Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническая эффективность и тактика применения генферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий

На правах рукописи

ЧУКАЕВА ЛАРИСА МИХАЙЛОВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ГЕНФЕРОНА И ЙОДАНТИПИРИНА ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2009

003464944

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Венгеровский Александр Исаакович Шперлинг Игорь Алексеевич

Трифонова Ольга Юрьевна Махмутходжаев Алишер Шавкатович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Алтайский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится " 2.Ц " <Ц /;р ^ 2009 г. в __часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии СО РАМН.

Автореферат разослан ¿\ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук Амосова E.H.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема папилломавирусной инфекции человека в последние годы приобрела особую значимость, что обусловлено высокой контагиоз-ностью, широкой распространенностью и онкогенным потенциалом ее возбудителя -вируса папилломы человека [Скрипкин Ю.К. и соавт., 1998; Александрова Ю.Н. и соавт., 2000; Jenkins D., 2001; Новик В.И., 2002]. Число инфицированных людей в мире за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз, в России регистрируется 34 случая папилломавирусной инфекции на 100 000 населения [Кулаков В. И. и соавт., 2005; Аковбян В.А., 2007]. Папилломавирусной инфекции подвержены люди всех возрастных групп, но пик заболеваемости приходится на репродуктивный период, что представляет серьезную медико-социальную проблему [Скрипкин Ю.К. и соавт., 2008].

В общей структуре заболеваемости папилломавирусной инфекцией большую долю занимают поражения генитапьной области. Папилломавирусные инфекции гениталий вызывает вирус папилломы человека низкоонкогенных (6, И, 44, 53) и высо-коонкогенных (16, 18, 31,33) типов. Инфицирование сопровождается иммунодефицитом, снижает противовирусную защиту, что способствует персистенции возбудителя и рецидиву заболевания [Аполихина И.А. и соавт., 2005]. В связи с этим в настоящее время оптимальной тактикой лечения папилломавирусной инфекции считается имму-нокорригирующая терапия, направленная на активацию механизмов противовирусного иммунитета, в котором важнейшую роль играет система интерферона [Arany I. et al., 1998; Дмитриев Г.А. и соавт., 2006; Бурместер Г.Р. и соавт., 2007; Исаков В.А. и соавт., 2007]. Интерфероны участвуют в реакциях неспецифического противовирусного ответа и регулируют опосредованные лимфоцитами специфические механизмы, направленные на элиминацию вирусов.

Широкий спектр действия интерферонов, лежащий в основе их противовирусного, иммуномодулирующего и антипролиферативного эффектов, обосновал применение препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий [Сухих Г.Т. и соавт., 2000; Уджуху В.Ю. и соавт., 2005]. Это позволило существенно повысить эффективность лечения, но не решило проблему ре-цидивирования, что связано со сложным иммунопатогенезом, трудностью своевременной диагностики ранних стадий папилломавирусной инфекции, отсутствием общепринятых подходов к интерферонотерапии и критериев ее эффективности. Кроме того, фармакологические свойства препаратов интерферона и индукторов интерферона при различных формах папилломавирусной инфекции гениталий изучены недостаточно. Это диктует необходимость расширения знаний об особенностях лечебного действия данных групп препаратов с целью разработки патогенетически обоснованных подходов к их применению.

Цель исследования. Изучить особенности действия и обосновать тактику применения препарата интерферона генферона и индуктора интерферона йодантипи-рина при различных формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность генферона, йодантипирина и их комбинации при различных формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов.

2. Выявить особенности изменений иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных с различными вариантами течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, до и после лечения генфероном, йодантипирином и их комбинацией.

3. Разработать тактику применения генферона и йодантипирина при различных вариантах течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов.

Научная новизна.

С использованием современных методов исследования проведена сравнительная оценка клинической эффективности препарата интерферона (генферон) и индуктора интерферона (йодантипирин) и их комбинации при различных вариантах течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов. Показано, что при клинически выраженных формах папилломавирусной инфекции гениталий (первый эпизод, рецидивирующее течение кондиломато-за) генферон после деструкции кондилом быстро и эффективно купирует клинические симптомы, но мало эффективен для профилактики рецидивов инфекции; йодантипирин проявляет низкую активность в период клинических проявлений, но существенно снижает частоту рецидивирования инфекции; комбинированное применение генферона и йодантипирина сочетает клинические эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и предупреждает развитие рецидивов. Монотерапия генфероном или йодантипирином эффективна для профилактики манифестации папилломавирусной инфекции гениталий при бессимптомном вирусоносительстве вируса папилломы человека 6, 11 типов.

При папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, генферон существенно не влияет на иммунологический статус и концентрацию цитокинов в крови пациентов, йодантипирин стимулирует выработку а-, 6-, у- интерферонов, восстанавливает баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

Установлено, что при комбинированной терапии йодантипирином и генфероном папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, не увеличивается частота побочных эффектов, регистрируемых при монотерапии.

Практическая значимость работы.

Разработан и внедрен в клиничекую медицину алгоритм применения генферона и йодантипирина при генитапьной папилломавирусной инфекции, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, в зависимости от характера течения инфекции. При бессимптомном носительсгве вируса папилломы человека 6, 11 типов, первом клиническом эпизоде кондиломатоза эффективно раздельное применение генферона и

йодантипирина в сочетании с удалением кондилом. При рецидивирующем кондило-матозе необходимо проведение комбинированной терапии генфероном и йодантипи-рином.

Положения, выносимые на защиту.

1. При папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов, генферон после деструкции кондилом купирует клинические симптомы, но не предотвращает развития рецидивов; йодантипирин эффективен для профилактики рецидивов.

2. При папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, генферон существенно не влияет на иммунологический статус, лишь повышает в крови больных концентрацию а-интерферона; йодантипирин проявляет выраженную иммуномодулирующую активность, повышает в крови уровень а-, В-, у- интерферонов, восстанавливает баланс провоспали-тельных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (иктердейкии-Ю) цитокинов.

3. При клинических формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов (первый клинический эпизод, рецидивирующее течение кондиломатоза) необходимо применять комбинированную терапию генфероном и йодантипирином при одновременном удалении кондилом; при бессимптомном вирусоносительстве генферон и йодантипирин в одинаковой степени ускоряют элиминацию вирусов из кожи и слизистых оболочек гениталий и предупреждают манифестацию инфекции.

Реализация результатов работы. По результатам работы получен 1 патент РФ на изобретение «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногени-тальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования используются ири лечении больных на кафедрах дерматовенерологии и акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета, в клиниках Томского военно-медицинского института, медицинском объединении «Здоровье» г. Томска

Апробация работы. Материалы работы обсуждались на заседании кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (2006-2008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального

проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 260 источников (186 отечественных и 74 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 4 рисунками.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследования служили результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 124 женщин в возрасте 17-48 лет (средний возраст 25,6±1,3 года), страдающих папилломавирусной инфекцией (ПВИ) гениталий, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6, 11 типов, проходивших амбулаторное лечение в период с 2006 по 2008 гг. в научно-практическом медицинском объединении «Здоровье» г. Томска (генеральный директор - кандидат медицинских наук Т.В. Соломатина). Все пациенты были осведомлены об условиях исследования, дали добровольное согласие на участие в нем (заключение этического комитета Сибирского государственного медицинского университета № 711 от28.01.2008г.).

Поводом обращения больных за медицинской помощью были жалобы на зуд, жжение, патологические образования на половых органах, наличие у полового партнера кондилом, инфекции мочеполовых органов, смена полового партнера. В отдельных случаях ПВИ гениталий диагностировали при профилактических осмотрах и обследовании контактных лиц.

Критерии включения в исследование: наличие ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6 или 11 серогипов, кондилом размером до 1 см при клинической форме заболевания. Критерии исключения из исследования: развитие осложнений или побочных эффектов, связанных с приемом препаратов; несоблюдение режима лечения; отказ от участия в исследованиях в ходе их проведения; наличие венерических заболеваний (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз) либо хронических заболеваний внутренних органов в стадии декомпенсации; иммунотерапия в анамнезе в течение последних 6 мес.

В зависимости от характера течения заболевания пациентки были распределены на 3 группы: I (п=37) - с бессимптомным вирусоносительством (обнаружение ВПЧ в тканях при отсутствии клинических проявлений); II (п=44) - с первым клиническим эпизодом ПВИ (наличие кондилом размером до 1 см); III (п=43) - с рецидивирующим течением ПВИ (от 1 до 7 рецидивов в течение 1 года).

Поражение кожи и слизистых оболочек гениталий характеризовалось единичными и множественными очагами разрастания кондилом в области задней спайки (62%), вульвы (54%), уретры (25%), шейки матки (23%), влагалища (23%), промежности (65%) и перианалыюй области (55%). На слизистых оболочках чаще встречались остроконечные кондиломы ворсинчатой формы (55%), в виде «цветной капусты» (40%) и плоские кондиломы (10%); на коже - гребешкообразные кондиломы (48%). Кондиломатозное поражение кожи и слизистых оболочек в 62% случаев сопровождалось признаками местного воспаления.

В ходе сбора анамнеза и проведения дополнительных исследований гинекологического и урологического статуса у определенной части пациенток выявлялись воспалительные заболевания половой сферы неспецифической этиологии: подострый неспецифический (19%) либо кандидозный вульвовагинит (13%), бактериальный ва-гиноз (31%).

Каждая группа методом случайной выборки была разделена на 3 подгруппы по 12-15 человек в соответствии с принимаемыми препаратами. Больных подгруппы А лечили генфероном интравагинально (суппозитории по 500 ООО ЕД 2 раза в день ежедневно в течение 10 дней). Пациенты подгруппы Б принимали йодантипирин внутрь (таблетки по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день на протяжении 50 дней, режим применения предложен Н.В. Шперлинг и соавт. [2004]). Больные подгруппы В получали комбинированную терапию: йодантипирин внутрь (таблетки по 100 мг 2 раза в день в течение 30 дней) одновременно с генфероном в вышеуказанном режиме. Авторская схема комбинированного лечения разработана в ходе предварительных испытаний (патент РФ на изобретение №2341258 от 20.12.2008 г.). Режимы назначения генферона, солкодерма и солковагина соответствуют инструкциям по их применению.

Ггнферон (суппозитории по 250 000 ME и 500 000 ME, «Биокад», Россия) содержит рекомбинантный интерферон-а2, таурин и бензокаин (анестезин), проявляет местноанестезируюшие, гепатопротективные, антиоксидантные и противовоспалительные свойства, связанные с фармакологической активностью его ингредиентов. Таурин - условно незаменимая аминокислота, входит в состав простых пептидов или находится тканях в свободном виде; оказывает репаративное, гепатопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное действие [Pasantes-Morales Н. et al., 1984; Нефедов JI.И. и соавт., 1990]. Йодантипирин (таблетки по 100 мг, «Наука Техника Медицина», Россия) при вирусных инфекциях оказывает интерферониндуцирующее, противовоспалительное и иммуномодулируюшее действие. Как индуктор а-, й- и у-интерферонов (ИФН) ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов; повышает синтез вируснейтрализующих антител, стимулирует клеточный иммунитет, увеличивает число зрелых Г-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [Саратиков А.С. и соавт., 1975, 1996, 2000; Евс-тропов А.Н., 1992].

При клинических формах ПВИ (I и II группы больных) одновременно с назначением иммунотерапии проводили деструкцию кондилом солкодермом, солковаги-

ном или с помощью диатермокоагуляции. Солкодерм применяли в виде однократных аппликаций на кондиломы общей площадью не более 3 см2, локализованные на кожных покровах, при распространенном процессе после заживления проводили повторные аппликации. Солковагин использовали для однократных аппликаций на кондиломы общей площадью не более 0,5 см2, локализованные на слизистой оболочке половых органов, при распространенном процессе после заживления проводили повторные аппликации,

В случае выявления у пациенток воспалительных заболеваний неспецифической этиологии урогенитальной сферы перед началом интерферонотерапии проводили лечение этих заболеваний общепринятыми методами. При возникновении рецидивов заболевания проводили повторную терапию.

Критериями эффективности терапии ПВИ гениталий служили: сроки купирования и динамика выраженности симптомов заболевания; сроки и степень нормализации лабораторных показателей; частота и сроки возникновения рецидивов заболевания; длительность межрецидивного периода. Динамическое наблюдение проводили через 5, 10,40 дней, 3, 6 мес и 1 год после начала лечения.

Методы исследования. Для оценки течения ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6,11 типов, проводили наружный осмотр, детекцию тканей на наличие ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), определяли показатели клеточного и гуморального иммунитета, уровень в сыворотке крови а-, В-, у-ИФН, интерлейкинов (ИЛ) 2 и 10, фактора некроза опухолей-а (ФНО-а).

Для оценки проявлений кондиломатозного процесса до и после лечения учитывали субъективные (боль, зуд, жжение в области поражения или удаления кондилом) и объективные (распространенность кондиломатозного поражения, эритема, мокну-тие) признаки ПВИ. Выраженность клинических симптомов оценивали в баллах; тяжесть патологического процесса регистрировали по сумме баллов (табл. 1).

Таблица I

Критерии клинических проявлений папилломавирусной инфекции

гениталий, вызванной вирусом папилломы человека б, 11 типов

Симптомы Степень выраженности симптомов, балл

1 2 3

Боль, зуд, жжение в области поражения или удаления кондилом Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Количественная характеристика кондиломатозного поражения Единичные элементы До 10 элементов Более 10 элементов

Эритема Мало выраженная Умеренно выраженная Сильно выраженная

Мокнутие Мало выраженное Умеренно выраженное Сильно выраженное

Площадь высыпаний До 5 см' От 5 до 10 см' Более 10 см'

Для выявления и идентификации ВПЧ применяли метод ПЦР с использованием тест-систем «Випапол 6/11» («Литех», Россия). Для выделения ДНК из соскобов эпителиальных клеток применяли сорбентный метод с использованием набора «ДНК 2».

Функциональное состояние иммунной системы оценивали на основании количественного определения клеток лимфоцитарного ряда, субпопуляций лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов IgM, IgG. В работе использовали наборы реагентов «Микроанализ IgM», «Микроанализ IgG», («Синтэко», Россия).

Содержание в крови а- и у-ИФН определяли методом твердофазного иммуно-ферментного анализа с помощью соответствующих реагентов «Альфа-Инрферон-ИФА-Бест», «Гамма-Иинтерферон-ИФА-Бест» («Вектор Бест», Россия); концентрацию В-ИФН измеряли методом твердофазного иммуноферментного «сэндвича» [Clark R. et а!., 1981] с помощью набора реагентов «HuINF-Р» («BioSource International», США).

Содержание в крови ИЛ-2 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов «IL-2» и «IL-Ю» («BioSource International», США), содержание ФНО-а - с помощью реагентов «Альфа-ФНО-ИФА-Бест» («Вектор-Бест», Россия).

Результаты исследования обрабатывали статистически с использованием t-теста для зависимых и независимых выборок, а также непараметрических критериев: U-критерия Манна-Уитни, критерия х2 Пирсона. Достоверность различий считали значимой при р<0,05 [Славин М.Б., 1989; Сидоренко Е.В., 2002; Юнкеров В.И. и со-авт., 2002]. Для выявления взаимосвязей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (г). Вычисления проводили на персональной электронно-вычислительной машине с использованием редактора Microsoft Excel 2003. В таблицах средние величины приведены в виде Х±ш, где X - среднее значение, ш - стандартная ошибка среднего.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние генферона и йодантипнрииа на динамику клинических симптомов и течение папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов

Исследование клинических проявлений ПВИ гениталий показало, что при первом клиническом эпизоде кондиломатоза по сравнению с рецидивирующем течением ПВИ были более выражены субъективные симптомы (боль, зуд, жжение в области кондиломатозгого поражения), местная воспалительная реакция и распространенность поражения на коже и слизистых оболочках гениталий, что указывает на высокую реактивность тканей при манифестации инфекции (рис.).

Деструкция кондилом у всех пациенток вызывала болевые ощущения (3 балла) и усиливала локальную воспалительную реакцию (эритема, мокнутие) до 3 баллов. Терапия снижала выраженность указанных симптомов у женщин в обеих исследуемых группах. Наилучший результат лечения по средней сумме баллов выраженности клинических проявлений регистрировался у пациенток, принимавших генферон или комбинированную терапию генфероном с йодантипирином. К исходу 10 сут от начала лечения боль в области удаления кондилом полностью отсутствовала, местная воспа-

лительная реакция при введении генферона была минимальной, после комбинированной терапии полностью проходила.

р

мча! -ь

& 1 Й!1* щ ¡м

1п 1 ¡Г 1"*! ¡Г

Зуд Количество Эритема Мокнутие Площадь Сумма кондилом оысыпаний баллов

Симптомы

13 Периый клинический агиод ПВИ О Рецидииирующая ПВИ

Рис, Клинические особенности папипломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ6, 11 типов

Йодантипирин в аналогичный период наблюдения оказался менее эффективным. При обеих клинических формах ПВИ гениталий генферон или его комбинация с йодантипирином в среднем в 1,8 раза эффективнее сокращали период заживления мест деструкции кондилом, чем монотерапия йодантипирином. В целом, по клинической эффективности в период после удаления кондилом методы лечении были распределены в порядке убывания терапевтического эффекта: генферон + йодантипирин > генферон > йодантипирин (табл. 2).

Противорецидивный эффект терапии зависел от варианта течения ПВИ гениталий. При вирусоносительстве высокая клиническая эффективность отмечалась при всех схемах терапии. В течение 1 года после начала лечения манифестации ПВИ у пациенток не было, кроме 1 случая после лечения генфероном (табл. 3). Данные результаты свидетельствуют о необходимости терапии носителей ВПЧ с целью профилактики манифестации заболевания. При клинических формах ПВИ максимальный лечебный эффект оказывала комбинация генферона и йодантипирина, что связано с непосредственным влиянием генферона на очаг инфекции и системным действием йодантипирина как стимулятора противовирусного иммунитета. При этом эффективность терапии была меньшей по сравнению с результатами лечения в 1 группе. Лучших результатов удалось добиться у пациенток, лечившихся по комбинированной схеме, менее значимых - при введении генферона: доля пациенток с рецидивами в И и III группах после лечения генфероном в сочетании с йодантипирином бы-

ла меньше на 43% относительно значений при терапии генфероном. Комбинированная терапия оказывала сравнительно большее противорецидивное действие: в течение 1 года после начала лечения частота рецидивов у больных с первым клиническим эпизодом была в 2,8 и 1,5 раза меньше, чем после приема генферона и йо-дантипирина, при рецидивирующем кондиломатозе - снижалась в 4,1 и 1,5 раза соответственно (табл. 3).

Таблица 2

Выраженность клинических проявлений (в баллах) через 5 и 10 сут после деструкции кондилом у больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов, Х*т

Показатели Исследуемые группы

II III

А Б В А Б В

Боль в области удаления кондилом, баллы 1,2±0,1 * 1,0 1,6*0.1 -н-1,3*0,1 10 1,0 10 ** 1,0 1.6*0.1 ++ 1,3*0,1 10 1,0

Эритема, баллы 1.5*0,1 *** 1,3*0,1 ** 2.6*0.1 +++ 1,9*0,1 +++ 1.2*0.1 1,0 1,6*0,1 * 1,2*0,1 2,2*0,2 + 1,5*0,1 1.5*0.1 1,1*0,1

Мокнутие, баллы 1.7*0,1 *♦» + 1,2*0,1 ** 2,5*0.2 +-Н- 1,8*0,1 +++ 1,3*0,1 1,0 1,4*0,1 * 1,0 1,8*0,1 + 1,2*0,1 1.3*0.1 1,0

Средняя сумма баллов 4,1*0,3 3,6*0,2 6,8*0.4 +++ 5,5*0,4 +++ 3,3*0,2 3,0 3,7*0,3 *** 3,1*0,1 * 5,7*0.3 +++ 4,0*0,4 + 3.6*0.3 3,1*0,1

Средняя продолжительность периода заживления после деструктивного лечения, сут 6,9*0,3 *** 12,4*0,4 +++. 6,6*0,3 6,4±0,2 «** 12,2*0,4 +++ 6,3*0,2

Примечание: в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в подгруппе Б (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; 1-тест); + / ++ / +++ - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в подгруппе В (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Ьтест).

Уменьшение частоты рецидивов ПВИ сопровождалось удлинением ремиссии от начала лечения до первого рецидива заболевания. Максимальный клинический эффект был выражен после применения комбинированной терапии: межрецидивный период по сравнению с периодом при лечении генфероном и йодантипирином становился продолжительнее в 4,1 и 1,5 раза у больных с первым клиническим эпизодом генитального кондиломатоза, в 4,1 и 1,7 раза - при рецидивирующем течении ПВИ (табл. 3).

Лечение больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, 11 типов, снижало выраженность субъективных и объективных симптомов рецидивов заболевания, возни-

кающих после начала терапии и была наибольшей при комбинированном лечении, средней - при приеме йодантипирина, минимальной - при введении генферона.

Таблица 3

Эффективность терапии в течение 1 года папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, Х±ш

Показатели Исследуемые группы Исследуемые подгруппы

А Б В

Доля пациентов с рецидивами / манифестацией кондиломатоза после лечения, абс. / % I 1/8,3 +х - -

II 6/50,0" 3/21,4 1/7,1

III 9/69,2*" 5/35,7 4/26,6

Средняя частота рецидивов II 3,3±0,3 * """х 1,8±0,3 » 1,2±0,1

III 6,9±05 2,6±0,4 » 1,7±0,2

Средняя продолжительность ремиссии до первого рецидива после лечения, нед II 3,3±0,7 **» 8,7±1,1 13,4±1,5

III 2,5±0,5 6,0±0,5 ШШ Ю,4± 1,3

Примечание: * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в подгруппе Б (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); '/**/"*- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в подгруппе В (р<0,05 / р<0,01 /р<0,001; t-тест); + / * - достоверность различий относительно соответствующих значений в группе II / Ш (р<0,05).

Таким образом, в ранние сроки лечения клинических форм ПВИ гениталий ин-терферонотерапия купировала симптоматику кондиломатоза после деструкции кондилом и сокращала сроки заживления мест локального воздействия. Наилучший клинический эффект достигался после применения генферона или его комбинации с йодантиггирином (за счет обезболивающего эффекта бензокаина и репаративного действия таурина, входящих в состав генферона), наименьший - после лечения йоданти-пирином. Противорецидивный эффект терапии был наилучший при вирусоноси-тельстве и не зависел от принимаемого препарата. При клинических формах ПВИ эффективность терапии зависела от схемы лечения, наибольший эффект отмечался после комбинированного применения препаратов, наименьший - после приема генферона. Положительные результаты лечения йодантипирином занимали промежуточное положение.

3.2. Особенности иммунного статуса больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов, после лечения генфероном и йодантипирином

При различных вариантах течения ПВИ, вызванной ВПЧ 6, 11 типов, показатели иммунной системы имели как общие черты, так и особенности. У всех больных

регистрировалось статистически значимое снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 за счет роста в крови количества лимфоцитов CD8. Максимальное их содержание в крови (в среднем в 2,1 раза выше показателя здоровых доноров) отмечалось при первом эпизоде кондиломатоза. В крови у пациенток при бессимптомном вирусоносительстве повышалось содержание IgM в среднем в 2,3 раза; при первом клиническом эпизоде кондиломатоза возрастало содержание лимфоцитов CD3 на 44% (р<0,05), CD16 - на 67% (р<0,05), IgG - на 71% (р<0,05); при рецидивирующем течении ПВИ увеличивалось содержание IgG в 2,6 раза, IgM - на 49% (р<0,05).

Интерферонотерапия генитальной ПВИ изменяла иммунный статус пациенток. При бессимптомном вирусоносительстве генферон, йодантипирин или их комбинация были одинаково эффективны: через 40 сут от начала лечения восстанавливали в крови содержание лимфоцитов CD8 и IgM до уровня здоровых доноров. В аналогичный период исследования пациенток с первым клиническим эпизодом кондиломатоза йодантипирин и его комбинация с генфероном нормализовали иммунный статус; монотерапия генфероном была менее эффективной, так как нормализовала только уровень лимфоцитов CD3 и CD 16, при этом содержание лимфоцитов CD8 и IgG оставалось повышенным, иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 снижался, что свидетельствует о сохраняющемся дисбалансе активности иммунной системы, прогрессировании патологического процесса и вероятности развития рецидива инфекции (табл. 4).

Таблица 4

Влияние терапия на иммунный статус больных с первым эпизодом кондилома-

тоза гениталий, вызванного вирусом папилломы человека 6,11 типов, Х±та

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В

CD3, г/л 1,20±0,12 1,73±0,11 ** 1.54±0,13 1,49±0,11 1,15±0,11 ** 0,92±0,10 ш 1,21±0,10* 1,15±0,11 т

CD4, г/л 0,77±0,06 0,85±0,07 0.69±0,04 0,55±0,06 0,75±0,06 0,77±0,06 0,76±0.05 0,79±0,06

CD8, г/л 0,45±0,04 0,99±0,06 *** 0.75±0,05 **" 0,71±0,05 *т 0.47±0,05 ш 0,43±0,03 ш 0.46±0,04 m 0,48±0,04 ш

CD4/CD8 1,67±0,11 0,82±0,09 *** 0.94±0.10 ** 1,00±0,11 ** 1,52±0,10мй 1,6^0,13* 1.57±0.12#" 1,64±0,11

CD 16, г/л 0,27±0,03 0,45±0,04 * 0.34±0.05 0,29±0,03 0,23±0,03 " 0,28±0,03 0,24±0.04 * 0,25±0,04 *

IgG, мг/мл 12,45±1,24 21,3±1,22 *** 16.97±1,24 ** 12,21±1,13"" 14,34±1,26 ** 13,47±1,31 ** 13.17±1.25 12,99±1,17 ш

IgM, мг/мл 1,47±0,15 1,64±0,15 1.50±0.13 1,26±0,11 1,34±0,14 1,19±0,13 1,43±0.15 1,17±0,14

Примечание: здесь и в табл. 5 в числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес после начала лечения;* / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; I-тест);№ /т / ш / _ уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; 1-тест).

При рецидивирующем течении кондиломатоза, вызванного ВПЧ 6,11 типов, динамика и выраженность изменений иммунного статуса после лечения йодантипи-рином и его комбинацией с генфероном были одинаковыми: в крови больных через 40 сут от начала лечения снижалось до нормы содержание лимфоцитов CD8 и IgG, возникала тенденция к повышению количества лимфоцитов CD3, CD 16, CD4 и имму-норегуляторного индекса CD4/CD8, что указывает на повышение активности иммунной системы в ответ на лечение. Особенностью комбинированного применения йодантипирина и генферона было более раннее (через 40 сут от начала терапии) и выраженное по сравнению с монотерапией йодантипирином снижение в крови уровня IgG.

Иммунотерапия больных рецидивирующей формой генитального кондиломатоза генфероном была менее эффективной по сравнению с лечением пациенток подгрупп Б и В: соотношение CD4/CD8 в течение всего периода наблюдения (до 3 мес от начала лечения) оставалось достоверно ниже нормы в среднем на 29% (р<0,05), снижался уровень лимфоцитов CD 16, повышались концентрация IgM (табл. 5).

Таблица 5

Влияние терапии на иммунный статус больных с рецидивирующим течением папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папил-__ломы человека 6,11 типов, Х±т_

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В

CD3, г/л 1,20±0,12 1,26±0,10 1.12±0.10 1,02±0,11 1.77±0.15 *** 1,41±0,12 1.52±0.14 * 1,47±0,11

CD4, г/л 0,77±0,06 0,66±0,07 0.59±0.08 0,61±0,10 1.01 ±0,09"" 0,93±0,07* 0.95±0.08** 0,86±0,07

CD8, г/л 0,45±0,04 0,63±0,06 * 0,52±0,05 0,58±0,05 0.60±0.05 0,53±0,07 0.59±0.05 0,55±0,08

CD4/CD8 1,67±0,11 0,99±0,7 1.13±0.11* 1,18±0,И* 1.60±0.11* 1,75±0,10 1.58±0.П" 1,55±0,10*

CD 16, г/л 0,27±0,03 0,19±0,03 0,17±0,02* 0,15±0,02** 0.33±0.03* 0,35±0,03* 0.31 ±0.03* 0,24±0,03

IgG, мг/мл 12,45±1,24 32,91±1,24 #*» 23,21±1.30 ***### 15,16±1,52 ##« 23.24±1.88 ***ш 17,72±1,47 tmtt 18,34±1,29 »»«•я 15,51±1,28 Htitt

IgM, мг/мл 1,47±0,15 2,19±0,18 ** 3,10±0.39**** 2,38±0,28*** 1,85±0,24 1,79±0,21 1.57±0.22 1,66±0,13

Таким образом, при ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, 11 типов, более эффективным было лечение йодантипирином либо его комбинацией с генфероном, что проявлялось восстановлением иммунного статуса независимо от формы течения инфекции. Генферон проявлял высокую иммуномодулирующую активность только при

бессимптомном вирусоносительстве. При клинически выраженных формах инфекции (впервые выявленный и рецидивирующий кондиломатоз) эффективность генферона была значительно ниже.

3.3. Изменение цитокннового статуса больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов, после лечения генфероном и йодантипирином

Цитокины выполняют важную роль в противовирусном ответе организма: участвуют в прямых неспецифических реакциях противовирусной защиты, выступают в качестве регуляторов межклеточных взаимодействий в процессе формирования специфического иммунного ответа [Ершов Ф.И. и соавт., 2005].

В ходе динамического наблюдения за пациентками с ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, 11 типов, нами было исследовано содержание ряда цитокинов, играющих ключевую роль в противовирусной защите организма В результате было установлено, что при бессимптомном вирусовыделении содержание в крови а-, й- и у-ИФН такое же, как у здоровых доноров, содержание ИЛ-2 и ИЛ-10 повышалось в 2,7 и 2,4 раза соответственно. У пациенток с первым клиническим эпизодом ПВИ уровень а-, В- и у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а в крови был соответственно в 4,6; 5,6; 5,7 и 1,5 раза выше, концентрация ИЛ-10 - в 2,2 раза ниже, чем у здоровых доноров. При рецидивирующем течении кондиломатоза изменения цитокинового статуса отличались противоположной направленностью: содержание в крови а-, В-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а были ниже соответствующих показателей здоровых доноров в среднем в 1,5; 2,8; 9,5; 3 и 2,8 раза при одновременном повышении содержания ИЛ-10 в 3,8 раза. Выявленные изменения свидетельствуют об активации цитокинового звена иммунитета при бессимптомном вирусоносительстве и впервые возникшем заболевании и угнетении цитокиногенеза при рецидивирующей форме инфекции.

Лечение больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, 11 типов, изменяло соотношение цитокинов в крови. Результаты интерферонотерапии варьировали при разных клинических формах ПВИ. Через 40 сут после начала наблюдения в крови пациенток с бессимптомным вирусоносительством, лечившихся генфероном, в 4 раза повышался уровень а-ИФН (73,2±4,6 пг/мл при 17,7±1,7 пг/мл до лечения, р<0,001), на 29%- концентрация у-ИФН (21,2±1,3 пг/мл при 16,4±1,2 пг/мл до лечения, р<0,05), на 60% снижалось содержание В-ИФН (0,9±0,1 пг/мл при 2,2±0,3 пг/мл до лечения, р<0,01), на 70% - ИЛ-2 (19,5±1,1 пг/мл при 33,1±3,9 пг/мл до лечения, р<0,001), на 53%- ИЛ-10 (9,5±1,4 пг/мл при 16,1±2,1 пг/мл до лечения, р<0,001). Через 3 мес от начала лечения уровень а-ИФН уменьшался и достигал среднестатистической нормы, возникала положительная динамика уровней В-ИФН, ИЛ-2 и отрицательная - концентрации у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а. Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10 существенно не изменялось.

Прием йодантипирина женщинами с бессимптомным носительством ВПЧ 6, 11 типов повышал в крови уровень В-ИФН (6,5±1,0 пг/мл, р<0,01), снижал концентрацию ИЛ-2 (11,5±1,4 пг/мл, р<0,001), ИЛ-10 (3,3±0,6 пг/мл, р<0,001), ФНО-а (6,3±0,7 пг/мл, р<0,001). Эффект терапии был продолжительным, так что выявленные изменения сохранялись и через 3 мес после начала лечения.

При комбинированной терапии йодантипирином и генфероном бессимптомной формы ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, 11 типов, регистрировались такие же сдвиги цитокинового статуса, как при раздельном приеме препаратов. При этом повышался уровень всех изученных провоспалительных цитокинов и снижался уровень ИЛ-10 (5,2±0,6, р<0,001), значительно возрастал уровень а-ИФН (68,7±3,8, р<0,001) и В-ИФН (8,3±0,4, р<0,001), что можно расценить как суммирование фармакологических эффектов генферона и йодантипирина

У больных с первым клиническим эпизодом кондиломатоза гениталий через 40 сут после лечения генфероном отмечались разнонаправленные изменения содержания цитокинов в крови: на фоне сохранения исходно высокого уровня а-ИФН и ИЛ-2, выявленного до начала лечения, снижался уровень В-, у-ИФН, повышалась концентрация ИЛ-10 и ФНО-а. В эти же сроки исследования особенностью действия йодантипирина у пациенток с аналогичной формой ПВИ явилось изменение в сторону нормы содержания а- и у-ИФН, повышение уровня ИЛ-10, снижение ниже нормы количества ФНО-а при стабильно высокой концентрации ИЛ-2. Через 3 мес от начала приема йодантипирина определялись признаки нормализации содержания цитокинов в крови пациенток: уровень у-ИФН и ФНО-а приближался к показателям здоровых доноров, остальные параметры сохранялись статистически значимо измененными (табл. 6).

Уровень цитокинов в крови больных с впервые выявленной ПВИ гениталий под влиянием комбинированной терапии восстанавливался в большей степени, чем при монотерапии йодантипирином и генфероном. Через 40 сут от начала лечения в крови пациенток повышался уровень а-, В-, у-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10, снижалась концентрация ФНО-а. Через 3 мес после начала терапии характер цитокинограмм указывал на восстановление уровня у-ИФН, ИЛ-10, ФНО-а. Сохранялось повышенное содержание а- и В-ИФН - провоспалительных цитокинов неспецифического противовирусного ответа (табл. 6).

При рецидивирующей форме ПВИ гениталий, характерной особенностью которой была наиболее выраженная (по сравнению с остальными формами течения инфекции) дисцитокинемия с преобладанием противовоспалительного ИЛ-10, лучший терапевтический эффект достигался после применения комбинированной терапии. У больных через 40 сут от начала лечения в крови повышалась концентрация провоспалительных цитокинов - а-, В-, у-ИФН, ИЛ-2, ФНО-а, снижалась концентрация ИЛ-10. Исследование через 3 мес от начала наблюдения свидетельствовали о сохраняющихся эффектах терапии (табл. 7).

Таблица 6

Влияние терапии на уровень цитокинов в крови больных с первым эпизодом папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом

папилломы человека 6,11 типов, Х±щ

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В

а-ИФН, пг/мл 14,9±1,0 71,5±5,6 *»* 76,5±6,1 *** 26,6±1,5 **»« 22,5±1,7 26,4±2,0 74.5±4.3 ♦ ** 20,1±1,4 t*m

ß-ИФН, пг/мл 3,1 ±0,6 18,4±1,5 *** 3,9±0,5 ШШ 1,0±0.1 85.4±6,8 10,3±0,9 81.0±5,8 11,2±0,9 ******

у-ИФН, пг/мл 18,1±1,3 92,3±7,0 *»* 11,6±1,1 9,5±1.0 ***** 27,8±2,0 18,0±1,5 25.2±1.9 19,1±1,6 ШШ

ИЛ-2, пг/мл 12,Ш,4 21,6±1,6 *** 22,9±1,8 *** 14,7±1,4 ш» 24,6±2.3 23,5±2,1 *** 26,9*2,4 »** 19,2±1,6 *

ИЛ-10, пг/мл 7,1±1,0 3,0±0,4 * 30>u£ix 13,7±1,3 15,7±1,2 4,9±0,6 16,4±1,7 6,7±1,1

ФНО-а, пг/мл 16,4±1,9 24,9±2,5 * 43,4±3,1 ****** 44,6±3,1 ****** 6,2±0,7 12,9±1,8 12,3±1,0 ### 15,9±1,9

Примечание: здесь и в табл. 7 в числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес после начала лечения; */**/***- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; I-

и ММ , МММ 1

тест); / / / - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; ¡-тест).

Динамика содержания цитокинов в крови пациенток с рецидивирующим кон-диломатозом после лечения йодантипирином была сходной с результатами комбинированной терапии. Через 40 сут после начала приема этого индуктора ИФН в крови повышался уровень а-ИФН в 2,6 раза, В-ИФН - в 87,6 раза, у-ИФН - в 9 раз, ИЛ-2 - в 3,3 раза, ФНО-а- в 6,5 раза; уровень ИЛ-10 снижался в 2,3 раза относительно показателей до лечения (табл. 7).

Генферон меньше по сравнению с йодантипирином и комбинированным лечением влиял на уровень цитокинов в крови больных рецидивирующим кондиломато-зом, вызванным ВГ1Ч 6, 11 типов. Этот препарат ИФН повышал в 6,5 раз уровень а-ИФН, в 4,2 раза - уровень ФНО-а, но в последующем их содержание снижалось до исходных значений; уровень у-ИФН повышался, но не достигал уровня, типичного

для здоровых доноров; содержание ИЛ-2 не изменялось, ИЛ-10 - оставалось выше нормы (табл, 7).

Таблица 7

Влияние терапии на уровень цитокинов в крови больных с рецидивирующим

течением папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной _ вирусом папилломы человека 6,11 типов, Х±ш_

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В

а-ИФН, пг/мл 14,9±1,0 10,3±0,9 ** 68,7±5,7 ****** 13,3±1,2 25.9±2,1 ****** 23,4±1,7 ***** 29,3±2 1 ****** 19,8±1,4

В-ИФН, пг/мл 3,1 ±0,6 1,1±0,3 ♦ « 0,4±0,1 *** 0,6±0,1 88,5±7,8 31,4±3.5 ****** 83,2±6,9 ****** 24,3±3,1 ******

у-ИФН, пг/мл 18,1±1,3 1,9±0,3 *** 8,1 ±0,8 ****** 3,1±0,6 *** 18,4±1.6 29,5±2,0 ****** 18,1±1,3 31,4±2 5 ******

ИЛ-2, пг/мл 12,1±1,4 4,1 ±0,8 **» 4,5±0,5 *** 2,1 ±0,3 **** 14.9±1.5 22,4±1.6 16,8±1.7 22,7±1 5

ИЛ-10, пг/мл 7,1±1,0 26,9±3,4 *** 19.6±2.3 15,4±2,2 13,1±1,5 **** 7,3±1,2 11,2±1,3 6,4±1,0

ФНО-а, пг/мл 16,4±1,9 5,9±1,1 *** 24,5±1,9 19,<Й1,4 36,9±2 5 ****** 6,3±1,2 29.2±20 11,9±1,5 м

Таким образом, лечение больных ПВИ гениталий, вызванной ВГТЧ 6, 11 типов, препаратом ИФН генфероном и индуктором ИФН йодантипирином изменяло нарушенное соотношение цитокинов в крови больных, что способствовало нормализации функционирования системы противовирусной защиты и предупреждало рецидивы заболевания. Эффекты препаратов зависели от варианта течения ПВИ. При бессимптомном вирусоносительстве, для которого характерна минимальная диспропорция содержания цитокинов в крови, все препараты нормализовали статус цитокинов. При более выраженных нарушениях в системе цитокинов, свойственных клиническим формам ПВИ, особенно рецидивирующему течению, генферон оказался менее эффективным по сравнению с йодантипирином. Комбинированная терапия йодантипирином и генфероном сочетала эффекты обоих лекарственных средств и способствовала восстановлению содержания цитокинов в крови.

3.4. Влияние интерферонотерапии на элиминацию вируса папилломы человека 6,11 типов из пораженных тканей

Результаты ПЦР-диагностики свидетельствовали об ускорении элиминации ВГГЧ 6, 11 типов из кожи и слизистой оболочки гениталий под влиянием интерферонотерапии. Эффекты лечения различались в зависимости от принимаемых препаратов и формы течения ПВИ (табл. 8).

Таблица 8

ВПЧ-нозитивные результаты полимеразной цепной реакции после лечения пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий,

вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов

Сроки исследования Исследуемые группы

I II III

А Б В А Б В А Б В

40 сут 4/33,3 + 3/25,0 + 1 /7,8 9 / 60,0 X 5/35,7 2/13,3 11 /78,6 X 8/57,1 X 4 / 26,6

3 мес 2/16,6 * + 2/16,6 1 /7,8 8 / 53,3 # 3/21,4 1/6,7 10/71,4 # X 4/28,7 2/13,3

6 мес 2/16,6 + - - 5/33,3 + ! /7,! - 10/71,4 # X 3/21,4 1 /6,7

Примечание: */+/#/* - достоверность различий относительно соответствующих значений в группе II / III / подгруппе Б / В (р<0,05, х1 критерий Пирсона); в числителе -количество ВПЧ-позитивных пациентов в подгруппе, в знаменателе - процент ВПЧ-позитивных пациентов от общей численности подгруппы.

Через 40 сут после начала наблюдения при бессимптомном вирусоносительстве доля ВПЧ-позитивных результатов ПЦР снижалась и не зависела от принимаемого препарата.

При первом клиническом эпизоде и рецидивирующем течении инфекции виру-сэлиминирующая активность генферона и йодантипирина снижалась, комбинированная терапия была одинаково эффективна при всех формах ПВИ. Через 6 мес от начала лечения вирусэлиминирующее действие генферона проявлялось в меньшей степени по сравнению с эффектами йодантипирина и комбинации препаратов, особенно при рецидивирующем течении.

Таким образом, особенности элиминации возбудителя ПВИ из исследованных тканей гениталыюго тракта обусловлены вариантами течения инфекции и примененной терапии. Существенная вирусэлиминирующая эффективность всех вариантов лечения регистрировалась при бессимптомном вирусоносительстве. При первом клиническом эпизоде и рецидивирующем течении кондиломатоза элиминацию ВПЧ вызывали только йодантипирин либо его комбинация с генфероном. Наиболее раннее ви-

русэлиминирующее действие при всех формах ПВИ гениталий оказывала комбинированная терапия.

3.5. Побочные эффекты интерферонотерапни папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов

Учитывая возможное развитие побочных эффектов интерферонотерапии, связанных с иммуномодулирующей активностью примененных в исследовании препаратов, нами выявлялись нежелательные эффекты лечения пациенток с ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6,11 типов. Во время контрольных визитов особое внимание обращали как на появившиеся в период лечения симптомы, обусловленные действием лекарственных средств (головокружение, слабость, повышение температуры тела, озноб), так и связанные с особенностями лекарственной формы (изжога, боль в эпигастрии, тошнота). Установлено, что при лечении частота возникновения нежелательных эффектов отмечалась в 7-20% случаев. При комбинированной терапии число побочных эффектов не превышало их количество, установленное при монотерапии. Применение генферона согласно рекомендованной инструкцией по применению схеме и йодантипирина в авторском режиме (согласно патенту на изобретение) не вызывало опасных и новых (кроме определенных инструкциями) нежелательных эффектов, что свидетельствует о безвредности и хорошей переносимости терапии генфероном и йоданти-пирином, а также комбинацией препаратов при ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6,11 типов.

3.6. Тактика применения генферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов

Результаты исследования свидетельствуют об особенностях клинико-иммунологических эффектов генферона и йодантипирина при ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, 11 типов. Лечебные свойства генферона выражены в период клинических проявлений инфекции за счет действия его компонентов: а-ИФН, антиоксидантов и местного анестетика. Действие йодантипирина направлено на модуляцию механизмов противовирусного ответа организма и проявляется в отдаленные сроки после лечения снижением частоты рецидивов. Лечение больных ПВИ по комбинированной схеме суммировало эффекты препаратов без усиления выявленных ранее побочных явлений. Это позволило рекомендовать комбинированное лечение при клинических формах ПВИ гениталий, а также при резистентных случаях инфекции.

При различных вариантах течения генитальной ПВИ (бессимптомное вирусо-носительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) нами разработан алгоритм применения препаратов ИФН и индукторов ИФН, основанный на клинико-иммунологической оценке заболевания. Данный алгоритм позволяет проводить коррекцию лечебных мероприятий в случае неэффективности первоначально примененных режимов.

Бессимптомное вирусоносительство ВПЧ. Отсутствие клинических проявлений и признаков иммунодефицита при ВПЧ-положитсльных результатах ПЦР (как правило, такие пациенты выявляются при обследовании лиц, находившихся в контакте с больными генитальным кондиломатозом) свидетельствует о транзиторном носительстве или начальной фазе развития ПВИ. Это, с одной стороны, позволяет прогнозировать самоизлечение, с другой, - не исключает развития клинической формы ПВИ в случаях воздействия провоцирующих факторов, снижающих иммунорезистентность (переохлаждение, стресс, менструация, курение и т.д.). В данном случае показано профилактическое назначение индукторов ИФН в качестве превентивной противовирусной терапии.

Первый клинический эпизод ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6, ¡1 типов. Данную форму ПВИ гениталий следует рассматривать как результат прогрессирования бессимптомного вирусоносительства и дисбаланса в системе «вирус-антивирусная защита организма» с развитием иммунодефицита при наличии резерва иммунитета. Рациональной тактикой ведения пациентов являются адекватное (в зависимости от размеров и локализации кондилом, наличия противопоказаний) деструктивное лечение после санации очагов воспаления; назначение генферона по общепринятой схеме; общеукрепляющая терапия (витамины, шггиоксиданты). Отсутствие улучшения иммунного и интерферонового статуса, либо тенденция к снижению содержания в крови лимфоцитов СО 16 и у-ИФН при ВПЧ-позитивных результатах ПЦР в течение первых 1,5-2 мес после начала лечения свидетельствуют о неэффективности лечения и высокой вероятности перехода в рецидивирующую форму. Коррекция заключается в назначении йодантипирина по предложенной в данной работе схеме на фоне курсового местного лечения генфероном.

Рецидивирующая ПВИ гениталий, вызванная ВПЧ 6, 11 типов. Данную форму ПВИ гениталий следует рассматривать как результат прогрессирования инфекции у больных с нарушением противовирусного иммунитета. Лечение рецидивирующей формы генитального кондиломатоза должно быть продолжительным и комплексным. Тактика ведения пациентов включает адекватную деструкцию кондилом; применение генферона с одновременным назначением йодантипирина. Отсутствие эффективности терапии в течение 3 мес (продолжающиеся рецидивы, отсутствие восстановления иммунного и интерферонового статуса) является показанием к смене терапии.

Для оценки эффективности терапии каждые 1,5-2 мес целесообразно исследовать иммунный и цитокиновый статус пациентов, проводить ПЦР-диалгастику для обнаружения в тканях ВПЧ. Всех пациентов необходимо убедить использовать барьерную ко1ггра-

цепцию, избегать провоцирующих факторов, исключить беспорядочные половые связи.

*****

Таким образом, интерферонотерапия больных ПВИ гениталий, вызванная ВПЧ 6, 11 типов, должна учитывать клинико-иммунологические особенности заболевания, определяющие характер его течения (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод и рецидивируюдщий кондиломатоз). Так, генферон эффективен при бессимптомной форме ПВИ; йодантипирин - при клинических формах, особенно при первом клиническом эпизоде кондиломатоза; комбинированная терапия проявляет наибольшую эффективность при всех вариантах течения ПВИ, в том числе, при рецидивирующем кондиломаггозе.

В ходе выполнения работы определена роль местной терапии после деструкции кондилом, установлена позитивная роль генферона в купировании симптомов заболевания. Йодантипирин проявляет выраженные иммуномодулирующие свойства, что при комбинированной терапии с генфероном позволяет достичь эффективности лечения при различных вариантах течения инфекции в 73-92% случаев. В основе эффективности терапии йодантипирином лежит способность устранять дизрегуляцию иммунной системы. Выраженность этого действия зависит от варианта, течения инфекции. Оно минимально при бессимптомном вирусоносительстве, наибольшее - при рецидивирующем течении.

В результате исследования показана позитивная роль превентивной терапии носительства ВПЧ в целях профилактики манифестации инфекции и рецидивирова-ния. Препараты не вызывают нежелательных побочных эффектов при раздельном или комбинированном применении.

Результаты исследования клинической эффективности генферона и йодантипи-рина свидетельствуют о перспективе их широкого применения при ПВИ, вызванной ВПЧ 6, 11 типов.

ВЫВОДЫ

1. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека 6,11 типов препарат интерферона генферон и индуктор интерферона йодантипирин проявляют высокую клиническую эффективность: ускоряют элиминацию вируса из пораженных тканей, предупреждают манифестацию инфекции.

2. При клинических формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, генферон быстро и эффективно купирует клинические симптомы после удаления кондилом, но не предотвращает развития рецидивов инфекции; йодантипирин обладает маловыраженным эффектом в период клинических проявлений после деструкции кондилом, но высоко эффективен для профилактики рецидивов.

3. Папилломавирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6, 11 типов, характеризуется нарушениями иммунного статуса и изменениями содержания цитокинов в крови в зависимости от формы течения инфекции: при бессимптомном вирусоносительстве снижается иммунорегуляторный индекс, повышается уровень интерлейкинов-2, -10; при первом клиническом эпизоде увеличивается количество лимфоцитов СЭ16, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, а-, В-, у-интерферонов; при рецидивирующей форме уменьшается содержание а-, В-, у-интерферонов, интерлейкина-2, возрастает количество интерлейкина-10.

4. Противорецидивные свойства генферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, зависят от влияния препаратов на иммунный статус и уровень цитокинов в крови. Генферон несущественно влияет на иммунный статус больных, повышает в крови уровень а-интерферона. Йодантипирин проявляет выраженную иммуномодулирующую активность, стимулирует продукцию а-, 6-, у- интерферонов, восстанавливает баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

5. Рациональная тактика применения генферона и йодантипирина при папилло-мавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, заключается в дифференцированном назначении в зависимости от варианта течения инфекции и характера нарушений иммунитета и продукции цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При определении тактики применения генферона и йодантипирина при папил-ломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, следует учитывать форму течения инфекции (бесимптомное вирусоноситель-ство, первый клинический эпизод, рецидивирующее течение кондиломатоза), а также выраженность нарушений иммунологического и цитокинового статуса пациентов. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека 6, 11 типов эффективно раздельное применение генферона или йодантипирина. При первом клиническом эпизоде показано удаление кондилом и назначение генферона; в случае отсутствия положительной динамики иммунного статуса и содержания цитокинов в крови через 1,52 мес после начала лечения целесообразно дополнительное назначение йодантипирина. При рецидивирующем кондиломатозе необходима комбинированная терапия генфе-роном и йодантипирином при одновременном удалении кондилом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комплексная терапия остроконечных кондилом у женщин с бактериальным ваги-нозом // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. 2007. № 1. С. 81-83 (соавт. Шперлинг Н.В., Богданова Е.С., Эн-гель Е.Э.).

2. Комплексная иммунотерапия папилломавирусной инфекции // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 16-20 апреля 2007 г. - Москва, 2007. С. 600 (соавт. Шперлинг Н^В., Энгель Е.Э., Дик-ке Г.Б., Воробьев Ю.О.).

3. Иммунная терапия рецидивирующего остроконечного кондиломатоза гениталий / Материалы региональной конференции «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров», вып. X. Томск, 2007. С. 174-175 (соавт. Шперлинг Н.В., Энгель Е.Э., Дик-кеГ.Б., Воробьев Ю. О.).

4. Оптимизация тактики ведения женщин с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. 2008. № 2. С. 41-43 (соавт. Шперлинг Н.В., Дикке Г.Б., БашлыковаИ.А., Воробьев Ю.О., Арсеньев A.A., Энгель Е.Э.).

5. Опыт применения генферона и йодантипирина в лечении рецидивирующих остроконечных кондилом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 1. С. 56-57 (соавт. Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Энгель Е.Э.).

6. Особенности применения индукторов интерферона у больных остроконечным кондиломатозом аногенитальной области // Казанский медицинский журнал. 2008. Т. 89, № 6. С. 811-814 (соавт. Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А.).

7. Особенности терапии остроконечных кондилом / Материалы III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования», г. Москва, 13-15 мая 2008 г. - Москва, 2008 // Успехи современного естествознания. 2008. № 5. С. 157 (соавт. Шперлинг Н.В., Энгель Е.Э., Шперлинг И.А.).

8. Препараты выбора для лечения аногенитальных кондилом. / Материалы III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования», г. Москва, 13-15 мая 2008 г. - Москва, 2008 // Успехи современного естествознания. 2008. № 5. С. 157-158 (соавт. Шперлинг Н.В., Энгель Е.Э., Шперлинг И.А.).

9. Лечение остроконечных кондилом препаратами интерферона и индукторами интерферона. / Материалы XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика». 13-14 марта 2008 г. Новосибирск. - Новосибирск, 2008 // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2008. № 9. С. 133 (соавт. Шперлинг Н.В., Шперлинг И.А., Энгель Е.Э.).

10. Терапия генитального остроконечного кондиломатоза // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 22-23 мая 2008 г. -Томск, 2008. С. 21-22 (соавт. Руденко М.А., Безменова М.А., Шперлинг Н.В.).

11. Влияние йодантипирина на цитокиновый статус больных генитальной папилло-мавирусной инфекцией / Материалы Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения», г. Санкт-Петербург, 3-4 декабря 2008 г. - Санкт-Петербург, 2008. С.35-36 (соавт. Шперлинг Н.В., Энгель Е.Э., Зуев A.B., Венгеровский А.И.).

12. Йодантипирин в лечении папилломавирусной инфекции // Клиническая дерматология и венерология. 2009. № 1. С. 49-53 (соавт. Шперлинг Н.В., Зуев A.B., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А., Худолей В.Н.).

ПАТЕНТ

Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации // Патент РФ на изобретение №2341258, 20.12.2008 г. (соавт. Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А., Энгель Е.Э.).

Список сокращений

CD16 - дифференцировочный антиген зрелых Т-натуральных киллеров

CD3 - дифференцировочный антиген зрелых Т-лимфоцитов

CD4 - дифференцировочный антиген зрелых Т-хелперов

CD4/CD8 - иммунорегуляторный индекс

CÜ8 - дифференцировочный антиген зрелых Т-супрессоров

Ig - иммуноглобулин

ВПЧ - вирус папилломы человека

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ФНО-а - фактор некроза опухолей-а

Тираж 130. Заказ № 286. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Актуальность проблемы. Проблема папилломавирусной инфекции человека в последние годы приобрела особую значимость, что обусловлено высокой контагиозностью, широкой распространенностью и онкогенным потенциалом ее возбудителя - вируса папилломы человека [Скрипкин Ю.К. и соавт., 1998; Александрова Ю.Н. и соавт., 2000; Jenkins D., 2001; Новик В.И., 2002]. Число инфицированных людей в мире за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз, в России регистрируется 34 случая папиллома-вирусной инфекции на 100 000 населения. Папилломавирусной инфекции подвержены люди всех возрастных групп, но пик заболеваемости приходится на репродуктивный период, что представляет серьезную медико-социальную проблему [Скрипкин Ю.К. и соавт., 1998; Адаскевич В.П. и соавт., 2003; Кулаков В.И., 2003; Исаков В.А. и соавт., 2007]

В общей структуре заболеваемости папилломавирусной инфекцией большую долю занимают поражения генитальной области. Папилломавирус-ные инфекции гениталий вызывает вирус папилломы человека низкоонко-генных (6, 11, 44, 53) и высокоонкогенных (16, 18, 31,33) типов. Инфицирование сопровождается иммунодефицитом, снижает противовирусную защиту, что способствует персистенции возбудителя и рецидиву заболевания [Du-puy С. et al., 1997; Дубенский В.В. и соавт., 2003; Роговская С.И., 2003]. В связи с этим в настоящее время оптимальной тактикой лечения папилломавирусной инфекции считается иммунокорригирующая терапия, направленная на активацию механизмов противовирусного иммунитета, в котором важнейшую роль играет система интерферона. Интерфероны участвуют в реакциях неспецифического противовирусного ответа и регулируют опосредованные лимфоцитами специфические механизмы, направленные на элиминацию вирусов [Arany I. et al., 1998; Ермоленко Д.К. и соавт., 2003; Дмитриев Г.А. и соавт., 2006; Бурместер Г.Р. и соавт., 2007; Исаков В.А., Ермоленко Д.К. и др., 2007].

Широкий спектр действия интерферонов, лежащий в основе их противовирусного, иммуномодулирующего и антипролиферативного эффектов, обосновал применение препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий [Сухих Г.Т. и соавт., 2000; Уд-жуху В.Ю. и соавт., 2005]. Это позволило существенно повысить эффективность лечения, но не решило проблему рецидивирования, что связано со сложным иммунопатогенезом, трудностью своевременной диагностики ранних стадий папилломавирусной инфекции, отсутствием общепринятых подходов к интерферонотерапии и критериев ее эффективности. Кроме того, фармакологические свойства препаратов интерферона и индукторов интерферона при различных формах папилломавирусной инфекции гениталий изучены недостаточно. Это диктует необходимость расширения знаний об особенностях лечебного действия данных групп препаратов с целью разработки патогенетически обоснованных подходов к их применению.

Цель исследования. Изучить особенности действия и обосновать тактику применения препарата интерферона генферона и индуктора интерферона йодантипирина при различных формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность генферона, йодантипирина и их комбинации при различных формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов.

2. Выявить особенности изменений иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных с различными вариантами течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, до и после лечения генфероном, йодантипирином и их комбинацией.

3. Разработать тактику применения генферона и йодантипирина при различных вариантах течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов.

Научная новизна.

С использованием современных методов исследования проведена сравнительная оценка клинической эффективности препарата интерферона (ген-ферон) и индуктора интерферона (йодантипирин) и их комбинации при различных вариантах течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов. Показано, что при клинически выраженных формах папилломавирусной инфекции гениталий (первый эпизод, рецидивирующее течение кондиломатоза) генферон после деструкции кондилом быстро и эффективно купирует клинические симптомы, но мало эффективен для профилактики рецидивов инфекции; йодантипирин проявляет низкую активность в период клинических проявлений, но существенно снижает частоту рецидивирования инфекции; комбинированное применение генферона и йодантипирина сочетает клинические эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и предупреждает развитие рецидивов. Монотерапия генфероном или йодантипирином эффективна для профилактики манифестации папилломавирусной инфекции гениталий при бессимптомном вирусоносительстве вируса папилломы человека 6, 11 типов.

При папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов, генферон существенно не влияет на иммунологический статус и концентрацию цитокинов в крови пациентов, йодантипирин стимулирует выработку а-, В-, у- интерферонов, восстанавливает баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

Установлено, что при комбинированной терапии йодантипирином и генфероном папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, не увеличивается частота побочных эффектов, регистрируемых при монотерапии.

Практическая значимость работы.

Разработан и внедрен в клиничекую медицину алгоритм применения генферона и йодантипирина при генитальной папилломавирусной инфекции, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, в зависимости от характера течения инфекции. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека 6, 11 типов, первом клиническом эпизоде кондиломатоза эффективно раздельное применение генферона и йодантипирина в сочетании с удалением кондилом. При рецидивирующем кондиломатозе необходимо проведение комбинированной терапии генфероном и йодантипирином.

Положения, выносимые на защиту.

1. При папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6,11 типов, генферон после деструкции кондилом купирует клинические симптомы, но не предотвращает развития рецидивов; йо-дантипирин эффективен для профилактики рецидивов.

2. При папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, генферон существенно не влияет на иммунологический статус, лишь повышает в крови больных концентрацию а-интерферона; йодантипирин проявляет выраженную иммуномодулирующую активность, повышает в крови уровень а-, В-, у- интерферонов, восстанавливает баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

3. При клинических формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов (первый клинический эпизод, рецидивирующее течение кондиломатоза) необходимо применять комбинированную терапию генфероном и йодантипирином при одновременном удалении кондилом; при бессимптомном вирусоносительстве генферон и йодантипирин в одинаковой степени ускоряют элиминацию вирусов из кожи и слизистых оболочек гениталий и предупреждают манифестацию инфекции.

Реализация результатов работы. По результатам работы получен 1 патент РФ на изобретение «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования используются при лечении больных на кафедрах дерматовенерологии и акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета, в клиниках Томского военно-медицинского института, медицинском объединении «Здоровье» г. Томска.

Апробация работы. Материалы работы обсуждались на заседании кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (2006-2008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 260 источников (186 отечественных и 74 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 4 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека 6,11 типов препарат интерферона генферон и индуктор интерферона йодантипирин проявляют высокую клиническую эффективность: ускоряют элиминацию вируса из пораженных тканей, предупреждают манифестацию инфекции.

2. При клинических формах папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, генферон быстро и эффективно купирует клинические симптомы после удаления кондилом, но не предотвращает развития рецидивов инфекции; йодантипирин обладает мало-выраженным эффектом в период клинических проявлений после деструкции кондилом, но высоко эффективен для профилактики рецидивов.

3. Папилломавирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6, 11 типов, характеризуется нарушениями иммунного статуса и изменениями содержания цитокинов в крови в зависимости от формы течения инфекции: при бессимптомном вирусоносительстве снижается иммуно-регуляторный индекс, повышается уровень интерлейкинов-2, -10; при первом клиническом эпизоде увеличивается количество лимфоцитов СБ16, интер-лейкина-2, фактора некроза опухолей-а, а-, 13-, у-интерферонов; при рецидивирующей форме уменьшается содержание а-, В-, у-интерферонов, интер-лейкина-2, возрастает количество интерлейкина-10.

4. Противорецидивные свойства генферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, зависят от влияния препаратов на иммунный статус и уровень цитокинов в крови. Генферон несущественно влияет на иммунный статус больных, повышает в крови уровень а-интерферона. Йодантипирин проявляет выраженную иммуномодулирующую активность, стимулирует продукцию а-, В-, у- интерферонов, восстанавливает баланс провоспалительных (интер-лейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлей-кин-10) цитокинов.

5. Рациональная тактика применения генферона и йодантипирина при па-пилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, заключается в дифференцированном назначении в зависимости от варианта течения инфекции и характера нарушений иммунитета и продукции цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При определении тактики применения генферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6, 11 типов, следует учитывать форму течения инфекции (бесим-птомное вирусоносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующее течение кондиломатоза), а также выраженность нарушений иммунологического и цитокинового статуса пациентов. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека 6, 11 типов эффективно раздельное применение генферона или йодантипирина. При первом клиническом эпизоде показано удаление кондилом и назначение генферона; в случае отсутствия положительной динамики иммунного статуса и содержания цитокинов в крови через 1,5-2 мес после начала лечения целесообразно дополнительное назначение йодантипирина. При рецидивирующем кондиломатозе необходима комбинированная терапия генфероном и йодантипирином при одновременном удалении кондилом.