Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах урогенитальных инфекций

□□3468531

На правах рукописи

ШПЕРЛИНГ НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА И ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2009

0 /'. Г: Р 20БЗ

003468531

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

доктор медицинских наук, профессор

Венгеровский Александр Исаакович Зуев Андрей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна Грек Олег Рувимович Халдин Алексей Анатольевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « — 2009 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии СО РАМН Автореферат разослан

" ¿Ь^/^яЛ^ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, #

доктор биологических наук Амосова E.H.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями продолжает увеличиваться во всем мире и представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных урогенитальных инфекций, из них наиболее частыми являются папилломавирусная инфекция (генитальный кондилома-тоз) и герпесвирусная инфекция гениталий (генитальный герпес, простой герпес гениталий). Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят ущерб личности больных, снижают эмоциональную и физическую активность, нарушают социальную адаптацию и репродуктивную функцию [Молочков В.А. и со-авт., 2004; Исаков В.А. и соавт, 2006; Патяшина М.А., 2007; Chen E.Y. et al., 2007].

При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий ухудшается течение беременности, возникают патология плода и новорожденного ребенка, дис-пластические изменения в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. Доказана прямая связь папилломавирусной инфекции и рака шейки матки, вульвы и влагалища. Герпесвирусная инфекция совместно с вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом, хламидиями и микоплазмами инициирует рак шейки матки и рак предстательной железы [Дмитриев Г.А. и соавт., 2007; Патяшина М.А., 2007; Paz-Bailey G. et al., 2007; Видяева И.Г. и соавт., 2008; Довйикова И.В., 2008].

Развитие папилломавирусной и герпесвирусной инфекций тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекции вызывают иммунодефицит и снижают противовирусную защиту, способствуют персистенции вируса папилломы человека и вируса простого герпеса [Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003].

Современные принципы лечения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий обоснованы с учетом этиопатогенеза и клиники заболеваний, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдина И.С. и соавт., 2006]. Несмотря на разнообразие способов лечения генитального герпеса и ге-нитального кондиломатоза серьезную клиническую проблему представляет резистентность к терапии (от 30 до 70% случаев) [Maw R.D., 1998; Gilson R.I. et al., 1999; Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов противовирусной терапии.

В последние годы для лечения генитальной папилломавирусной и герпесвирусной инфекций нашли широкое применение препараты а-, 0-, у- интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Gross G. et al., 1998; Syed T.A. et al., 1998; Perry C.M. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999; Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающие рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гом-

берг М.А. и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению и разработки критериев оценки эффективности лечения. Исследование клинической фармакодинамики при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препаратов интерферона и индукторов интерферона позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.

Цель исследования. Установить клиническую эффективность и определить тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности влияния препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на клинические проявления и характер рецидивного процесса у больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

2. Оценить влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

3. Разработать тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

4. Выявить побочные эффекты виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина при лечении папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

5. Определить критерии эффективности терапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий препаратами интерферона и индукторами интерферона.

Научная новизна.

С использованием современных методов исследования представлена клинико-иммунологическая характеристика вариантов течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов (бессимптомное виру-соносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз), и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов (аритмичное, монотонное, стихающее течение). Более благоприятным клинико-иммунологическим вариантом течения папилломавирусной инфекции является бессимптомное вирусоносительство, генитального герпеса - стихающее течение; менее благоприятным - рецидивирующее течение папилломавирусной инфекции и аритмичное течение генитального герпеса.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин), их комбинации (йодантипирин + генферон) при клинико-иммунологических вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий. Показано, что препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но мало эффективны для профилактики рецидивов инфекций. Индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий; более эффективным является йодантипирин. Комбинированное лечение генитального кон-диломатоза и генитального герпеса йодантипирином и генфероном объединяет эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и снижает частоту рецидивов.

Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий зависит от вариантов течения заболеваний. Высокая эффективность характерна для сравнительно легких вариантов течения (бессимптомное вирусоноси-тельство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса), низкая - для более тяжелых форм папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса).

Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание а-интерферона в крови пациентов, но обладают низкой иммуномодулирующей активностью; индукторы интерферона проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку а-, В-, у-интерферона, восстанавливают баланс про-воспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов. Йодантипирин стимулирует образование а-, 13- и у-интерферонов, циклоферон - а- и у-интерферонов, амиксин - преимущественно у-интерферона.

Впервые установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий йодантипирин и его комбинированное применение с генфероном не оказывают побочного действия, хорошо переносятся больными.

Практическая значимость работы.

Обоснована тактика интерферонотерапии и разработаны алгоритмы ее проведения при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, в зависимости от характера течения инфекций. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека, впервые выявленном кондилома-тозе, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очагов инфекции (удаление кондилом, назначение противогерпетических препаратов). При рецидивирующем кондиломатозе, аритмич-

ном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона на фоне специфического противовирусного лечения. Установлен временной критерий эффективности интерферонотерапии - нормализация показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в крови в течение 3 мес после начала лечения. Предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений генитального кондиломатоза и генитального герпеса для оценки эффективности лечения в период клинических проявлений инфекций. Разработаны и внедрены в клиническую медицину режимы назначения йодантипирина при папилломавирусной и гер-песвирусной инфекциях гениталий. Показана целесообразность применения виферо-на, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина в ранние сроки развития заболеваний с целью профилактики рецидивов.

Положения, выносимые на защиту.

1. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона быстро купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов; индукторы интерферона высоко эффективны для профилактики рецидивов; комбинированное применение генферона и йодантипирина сочетает эффекты монотерапии.

2. Противорецидивные эффекты интерферонотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпес-вирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, связаны со способностью препаратов восстанавливать иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных.

3. Тактика интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий зависит от выраженности клинико-иммунологических нарушений: при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное вирусоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона, при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса) необходима комбинированная терапия препаратом интерферона и индуктором интерферона.

Реализация результатов работы. По результатам работы получено 2 патента РФ на изобретение «Способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.), «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногениталь-ной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов лечебного факультета «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», рекомедован-ное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, и в методические рекомендации для врачей «Комплексная терапия аногенитальных кондилом и папилломавирусных поражений шейки матки,

ассоциированных с бактериальным вагинозом», используются при лечении больных в клинике дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета, в медицинском объединении «Здоровье», муниципальных лечебно-профилактических учреждениях г. Томска.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр фармакологии и дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (2006-2008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), научно-практической конференции «XXV Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), ежегодной Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 360 источников (248 отечественных и 112 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 7 рисунками.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования включал подбор когорт больных, формирование групп по характеру течения инфекции, лечение и динамический контроль эффективности терапии.

Материалом исследования служили результаты клинико-лабораторного обследования 388 больных (199 мужчин и 189 женщин в возрасте 18-56 лет), страдающих папилломавирусной инфекцией (ПВИ) гениталий, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 типов (с кондиломами размером до I см при клинической форме заболевания) (192 человек), и герпесвирусной инфекцией (ГВИ) гениталий, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 типов (196 человек). Больные получали амбулаторное лечение в научно-практическом медицинском объединении «Здоровье» г. Томска (генеральный директор - кандидат медицинских наук Т.В. Со-

ломатина). Все пациенты были осведомлены об условиях исследования, дали добровольное согласие на участие в нем (заключение этического комитета Сибирского государственного медицинского университета № 492 от 30.10.2006 г.).

Диагностика ПВИ и ГВИ гениталий основывалась на жалобах, анамнезе, данных общего и локального (гинекологического / урологического) статуса, наличии ВПЧ 6/11 типов, ВПГ 1/2 типов в соскобах с пораженных тканей, у женщин - также с переднего и заднего сводов влагалища, уретры, шейки матки, вульвы [Кубанова A.A., 2003]. В исследование не включали больных с сопутствующими венерическими заболеваниями (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз), хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации, лечившиеся препаратами иммуно-тропного действия в течение последних 6 мес.

Среди больных генитальной ПВИ были выделены пациенты с бессимптомным вирусоносительством (отсутствие клинических проявлений при обнаруженном ВПЧ в тканях, 1 группа), первым эпизодом кондиломатоза (II группа) и рецидивирующим течением кондиломатоза (частота рецидивов 2-7 раз в год, III группа). Кондиломатоз-ные разрастания были представлены единичными и множественными очагами поражения: у женщин - в области задней спайки, вульвы, уретры, шейки матки, влагалища, промежности и перианальной области; у мужчин - на промежности, головке, теле, венечной борозде и уздечке полового члена, в уретре и перианальной области. В 45-85% случаев у больных с клинической формой ПВИ регистрировались симптомы местного воспаления в области кондиломатозного поражения.

Больные генитальным герпесом в соответствии с классификацией В.Н. Гребе-нюка [ 1983] были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2-3 нед до 2-3 мес, 1 группа), монотонным (6-8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2-6 нед, II группа) и стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 мес до 9 мес, Ш группа) течением. Герпетические поражения кожи и слизистых оболочек были представлены единичными и множественными очагами: у женщин - в области половых губ, вульвы, передней и задней спайки влагалища, наружного отверстия уретры, эпителия влагалища и шейки матки, трещинами или сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже промежности и перианальной области; у мужчин - на головке, венечной борозде, уздечке, внутреннем и наружном листках крайней плоти, теле полового члена, промежности, в уретре и перианальной области.

После формирования основных групп пациентов с ПВИ и ГВИ гениталий каждая из них была разделена на подгруппы по 10-13 человек в зависимости от назначенного лечения, включавшего прием индукторов интерферона (ИФН) (йодантипи-рин - подгруппа А, циклоферон - подгруппа Б, амиксин - подгруппа В) и препаратов, содержащих а-ИФН (виферон - подгруппа Г, генферон - подгруппа Д).

Для сравнительной оценки иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных генитальной ПВИ и ГВИ были исследованы показатели у 15 практически здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте 27±0,6 лет, составивших группу здоровых добровольцев.

Распределение пациентов по группам исследования представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов по группам исследования

Цифры указывают на количество пациентов; А, Б, В, Г, Д, Е — подгруппы пациентов по видам лечения

Кроме того, все пациенты получали традиционное лечение: при ПВИ - кондиломы удаляли наиболее приемлемым методом (солкодерм, солковагин, диатермоэлек-трокоагуляция); при ГВИ назначали противогерпетическое средство ацикловир. Пациенты в соответствующих подгруппах сравнения не получали иммунотропную терапию. В случаях возникновения рецидивов заболеваний всем пациентам проводили повторную терапию. При наличии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы неспецифической этиологии до начала интерферонотерапии проводили их лечение общепринятыми методами.

Йодантипирин (таблетки по 100 мг, «Наука Техника Медицина», Россия) при вирусных инфекциях оказывает интерферониндуцирующее, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов; повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [Саратиков А.С. и соавт., 1975, 1996, 2000; Евстропов А.Н., 1992].

Циклоферон (акридонуксусная кислота; 12,5% раствор в ампулах по 2 мл, «По-лисан», Россия) представляет собой низкомолекулярный синтетический аналог растительного алкалоида Citrus grandi. Индуктор ИФН, обладает противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами, повышает в крови количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD16, снижает число Т-лимфоцитов CD72, CD8; стимулирует функции нейтрофилов [Ершов Ф.И. и соавт., 1997; Романцов М.А. и соавт., 1997; Сологуб Т.А. и соавт., 1999; Исаков В.А., 2002].

Амиксин (тилорон; таблетки по 60 мг и 125 мг, «Мастерлек», Россия) является индуктором ИФН, подавляет репродукцию вирусов, увеличивает синтез противовирусных антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга, восстанавливает соотношение лимфоцитов CD4/CD8, оказывает антибактериальное действие.

Виферон-3 (суппозитории по 1 000 000 МЕ, «Ферон», Россия) содержит человеческий рекомбинантный ИФН-а2 и антиоксиданты - токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту. ИФН-а2 всасывается со слизистой оболочки, поступает в окружающие ткани и лимфатическую систему; ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий; активирует естественные киллеры, Т-хелперы, фагоциты, повышает интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, лейкоцитов, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II типов. Витамины-антиоксиданты повышают противовирусную активность ИФН в 10-14 раз, усиливают иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуют содержание иммуноглобулина Е, ослабляют побочные эффекты ИФН (гриппоподобные явления).

Генферон (суппозитории по 250 000 МЕ и 500 000 МЕ, «Биокад», Россия) содержит рекомбинантный ИФН-а2, таурин и бензокаин (анестезин), проявляет мест-ноанестезирующие, гепатопротективные, антиоксидантные и противовоспалительные свойства, связанные с фармакологической активностью его ингредиентов. Таурин -условно незаменимая аминокислота; оказывает репаративное, гепатопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное действие [Pasantes-Morales Н. et al., 1984; Нефедов Л.И. и соавт., 1990].

Генферон, виферон, циклоферон, амиксин, ацикловир, солкодерм и солковагин назначали в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Йодантипи-рин применяли согласно патентованным авторским схемам, разработанным в ходе предварительных клинических исследований: при ПВИ - в таблетках внутрь по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день на протяжении 50 дней (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.); при ГВИ - в таблетках внутрь по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем по 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, по 100 мг 3 раза в день 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней (патент РФ на изобретение №2339377 от 27.11.2008 г.).

Контроль эффективности терапии осуществляли через 5, 10, 40 дней, 3, 6 мес и 1 год после начала лечения в соответствии с критериями эффективности. Учитывали сроки купирования и выраженность симптомов заболевания, длительность заживления в зоне деструкции кондилом; сроки и степень нормализации лабораторных показателей; количество пациентов с рецидивами после лечения; частоту рецидивов; длительность межрецидивного периода до первого рецидива от начала лечения. Пациентам было предписано использовать методы барьерной контрацепции на период проведения исследований. После окончания периода наблюдения все пациенты подтвердили соблюдение рекомендаций.

Методы исследования включали осмотр очагов кондиломатозного или герпетического поражения, мест деструкции кондилом, детекцию тканей на наличие ВПЧ или ВПГ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение в крови показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровень в сыворотке крови а-, В-, у-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10, фактора некроза опухолей-а (ФНО-а).

Оценку выраженности симптомов ПВИ и ГВИ гениталий на момент обращения, в ходе лечения и при рецидивах проводили по разработанной нами балльной системе, включающей характеристику субъективных и объективных признаков заболевания (табл. 1, 2).

Таблица 1

Критерии тяжести клинических проявлений остроконечного

кондиломатоза гениталий, вызванного ВПЧ 6/11 типов_

Симптомы Степень выраженности симптомов, баллы

1 2 3

Боль, зуд, жжение в области поражения или удаления кондилом Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Количественная характеристика кондиломатозного поражения Единичные элементы До Ю элементов Более 10 элементов

Эритема Мало выраженная Умеренно выраженная Сильно выраженная

Мокнутие Мало выраженное Умеренно выраженное Сильно выраженное

Площадь высыпаний До 5 см' От 5 до 10 см' Более 10 см'

Таблица 2

Критерии тяжести клинических проявлений рецидива герпесвирусной _инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов_

Симптомы Степень выраженности симптомов, баллы

1 2 3

Боль, зуд, жжение в области высыпаний Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Общее недомогание Отсутствует Имеется Выраженное

Наличие пузырьков, язв, трещин Единичные Небольшое количество Множественные

Эритема и отечность Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Площадь высыпаний До 2 см2 От 2 до 5 см2 Более 5 см2

Температура тела Нормальная До 37,2 °С Более 37,2 °С

Увеличение паховых лимфатических узлов Отсутствует Единичное Множественное

Для выявления и идентификации ВПЧ и ВПГ применяли метод ПЦР с использованием тест-систем «Випапол 6/11» и «Герпол» («Литех», Москва).

Функциональное состояние иммунной системы оценивали на основании количественного определения субпопуляций лимфоцитов [Барышников А.Ю. и соавт., 2000] с использованием набора реагентов «Клоноспектр» («МедБиоСпектр», Россия) и уровня иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови с помощью наборов реагентов «Микроанализ IgM», «Микроанализ IgG» («Синтэко», Россия).

Уровень в крови а- и у-ИФН определяли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с помощью наборов реагентов «Альфа-Интерферон-ИФА-Бест», «Гамма-Интерферон-ИФА-Бест» («Вектор Бест», Россия); концентрацию В-ИФН измеряли методом твердофазного иммуноферментного «сэндвича» [Clark R. et al., 1981] с помощью набора реагентов «HuINF-р» («BioSource International», США).

Концентрацию в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов «IL-2» и «IL-Ю» («BioSource International», США), содержание ФНО-а оценивали с помощью реагентов «Альфа-ФНО-ИФА-Бест» («Вектор-Бест», Россия).

Количественные результаты исследования проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, обрабатывали статистически с использованием t-теста для зависимых и независимых выборок, непараметрических критериев Манна-Уитни, у2 Пирсона. Достоверность различий считали значимой при р<0,05. При сравнении значений между группами предпочтение отдавалось наиболее чувствительному из использованных критериев [Славин М.Б., 1989; Сидоренко Е.В., 2002; Юнкеров В.И. и соавт., 2002]. Для выявления связей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (г). Данные обрабатывали с использованием стандартного пакета прикладных программ «Excel 2003». В таблицах числовые значения приведены в виде Х±т, где X - среднее значение, т - стандартная ошибка средней.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов

3.1.1. Влияние терапии на клинические симптомы папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ6/11 типов

Клиническая картина ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, у больных в различных группах была выражена в разной степени. При впервые выявленном кон-диломатозе по сравнению с рецидивирующим течением ПВИ были сильнее выражены зуд, жжение, эритема и мокнутие в области поражения (табл. 3).

Таблица 3

Клинические особенности впервые выявленного и рецидивирующего

кондиломатоза гениталий до лечения, Х±т

Признаки Исследуемые группы

II III

Зуд, жжение в области кондиломатозного поражения, баллы 2,6±0,2** 1,6±0,1

Количественная характеристика кондиломатозного поражения, баллы 1,8±0,2 2,3±0,2

Эритема, баллы 2,8±0,1* 2,0±0,2

Мокнутие, баллы 2,1 ±0,2* 1,5±0,1

Площадь высыпаний, баллы 2,1 ±0,3 1,9±0,2

Средняя сумма баллов 11,3±0,8* 9,2±0,7

Примечание: */**- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе III (р<0,05 / р<0,01; t-тест).

Деструкция кондилом у пациентов вызывала болевые ощущения (3 балла) и усиливала локальную воспалительную реакцию (эритема, мокнутие) до 3 баллов. Препараты ИФН (виферон и генферон) оказывали терапевтическое действие на эту симптоматику. Преимуществами данных препаратов были раннее появление фармакологических эффектов: обезболивающего у генферона и противовоспалительного у обоих препаратов, сокращение продолжительности заживления после деструкции кондилом (в среднем в 2,4 и 1,8 раза после приема генферона и виферона по сравнению с показателями у больных, не получавших интерферонотерапию). Среди индукторов ИФН терапевтический эффект оказывал йодантипирин, проявляющий обезболивающее действие как нестероидное противовоспалительное средство [Евстропов А.Н., 1992; Саратиков A.C. и соавт., 1998]. По эффективности купирования симптомов и сокращению сроков заживления после деструкции кондилом препараты распределялись в порядке снижения лечебного влияния: генферон > виферон > йодантипирин > амиксин > циклоферон (табл. 4).

Таблица 4

Выраженность клинических проявлений (в баллах) через 5 и 10 сут после

деструкции кондилом у пациентов с папилломавирусной _ инфекцией гениталий, вызванной ВИЧ 6/11 типов, Х±ш_

Показатели Исследуемые группы Исследуемые подгруппы

А Б В Г д Е (сравнения)

Средняя сумма баллов II 6,7±0,4 5,5±0,4 * 7,8±0,4 6,1 ±0,4 7,9±0.4 6,1 ±0,3 5.7±0.4 ** 4,1±0,4 ♦ ♦♦ 4.2±0.3 *** 3,6±0,2 *** 8,1±0,4 7,2±0,4

III 5,6±0,3 4,0±0,4 6,1±0,3 4,2±0,3 5,6±0,3 4,2±0,3 5,2±0,5 3,5±0,3 * 3.7±0,3 * 3,1±0,3 6,6±0,5 5,4±0,4

Средняя продолжительность периода заживления, сут II 12,6±0,5 * 13,7±0,4 13,6±0,4 8,9±0,3 *** 6,7±0,3 15,6±0,5

III 13,2±0,4 * 13,9±0,3 14,1±0,4 9,0±0,2 *** 6,5±0,2 *** 15,7±0,6

Примечание: в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Противорецидивный эффект индукторов ИФН превосходил действие препаратов ИФН. Наибольшую эффективность проявлял йодантипирин, применение которого предупреждало развитие рецидивов в течение 1 года после начала лечения у 90,9% пациентов с впервые выявленным кондиломатозом и у 73,6% с рецидивирующим течением ПВИ. Деструкция кондилом препятствовала развитию рецидивов у 20% пациентов с первым клиническим эпизодом ПВИ и не влияла на течение рецидивирующей формы заболевания. В основных подгруппах пациентов (А-Д) с бессимптомным ви-русоносительством клинически выраженные формы заболевания не регистрировались, что свидетельствует о необходимости лечения носителей ВПЧ с целью профилактики манифестации заболевания. В группе сравнения Е (пациенты не принимали препараты ИФН и индукторы ИФН) пациенты с клинически выраженными эпизодами кондиломатоза составляли 50% от общего количества респондентов (табл. 5).

Частота рецидивов была минимальной у больных, принимавших индукторы ИФН. Йодантипирин снижал ее в среднем в 2,4 и 3,2 раза во II и III группах больных относительно частоты в группе сравнения. Генферон и виферон не уменьшали частоту рецидивов. Выраженность клинического эффекта препаратов зависела от клинической формы инфекции. Так, частота рецидивов кондиломатоза у больных впервые выявленным кондиломатозом по сравнению с рецидивирующим течением после лечения йодантипирином была меньше в среднем в 1,4 раза, после приема циклоферона - в 1,8 раза, амиксина - в 2 раза, виферона - в 2,3 раза, генферона - в 2,2 раза.

Снижение частоты рецидивирования ПВИ сопровождалось увеличением продолжительности межрецидивного периода, который у пациентов с первым клиническим эпизодом и рецидивирующем кондиломатозе после лечения йодантипирином удлинялся в 5 и 4,4 раза по сравнению с продолжительностью у больных группы сравнения (табл. 5).

По противорецидивному эффекту препараты распределялись в порядке снижения эффективности: йодантипирин > циклоферон > амиксин > виферон > генферон. Такое различие связано с особенностями фармакологического действия и различной длительностью приема (табл. 5).

Таблица 5

Эффективность терапии папилломавирусной инфекции гениталий,

вызванной ВПЧ 6/11 типов, в течение 1 года, Х±ш

Показатели Исследуемые группы Исследуемые подгруппы

А Б В Г Д Е (сравнения)

Доля пациентов с рецидивами / манифестацией кондиломатоза после лечения, абс. / % I - 1/8,3 ++ - 1/10,0 ++ 1/10,0 ++ 5/50,0

II 3/27,3 -Н-+ 4/40,0 5/41,7 -Н- 5/50,0 5/50,0 8/80,0

III 4/36,4 ++ 6/60,0 + 7/58,3 + 8/66,7 + 7/70,0 ¡0/100,0

Средняя частота рецидивов II 1,9±0,4 *** 2,3±0,4 *** 2,4±0,3 ** 2,9±0,4 * 3,1±0,3 * 4,5±0,3

III 2,7±0,3 *** 4,1±0,4 *** 4,8±0,5 *** 6,7±0,8 * 6,8±0,6 * 8,7±0,9

Средняя продолжительность ремиссии до первого рецидива после лечения, нед II 8,5±1,0 *** 5,5±1,1 *** 5,9±0,9 ** 3,1 ±0,5 3,1±0,7 1,7±0,5

III 6,2±0,8 *** 4,9±0,9 *** 5,1±0,8 *** 2,8±0,4 2,7±0,6 1,4±0,4

Примечание: */**/***- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Ьтест); */**/***-уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; критерий %2 Пирсона).

Таким образом, терапия препаратами ИФН и индукторами ИФН снижает выраженность местных симптомов кондиломатоза при последующих рецидивах по сравнению с клиническими проявлениями до лечения. Йодантипирин проявляет большее терапевтическое действие, остальные препараты оказывают примерно одинаковое влияние. Прием амиксина при рецидивирующем течении ПВИ не влияет на выраженность клинических проявлений рецидивов заболевания. У пациентов группы сравнения, которым проводили только деструкцию кондилом, клинические проявления рецидивов выражены так же, как до лечения.

3.1.2. Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ6/11 типов

Исследование клеточного и гуморального иммунитета у больных ПВИ гениталий выявило снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 с максимальным отклонением от нормы (в среднем в 2,1 раза) при первом клиническом эпизоде за счет повышения в крови уровня лимфоцитов CD8. У больных с рецидивирующим течением ПВИ содержание IgG в крови было в 2,8 раза больше, чем у здоровых доноров. При бессимптомном носительстве ВПЧ концентрация IgM была наибольшей по сравнению с показателями в контроле (р<0,001). При впервые выявленном кондиломатозе гениталий в крови на 52,1% (р<0,01) повышался уровень лимфоцитов CD3, на 71% (р<0,05) - IgG, на 50,0% (р<0,05) возрастало количество лимфоцитов CD16 (табл. 6).

Таблица б

Иммунный статус до лечения больных папилломавирусной инфекцией _гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±т_

Показатели Исследуемые группы Здоровые доноры

I н III

CD3, г/л 1,42±0,09 1,78±0,12** * 1,28±0,11 1,17±0,11

CD4, г/л 0,75±0,06 0,83±0,08 0,64±0,05 0,76±0,08

CD8, г/л 0,64±0,04* ^ 0,97±0,07*** 0,62±0,04* 0,47±0,04

CD4/CD8 1,17±0,10* + 0,84±0,09 *** 1,0±0Д1 ** 1,62±0,12

CD16, г/л 0,24±0,04 + 0,42±0,05* + 0,18±0,03 0,28±0,03

IgG, мг/мл 20,8±1,13*** 33,8±1,29*** 12,12±1,07

IgM, мг/мл * * * 1,75±0,19 2,25±0,22** 1,43±0,16

Примечание: */**/***- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); * I ++1 +++ _ ур0вень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); * /ш - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,001; t-тест).

Препараты ИФН и индукторы ИФН неодинаково влияли на иммунный статус больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. При бессимптомном вирусоно-сительстве через 3 мес после начала лечения все лекарственные средства нормализовали показатели иммунограммы. Наиболее эффективными оказались индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Этот препарат уже через 40 сут от начала приема снижал в крови уровень лимфоцитов CD8. В результате повышалось иммунорегуля-торное соотношение CD4/CD8. У пациентов, не получавших интерферонотерапию,

большинство иммунологических показателей не изменялось. Кроме того, через 3 мес в крови больных снижалось содержание лимфоцитов CD 16 (на 43% ниже нормы, р<0,05), повышалась концентрация IgG на 24% (р<0,05) (на 39% выше нормы). Такие изменения свидетельствуют о прогрессировании патологического процесса.

При первом эпизоде кондиломатоза гениталий наиболее выраженное лечебное влияние оказывали индукторы ИФН. Йодантипирин вызывал раннее восстановление уровня лимфоцитов CD3, амиксин снижал уровень лимфоцитов CD 16 с последующим его восстановлением до нормы. Соотношение лимфоцитов CD4/CD8 после лечения индукторами ИФН повышалось в результате снижения содержания популяции лимфоцитов CD8. У больных, не получавших интерферонотерапию (группа сравнения), через 3 мес снижались содержание CD 16 клеток в 2,6 раза (р<0,05) (на 43% ниже нормы), IgG - на 29% (р<0,001) (на 21% выше нормы). Снижение содержания натуральных киллеров указывает на прогрессирование иммунологических нарушений и повышение вероятности рецидивирования кондилом.

При рецидивирующей ПВИ гениталий индукторы ИФН были более эффективны по сравнению с препаратами ИФН. Через 40 сут после применения индукторов ИФН в крови повышалось содержание лимфоцитов CD3 и CD4, особенно у пациентов, принимавших йодантипирин. Йодантипирин и амиксин нормализовали индекс CD4/CD8. Однако через 3 мес от начала лечения содержание клеток CD4 в крови снижалось, что свидетельствует о сохраняющемся дисбалансе в иммунной системе. При лечении препаратами ИФН показатели клеточного иммунитета были такими же, как при деструкции кондилом без интерферонотерапии: содержание лимфоцитов CD 16 было на 36-57% ниже нормы (р<0,05). Удаление кондилом не восстанавливало иммунологические показатели: содержание лимфоцитов CD3 снижалось на 54% (р<0,05), лимфоцитов CD16 - в 2 раза, концентрация IgM повышалась в 1,7 раза (р<0,001), сохранялся высокий уровень лимфоцитов CD8 (в среднем рост на 38%, р<0,05) при относительно стабильном уровне клеток CD4. Изменения сопровождались снижением вдвое хелперно-супрессорного соотношения CD4/CD8 (табл. 7).

Таблица 7

Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией

Показатели До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В Г Д Е (сравнения)

CD4/CD8 1,0±0,11 1.45±0.11 1.25±0.10 1.33±0.12 0.88±0.09 1.14±0.11 0.8±0.10

1,35±0,10 1,П±0,09 +-Н-1,06±0,10 0,86±0,08 1,17±0,11 0,82±0,08

CD 16, г/л 0,18±0,03 0.33±0.04 +++## 0,34±0,03 +++## 0.34±0,04 +++## 0,25±0,04 + 0.31±0,03 ++» 0,28±0,03 ++# 0.18±0.03 0,14±0,04 0,16±0.02 0,15±0,02 0.14±0.02 0,12±0,02

вующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест). * _ уровень

достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест).

Иммунотерапия больных рецидивирующей формой генитального кондилома-тоза способствовала снижению концентрации в крови Самый выраженный эффект вызывали йодантипирин и виферон. Йодантипирин через 3 мес после начала лечения уменьшал содержание ниже нормы. Содержание ^М максимально, до нижней границы нормы, снижали циклоферон и амиксин. Генферон не влиял на концентрацию 1§М.

При ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, эффект терапии зависит от выраженности иммунологических нарушений. Индукторы интерферона эффективнее препаратов интерферона улучшают иммунный статус. Наибольшую эффективность проявляет йодантипирин.

3.1.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови у больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ6/11 типов

Учитывая важную роль цитокинов в противовирусных механизмах, было исследовано содержание цитокинов в крови больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов (табл. 8).

Таблица 8

Содержание цитокинов до лечения в крови у пациентов с папилломавирусной

инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±т

Показатели Исследуемые группы Здоровые доноры

I II III

а-ИФН, пг/мл 16,8±1,6 +++Ш 69,9±5,3 ****** 10,0±0,9 ** 15,3±1,1

ß-ИФН, пг/мл 2,3±0,4 ++# 17,2±1,4 *** *** 1,0±0,3 ** 3,0±0,6

у-ИФН, пг/мл 15,8±1,2 +++ ш 99,1±7,4 *** *** 1,9±0,3 *** 17,5±1,4

ИЛ-2, пг/мл 30,9±2,8 *** +++*** 22,1±1,9 ### 4,4±0,9 *** 11,9±1,3

ИЛ-10, пг/мл 17,6±2,5 ф $ 4 3,3±0,8 *** ### 27,7±3,1 *** 7,2±1,1

ФНО-а, пг/мл 14,6±1,4 +++Ш 23,8±2,3 *** ### 5,7±1,0 16,1±1,8

Примечание: * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); +/ ++ / +*+ - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 /р<0,01 / р<0,001; t-тест); */**/т - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

У больных с бессимптомным вирусоносительством содержание в крови a-, ß- и у-ИФН было таким же, как у здоровых доноров, уровень ИЛ-2 и ИЛ-10 повышался в 2,4 и 2,7 раза. При впервые возникших кондиломах уровень a-, ß- и у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а в крови был соответственно в 4,6; 5,6; 5,7 и 1,5 раза выше, концентрация ИЛ-10 - в 2,2 раза ниже, чем у здоровых доноров. При рецидивирующем течении конди-

ломатоза содержание цитокинов в крови отличалось противоположной направленностью по сравнению с параметрами у больных с впервые диагностированной ПВИ. При этом содержание у-ИФН было ниже нормы в 9,2 раза. Выявленные изменения свидетельствовуют о выраженной активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при впервые возникшем заболевании и угнетении цитокиногенеза при рецидивирующей форме инфекции (табл. 8).

Применение препаратов ИФН и индукторов ИФН у пациентов с бессимптомной формой ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, изменяло соотношение цитокинов в сыворотке крови. Все исследованные препараты снижали концентрацию ИЛ-2 (максимальный эффект у циклоферона), ИЛ-10 (максимальный эффект у йодантипирина), повышали уровень у-ИФН. Через 40 сут после начала лечения йодантипирином в крови пациентов снижался уровень ИЛ-10 в 4 раза (р<0,001), ФНО-а-в 2,1 раза (р<0,01), повышалась концентрация В-ИФН в 3,1 раза (р<0,001). В крови больных, принимавших циклоферон, амиксин, генферон или виферон, статистически значимо уменьшался уровень В-ИФН. Через 3 мес после начала лечения йодантипирином содержание цитокинов в крови нормализовалось. У пациентов, принимавших циклоферон, восстанавливался до нормы уровень В-ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-10, регистрировалась тенденция к нормализации уровня у-ИФН. Особенностью амиксина явилась стимуляция выработки ФНО-а. Генферон и виферон, содержащие рекомби-нантный а-ИФН, значительно повышали уровень а-ИФН в первые 40 сут от начала терапии, но через 3 мес концентрация этого цитокина снижалась. У пациентов группы сравнения количество большинства цитокинов в течение периода наблюдения оставалось на том же уровне, как до лечения. Исключение составляли снижение содержания В-ИФН в 2,1 раза (р<0,05) и повышение концентрации у-ИФН на 31% (р<0,05). Таким образом, заместительная терапия препаратами рекомбинантного а-ИФН повышает уровень данного цитокина, в то время как индукторы ИФН изменяют соотношение всех изученных цитокинов.

Удаление кондилом у больных с первым клиническим эпизодом ПВИ гениталий снижало исходно повышенную концентрацию а-, Р-, у-ИФН и ИЛ-2 в сыворотке крови. Через 3 мес после удаления кондилом содержание а-ИФН восстанавливалось до нормы, количество р-, у-ИФН и ИЛ-2 было в 4; 2,4 и 2,6 раза меньше, чем у здоровых доноров. Содержание ИЛ-10 и ФНО-а возрастало, что свидетельствует о продолжающемся дисбалансе в иммунитете (табл. 9).

Интерферонотерапия изменяла соотношение цитокинов в крови пациентов с первым эпизодом кондиломатоза. Через 40 сут после начала лечения индукторами ИФН снижалось содержание в крови а-ИФН; препараты ИФН, напротив, поддерживали исходно высокую концентрацию а-ИФН. Через 3 мес уровень данного цитокина снижался до нормы у пациентов, принимавших циклоферон и амиксин, и оставался выше нормы у лиц, принимавших йодантипирин, виферон и генферон. В крови больных, принимавших йодантипирин, через 40 сут исходно повышенный уровень 6-ИФН еще более увеличивался и был в 29 раз выше по сравнению с показателями здоровых доноров и в 5 раз относительно показателей в группе сравнения. Под влиянием дру-

гих препаратов исходно повышенный уровень данного цитокина снижался. Спустя 3 мес концентрация В-ИФН в крови больных, лечившихся йодантипирином, оставалась в 3,3 раза выше нормы, у пациентов в других подгруппах была ниже нормы.

Под влиянием иммунотерапии уровень у-ИФН уменьшался. Циклоферон, ви-ферон и генферон снижали этот показатель уже через 40 сут применения. Йодантипи-рин нормализовал уровень у-ИФН через 3 мес. У пациентов, лечившихся циклоферо-ном, вифероном и генфероном, концентрация у-ИФН становилась ниже нормы. У пациентов, принимавших амиксин, содержание у-ИФН в сыворотке крови в указанный период достоверно возрастало.

Препараты ИФН, циклоферон и амиксин нормализовали содержание ИЛ-2 в крови больных, йодантипирин его не изменял. Препараты стимулировали выработку ИЛ-10 (наибольший эффект у йодантипирина, виферона и генферона), но в отдаленные сроки после лечения индукторами ИФН появлялась тенденция к снижению концентрации данного интерлейкина.

Индукторы ИФН снижали, а препараты ИФН повышали в крови больных с впервые выявленной ПВИ гениталий уровень ФНО-а. Через 3 мес после начала лечения содержание ФНО-а изменялось: у пациентов, принимавших йодантипирин, его уровень достигал показателей здоровых доноров, у лечившихся циклофероном - оставался достоверно ниже нормы, при приеме других препаратов - превышал норму.

Таким образом, изменения концентрации цитокинов в крови больных с первым эпизодом кондилом гениталий под влиянием препаратов ИФН и индукторов ИФН имели разнонаправленный характер. Йодантипирин оказывал терапевтическое, более выраженное и пролонгированное действие. Снижение в отдаленные сроки уровня у-ИФН в сыворотке крови больных, лечившихся циклофероном, вифероном и генфероном, указывает на ослабление напряженности иммунитета и вероятность развития рецидива заболевания.

При рецидивирующей форме ПВИ гениталий удаление кондилом, являющихся резервуаром ВПЧ, без последующей иммунотерапии не устраняло дисцитокинемию. Более того, возникала тенденция к ее прогрессированию. Через 40 сут после удаления кондилом в сыворотке крови сохранялась низкая концентрация а-ИФН, продолжал снижаться уровень В-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10 на фоне повышения содержания у-ИФН и ФНО-а. К окончанию периода наблюдения (3 мес после деструкции кондилом) содержание цитокинов не восстанавливалось до нормы (табл. 9).

Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН в комплексе с удалением кондилом способствовало восстановлению уровня цитокинов в крови. Максимальный терапевтический эффект оказывали индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Через 40 сут у больных, принимавших йодантипирин, в сыворотке крови повышался уровень а-ИФН в 2,6 раза, В-ИФН - в 87,6 раза, у-ИФН - в 9 раз, ИЛ-2 - в 3,3 раза, ФНО-а - в 6,5 раза; уровень ИЛ-10 снижался в 2,3 раза относительно показателей до лечения.

Таблица 9

Влияние терапии на содержание цитокинов в крови больных рецидивирующим течением папилломавирусной

инфекции гениталий, вызванной ВИЧ 6/11 типов, Х±т

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В Г Д Е (сравнения)

а-ИФН, пг/мл 15,3±1,1 10,0±0,9 26,4±2,2 ***+++«» 22,9±1 9 13,0±1,4 » 11,5±1,3 12,3±1,3 15,5±1,6 ++# 59,8±4,2 ***+++»»# 10,0±1,1 ♦ 69,9±5,8 **;,+++нт 13,0±1,3 12,1±1,3 10,1±1,0 **

В-ИФН, пг/мл 3,0±0,6 1,0±0,3 87,6±7,3 29,6±3,4 2,8±0,7 +++# 1,0±0,2 ** 3,8±0,9 2,1±0,6 +++ 0,4±0,1 ***» 0,3±0,1 0,5±0Л *** 0,7±0,1 *** 0,3±0,1 ***» 0,4±0,1

у-ИФН, пг/мл 17,5±1,4 1,9±0,3 17,1 ±1,5 28,9±2,1 +++</«# 4,8±0,7 14,8±1.3 24,1±1,8 23,1±1,8 ***+++«## 6,3±0,7 1,2±0,2 8,0±0,8 2,9±0,5 ***+ 2,9±0,4 *** 4,3±06

ИЛ-2, пг/мл 11,9±1,3 4,4±0,9 14,6±1,5 -т-ш 23,7±1,8 ^ ц- £ +++### 3,6±0,5 8,9±1,0 10,2±1,2 ' и+ш 14,2±1,5 А-НШ 4,8±0,7 2,2±0,3 ***+++## 4,6±0,6 2,0±0,3 2,0±0,4 6,9±0,9

ИЛ-10, пг/мл 7,2±1,1 27,7±3,1 12,1±1,7 ***+++### 7,9±1,2 13,7±1,8 16,7±2Д 14,1±1,7 ***+++#ь 13,7±1,6 $ $ з|е +++### 18,0±2,2 13,0±1,8 ***+++«« 19,3±2,4 15,5±2,0 25,5±2.8 *** 23,5±2,6

ФНО-а, пг/мл 16,1±1,8 5,7±1,0 37,1 ±2,7 *♦♦1 1 ' 6,0±1,0 *** 9,5±1.3 15,6±1,6 -Д+Ш 24,7 16,1±1,7 +++### 13,7±1,5 -н-нда1 34,3±2,5 ***+++«« 23,8±2,0 19,0±1,8 +++### 19,0±1,7 6,7±1,1 ***

Примечание: в числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес после начала лечения; */**/***- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест); + / ++/ +++ — уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест); * /"* / — уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест).

Амиксин в данный период наблюдения стимулировал продукцию a-, ß- и у-ИФН. Генферон и виферон повышали только уровень а-ИФН, но затем он снижался до исходных значений (табл. 9).

Таким образом, лечение больных рецидивирующей ПВИ гениталий препаратами ИФН и индукторами ИФН стимулирует цитокиновое звено противовирусного иммунитета. Эффекты индукторов ИФН более продолжительны по сравнению с действием препаратов ИФН и касаются всех изученных цитокинов. Препараты ИФН повышают только уровень а-ИФН, что объясняется заместительным эффектом. Удаление кондилом без последующей иммунотерапии не устраняет нарушений соотношения цитокинов в крови.

3.1.4. Влияние терапии на элиминацию ВПЧ 6/11 типов из пораженных тканей

Лечение больных ПВИ гениталий ускоряло элиминацию ВПЧ из покровных тканей гениталий. Эффективность терапии зависела от формы ПВИ, что объясняется степенью нарушения противовирусного иммунитета. Через 40 сут после начала лечения у пациентов с бессимптомным вирусоносительством (I группа) лечение иммуно-тропными препаратами было более эффективным по сравнению с терапией больных с рецидивирующим течением кондиломатоза (III группа): число ВПЧ-позитивных пациентов статистически значимо уменьшалось во всех подгруппах по сравнению с соответствующими данными в III группе. В последующие сроки наблюдения (через 3 и 6 мес после начала терапии) выраженность противовирусного действия индукторов ИФН была одинаковой при всех типах течения ПВИ. Результаты ПЦР через 3 мес свидетельствовали о меньшей эффективности генферона и виферона в II и III группах, через 6 мес - у пациентов 111 группы. Среди изученных препаратов наиболее выраженные вирусэлиминирующие свойства проявлял йодантипирин (табл. 10).

3.1.5. Терапевтическая эффективность комбинированного применения

йодантипирина и генферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ6/11 типов

Установленная нами эффективность препаратов ИФН и индукторов ИФН при ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, обосновала проведение дополнительных исследований с целью выявления клинического эффекта комбинированного лечения. Представлялось рациональным комбинированное применение йодантипирина и генферона, что обусловлено выраженным противорецидивным эффектом йодантипирина и обезболивающим эффектом генферона. Комбинацию генферона и йодантипирина назначали 2 группам больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. Группы включали 12 больных (8 женщин и 4 мужчин) с впервые выявленной ПВИ и 15 больных (9 женщин и 6 мужчин) с рецидивирующей формой. Больные после удаления кондилом принимали одновременно йодантипирин и генферон по вышеуказанным схемам.

Таблица 10

ВПЧ-позитивные результаты полимеразной цепной реакции после лечения пациентов с папилломавирусной

инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов

Сроки исследования Исследуемые группы

I II III

А Б В Г д Е (срав нения) А Б В Г Д Е (сравнения) А Б В Г Д Е (сравнения)

40 сут 3/25,0 + # 4/33,3 + # 4/40,0 + # 3/30,0 + # 3/30 +# 10/ 100,0 4/36,4 и 5/50,0 # 6/50,0 » 6/60,0 и 6/60,0 ё 10/ 100,0 6/54,6 » 7/70,0 » 7/58,3 # 9/74,7 8/80,0 10/ 100,0

3 мес 2/16,6 # 3/25,0 # 3/30,0 # 2/20,0 *+# 2/20,0 10/ 100,0 2/18,2 # 4/40,0 и 4/33,3 » 5/50,0 и 5/50,0 » 8/80,0 3/27,3 # 5/50,0 * 5/41,7 # 8/66,4 # 7/70,0 # 10/ 100,0

6 мес - 1/8,3 » 2/20,0 # 2/20,0 + # 2/20,0 + # 10/ 100,0 1/9,1 » 2/20,0 и 2/16,7 и 3/30,0 + # 3/30,0 + # 8/80,0 2/18,2 и 4/40,0 и 5/41,7 и 8/66,4 7/70,0 9/90,0

Примечание: */*/" — достоверность различий относительно соответствующих значений в группе II / III / сравнения (р<0,05, х2 критерий Пирсона); в числителе - количество ВПЧ-позитивных пациентов в подгруппе, в знаменателе - процент ВПЧ-позитивных пациентов от общей численности подгруппы.

Йодантипирин и генферон при совместном применении сохраняли и по ряду параметров усиливали терапевтическое действие, при этом не появлялись новые побочные эффекты. Болевой синдром, возникающий у пациентов после удаления кондилом, был купирован на 2-3 день после начала комбинированного лечения, что соответствовало аналогичным срокам при лечении генфероном. Под влиянием комбинации препаратов острые проявления местной воспалительной реакции (эритема, мокнутие) исчезали через 4-5 сут, в то время как при терапии йодантипирином эти симптомы регистрировались через 10 сут после начала лечения.

Средняя сумма баллов по результатам оценки проявлений ПВИ через 5 и 10 сут после начала лечения при впервые выявленном кондиломатозе составляла по 3 балла, что статистически значимо меньше по сравнению с соответствующими баллами после лечения йодантипирином (6,7±0,4 и 5,5±0,4 балла соответственно) или генфероном (4,2±0,3 и 3,6±0,2 балла соответственно).

Сроки эпителизации в местах деструкции кондилом после комбинированного применения йодантипирина и генферона были такими же, как при лечении генфероном - в среднем 6-7 сут.

Эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона, оцениваемая по отсутствию рецидивов у пациентов в течение 1 года после лечения, составляла 91,7% (72,7% после применения йодантипирина и 50,0% - генферона) при впервые выявленной ПВИ и 80,0% при рецидивирующем кондиломатозе (63,6% и 30,0% после лечения йодантипирином и генфероном соответственно).

Средняя частота рецидивов в течение 1 года у больных после лечения генфероном в сочетании с йодантипирином при впервые выявленной ПВИ гениталий составляла 1,1±0,1 рецидива в год (1,9±04 и 3,1±0,3 рецидива после лечения йодантипирином и генфероном соответственно, р<0,05). При рецидивирующем кондиломатозе частота рецидивов уменьшалась до 1,6±0,2 (2,7±0,3 и 6,8±0,6 при приеме йодантипирина и генферона соответственно, р<0,001).

Межрецидивный период после комбинированного лечения по сравнению с периодом при монотерапии генфероном и йодантипирином становился продолжительнее в 4,1 и 1,5 раза у больных с первым клиническим эпизодом генитального кондиломатоза, в 4,1 и 1,7 раза - при рецидивирующем течении ПВИ.

Течение первого рецидива у больных после применения йодантипирина в комбинации с генфероном по степени выраженности симптомов не отличалось от течения при раздельном приеме препаратов.

Исследование иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных через 3 мес после начала лечения свидетельствовало о восстановлении большинства изученных параметров у больных с первым клиническим эпизодом ПВИ и сохраняющемся низком уровне у-ИФН при рецидивирующем течении инфекции.

Вирусэлиминирующее действие комбинации йодантипирина и генферона было более выражено по сравнению с эффектом у пациентов, принимавших йодантипирин или генферон раздельно. При впервые выявленном кондиломатозе через 3 мес после начала совместного приема препаратов регистрировался 1 случай (8,3%) ВПЧ-

позитивного результата ПЦР (18,2% случаев после лечения йодантипирином, 50,0% -генфероном), через 6 мес ВПЧ-позитивные результаты ПЦР не регистрировались (9,1% после лечения йодантипирином, 30,0% - генфероном). У больных с рецидивирующей ПВИ через 3 и 6 мес ВПЧ определялся у 2 (13,3%) и 1 (6,6%) пациентов соответственно (у 27,3% пациентов после лечения йодантипирином, у 70,0% - при приеме генферона).

Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности комбинированного лечения впервые выявленной либо рецидивирующей форм ПВИ гениталий с целью раннего купирования клинических симптомов после удаления кондилом и профилактики рецидивов инфекции.

Таким образом, при ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, препараты ИФН (виферон, генферон) и индукторы ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин) проявляют широкий спектр фармакологического действия. Препараты купируют клинические симптомы заболевания и снижают выраженность клинической картины последующих рецидивов, предупреждают развитие рецидивов ПВИ, при рецидивирующем течении снижают частоту рецидивирования за счет увеличения продолжительности ремиссии. Эффективность лечения изученными препаратами различается при вариантах течения инфекции (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод и рецидивирующая ПВИ), что связано с особенностями клинико-иммунологических нарушений, обусловливающих ослабление противовирусной защиты организма.

Препараты ИФН более эффективны в начальном периоде заболевания, индукторы ИФН - в отдаленные сроки, что обосновывает комбинированную терапию клинически выраженных форм ПВИ. Комбинация йодантипирина и генферона при впервые выявленной и рецидивирующей формах течения ПВИ вызывает более выраженный лечебный эффект, чем раздельное применение.

3.2. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

3.2.1. Влияние терапии на клинические симптомы и течение заболевания у больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Генитальный герпес характеризуется вариабельностью клинической картины [Баринский И.Ф. и соавт., 1986; Ершов Ф.И., 2006]. Оценка симптомов ГВИ гениталий при различных вариантах течения показала, что для аритмичного течения характерна выраженная субъективная и объективная симптоматика, в том числе наибольшая площадь герпетических высыпаний, при этом жалобы на болевые ощущения выходили на первый план. При монотонном течении генитального герпеса основным проявлением было выраженное (до 3 баллов) общее недомогание без существенной объективной симптоматики; при стихающем течении - поражение кожи и слизистой оболочки гениталий и перианальной области без лимфаденита, субфебрилитета и жалоб на общее недомогание (табл. 11).

Таблица 11

Клинические особенности герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, при различных вариантах течения, Х±т_

Показатели Исследуемые группы

I II III

Боль, зуд, жжение в области высыпаний, баллы 2 9±0 I ***т 1,4±0,1# 1,9±0,1

Общее недомогание, баллы 2,3±0,1 **** 2,9±0,1*** 1,0

Наличие пузырьков, язв, трещин, баллы 2,9±0,1***в" 1,2±0,1""" 2,1 ±0,1

Эритема и отечность, баллы 2,9±0,1***"" 1,8±0,1 2,0±0,1

Площадь высыпаний, баллы 2,8±0,1 ***""" 1,9±0,1" 1,2±0,1

Температура тела, баллы 2,6±0,1 ****** 1,1±0,1 1,2±0,1

Увеличение паховых лимфатических узлов, баллы 2,7±0,1 ***""* 1,9±0,1Я" 1,0

Средняя сумма баллов 19,1±0,6***"" 12,7±0,6* 10,2±0,5

Примечание: * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе II (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест);" / " / - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе III (р<0,05 / р<0,01 /р<0,001; t-тест).

Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН ослабляло клиническую симптоматику у больных с аритмичным течением генитального герпеса во всех основных подгруппах. Препараты ИФН имели преимущества перед индукторами ИФН: генфе-рон проявлял выраженный обезболивающий эффект, виферон уменьшал общее недомогание. Индукторы ИФН у больных аритмичной формой ГВИ гениталий оказывали терапевтическое действие в более поздние сроки. В качестве особенностей их действия следует выделить способность йодантипирина снижать температуру тела и уменьшать выраженность эритемы, что объясняется принадлежностью к группе нестероидных противовоспалительных средств. Монотерапия ацикловиром была менее эффективна по сравнению с комплексной терапией - выраженность симптомов снижалась только через 10 сут от начала лечения. В целом по выраженности терапевтического действия на клиническую симптоматику генитального герпеса аритмичного течения препараты распределились в порядке уменьшения эффективности: генферон > виферон > йодантипирин > циклоферон > амиксин (табл. 12).

Влияние интерферонотерапии на симптомы инфекции у больных с монотонным и стихающим течением генитального герпеса было менее выраженным по сравнению с эффектами при аритмичном течении ГВИ, что связано с исходно меньшей выраженностью клинической картины. Препараты ИФН как и при аритмичном герпесе занимали лидирующие позиции по сравнению с индукторами ИФН и ацикловиром: генферон купировал болевые ощущения, виферон уменьшал общее недомогание, оба препарата купировали лимфаденит за счет местного воздействия на очаг инфекции. Йодантипирин среди индукторов ИФН в максимальной степени ослаблял воспаление в зоне герпетических высыпаний (табл. 12).

Таблица 12

Выраженность клинических проявлений (средняя сумма баллов) герпесвирус-ной инфекции гениталий через 5 и 10 сут после начала лечения, Х±т_

Исследуемые группы До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В Г Д Е (сравнения)

I 19,1±0,6 16,6±0,3 *« 13,4±0,4 17.2±0,4 * 14,7±0,4 *** 17.1 ±0.3 * 14,4±0,4 *** 14,6±0.4 ***** 11,9±0,3 ***** 13,7±0,3 ***** 11,2±0,4 ***** 18.3±0.5 15,5±0,4 *

II 12,7±0,6 11,8±0,7 10,3±0,5 11,5±0,5 10,5±0,5 11.8±0.6 10,4±0,5 10,4±0,5* 9,2±0,4* 10.5±0.5* 9,9±0,6* 12,5±0,7 11,8±0,5

III 10,2±0,5 9,8±0,4 9,0±0,4 10,0±0,5 10,9±0,4 9,8±0,4 10,4±0,4 9,0±0,5 10,2±0,4 8,9±0,3 8,1 ±0,4* 9,9±0,5 9,2±0,3

Примечание: I/П/Ш - больные генитальным герпесом с аритмичным / монотонным / стихающим течением; в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); * / / - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Лечение больных генитальным герпесом препаратами ИФН и индукторами ИФН снижало частоту рецидивов инфекции. У пациентов, не получавших иммунотерапию, развивалось 3-9 рецидивов за год в зависимости от течения герпетической инфекции. Эффективность интерферонотерапии также зависела от характера рецидивирующего процесса. По сравнению с монотерапией ацикловиром при стихающем генитальном герпесе частота рецидивов уменьшалась после лечения йодантипири-ном, циклофероном, амиксином, вифероном и генфероном в 2,5; 1,7; 1,9; 2,4 и 2,5 раза соответственно; при более тяжелом аритмичном варианте течения генитального герпеса- в 2,3; 1,5; 1,7; 1,4 и 1,3 раза соответственно. Продолжительность ремиссии была обратно пропорциональной частоте рецидивов (табл. 13).

Таблица 13

Эффективность терапии герпесвирусной инфекции гениталий,

вызванной ВИГ Ш типов, в течение 1 года, Х±т_

Показатели Исследуемые группы Исследуемые подгруппы

А Б В Г д Е (сравнения)

Средняя частота рецидивов I 3,1±0,3 *** 4,7±0,5 ** 4,2±0,4 ** 5,3±0,4 ** 5,1±0,5 ** 7,2±0,6

II 1,9±0,3 *** 2,6±0,4 * 2,3±0,2 * 2,9±0,5 3,1±0,5 4,2±0,4

III 1,2±0,2 *** 1,8±0,2 * 1,6±0,2 ** 1,3±0,1 *** 1,2±0,1 *** 3,1±0,3

Окончание таблицы 13

Средняя продолжительность ремиссии до первого рецидива после лечения, мес I 3,1±0,5 *** 2,5±0,2 *** 2,7±0,3 *** 1,9±0,4 *** 1,8±0,3 *** 0,9±0,1

II 4,6±0,4 *** 3,7±0,3 ** 4,0±0,3 *** 3,1±0,4 ** 2,9±0,4 ** 1,9±0,3

III 10,6±0,7 8,7±0,6 9,7±0,6 10,2±0,7 10,9±0,5 6,1 ±0,4

Примечание: * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Ьтест).

Интсрферонотерапия генитального герпеса ослабляла выраженность клинических симптомов рецидивов заболевания, возникающих после лечения. Наибольшее терапевтическое влияние на клинику рецидивов оказывали йодантипирин, генферон и виферон. По сравнению с выраженностью симптомов перед началом лечения и после монотерапии ацикловиром у пациентов с аритмичным течением данные препараты уменьшали площадь высыпаний, температуру тела, чувство недомогания, выраженность пахового лимфаденита; при монотонном течении инфекции снижали выраженность общего недомогания; при стихающей форме - площадь герпетического поражения, выраженность воспалительной реакции в местах высыпаний.

Таким образом, в ранние сроки лечения (первые 10 сут) препараты ИФН оказывают более выраженное лечебное действие по сравнению с индукторами ИФН или ацикловиром, примененным в качестве монотерапии. Преимуществом генферона является обезболивающее действие, виферона - способность уменьшать общее недомогание, йодантипирина - купирование субфебрилитета и проявлений острой воспалительной реакции в местах герпетических высыпаний (другие индукторы ИФН не обладали подобным эффектом). Интерферонотерапия уменьшает частоту рецидивов инфекции, при этом клинический эффект более выражен у индукторов ИФН, особенно у йодантипирина, и зависит от варианта течения заболевания. Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН снижает выраженность симптомов при рецидивах генитального герпеса, возникших после лечения: у пациентов улучшается самочувствие, уменьшаются количество патологических элементов и выраженность местной воспалительной реакции в местах высыпаний.

3.2.2. Влияние терапии на иммунный статус больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ1/2 типов

Для аритмичного течения ГВИ гениталий характерно снижение в крови на 44% (р<0,05) содержания лимфоцитов СЭЗ, в 2,2 раза - лимфоцитов СЭ16, на 96% (р<0,01) - индекса С04/С08, повышение на 42,3% концентрации относительно показателей у здоровых доноров. При монотонном течении ГВИ содержание лимфо-

цитов С016 снижалось на 64,7% (р<0,05), индекс С04/СБ8 уменьшался на 31,7% (р<0,05), уровень повышался на 33,6% (р<0,05). При стихающем варианте течения ГВИ гениталий иммунограмма оставалась такой же, как у здоровых добровольцев (табл. 14).

Таблица 14

Иммунный статус до лечения больных герпесвирусной инфекцией гениталий, _ вызванной ВПГ 1/2 типов, Х±ш__

Показатели Исследуемые группы Здоровые доноры

1 II 111

CD3, г/л 0,81±0,07*#+ 0,96±0,09 1,10±0,08 1,17±0,П

CD4, г/л 0,59±0,05 0,63±0,07 0,69±0,04 0,76±0,08

CD8, г/л 0,61 ±0,08 0,55±0,05 0,46±0,05 0,47±0,04

CD4/CD8 0,94±0,11**++# 1,13±0,08* 1,48±0,11 1,62±0,12

CD 16, г/л 0,13±0,04*# 0,17±0,03*## 0,39±0,03 0,28±0,03

IgG, мг/мл 17,30±1,18** 16,20±1,06* 12,94±1,21 12,12±1,07

IgM, мг/мл 1,47±0,35 1,54±0,29 1,68±0,24 1,43±0,16

Примечание: */**/***- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений у здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); +/ ++ / +++ -уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во И группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); * /т - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,001; t-тест).

Лечение больных аритмичной формой генитального герпеса препаратами ИФН и индукторами ИФН сопровождалось тенденцией к повышению содержания в крови лимфоцитов CD3, CD4 и CD 16, увеличению иммунорегуляторного индекса, но эти изменения были статистически недостоверными даже через 3 мес после начала терапии. Базовая противогерпетическая терапия ацикловиром также не влияла на иммуно-грамму пациентов с ГВИ аритмичного течения (табл. 15).

Таблица 15

Влияние терапии на иммунный статус пациентов при аритмичном течении гер-

песвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, Х±т

Показатели До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В Г Д Е (сравнения)

CD4/CD8 0,94 ±0,08 1.13±0.11 1,07±0,13 1,15±0.13 1.02±0,10 1,03±0,08 1.01±0,11

1,18±0,12 1,09±0,11 1,19±0,13 1,05±0,09 1,10±0,10 0,97±0,08

CD16, г/л 0,13 ±0,02 0,17±0,05 0,18±0,03 0,20±0.04 0,15±0,03 0,16±0,02 0.11 ±0,02

0,24±0,04 0,21 ±0,03 0,21 ±0,04 0,12±0,02 0,12±0,03 0,12±0,02

Примечание: в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; + / ++ / +++ - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Ьтест)." / "* / "" — уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Мест).

При монотонной форме генитального герпеса индукторы ИФН проявляли большую иммунотропную активность, чем виферон и генферон. Йодантипирин и амиксин повышали иммунорегуляторный индекс СЭ4/С08 как в ранние (40 сут от начала приема препаратов), так и в отдаленные (через 3 мес) сроки лечения. В крови пациентов, лечившихся индукторами ИФН, отмечалась тенденция к повышению количества лимфоцитов СБ 16. На фоне монотерапии ацикловиром иммунограммы пациентов были такими же, как до лечения.

Незначительно измененный иммунный статус у больных со стихающей формой генитального герпеса после интерферонотерапии и монотерапии ацикловиром не изменялся, что свидетельствует о безопасности лечения.

Таким образом, лечение ГВИ гениталий препаратами ИФН и индукторами ИФН на фоне базовой противогерпетической терапии ацикловиром оказывает терапевтическое влияние на иммунологические показатели. Выраженность иммунотроп-ных эффектов напрямую зависит от вариантов течения инфекции, характеризующихся различной степенью изменений иммунного статуса. Эффект оценивается как минимальный при аритмичном герпесе гениталий, что объясняется персистенцией ВПГ в организме больных на фоне истощения резервов иммунной системы,

3.2.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови у больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Цитокины регулируют неспецифический противовирусный ответ и межклеточные взаимодействия иммунокомпетентных клеток [Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Учитывая иммунологические нарушения при генитальном герпесе, для оценки эффективности препаратов ИФН и индукторов ИФН нами был исследован уровень цитокинов в крови пациентов с различными вариантами течения инфекции. Для аритмичного течения генитального герпеса по сравнению с соответствующими значениями у здоровых доноров было характерно снижение содержания в сыворотке крови а-, 6-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а в 3-9,2 раза, повышение в 6,5 раза уровня ИЛ-10. Изменения при монотонном течении генитального герпеса были менее выражены и характеризовались снижением относительно нормы уровня а-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а в 1,6-4,1 раза и повышением концентрации у-ИФН и ИЛ-10 на 32% (р<0,05) и в 4 раза соответственно. При стихающем типе течения генитального герпеса до начала лечения выявлялась менее выраженная дисцитокинемия. Это свидетельствует о сохраненном резерве противовирусной защиты. В крови больных регистрировались высокое содержание а-, В-, у-ИФН, ФНО-а, низкий уровень ИЛ-10. Такие изменения свидетельствуют об активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при стихающем течении и истощении - при аритмичном (табл. 16).

Лечение больных ГВИ гениталий аритмичного течения препаратами ИФН и индукторами ИФН уменьшало дисцитокинемию. Максимальный фармакологический эффект оказывали индукторы ИФН. Они повышали концентрацию а-, [5-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а, снижали содержание ИЛ-10 в сыворотке крови (табл. 17). Продолжительность эффектов совпадала со сроками приема препаратов, за исключением йоданти-

пирина, эффекты которого отмечались на протяжении всего периода наблюдения (3 мес). Иодантипирин проявлял а-, (3-, у-ИФН-стимулирующую активность, цикло-ферон и амиксин повышали только уровень а- и у-ИФН, при этом амиксин обладал максимальным у-ИФН-стимулирующим эффектом, виферон и генферон повышали уровень а-ИФН (эти препараты содержат а-ИФН).

Таблица 16

Содержание цитокинов в крови до лечения больных

герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, Х±т

Показатели Исследуемые группы Здоровые доноры

I II III

а-ИФН, пг/мл 2,7±0,4 3,7±0,6 *** 12,9±1,2 * 15,3±1,1

13-ИФН, пг/мл 1,0±0,2 ++Ш 3,3±0,6 8,3 3±1,4 3,0±0,6

у-ИФН, пг/мл 1,9±0,3 ***+++««# 23,1±2,8 ** 38,5±3,7 *** 17,5±1,4

ИЛ-2, пг/мл 3,1±0,5 4,1 ±0,6 *** 22,2±2,5 *** 11,9±1,3

ИЛ-10, пг/мл 46,5±4,9 28,8±3,2 *** 4,6±0,6 ** 7,2±1,1

ФНО-а, пг/мл 4,1±0,6 10,2±1,3 ** 34,7±3,9 *** 16,1±1,8

Примечание: * / ** / *** - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); +/++ / +++ - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); */ **/ т - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

При монотерапии больных аритмичной формой ГВИ гениталий ацикловиром уровень цитокинов в крови больных динамически снижался, что объясняет сравнительно высокую частоту рецидивов.

У больных ГВИ гениталий монотонного течения при лечении препаратами ИФН и индукторами ИФН содержание цитокинов в крови восстанавливалось в большей степени, чем при аритмичном течении инфекции. Индукторы ИФН занимали лидирующие позиции по стимулирующему влиянию на цитокиногенез. Фармакологическую активность проявляли также препараты ИФН - нормализовали уровень а-, |3-, у-ИФН, ИЛ-2. Монотерапия ацикловиром через 40 сут после начала терапии сопровождалась ростом содержания а-ИФН в крови, однако через 3 мес соотношение цитокинов соответствовало исходному состоянию за исключением сниженного относительно нормы в 1,9 раза содержания у-ИФН.

При стихающей форме генитального герпеса препараты ИФН и индукторы ИФН проявляли большую эффективность, чем при монотонном течении. Индукторы ИФН стимулировали выработку всего изученного спектра интерферонов, включая (3-ИФН. Продукция (3-ИФН максимально усиливалась при лечении йодантипирином.

Таблица 17

Влияние терапии на содержание цитокинов в крови больных при аритмичном течении герпесвирусной инфекции __ гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, Х±ш_

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В Г д Е (сравнения)

а-ИФН, пг/мл 15,3±1,1 2,7±0,4 * * * ыт 4,0±0,6 чт 2,9±0,4 3,0±0,4 3,1±0,5 2,8±0,4

В-ИФН, пг/мл 3,0±0,6 1,0±0,2 3,6±0,7 1.2±0.2 1,6±0,3 1.0±0.2 " 1 + -1— 1,2±0,2 0,9±0,1 + -3- 1,3±0,3 1,0±0.2 1—+ -3- 1,4±0,2 0,9±0,2 + 1,0±0,2

у-ИФН, пг/мл 17,5±1,4 1,9±0,3 щш щт 2,3±0,3 ~1 1 2,1±0,4 ' +++ ' 2,2±0,4 2,4±0,5 9 -Н-+ ' 1,8±0,3 1 +++ 1 1,8±0,3 ' +++ '

ИЛ-2, пг/мл 11,9±1,3 3,1±0,5 ■ 6,8±0,8 * * 3,4±0,3 2,7±0,3 ' +-Н- 4,4±0,6 ^-НН--3-' 3,0±0,4 9 -Н-+ ' 3,3±0,4 -1 1 ■ 2,1±0,3 -ИН- '

ИЛ-10, пг/мл 7,2±1,1 46,5±4,9 34,6±3,8 щшх 3Ш$5 434±5Л 4Ж'9 4Ш+>9 52,9±5,8 ■ Ч++—1 62,1±7,3 **+++

ФНО-а, пг/мл 16,1±1,8 4,1 ±0,6 6,9±0,8 - 10,6±1,3 7,0±1,0 *+++ П,2±1,4 5,8±0,7 ~ 1 +++ , 'да3 5.1 ±0.7 5.3±0,6 9,8±1,3 6,6±0,9 +++-1'' 5,0±0,5 ' +-Н- '

Примечание: в числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес от начала лечения; */**/***- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; 1-тест); */"" / т - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Ьтсст); + / ++/ +++- уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; Ьтест).

Эффект препаратов сохранялся в течение 3 мес после начала лечения, более выраженное действие было характерно для йодантипирина. Генферон и виферон через 40 сут от начала лечения повышали уровень сывороточного а-ИФН, нормализовали содержание Р-ИФН, снижали концентрацию у-ИФН. В дальнейшем уровень а-ИФН и ФНО-а восстанавливался до нормы, р-ИФН и ИЛ-2 - оставался стабильным, у-ИФН -возвращался к уровню, регистрируемому до лечения, ИЛ-10 - прогрессивно нарастал. При лечении препаратами ИФН и ацикловиром уровень цитокинов в крови изменялся однонаправленно, но препараты ИФН оказывали более выраженное действие (особенно в отношении уровня а-ИФН) (табл. 17).

Таким образом, лечение генитального герпеса препаратами ИФН и индукторами ИФН в комплексе с базовой противогерпетической терапией ацикловиром изменяет в сторону нормы состояние цитокиновой системы. Выраженность и продолжительность терапевтического действия препаратов зависит от степени дисцитокинемии при каждом типе течения ГВИ. Она уменьшается на фоне выраженных изменений содержания цитокинов в крови при аритмичном течении ГВИ гениталий. Это объясняется истощением резерва цитокиновой системы при различных типах рецидивирующего процесса. Цитокинотропное действие в большей степени оказывают индукторы ИФН по сравнению с препаратами ИФН, роль которых в регуляции противовирусного ответа возрастает при сравнительно легких формах течения генитального герпеса (монотонной и стихающей).

3.2.4. Влияние терапии на элиминацию вируса простого герпеса из пораженных тканей

Считается, что в основе клинических проявлений герпетической инфекции лежит активация персистирующего в нервной ткани ВПГ. В последующем вирус мигрирует в ткани, где проявляется его цитопатическое действие с образованием герпетической сыпи. Выявление ВПГ в тканях является патогномоничным признаком про-грессирования ГВИ [Самгин М.А. и соавт., 2002].

Препараты ИФН и индукторы ИФН при генитальном герпесе ускоряли элиминацию ВПГ из очагов поражения. Учитывая, что все пациенты получали базисную специфическую противогерпетическую терапию, ПЦР-диагностику ДНК ВПГ 1/2 типов проводили через 5 и 10 сут после начала приема препаратов, а также через 5 и 10 сут после начала лечения первого рецидива (табл. 18).

Выраженность вирусэлиминирующего действия зависела от варианта течения инфекции: при стихающей (более легкой) форме заболевания все изученные препараты были высокоэффективны; при монотонной - более эффективными оказались амиксин и йодантипирин. При аритмичной форме максимальную эффективность проявил йодантипирин в течение всех сроков исследования, остальные препараты (циклоферон, амиксин, виферон, генферон) характеризовались сравнительно низкой вирусэлиминирующей активностью.

Таблица 18

Влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на элиминацию вируса простого герпеса при герпесвнрусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Сроки исследования Исследуемые группы

I II III

А Б в Г Д Е (срав нения) А Б В Г Д Е (срав нения) А Б В г Д Е (срав нения)

5 сут от начала лечения 7/58,3 +# 8/80,0 + 8/66,7 9/81,8 * 9/90,0 9/90,0 + 5/38,5 и 6/60,0 + 5/38,5 « 6/50,0 + 5/45,5 7/70,0 3/27,3 * 3/30,0 # 4/36,7 » 2/20,0 * 2/20,0 # 7/70,0

10 сут от начала лечения 2/16,6 +# 3/30,0 + 3/25,0 + 4/36,4 + 3/30,0 + 5/50,0 4- 1/7,7 # 2/20,0 1/7,7 # 2/16,7 2/18,2 4/40,0 - 1/10,0 - - - 3/30,0

5 сут от начала лечения первого рецидива 5/41,7 +# 6/60,0 5/41,7 +# 7/63,6 *+# 7/70,0 10/ 100,0 *+ 3/23,1 # 3/30,0 # 4/30,8 # 5/41,7 + 4/36,4 » 7/70,0 + 1/9,1 и 2/20,0 im,2 - 1/10,0 # 4/40

10 сут от начала лечения первого рецидива 2/16,7 +# 3/30,0 +# 3/25,0 +# 4/36,4 +# 4/40,0 +# 7/70,0 + 1/7,7 # 2/20,0 # 2/15,4 # 3/25,0 + 3/27,3 + 5/50,0 + - - - - - 1/10,0

Примечание: */+/# - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе II / III / сравнения (р<0,05, х2 критерий Пирсона); в числителе - количество пациентов, выделяющих ВПГ, в знаменателе — процент пациентов, выделяющих ВПГ, от общей численности подгруппы.

3.2.5. Терапевтическая эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона при герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ1/2 типов

Современные подходы к лечению ГВИ предполагают комплексную терапию. Результаты нашего исследования позволили выявить особенности действия препаратов ИФН и индукторов ИФН у больных ГВИ гениталий: ИФН эффективно купировали клинические проявления заболевания, индукторы ИФН снижали частоту рецидивов. С учетом этих результатов исследована эффективность комбинированной терапии, включающей прием препарата ИФН генферона и индуктора ИФН йодантипирина. Эти лекарственные средства проявили наибольшую терапевтическую активность по сравнению с действием других препаратов. Преимуществами йодантипирина являются принадлежность к группе нестероидных противовоспалительных средств и пролонгированное интерферонстимулирующее действие.

Клиническую эффективность генферона и йодантипирина исследовали у 2 групп пациентов. В 1-ю группу были включены 13 больных (9 женщин и 4 мужчин) генитальным герпесом аритмичного течения, во 2-ю - 11 пациентов (7 женщин и 4 мужчин), страдающих генитальным герпесом монотонного течения. Всем больным после установления диагноза назначали комбинацию йодантипирина и генферона по вышеуказанным схемам на фоне базовой противогерпетической терапии ациклови-ром. Пациентов со стихающей формой генитального герпеса не включали в программу исследования ввиду высокой эффективности монотерапии.

В результате комбинированной терапии у всех пациентов на 2-3-й дни от начала лечения купировался болевой синдром (аналогично срокам монотерапии генферо-ном), через 10 сут уменьшались признаки воспаления (эритема, отечность, паховый лимфаденит).

Положительным эффектом комбинации йодантипирина и генферона в период клинических проявлений ГВИ гениталий явилось уменьшение по сравнению с результатами монотерапии общей площади высыпаний в среднем до 1,3 балла (после лечения генфероном аритмичного течения генитального герпеса - 1,5 балла).Частота рецидивов при аритмичном течении генитального герпеса после комбинированной терапии составляла 1,9±0,2 раза в год (после лечения йодантипирином - 3,1±0,3 и генфероном - 5,1±0,5, р<0,001); при монотонном герпесе - 1,5±0,2 раза в год (при применении йодантипирина - 1,9±0,2, р>0,05, генферона - 3,1±0,5, р<0,001). Продолжительность ремиссии ГВИ гениталий с аритмичным течением до первого рецидива после комбинированного лечения составляла 4,1±0,3 мес (при лечении йодантипирином - 3,1±0,5 мес, р>0,05, генфероном - 1,8±0,3 мес, р<0,001); при ГВИ с монотонным течением - 4,7±0,4 мес (при применении йодантипирина - 4,6±0,4 мес, р>0,05, генферона - 2,9±0,4 мес, р<0,001).

Комбинированная терапия ГВИ гениталий при аритмичной и монотонной формах инфекции уменьшала общее недомогание до 1,6±0,1 и 1,8±0,1 балла (2,3±0,1 и 2,9±0,1 балла до лечения, р<0,001), сокращала площадь высыпаний до 1,6±0,1 и

1,5±0,1 балла (2,8±0,1 балла, р<0,001, и 1,9±0,1 балла, р<0,05, до лечения), уменьшала степень вовлечения паховых лимфатических узлов - до 1,8±0,1 и 1,4±0,1 балла (2,7±0,1 и 1,9±0,1 балла до лечения, р<0,001, соответственно).

Вирусэлиминирующие свойства комбинированной терапии генитального герпеса йодантипирином и генфероном согласно результатам ПЦР-диагностики не отличались от эффектов монотерапии. Это объясняется тем, что элиминацию ВПГ из очагов поражения вызывает а-ИФН, входящий в состав генферона. Кроме того, репродукцию вирусов эффективно подавляет ацикловир [Халдин A.A. и соавт., 2007].

Лечение больных ГВИ гениталий йодантипирином в комбинации с генфероном вызывало изменения в иммунной системе, аналогичные изменениям, регистрируемым при монотерапии йодантипирином. Это свидетельствует об отсутствии «суммирования» иммуномодулирующих эффектов препаратов и вероятности возникновения побочных эффектов интерферонотерапии. Кроме того, в крови больных аритмичной формой герпеса через 40 сут (при монотерапии через 3 мес от начала лечения) восстанавливалось до нормы содержание лимфоцитов CD 16. Это связано с противовирусным действием генферона, подавляющего репликацию ВПГ, и иммуномодули-рующим действием йодантипирина, что способствует восстановлению противовирусного иммунитета.

Комбинированное применение йодантипирина и генферона нормализовало сниженный уровень a-, ß- и у-ИФН в сыворотке крови больных аритмичной формой ГВИ гениталий (при монотерапии содержание цитокинов не достигало нормы). Эффект сохранялся вплоть до 3 мес. При генитальном герпесе монотонного течения уменьшалась у-гиперинтерферонемия, характерная для монотерапии йодантипирином, возрастала концентрация а-ИФН до уровня как при лечении генфероном.

В целом, применение йодантипирина в сочетании с генфероном для лечения больных ГВИ гениталий более эффективно по сравнению с монотерапией данными препаратами. Комбинированную терапию рационально применять при генитальном герпесе аритмичного или монотонного течения.

Таким образом, препараты ИФН и индукторы ИФН оказывают терапевтическое воздействие на клинику и течение генитального герпеса. Изученные лекарственные средства уменьшают клинические проявления ГВИ гениталий, оказывают влияние на иммунный статус и уровень цитокинов в крови пациентов. Выраженность клинических и иммунотропных эффектов препаратов зависит от варианта рецидивирующего процесса (аритмичного, монотонного, стихающего) и характерных для рецидивов нарушений в системе противовирусного ответа организма. Препараты ИФН в большей степени, чем индукторы ИФН, оказывают лечебное действие в начальные сроки лечения, но их эффекты непродолжительны и ограничиваются периодом лечения, поэтому не предотвращаются рецидивы заболевания. Индукторы ИФН, напротив, проявляя меньшую клиническую эффективность в период клинических проявлений ГВИ гениталий, оказывают иммуномодулирующее действие, способствуя восстановлению активности противовирусной защиты. В результате под влиянием индукторов ИФН снижается частота рецидивов герпеса гениталий. Результаты исследования обоснова-

ли применение комбинации йодантипирина и генферона для комплексного лечения ГВИ гениталий, что позволило уменьшить выраженность клинических проявлений заболевания, частоту и тяжесть течения рецидивов.

3.3. Побочные эффекты интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий

При анализе результатов лечения ПВИ и ГВИ гениталий препаратами ИФН и индукторами ИФН выделяли нежелательные эффекты, связанные с их фармакологическим действием (головокружение, слабость, повышение температуры тела, озноб), и обусловленные особенностями путей введения (изжога, боль в эпигастрии, тошнота, расстройство стула, зуд в анусе). Иодантипирин и амиксин вызывали раздражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (8-18% случаев) в связи с приемом этих лекарственных средств внутрь; виферон и генферон при ректальном введении суппозиториев вызывали расстройство стула (10-20%) и зуд в анусе (20-60% случаев), вызывали гипертермическую реакцию до 37,5°С (в 8-30% случаев), особенно при аритмичном течении ГВИ, оцениваемую как следствие гиперинтерферонемии. Препараты в рекомендованных инструкциями по применению (циклоферон, амиксин, виферон, генферон) и авторском (йодантипирин) режимах приема, а также комбинированная терапия генфероном и йодантипирином, не вызывали новых (кроме определенных инструкциями) нежелательных эффектов, что подтверждает безвредность изученных лекарственных средств при ПВИ и ГВИ гениталий.

3.4. Обоснование подходов к применению препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий

3.4.1. Папилломавирусная инфекция гениталий

Согласно общепринятой классификации ПВИ гениталий может протекать в нескольких формах: латентной (в тканях обнаруживается ВПЧ при отсутствии клинических и гистоцитоморфологических признаков инфекции), субклинической (в тканях обнаруживаются ДНК ВПЧ, койлоцитоз и дискератоз без признаков дисплазии и клинических симптомов), клинической (присутствуют остроконечные и плоские кондиломы, выявляются ДНК ВПЧ, койлоцитоз и дискератоз без признаков дисплазии), а также в форме цервикальной интраэпителиальной неоплазии (плоскоклеточные ин-траэпителиальные неоплазии) [Роговская И.С. и соавт., 1998; Дубенский В.В. и соавт., 2003; Кубанова A.A. и соавт., 2003]. Результаты исследования не выявили четкой зависимости между клиникой заболевания и состоянием иммунной системы [Аполихи-на И.А., 2002]. Кроме того, достоверность результатов цитологического, гистологического и морфологического методов во многом зависит от правильности определения участков кожи и слизистых оболочек, пораженных ВПЧ, что при бессимптомных формах инфекции затрудняет забор материала.

Анализ результатов клинических наблюдений (более 6 лет, включая сроки проведения данного исследования) больных с генитальными кондиломами, вызванными

ВПЧ низкоонкогенных типов (6 или 11), позволил нам в дополнение к известной классификации ПВИ выделить варианты течения генитального кондиломатоза: бессимптомное вирусоносительство, первый эпизод кондиломатоза, рецидивирующий кондиломатоз.

Результаты настоящего исследования показали, что эти варианты наиболее полно характеризуют проявления заболевания и коррелируют с иммунным статусом и содержанием цитокинов в крови пациентов. Более благоприятным по показателям иммуно- и цитокинограмм является бессимптомное вирусоносительство, менее - рецидивирующее течение ПВИ. У пациентов при бессимптомном вирусоносительстве жалобы и внешние признаки ПВИ отсутствуют, в крови повышается уровень ИЛ-2 в 2-3 раза по сравнению с показателями здоровых доноров. Большинство локальных симптомов заболевания (зуд, жжение в области поражения, эритема, отечность) наиболее выражены при впервые выявленных случаях кондилом и сопровождаются значительным усилением цитокиновой регуляции иммунитета (рост в крови концентрации а-, (3-, у-ИФН, ИЛ-2, ФНО-а) и активацией неспецифических цитотоксических механизмов Т-клеточного иммунитета (повышение уровня NK-клеток, лимфоцитов CD8). При рецидивирующем течении ПВИ с менее выраженной (по сравнению с клиникой первичного эпизода заболевания) клиникой отмечается тенденция к снижению содержания лимфоцитов CD4, CD 16 и угнетению активности цитокинового регуля-торного звена. Такие нарушения свидетельствуют об адаптации организма к присутствию возбудителя инфекции [Куртасова Л.М. и соавт., 2003; Лысикова М. и соавт., 2004; Бурместер Г.Р. и соавт., 2007].

Учитывая клинико-иммунологические особенности установленных нами типов течения ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, исследование иммунного статуса и уровня цитокинов в крови пациентов следует считать наиболее объективным отражением стадийности патологического процесса. В связи с этим нами был разработан алгоритм ведения пациентов с ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, основанный на клинико-иммунологической оценке эффективности лечения. Этот алгоритм позволяет корректировать лечение в случае неэффективности первоначально примененных препаратов.

Бессимптомное вирусоносительство ВПЧ. Отсутствие клинических проявлений и признаков иммунодефицита при ВПЧ-положительных результатах ПЦР (как правило, такие пациенты выявляются при обследовании лиц, находившихся в контакте с больными генитальным кондиломатозом) свидетельствует о транзиторном носи-тельстве или начальной фазе развития ПВИ. Это, с одной стороны, позволяет прогнозировать самоизлечение, с другой, не исключает развития клинической формы ПВИ в случаях воздействия провоцирующих факторов, снижающих иммунорезистентность организма (переохлаждение, стресс, менструация, курение). При бессимптомном вирусоносительстве ВПЧ показано профилактическое назначение препарата ИФН или индуктора ИФН в качестве превентивной терапии.

Первый эпизод кондиломатоза гениталий. Данную форму ПВИ гениталий следует рассматривать как результат прогрессирования бессимптомного вирусоноси-

тельства и дисбаланса в системе «вирус-антивирусная защита» на фоне сохранившихся «резервов» противовирусного иммунитета. Рациональной тактикой ведения пациентов являются адекватная (в зависимости от размеров и локализации кондилом, наличия противопоказаний) деструктивная терапия с одновременной санацией очагов воспаления; местное применение препаратов а-ИФН; общеукрепляющая терапия (витамины, антиоксиданты). Отсутствие улучшения иммунного и интерферонового статуса, либо тенденция к снижению содержания в крови лимфоцитов CD 16 и у-ИФН в течение 3 мес при ВПЧ-позитивных результатах ПЦР свидетельствуют о неэффективности лечения и высокой вероятности перехода в рецидивирующую форму. Коррекция заключается в назначении индукторов ИФН на фоне курсового местного лечения препаратами а-ИФН.

Рецидивирующий кондиломатоз гениталий. Данная форма ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, является результатом прогрессирования инфекции у больных с нарушенными механизмами противовирусного иммунитета. Лечение данной формы заболевания должно быть продолжительным и комплексным. Тактика ведения пациентов включает деструкцию кондилом; местное (при ограниченных очагах поражения) или системное (при большой распространенности кондиломатозного процесса) применение препаратов а-ИФН с одновременным назначением индуктора ИФН на период не менее 2,5-3 мес. Продолжающиеся рецидивы, отсутствие восстановления иммунного статуса, сохраняющаяся дисцитокинемия в течение 3 мес свидетельствуют об отсутствии эффективности терапии, что является показанием к смене терапии.

3.4.2. Герпесвирусная инфекция гениталий

Известные в настоящее время методы лечения ГВИ не гарантируют абсолютного клинического эффекта из-за персистенции возбудителя. Неудачи иммунокор-рекции объясняются также назначением препаратов без учета особенностей нарушений в иммунной системе [Самгин М.А. и соавт., 2002]. В настоящее время выявлена связь между тяжестью течения ГВИ (частота рецидивов, их продолжительность) и нарушениями противовирусного иммунитета (соотношение ИЛ-6 и ИЛ-4, CD4/CD8), разработана методология дифференцированного выбора лечения простого герпеса, включая интерферонотерапию [Полеско И.В. и соавт., 2001; Халдин A.A. и соавт., 2006, 2008].

Выявленные в нашем исследовании клинико-иммунологические особенности генитального герпеса в соответствии с классификацией В.Н. Гребенюка [1983], основанной на учете особенностей клинического течения рецидивирующего процесса (аритмичное, монотонное, стихающее), явились основанием для разработки рекомендаций по ведению пациентов с ГВИ гениталий.

В ходе лечения и в последующие сроки наблюдения за больными ГВИ гениталий нами была выявлена закономерность реакций организма на применение препаратов ИФН (виферон, генферон) и индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амик-син). Так, в результате интерферонотерапии генитального герпеса аритмичного тече-

ния характер клинико-иммунологических проявлений последующих рецидивов приобретал признаки стихающей ГВИ, при лечении монотонной формы рецидивирова-ния - стихающей либо аритмичной ГВИ. Неэффективное лечение стихающей и аритмичной форм ГВИ гениталий сопровождалось прогрессированием инфекции с последующим переходом в вялотекущее, изнуряющее пациентов монотонное рецидивиро-вание. Такая картина согласуется с представлением о нормализации опосредованных цитокинами механизмов регуляции иммунитета в ответ на периодическую активацию ВПГ при эффективном лечении и об их истощении при отсутствии терапевтического действия [Халдин A.A. и соавт., 2008]. Исходя из этого, целью терапии ГВИ гениталий является перевод аритмичной и монотонной форм ГВИ в стихающую, либо монотонной - в аритмичную и в дальнейшем - в стихающую. При отсутствии данного эффекта, либо сохранении прежнего характера рецидивирования лечение должно рассматриваться как неэффективное, что требует подбора новых препаратов и режимов их назначения (рис. 2).

Рис. 2. Рациональная интерферонотерапия генитального герпеса

На основании результатов исследования нами разработан алгоритм интерферо-нотерапии при ГВИ гениталий. В его основу положен рациональный подход к назначению препаратов ИФН и индукторов ИФН, учитывающий характер течения ГВИ и клинико-иммунологические нарушения. Диагностика типа рецидивирующего течения ГВИ гениталий имеет важное значение, так как создает представление об иммуноре-активности организма, обеспечивающей противовирусную защиту. Диагностику проводят на основании анамнеза, ретроспективного анализа жалоб, документально зарегистрированных случаев генитального герпеса и клинического осмотра. Окончательное решение о характере рецидивирования ГВИ гениталий принимают после исследования иммунного статуса и содержания цитокинов в крови пациентов в соответствии с выявленными в нашем исследовании клинико-иммунологическими особенностями типов течения заболевания. При аритмичном течении генитального герпеса на первый план выступают усиление цитотоксических реакций, опосредованных Т-лимфоцитами (повышение уровня лимфоцитов CD8, снижение иммунорегуляторного

индекса), уменьшение в крови количества Т-лимфоцитов (СОЗ, в том числе популяции СО 16), уровня а-, Р-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а. Это свидетельствует об ослаблении неспецифического противовирусного ответа, как по механизму «потребления» ввиду высокой активности патологического процесса, так и «истощения» по причине угнетения функциональной активности макрофагов, моноцитов, дендритных клеток в результате цитотоксического действия ВПГ [Наследникова И.О. и соавт., 2005; Борисов И.В., 2007; Хитрик М.Н., 2007]. Для монотонного течения ГВИ гениталий характерно снижение иммунорегуляторного индекса С04/С08, содержания в крови лимфоцитов СО 16, а-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а и повышение концентрации у-ИФН и ИЛ-10. При стихающем генитальном герпесе повышен уровень р-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а.

Гениталъный герпес аритмичного течения. С учетом выраженных клинико-иммунологических нарушений при аритмичной форме генитального герпеса терапия должна быть продолжительной и комплексной, включать применение препаратов ИНФ, индукторов ИФН на фоне специфической противогерпетической терапии. Согласно результатам нашего исследования целесообразно назначение интерферонсо-держащего препарата генферона и индуктора ИФН йодантипирина. Препараты идеально подходят для купирования выраженной клинической симптоматики, кроме того, йодантипирин эффективен для профилактики рецидивов.

Гениталъный герпес монотонного течения. Характер иммунологических нарушений при ГВИ гениталий обусловлен адаптацией организма к длительной перси-стенции ВПГ и неэффективностью иммунологической защиты, поэтому с целью профилактики рецидивов показано применение индукторов ИФН на фоне одновременного приема ацикловира. При выраженном недомогании следует назначать виферон; в случае значительной болевой симптоматики - генферон. При умеренной субъективной симптоматике от применения препаратов, содержащих ИФН, следует воздержаться ввиду возможного развития гиперинтерферонемии.

Гениталъный герпес стихающего течения. Минимальные изменения иммунного статуса, маловыраженные клинические симптомы и благоприятный прогноз в отношении рецидивов при генитальном герпесе, рецидивирующем по стихающему типу, позволяют ограничиться терапией препаратом ИФН совместно с ацикловиром. В случае рецидивирования инфекции после лечения следует добавить индуктор ИФН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное нами исследование позволило выявить особенности клинико-иммунологических эффектов препаратов ИФН (виферон, генферон) и индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин) при ПВИ и ГВИ гениталий. При использовании рекомендованных схем приема лечебные свойства препаратов ИФН значительно выражены в период клинических проявлений инфекций за счет действия их компонентов: а-ИФН, антиоксидантов, местного анестетика и стимулятора регенерации. Действие индукторов ИФН направлено на модуляцию механизмов противовирусного ответа и проявляется снижением частоты рецидивов заболевания в

отдаленные сроки после лечения. Это было подтверждено результатами корреляционного анализа, который выявил тесную связь при ПВИ гениталий между частотой рецидивирования инфекции и продолжительностью периода выявления ВПЧ в тканях (г=0,89, р<0,001), иммунорегуляторным индексом CD4/CD8 (г= -0,71, р<0,01), уровнем В-ИФН и ИЛ-2 в крови (г= -0,80, р<0,01 и г= -0,63, р<0,05 соответственно); при ГВИ гениталий - между частотой рецидивирования инфекции и иммунорегуляторным индексом CD4/CD8 (г= -0,63, р<0,05), уровнем В-ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-10 в крови (г= -0,70, р<0,01; г= -0,81, р<0,001 и г= 0,65, р<0,05 соответственно).

Выявленные особенности фупп лекарственных средств обосновали необходимость комбинированного применения их наиболее эффективных представителей (йо-дантипирин и генферон) с целью достижения стойкого лечебного эффекта.

Указанные особенности препаратов ИФН и индукторов ИФН обосновали их дифференцированное применение при легких формах ПВИ (бессимптомное вирусоноситель-ство, впервые выявленный кондиломатоз) и ГВИ гениталий (монотонное и стихающее течение), а также позволили предложить комбинированный прием генферона и йоданти-пирина при более тяжелых клинико-иммунологических формах (рецидивирующий кондиломатоз, аритмичный генитальный герпес) и инфекциях, резистентных к лечению. Комбинированное лечение больных ПВИ рецидивирующего течения и ГВИ гениталий аритмичного течения усиливало эффекты препаратов без появления новых побочных явлений. Это позволяет рекомендовать данную схему лечения при рецидивирующем кондиломатозе и аритмичной форме ГВИ гениталий, а также при всех резистентных случаях инфекций.

Выявлено, что при интерферонотерапии необходимо учитывать клинико-иммунологические особенности заболевания, определяющие характер его течения, а также фармакологические свойства и особенности препаратов ИФН и индукторов ИФН. Диагностику ПВИ гениталий целесообразно проводить с позиции клинико-иммунологических форм течения генитального кондиломатоза - бессимптомного виру-соносительства, первого эпизода кондиломатоза и рецидивирующего кондиломатоза. При ГВИ гениталий учитывают аритмичный, монотонный и стихающий типы течения. Такой подход позволяет оценить степень вовлечения механизмов противовирусной защиты в патологический процесс и определить прогноз интерферонотерапии.

Исследование фармакологических свойств препаратов ИФН и индукторов ИФН, лежащих в основе терапевтических эффектов при ПВИ и ГВИ гениталий, позволило выделить йодантипирин и генферон как наиболее эффективные для применения при выраженных клинических проявлениях заболеваний, сопровождающихся воспалением и болью. Комбинированное применение препаратов эффективно купирует местные проявления инфекций и предотвращает развитие рецидивов.

Вместе с тем, несмотря на высокую эффективность примененных схем интерферонотерапии ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, и ГВИ гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, отмечались случаи заболеваний, резистентные к терапии, что можно объяснить «ускользанием» вирусов от иммунного ответа и их персистенцией.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая эффективность препаратов интерферона (генферон, виферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) при папилломави-русной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, зависит от варианта течения инфекции.

2. Все исследованные препараты при бессимптомном носительстве вируса папилломы человека предотвращают манифестацию инфекции, при стихающем течении генитального герпеса предупреждают развитие рецидивов или снижают их частоту.

3. При первом клиническом эпизоде и рецидивирующем кондиломатозе гениталий, монотонном и стихающем течении генитального герпеса генферон и виферон купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов. Йодантипирин, циклоферон и амиксин обладают мало выраженным эффектом в период клинических проявлений, но высокоэффективны для профилактики рецидивов.

4. Папилломавирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом простого герпеса 1/2 типов, характеризуются нарушениями иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных. Выраженность этих изменений уменьшается при папилломавирусной инфекции в порядке: рецидивирующий кондиломатоз > первый клинический эпизод > бессимптомное носительство вируса папилломы человека; при герпесвирусной инфекции: аритмичное > монотонное > стихающее течение генитального герпеса.

5. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают в крови уровень а-интерферона и обладают слабой иммуномодулирующей активностью; йодантипирин стимулирует образование а-, В- и у-интерферонов, циклоферон - а- и у-интерферонов, интерлейкина-2, амиксин - преимущественно у-интерферона и проявляют выраженную иммуномоду-лирующую активность.

6. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий комбинированная терапия генфероном и йодантипирином сочетает эффекты монотерапии: купирует клинические симптомы, снижает частоту рецидивирования инфекций.

7. Тактика применения препаратов интерферона и индукторов интерферона зависит от варианта течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий: при бессимптомном выделении вируса папилломы человека, первом клиническом эпизоде кондиломатоза, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очага инфекции (деструкция кондилом, прием ацикловира); при рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона.

8. Виферон, генферон, йодантипирин, циклоферон, амиксин, комбинированное применение генферона и йодантипирина при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий не вызывают серьезных побочных эффектов.

9. Отсутствие положительной динамики иммунного статуса и уровня цитоки-нов в крови больных в течение 3 мес после начала лечения следует расценивать как неэффективность терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий следует учитывать степень выраженности клинических симптомов заболевания, характер течения инфекции (бессимптомное носительство вируса папилломы человека, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз; аритмичное, монотонное, стихающее течение генитального герпеса), выраженность нарушений иммунного и цитокинового статуса больных.

2. При выборе препаратов для интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, проявляющим обезболивающее, репаративное, общеукрепляющее и про-тиворецидивное действие с учетом их безвредности, удобства применения, стоимости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительные результаты комбинированной иммунотерапии вирусных урогени-тальных инфекций у женщин // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2007. № 8. С. 105-108 (соавт. Зуев A.B., Венгеровский А.И., Дикке Г.Б., Богданова Е.С.).

2. Простой герпес: «Противогерпетическая настороженность» в диагностике форм редкой локализации // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2007. № 8. С. 105-108 (соавт. Зуев A.B., Братчикова Е.Б., Богданова Е.С.).

3. Комплексная терапия остроконечных кондилом у женщин с бактериальным ваги-нозом // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. 2007. № 1. С. 81-83 (соавт. Богданова Е.С., Энгель Е.Э., Чукае-ваЛ.М.).

4. Комбинированный метод терапии простого герпеса генитапьной локализации // Российский журнал кожных и венерических болезней. Приложение «Герпес». 2007. № 2. С. 32-35 (соавт. Зуев A.B., Венгеровский А.И., Богданова Е.С.).

5. Комплексная иммунотерапия папилломавирусной инфекции // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 16-20 апреля 2007 г. - Москва, 2007. С. 600 (соавт. Чукаева JI.M., Энгель Е.Э., Дикке Г.Б., Воробьев Ю.О.).

6. Применение препарата генферон для терапии вирусных урогенитальных инфекций // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007. № 2.

С. 12-15 (соавт. Венгеровский А.И., Пестерев П.Н., Зуев A.B., Дикке Г.Б., Богданова Е.С.).

7. Оптимизация тактики ведения женщин с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. 2008. № 2. С. 41-43 (соавт. Дикке Г.Б., Башлыкова И.А., Воробьев Ю.О., Арсеньев A.A., Энгель Е.Э., Чукаева J1.M.).

8. Опыт применения генферона и йодантипирина в лечении рецидивирующих остроконечных кондилом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 1. С. 56-57 (соавт. Венгеровский А.И., Энгель Е.Э., Чукаева Л.М.).

9. Особенности применения индукторов интерферона у больных остроконечным кондиломатозом аногенитальной области // Казанский медицинский журнал. 2008. Т. 89, № 6. С. 811-814 (соавт. Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А., Чукаева Л.М.).

10. Применение генферона в комплексном лечении генитального герпеса// Клиническая фармакология и терапия. 2008. Т. 17, № 1. С. 86-88.

11. Клинико-иммунологические особенности и рациональная терапия рецидивирующего генитального герпеса // Российский журнал кожных и венерических болезней. Приложение «Герпес». 2008. № 2. С. 23-26.

12. Влияние йодантипирина на клинику и течение генитального герпеса // Российский журнал кожных и венерических болезней. Приложение «Герпес». 2008. № 2. С. 26-29.

13. Особенности терапии остроконечных кондилом / Материалы III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования», г. Москва, 13-15 мая 2008 г. // Успехи современного естествознания. 2008. № 5. С. 157 (соавт. Чукаева Л.М., Энгель Е.Э., Шперлинг И.А.).

14. Препараты выбора для лечения аногенитальных кондилом / Материалы III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования», г. Москва, 13-15 мая 2008 г. // Успехи современного естествознания. 2008. № 5. С. 157-158 (соавт. Чукаева Л.М., Энгель Е.Э., Шперлинг И.А.).

15. Клинико-иммунологическое обоснование тактики ведения больных с папиллома-вирусной инфекцией гениталий // Клиническая дерматология и венерология. 2008. № 5. С. 22-25 (соавт. Зуев A.B., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А.).

16. Лечение остроконечных кондилом препаратами интерферона и индукторами интерферона / Материалы XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика», г. Новосибирск, 13-14 марта 2008 г. // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2008. № 9. С. 133 (соавт. Чукаева Л.М., Шперлинг И.А., Энгель Е.Э.).

17. Эффективность интерферонотерапии при генитальном герпесе / Материалы XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика», г. Новосибирск, 13-14 марта 2008 г. // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2008. № 9. С. 134 (соавт. Энгель Е.Э., Шперлинг И.А., Сырова H.A.).

18. Характеристика иммунного ответа при лечении генитального герпеса йодантипи-рином // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 22-23 мая 2008 г. - Томск, 2008. С. 32-33 (соавт. Зуева A.B., Энгель Е.Э., Шперлинг Н.В., Шаропина A.B., Шперлинг И. А.).

19. Терапия генитального остроконечного кондиломатоза // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 22-23 мая 2008 г. -Томск, 2008. С. 21-22 (соавт. Руденко М.А., Безменова М.А., Чукаева Л.М.).

20. Клинико-иммунологические эффекты генферона в комплексной терапии простого герпеса гениталий // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокос-метологии и сексопатологии. 2008. № 4. С. 36-38 (соавт. Шаропина A.B., Зуев A.B., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А.).

21. Влияние йодантипирина на цитокиновый статус больных генитальной папилло-мавирусной инфекцией / Материалы Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения», г. Санкт-Петербург, 3-4 декабря 2008 г. - Санкт-Петербург, 2008. С.35-36 (соавт. Энгель Е.Э., Чукаева Л.М., Зуев A.B., Венгеровский А.И.).

22. Йодантипирин в лечении папилломавирусной инфекции II Клиническая дерматология и венерология. 2009. № 1. С. 49-53 (соавт. Зуев A.B., Венгеровский А.И., Шперлинг И. А, Чукаева Л.М., Худолей В.Н.).

23. Влияние индукторов интерферона на цитокиновый статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6-го или 11-го типов // Бюллетень сибирской медицины. 2009. Т. 8, № 1. С. 56-60.

24. Терапевтическая эффективность препаратов интерферона и индукторов интерферона при генитальном герпесе // Сибирский медицинский журнал. 2009. Т. 24, № 2. С. 109-112 (соавт. Шаропина A.B.).

ПАТЕНТЫ

1. Комплексный способ лечения генитального герпеса // Патент РФ на изобретение №2339377, 27.11.2008 г. (соавт. Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А., Энгель Е.Э., Богданова Е.С.).

2. Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации // Патент РФ на изобретение №2341258, 20.12.2008 г. (соавт. Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А., Энгель Е.Э., Чукаева Л.М.).

МОНОГРАФИИ И УЧЕБНЫЕ ПОСОБИЯ

1. Рациональная фармакотерапия папилломавирусной инфекции. Томск: Изд-во ТПУ, 2009. 92 с. (соавт. Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А.).

2. Интерферонотерапия генитального герпеса. Томск: Изд-во ТПУ, 2009. 76 с. (соавт. Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А., Шаропина A.B.).

3. Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа) / Учебное пособие для студентов. Томск: Изд-во ТПУ, 2008. 92 с. (соавт. Зуев A.B., Пестерев П.Н., Венгеровский А.И., Шаропина A.B., Братчикова Е.Б.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CD 16 - дифференцировочный антиген зрелых Т-натуральных киллеров

CD3 - дифференцировочный антиген зрелых Т-лимфоцитов

CD4 - дифференцировочный антиген зрелых Т-хелперов

CD4/CD8 - иммунорегуляторный индекс

CD8 - дифференцировочный антиген зрелых Т-супрессоров

Ig - иммуноглобулин

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ГВИ - герпесвирусная инфекция

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ФНО-а - фактор некроза опухолей-а

Тираж 100. Заказ №425. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Актуальность проблемы. Заболеваемость вирусными урогенитальны-ми инфекциями продолжает увеличиваться во всем мире и представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных уроге-нитальных инфекций, из них наиболее частыми являются папилломавирусная инфекция (генитальный кондиломатоз) и герпесвирусная инфекция гениталий (генитальный герпес, простой герпес гениталий). Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят ущерб личности больных, снижают эмоциональную и физическую активность, нарушают социальную адаптацию и репродуктивную функцию [Александрова Ю.Н. и соавт., 2000; Адаскевич В.П. и соавт., 2003; Молочков В.А. и соавт., 2004; Исаков В.А. и соавт, 2006; Патяшина М.А., 2007; Львов Д.К. и соавт., 2008].

При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий ухудшается течение беременности, возникают патология плода и новорожденного ребенка, диспластические изменения в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. Доказана прямая связь папилломавирусной инфекции и рака шейки матки, вульвы и влагалища. Герпесвирусная инфекция совместно с вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом, хламидиями и мико-плазмами инициирует рак шейки матки и рак предстательной железы [Дмитриев Г.А., Киселев В.И. и др., 2006; Патяшина М.А., 2007; Paz-Bailey G. et al., 2007; Видяева И.Г. и соавт., 2008; Довжикова И.В., 2008].

Развитие папилломавирусной и герпесвирусной инфекций тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекции вызывают иммунодефицит и снижают противовирусную защиту, способствуют перси-стенции вируса папилломы человека и вируса простого герпеса [Прилепская В.Н.и соавт., 2000; Самгин М.А.и соавт., 2002; Черноусов А.Д. и соавт., 2006; Аковбян В.А. и соавт., 2007].

Современные принципы лечения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий обоснованы с учетом этиопатогенеза и клиники заболеваний, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдина И.С. и соавт., 2005]. Несмотря на разнообразие способов лечения генитального герпеса и генитального кондиломатоза серьезную клиническую проблему представляет резистентность к терапии (от 30 до 70% случаев) [Maw R.D., 1998; Gilson R.I. et al., 1999; Прилепская B.H. и соавт., 2000; Самгин М.А. и соавт., 2002]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов противовирусной терапии.

В последние годы для лечения генитальной папилломавирусной и гер-песвирусной инфекций нашли широкое применение препараты а-, (3-, у-интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и ан-типролиферативным действием [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Gross G. et al., 1998; Syed T.A. et al., 1998; Perry C.M. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999; Прилепская B.H. и соавт., 2000; Самгин М.А. и соавт., 2002]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающие рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению и разработки критериев оценки эффективности лечения. Исследование фармакодинамики препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.

Цель исследования. Установить клиническую эффективность и определить тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности влияния препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на клинические проявления и характер рецидивного процесса у больных па-пилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

2. Оценить влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных папилломави-русной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

3. Разработать тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

4. Выявить побочные эффекты виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина при лечении папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

5. Определить критерии эффективности терапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий препаратами интерферона и индукторами интерферона.

Научная новизна.

С использованием современных методов исследования представлена клинико-иммунологическая характеристика вариантов течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз), и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов (аритмичное, монотонное, стихающее течение). Более благоприятным клинико-иммунологическим вариантом течения папилломавирусной инфекции является бессимптомное вирусоносительство, генитального герпеса - стихающее течение; менее благоприятным - рецидивирующее течение папилломавирусной инфекции и аритмичное течение генитального герпеса.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йо-дантипирин, циклоферон, амиксин), их комбинации (йодантипирин + генферон) при клинико-иммунологических вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий. Показано, что препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но мало эффективны для профилактики рецидивов инфекций. Индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий; более эффективным является йодантипирин. Комбинированное лечение генитального кондиломато-за и генитального герпеса йодантипирином и генфероном объединяет эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и снижает частоту рецидивов.

Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий зависит от вариантов течения.заболеваний. Высокая эффективность характерна для сравнительно легких вариантов течения (бессимптомное носительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса), низкая — для более тяжелых форм папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондило-матоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса).

Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание а-интерферона в крови пациентов, но обладают низкой иммуномодули-рующей активностью; индукторы интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку а-, В-, у-интерферона, восстанавливают баланс провоспали-тельных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов. Йодантипирин стимулирует образование а-, 13- и у-интерферонов, циклоферон — а- и у-интерферонов, амиксин — преимущественно у-интерферона.

Впервые установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий йодантипирин и его комбинированное применение с генфероном не оказывают побочного действия, хорошо переносятся больными.

Практическая значимость работы.

Обоснована тактика интерферонотерапии и разработаны алгоритмы ее проведения при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, в зависимости от характера течения инфекций. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека, впервые выявленном кондиломатозе, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очагов инфекции (удаление кондилом, назначение противогерпети-ческих препаратов). При рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона на фоне специфического противовирусного лечения. Установлен временной критерий эффективности интерферонотерапии — нормализация показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в крови в течение 3 мес после начала лечения. Предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений генитального кондиломатоза и генитального герпеса для оценки эффективности лечения в период клинических проявлений инфекций. Разработаны и внедрены в клиническую медицину режимы назначения йодантипирина при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий. Показана целесообразность применения виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина в ранние сроки развития заболеваний с целью профилактики рецидивов.'

Положения, выносимые на защиту.

1. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона быстро купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов; индукторы интерферона высоко эффективны для профилактики рецидивов; комбинированное применение генферона и йодантипирина сочетает эффекты монотерапии.

2. Противорецидивные эффекты интерферонотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, связаны со способностью препаратов восстанавливать иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных.

3. Тактика интерферонотерапии папилломавирусной и .герпесвирусной инфекций гениталий зависит от выраженности клинико-иммунологических нарушений: при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное ви-русоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение гениталь-ного герпеса) эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона, при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса) необходима комбинированная терапия препаратом интерферона и индуктором интерферона.

Реализация результатов работы. По результатам работы получено 2 патента РФ на изобретение «Способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.), «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов лечебного факультета «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», рекомедованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, и в методические рекомендации для врачей «Комплексная терапия аногенитальных кондилом и папилломавирусных поражений шейки матки, ассоциированных с бактериальным вагинозом», используются при лечении больных в клинике дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета,, в медицинском объединении «Здоровье», муниципальных лечебно-профилактических учреждениях г. Томска.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр фармакологии и дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (2006—2008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья, материнства и детства» (Томск, 2007); научно-практической конференции «XXV Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 2008), межрегиональной' научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), ежегодной Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 360 источников (248 отечественных и 112 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 7 рисунками.

214 ВЫВОДЫ

1. Клиническая эффективность препаратов интерферона (генферон, виферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, зависит от варианта течения инфекции.

2. Все исследованные препараты при бессимптомном носительстве вируса папилломы человека предотвращают манифестацию инфекции, при стихающем течении генитального герпеса предупреждают развитие рецидивов или снижают их частоту.

3. При первом клиническом эпизоде и рецидивирующем кондиломатозе гениталий, монотонном и стихающем течении генитального герпеса генферон и виферон купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов. Йодантипирин, циклоферон и амиксин обладают мало выраженным эффектом в период клинических проявлений, но высокоэффективны для профилактики рецидивов.

4. Папилломавирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом простого герпеса 1/2 типов, характеризуются нарушениями иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных. Выраженность этих изменений уменьшается при папилломавирусной инфекции в порядке: рецидивирующий кондиломатоз > первый клинический эпизод > бессимптомное носительство вируса папилломы человека; при герпесвирусной инфекции: аритмичное > монотонное > стихающее течение генитального герпеса.

5. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают в крови уровень а-интерферона и обладают слабой иммуномодулирующей активностью; йодантипирин стимулирует образование а-, В- и у-интерферонов, циклоферон — аи у-интерферонов, интерлейкина-2, амиксин - преимущественно у-интерферона и проявляют выраженную иммуномодулирующую активность.

6. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий комбинированная терапия генфероном и йодантипирином сочетает эффекты монотерапии: купирует клинические симптомы, снижает частоту рецидивирования инфекций.

7. Тактика применения препаратов интерферона и индукторов интерферона зависит от варианта течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий: при бессимптомном выделении вируса папилломы человека, первом клиническом эпизоде кондиломатоза, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очага инфекции (деструкция кондилом, прием ацик-ловира); при рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона.

8. Виферон, генферон, йодантипирин, циклоферон, амиксин, комбинированное применение генферона и йодантипирина при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий не вызывают серьезных побочных эффектов.

9. Отсутствие положительной динамики иммунного статуса и уровня цитокинов в крови больных в течение 3 мес после начала лечения следует расценивать как неэффективность терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий следует учитывать степень выраженности клинических симптомов заболевания, характер течения инфекции (бессимптомное носи-тельство вируса папилломы человека, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз; аритмичное, монотонное, стихающее течение генитального герпеса), выраженность нарушений иммунного и цитокинового статуса больных.

2. При выборе препаратов для интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, проявляющим обезболивающее, репаративное, общеукрепляющее и противорецидивное действие с учетом их безвредности, удобства применения, стоимости.