - P. 229-239.

124. Limphocyte subpopulations in the blood of women with HVP 16 positive and negative cervical cancer / A. Frankowski, K. Wictorowicz, W. Kedria e et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, №5. - P. 394-396.

125. Ostergard D.R. Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia / D.R. Ostergard // Obstet. Gynecol. 1980. - № 3. - P. 56-231.

126. Pfister H. Taxonomy and Evolutions of Papillomaviruses / H. Pfister, P.G. Fuchs // Intervirology. 1994. - №37. - P. 143-149.

127. Prevalece of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer

128. SCC) / F.X. Bosch, M.M. Manos, N. Munoz et al. // J. Natl. Cancer Inst. -1995. Vol. 87, №11. - P. 796-802.

129. Prevelence of human papillomavirus DNA in cervical tissue. Retrospective analisis of 855 cervical biopsies / J. Backe, T. Roos, L. Mulfinger, J. Marttius // Arch. Gynecol. Obstet. 1997. - Vol. 259, № 2. - P. 69-77.

130. Risk factors for cervical cancer in Thainland: a case-control studi / S. Chichareon, R. Herreo, N. Munoz et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. -Vol. 7, №90(1).-P. 50-57.

131. Role of parity and human papillomavirus in cervicalcancer: the IARC multicentric case-control study / N. Munoz et al. // Lancet. 2002. -Vol. 359.-P. 1093-1101.

132. Reid R. Biology and colposcopic features of human papillomavirus-associated cervical disease / R. Reid // Obstet. Gynecol. North. Am. 1993.-Vol. 20.-№ l.-P. 123-151.

133. Serum levels of soluble tumor-necrosis-factor receptors in patients with benign and malignant HHV-associatiated anogenital lisions / M. Malejczyk et al. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 73, №1. - P. 16-19.

134. Seropositivies to human papillomavirus types 16, 18 or 33 capsicidis and to Chlamidia trachomatis are markets of sexual behavier / J. Dillner, I. Kallings, C. Brihmer et al. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173, № 6. -P. 1394-1398.

135. Sero-epidemiological study of the relationship between transmitted agents and cervical cancer in Honduras / A. Ferrera, M.F. Bay, P. Herdrink et al. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 73, № 6. - P. 781-785.

136. Schiffman, M.N. The epidemiology of cervical carcinogenesis / M.N. Schiffman, L.A. Brinton//Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 1888-1901.

137. Sheets E.E. Association between cervical neoplasia and apoptosis as detected by in citu nuclear tabeling / E.E. Sheets, C.P. Crum, J. Yeh // Gynecol. Oncol. 1996.-Vol. 63, №1.-P. 94-100.

138. Shoji, Y. Correlation of apoptosis with humor cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma // Y. Shoji, M. Saegusa, Y. Takano // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 49, №2. - P. 134-138.

139. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intraepitethelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection / L. Kjellderg et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82. -P. 1332-1338.

140. Smith, E.M. The frequency of human papillomavirus detection in postmenopausal women replacement therapy / E.M. Smith, S.R. Jonson // Gynec. Oncol. 1997. - Vol. 65, № 3. - P. 441-446.

141. Strategies for global control of cervical cancer / J. Ponten, H.O. Adami et al. // Ibid. 1995. - Vol. 60, № 1. - P. 1-26.

142. Toledo-Cuevas, E.M. La proteina P53 y los oncogenes de papillomavirus humanos en la carcinogenenesis del cuello uterino / E.M. Toledo-Cuevas, A. Garcia-Carranca // Revista de investigation Clinica. 1996. -Vol. 48, № l.-P. 59-68.

143. Treds in mortality from cervical cancer in the Nordic contries: association with organized screening programmes / E. Laara, N.E. Day, M. Hakama et al. // Lancet. 1987. - Vol. 1, № 8544. - P. 1247-1249.

144. Viral coinfections in human papillomavirus-associated anogenital lesions according to the serostatus for the human immunodeficiency virus / C. Bernard, C. Mougin, L. Madoz et al. // Int. Cancer. 1992. - Vol. 52. - P. 731735.

145. Wu R. Different susceptibility of cervical keratinocytes containing human pappilomavirus to cell-mediated citotoxicity / R. Wu, N. Coleman, M. Stanley // Chin. Med. J. (Engl). 1996. - Vol. 109, №11.- P. 854-858.

146. Yager J.D. Molecular mechanisms of oestrogen cacrcinogenesis / J.D. Yager, J.G. Liehr // Am. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 36. - P. 203-232.

147. Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix / H. Zur Hausen // Cancer. 1994. - Vol. 343. - P. 955-957.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста

Оглавление диссертации Вотрина, Ирина Рахимжановна :: 2005 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Вотрина, Ирина Рахимжановна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Вотрина, Ирина Рахимжановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций