Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние индукторов интерферона на показатели иммунитета при рецидивирующих формах вирусных инфекций гениталий

На правах рукописи

094695590 ЭНГЕЛЬ ЕВГЕНИЯ ЭРИКОВНА

ВЛИЯНИЕ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ФОРМАХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ГЕНИТАЛИЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о К ЮН 2010

Томск-2010

004605590

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Венгеровский Александр Исаакович Шперлинг Игорь Алексеевич

Трифонова Ольга Юрьевна Михеенко Галина Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Алтайский государственный ме-

дицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится "_"_2010 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН.

Автореферат разослан " // " мая 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, __g ^

доктор биологических наук — Амосова E.H.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Среди населения многих стран мира продолжает увеличиваться заболеваемость герпесвирусной и папилломавирусной инфекциями гениталий, что представляет социальную и медицинскую проблемы. Рост заболеваемости данными инфекциями обусловлен интеграцией населения, неблагоприятным влиянием экологических и социальных факторов, нарушением иммунной реактивности [Самгин М.А. и соавт., 2002; Beauman J.G., 2005; Исаков В.А. и соавт., 2007; Па-тяшина М.А., 2007; Прилепская В.Н., 2008]. Заболевания характеризуются склонностью к латентному течению и рецидивированию, разнообразием клинических проявлений, вызывают осложнения беременности и родов, инфекции плода, онкологические заболевания половых органов [Макацария А.Д. и соавт., 2002; Кунгуров Н.В. и соавт., 2003; Абашин В.Г. и соавт., 2004].

Вирусная этиология генитального герпеса (возбудитель инфекции - вирус простого герпеса 1 и 2 типов) и генитального кондиломатоза (возбудитель инфекции -вирус папилломы человека) обусловливает сходство механизмов развития заболеваний, связанных с состоянием иммунной системы. Нарушение её функций в результате влияния различных экзогенных и эндогенных факторов способствует заражению и развитию инфекции. В свою очередь, возбудители инфекций вызывают прогрессиро-вание иммунопатологических реакций, что снижает контроль над репликацией вирусов, вызывая манифестацию или рецидив заболевания [Jenkins D., 2001; Самгин М.А. и соавт., 2002; Исаков В.А. и соавт., 2007].

В последние годы для лечения герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий успешно применяют индукторы интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Высокая иммуно-тропная активность индукторов интерферона при отсутствии серьёзных побочных эффектов позволила повысить эффективность терапии генитального герпеса и генитального кондиломатоза, но не решила проблему рецидивирования заболеваний [Самгин М.А. и соавт., 2002; Ершов Ф.И., 2006; Исаков В.А. и соавт., 2006, 2007; Халдин A.A. и соавт., 2006; Прилепская В.Н., 2008]. Это связано со сложным имму-нопатогенезом инфекций и отсутствием подходов к оценке эффективности интерфе-ронотерапии, что затрудняет своевременную коррекцию лечения. В связи с этим изучение особенностей влияния индукторов интерферона на иммунную систему больных является актуальным.

Цель исследования. Выявить закономерности и особенности изменений показателей иммунитета и определить их диагностическую значимость при лечении индукторами интерферона рецидивирующих форм герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов.

Задачи исследования:

1. Определить клиническую эффективность индукторов интерферона йоданти-пирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий в течение 1 года после начала лечения.

2. Провести сравнительную оценку показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий.

3. Выявить закономерности и особенности изменений показателей иммунитета у больных герпесвирусной и папилломавирусной инфекциями гениталий рецидивирующего течения при положительном результате лечения и отсутствии клинического эффекта индукторов интерферона.

Научная новизна.

Впервые представлена сравнительная характеристика динамики иммуннологи-ческих показателей больных рецидивирующими формами герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, до и после лечения индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амикси-ном. При генитальном герпесе и генитальном кондиломатозе нарушаются неспецифическая противовирусная защита (низкий уровень в крови лимфоцитов СО 16, а-интерферона, Р-интерферона, фактора некроза опухолей-а) и специфический иммунный ответ (снижение содержания в крови лимфоцитов СТ>4, поляризация соотношения ТЫ/Пгё в сторону ТЬ2-зависимого иммунного ответа). При равной частоте реци-дивирования иммунологические нарушения более выражены у больных генитальным герпесом, что обусловливает меньший клинический эффект индукторов интерферона у этой группы больных.

Установлено, что при рецидивирующей форме генитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, терапевтический эффект индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина на фоне базовой терапии ацикловиром сопровождается повышением в крови количества лимфоцитов СЭЗ, С04, СО 16, концентрации а-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижением уровня интерлейкина-10; йодантипирин также повышает в крови больных уровень Р-интерферона. При рецидивирующей форме генитального кондиломатоза, вызванного вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, эффективная терапия индукторами интерферона сопровождается увеличением в крови количества лимфоцитов СО 16, концентрации Р-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижением уровня интерлейкина-10.

При отсутствии клинического эффекта йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексе с базовым лечением в крови больных рецидивирующими формами генитального герпеса и генитального кондиломатоза кратковременно (только через 1,5 мес после начала приема препаратов) повышается концентрация провоспалитель-ных цитокинов а-интерферона, у-интерферона (после лечения йодантипирином также Р-интерферона) при стабильно высоком уровне интерлейкина-10.

Клиническая эффективность индукторов интерферона обусловлена не только фармакологическими свойствами препаратов, но и длительностью их приёма.

Практическая значимость.

Определена диагностическая значимость показателей иммунитета и на её основе разработаны практические рекомендации по оценке эффективности индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах

герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов. Увеличение в крови больных количества лимфоцитов С016 (кроме того, при генитальном герпесе повышение содержания лимфоцитов СБЗ, СЭ4), иммунорегуляторного индекса С134/С08, концентрации а-интерферона, (}-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а при одновременном снижении уровня интерлейкина-Ю (кроме того, при генитальном конди-ломатозе уменьшение концентрации иммуноглобулина О) через 1,5 мес после начала приёма индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина является признаком эффективной терапии. Отсутствие изменений в сторону нормы иммунологических показателей в крови больных рецидивирующим генитальным герпесом и генитальным кондиломатозом в течение первых 3 мес после начала лечения индукторами интерферона свидетельствует о неэффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. При равной частоте рецидивирования герпесвирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, характеризуется более выраженными иммунологическими нарушениями, чем папилломавирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6 или 11 типов.

2. Изменения показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, имеют высокую диагностическую и прогностическую информативность при лечении индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином.

3. Положительный клинический эффект индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типа, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типа, сопровождается восстановлением показателей неспецифического и специфического иммунитета, признаками активации ТЫ-зависимого иммунного ответа в течение 1,5-3 мес после начала лечения. При отсутствии клинического эффекта индукторов интерферона иммунологические показатели в течение 1,5 мес после начала приема препаратов приобретают позитивную динамику, но в дальнейшем возвращаются к исходному уровню.

Реализация результатов работы.

По результатам работы получены два патента РФ на изобретение «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.), «Комплексный способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.). Результаты диссертационного исследования используются при лечении больных в клиниках дерматовенерологии и акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета, в клиниках Томского военно-медицинского института, медицинском объединении «Здоровье» г. Томска.

Апробация работы. Материалы работы обсуждались на заседаниях кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (2006-2010), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), научной конференции с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии» (Томск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 264 источника (142 отечественных и 122 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 9 рисунками.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты клинико-лабораторного обследования 111 женщин, страдающих рецидивирующей формой герпесвирусной инфекции (ГВИ) гениталий, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 типов, и 110 женщин, страдающих рецидивирующей формой папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 типов, в возрасте от 18 до 56 лет, находившихся на амбулаторном лечении в медицинском объединении «Здоровье» г. Томска (генеральный директор - кандидат медицинских наук Т.В. Со-ломатина) в период с 2006 по 2009 гг. Все пациентки были осведомлены об условиях исследования, дали добровольное согласие на участие в нем (заключение этического комитета Сибирского государственного медицинского университета № 713 от 28.01.2006 г.). Дизайн исследования включал формирование групп, клинико-лабораторное обследование в период клинических проявлений, после лечения и в период ремиссии инфекций.

Верификация диагноза рецидивирующих форм ГВИ или ПВИ гениталий основывалась на жалобах, анамнезе, данных общего и локального гинекологического статуса, наличии в соскобах с пораженных тканей ВПГ 1 или 2 типов, ВПЧ 6 или 11 типов, идентифицированных методом полимеразной цепной реакции с помощью тест-

систем «Герпол» и «Випапол 6/11» («Литех», Россия) соответственно. Длительность заболевания ГВИ составляла от 1 до 6 лет, ПВИ - от 1 до 2 лет. В анамнезе у пациенток в течение предыдущего года было 6-9 рецидивов генитального герпеса (в среднем 7,2±0,2 рецидива в год) и 4-8 рецидивов генитального кондиломатоза (в среднем 6,0±0,2 рецидива в год).

В исследование не включали больных с сопутствующими сифилисом, гонореей, хламидиозом, трихомониазом, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации или принимавших иммунотропные препараты в течение предыдущих 6 мес.

Больные рецидивирующими ГВИ и ПВИ гениталий были распределены на 4 подгруппы в зависимости от назначенного лечения: пациентки подгруппы А (27 и 26 соответственно) принимали йодантипирин; подгруппы Б (24 и 26 соответственно) -циклоферон; подгруппы В (26 и 29 соответственно) - амиксин. Подгруппу Г (сравнения) составили 34 больных ГВИ и 29 больных ПВИ, получавших традиционную терапию без индукторов интерферона (ИФН).

Все больные ГВИ гениталий получали базовую терапию противогерпетиче-ским препаратом ацикловиром (внутрь в таблетках по 400 мг 3 раза в день в течение 7 дней). Пациенткам с ПВИ проводили деструкцию кондилом аппликацией солко-дерма, солковагина или методом диатермокоагуляции. При рецидивах заболевания проводили повторную терапию.

Воспалительные заболевания неспецифической этиологии урогенитальной сферы перед началом интерферонотерапии лечили общепринятыми методами.

Выбор индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин) для исследования продиктован эффективностью данных препаратов при вирусных инфекциях [Аполихина И.А. и соавт., 2000, 2002; Саратиков A.C. и соавт., 2002; Кунгуров Н.В. и соавт., 2001; Ершов Ф.И., 2006], особенностями фармакологического действия, различием схем приема, перспективой расширения области применения йодантипирина для лечения вирусных урогенитальных инфекций [Шперлинг Н.В., 2005].

Для лечения рецидивирующих форм ГВИ и ПВИ гениталий пациентки принимали индукторы ИФН по следующим схемам:

1. Йодантипирин (при ГВИ гениталий) - внутрь в таблетках по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, 100 мг 3 раза в день 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней, общая продолжительность лечения - 69 дней, режим разработан для лечения ГВИ гениталий в процессе предварительных исследований (патент РФ на изобретение № 2339377 от 27.11.2008 г.).

2. Йодантипирин (при ПВИ гениталий) - внутрь в таблетках по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день на протяжении 50 дней, общая продолжительность лечения - 75 дней, режим разработан для лечения ПВИ гениталий в процессе предварительных исследований (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.).

3. Циклоферон - в мышцы 2 мл 12,5% раствора 1 раз в день в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14,17,20,23,29-й дни лечения, общая продолжительность лечения - 29 дней.

4. Амиксин - внутрь в таблетках по 250 мг 1 раз в день 2 дня, затем по 125 мг через день в течение 12 дней, общая продолжительность лечения - 14 дней.

Режимы назначения циклоферона, амиксина, ацикловира, солкодерма и солко-вагина соответствуют инструкциям по их применению.

Лечебно-профилактическое действие йодантипирина (таблетки по 100 мг, «Наука Техника Медицина», Россия) при вирусных инфекциях обусловлено сочетанием противовоспалительной, вируснейтрализующей, интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности. Йодантипирин ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов на стадии транскрипции [Евстропов А.Н., 1992; Саратиков A.C. и соавт., 2000], является индуктором a-, ß- и у-ИФН, оказывает мембраностаби-лизирующее действие, повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает в крови число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и Т-хелперов (Th), тормозит активность Т-супрессоров [Грищенко Л.Н. и соавт., 1990; Саратиков A.C. и соавт., 1996,1998].

Циклоферон (акридонуксусная кислота; 12,5% раствор в ампулах по 2 мл, «По-лисан», Россия) - низкомолекулярный синтетический аналог растительного алкалоида Citrus grandi, избирательно стимулирует активность генов ИФН I типа в клетках-продуцентах, подавляет синтез мРНК у-ИФН [Соколова Т.М. и соавт., 2005]. В связи с указанной способностью циклоферон обладает противовирусным, иммуномодули-рующим и противовоспалительным действием [Ершов Ф.И. и соавт., 1990; Тазулахо-ва Э.Б. и соавт., 1998]. Циклоферон повышает бактерицидную и фагоцитарную активность нейтрофилов, снижает исходно высокий уровень фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) при обострении вирусного процесса, нормализует иммунорегуляторный индекс (ИРИ) CD4/CD8 у пациентов с рецидивирующими урогенитальными инфекциями [Ершов Ф.И. и соавт., 1997; Исаков В.А., 2002; Шабалин А.Р. и соавт., 2004; Хитрик Н.М., 2007].

Амиксин (тилорон; таблетки по 60 мг и 125 мг, «Мастерлек», Россия) - низкомолекулярный синтетический индуктор ИФН класса флуоренонов, стимулирует синтез ИФН I типа Т-лимфоцитами без участия вспомогательных клеток [Ершов Ф.И. и соавт., 1999], увеличивает образование ИФН клетками эпителия кишечника, гепато-цитами и гранулоцитами, избирательно активирует гены y-ИФН и клеточного апопто-за путём подавления синтеза мРНК их репрессоров, ингибирует гены а-, ß-ИФН и РНК-азы L [Соколова Т.М. и соавт., 2005]. Амиксин обладает противовирусной (тормозит трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках) и иммуномодулирующей (увеличивает синтез антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга) активностью, оказывает противоопухолевое и антибактериальное действие.

Методы исследования. Эффективность лечения оценивали по данным клинико-лабораторных показателей, в том числе характеризовали рецидивирующий процесс в течение 1 года после начала лечения, определяли сроки и степень нормализации показателей иммунитета (содержание в крови лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, IgG,

IgM, а-ИФН, ß-ИФН, у-ИФН, интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-10, ФНО-а) до лечения, через 1,5 и 3 мес после начала терапии.

Количественную оценку субпопуляций лимфоцитов проводили с помощью наборов реагентов «Клоноспектр» («МедБиоСпектр», Россия); для определения уровня в крови иммуноглобулинов IgG и IgM использовали соответствующие наборы реагентов «Микроанализ IgG» и «Микроанализ IgM» («Синтэко», Россия). Содержание в крови а-ИФН, у-ИФН, ФНО-а, ß-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью соответствующих реагентов «Альфа-Интерферон-ИФА-Бест», «Гамма-Интерферон-ИФА-Бест», «Альфа-ФНО-ИФА-Бест» («Вектор Бест», Россия), «HuINF-ß», «IL-2», «IL-10» («Bio Source International», США). Для сравнительной оценки иммунологических показателей крови больных были исследованы соответствующие показатели у 15 практически здоровых женщин в возрасте от 22 до 31 года, составивших группу здоровых доноров.

Результаты исследования обрабатывали статистически с использованием t-теста для зависимых и независимых выборок, а также непараметрических критериев: U-критерия Манна-Уитни, критерия х2 Пирсона. Достоверность различий считали значимой при р<0,05 [Славин М.Б., 1989; Сидоренко Е.В., 2002; Юнкеров В.И. и со-авт., 2002]. Для выявления взаимосвязей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (г). В таблицах числовые значения представлены в виде Х±ш, где X - среднее значение, m - ошибка среднего значения.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Около 95% взрослого населения Земли инфицировано ВПГ, что является причиной развития клинических форм ГВИ. После первичного инфицирования в 1/3 случаев генитальный герпес протекает в рецидивирующей форме, так как ВПГ пожизненно сохраняется в латентном состоянии в чувствительных крестцовых нервных ганглиях [Баринский И.Ф. и соавт., 1986; Ершов Ф.И., 2006; Новиков А.И., 2006]. Для ПВИ гениталий также характерна склонность к рецидивированию, обусловленная биологией возбудителя и его иммуносупрессивным влиянием [Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. В связи с этим, одним из основных критериев эффективности лечения ге-нитального герпеса и генитального кондиломатоза является уменьшение частоты рецидивов заболевания после лечения.

По клиническому эффекту через 1 год после начала терапии пациентки ретроспективно были распределены на две подгруппы: с положительным эффектом лечения (уменьшение частоты рецидивов более чем на 30%, при ПВИ также отсутствие рецидивов) и без эффекта лечения.

3.1. Клиническая эффективность индукторов интерферона при герпесвирусной и папилломавируснон инфекциях гениталий

Индукторы ИФН снижали частоту рецидивов у 42-59% пациенток с гениталь-ным герпесом и у 35-62% пациенток с генитальным кондиломатозом, в 12-19% случаев ПВИ полностью предупреждали рецидивы заболевания в течение 1 года после

начала лечения. Эффективность базовой монотерапии ацикловиром либо удаления кондилом варьировала в пределах 15-17% случаев при обеих инфекциях (рис. 1).

£ а?

I *

А £

® 5;

х -е-

-э-

ГО (П

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

шпви

**

**

*

¡1111 и

' л '

Рис. I. Доля пациенток с положительным эффектом лечения рецидивирующих форм гер-песвирусной (ГВИ) и папилломавирусной (ПВИ) инфекций гениталий. А, Б, В, Г - подгруппы больных, лечившихся йодантипирином, циклофероном, амиксином или получавших только базовое лечение соответственно; */#/+- достоверность различий относительно соответствующих значений в подгруппе сравнения / Б / В; один / два / три знака соответственно р<0,05 / р<0,01 / р<0,001 (критерий х2 Пирсона).

Частота рецидивов генитальной ГВИ и ПВИ у пациенток с положительным эффектом лечения снижалась в среднем на 45-56% и 50-67% соответственно по сравнению с частотой до лечения. При генитальном герпесе индукторы ИФН оказывали меньший противорецидивный эффект. Во-первых, к исходу периода наблюдения (через 1 год после начала лечения) среди больных ГВИ гениталий, получавших индукторы ИФН, не было пациенток с полным терапевтическим эффектом, в то время как при ПВИ удалось достичь такого результата у пациенток с частотой рецидивов в анамнезе 5-7 в год. Во-вторых, статистически значимые различия между частотой рецидивов у пациенток, лечившихся разными индукторами ИФН и получавших только базовую терапию, при ПВИ гениталий были зарегистрированы для всех интерфероно-генов, у больных ГВИ - лишь для йодантипирина. При отсутствии клинического эффекта индукторов ИФН отмечалась тенденция к снижению частоты рецидивов инфекций в течение 1 года после начала терапии, однако эти данные не имели статистически значимого подтверждения (рис. 2).

Таким образом, при сравнительно равной частоте рецидивирования ГВИ гениталий, вызванной ВПГ 1 или 2 типа, и ПВИ гениталий, вызванной ВГТЧ 6 или 11 типов, лечение одними и теми же индукторами ИФН пациенток с генитальным герпесом было менее эффективным.

9

А Б Б

IС эффектом лечения ЕЕШБез эффекта лечения

■ ——До лечения

............................Т-

г гЬ К -г

V? *

• ..... "■ вв

*№ 1

ШШа 'ЖШШ ......А. 1 Ж? Б

А Б В

»С эффектом лечения • 1 Без эффекта лечения

■До лечения

Рис. 2. Частота рецидивирования герпесвирусной (А) и папилломавирусной (Б) инфекций гениталий после лечения индукторами интерферона. А, Б, В, Г - подгруппы больных, лечившихся йодантипирином, циклофероном, амиксином или получавших только базовое лечение соответственно; */ # - достоверность различий показателей относительно значений до лечения / группы сравнения (р<0,05).

3.2. Показатели иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий до лечения

ВПГ и ВПЧ проявляют тропизм к тканям урогенитального тракта, нарушают иммунитет и способны к длительной персистенции. Многочисленные механизмы влияния вирусов на активность иммунной системы позволяют возбудителям инфекций ускользать от иммунного контроля и противостоять выздоровлению. Терапия ГВИ и ПВИ гениталий направлена на снижение интенсивности репликации вирусов и профилактику их реактивации. При этом основным путем достижения терапевтиче-

ского эффекта являются активация иммунной системы и формирование специфического иммунитета [Ершов Ф.И., 2006; Исаков В.А. и соавт., 2007]. Вместе с тем, использование иммунокорректоров без оценки показателей иммунитета, дифференцированного подбора препаратов и контроля их действия малоэффективно, может усиливать иммунную дисфункцию или гипореактивность отдельных звеньев иммунитета вследствие неадекватной стимуляции [Малашенкова И.К. и соавт., 2004].

' Иммунологические показатели у больных рецидивирующими формами ГВИ и ПВИ гениталий исследовали до начала лечения, через 1,5 и 3 мес после начала приема индукторов ИФН, что позволило оценить сформировавшиеся реакции иммунной системы в ответ на терапию. До лечения большинство изменений показателей иммунитета имели однонаправленный характер и указывали на снижение активности иммунной системы (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика иммунологических показателей крови при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной _инфекций гениталий_

Показатели Герпесвирусная инфекция гениталий Папилломавирусная инфекция гениталий

CD3 * 1 т

CD4 *u 1

CD8 U t

ИРИ *u *U

CD16 *ш * Ii

IgG * t *Tt

IßM и * т

а-ИФН *ш *l

ß-ИФН *ш * Iii

Y-ИФН *ш *ш

ИЛ-2 *и *ll

ИЛ-10 *тттт Mit

ФНО-а *ш *ш

Примечания. Значение относительно нормы: * - статистически значимо различается; 14 - не изменяется; j / tt / ttt I tttt - превышает на 100% / на 101-200% I на 201400% / более чем на 400%; | / Ц / Щ - снижено на 30% / на 31-60% / более чем на 60%.

При рецидивирующей форме генитального герпеса иммунный дисбаланс характеризовался более значимым, чем при генитальном кондиломатозе, снижением относительно нормы количества в крови лимфоцитов CD4, уровня а-ИФН, повышением концентрации ИЛ-10. В отличие от больных ПВИ у пациенток с ГВИ гениталий в крови уменьшалось содержание лимфоцитов CD3, что соответствует данным других авторов [Исаков В.А. и соавт., 2006; Дидковский H.A. и соавт., 2007; Максимова Т.А., 2007]. У больных генитальным кондиломатозом концентрация IgG в крови была в среднем в 1,7-1,9 раза больше, чем при генитальном герпесе и у здоровых доноров (р<0,001).

Характер и степень изменений показателей иммунитета при ГВИ и ПВИ гениталий свидетельствуют о смещении баланса лимфоцитов ТЫ/ТЬ2 в сторону гуморального иммунного ответа (малоэффективного при вирусных инфекциях). Изменения более выражены при ГВИ. В крови пациенток с ГВИ концентрация ИЛ-10 в среднем в 1,7 раза превышала концентрацию в крови больных ПВИ (р<0,001). Выявленные изменения могут быть причиной меньшего клинического эффекта индукторов ИФН при генитальном герпесе.

33. Динамика показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной ннфекций гениталий после лечения индукторами интерферона

У больных рецидивирующей формой ГВИ гениталий, вызванной ВПГ 1 или 2 типов, и рецидивирующей формой ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6 или 11 типов, при положительном клиническом эффекте (отсутствие рецидивов или снижение их частоты в течение 1 года после начала лечения более чем на 30%) индукторов ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин) в комплексе с базовым лечением динамика иммунологических показателей была направлена на восстановление исходно нарушенных параметров иммунитета. Так, в период от 1,5 до 3 мес после начала лечения индукторами ИФН в крови пациенток увеличивалось содержание лимфоцитов СОЗ, СБ4, СО 16, повышался ИРИ СВ4/СЭ8, кроме того, при ГВИ отмечалась тенденция к повышению концентрации (табл. 2,3)

Таблица 2

Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных рецидивирующей формой герпесвирусной инфекции гениталий при эффективном лечении, Х±ш

Показатели Подгруппы

До лечения ЙА ЦФ АМ Сравнения

СОЗ (Г/л) 0,81 ±0,06 + 0.91+0.07 1,09±0,11 0.87+0.06 1,ОСЫ),09 0.89±0.07 1,15+0,12 0.81 ±0.05 + 0,92+0,08

С1Э4 (Г/л) 0,48±0,05+ 0.67±0.05* 0,72±0,07* 0.64+0.07 0,62+0,06 0.60±0.07 0,64+0,06 0.52±0.05 0,64±0,06

С08 (Г/л) 0,51 ±0,06 0.48±0,05 0,49±0,06 0.50+0.05 0,4 9±0,05 0.47±0.06 0,49+0,06 0.52+0.07 0,50±0,07

СЦ4/С08 0,96±0,10 ~ 1.39±0,10* 1,46+0,11** 1.28+0.10 1,26±0,12 1.28+0.11 1,31±0,12 1.06^.08^ 1,28±0,10

СБ 16 (Г/л) 0,12±0,03++ 0.22±0,04 0,26+0,04* 0.21+0.03 0,22±0,03 0.22+0.03 0,23±0,04 0.15+0.03+ 0,20±0,03

Окончание табл. 2

Показатели Подгруппы

До лечения ЙА ЦФ AM Сравнения

IgG (мг/мл) 17,3+1,1 + 17.3+1. г* 18,3±1,2+ 17.1±1.3+ 19,3±1,6+ 17.4+I.3* 18,9±1,6+ 16.9±1.2+ 18^1,7+

IgM (мг/мл) 1,6±0,3 1.6+0.3 1,3+0,2 1.7+0.3 1,5+0,4 1.7+0.3 1,5+0,3 1.б±0,5 1,5+0,4

Примечания: здесь и в табл. 3: в числителе / знаменателе представлены данные через 1,5 мес / 3 мес после начала лечения; */#/+- достоверность различий относительно соответствующих значений до лечения / в группе сравнения / здоровых доноров. Один / два / три знака соответственно р<0,05 / р<0,01 / р<0,001 (t-тест). Иммунограмма здоровых доноров: CD3 - 1,17±0,11 Г/л, CD4 - 0,76±0,08 Г/л, CD8 - 0,47±0,04 Г/л, CD4/CD8 - 1,62±0,12, CD16 -0,28±0,03 Г/л, IgG - 12,1±1,1 мг/мл, Ig М - 1,4+0,2 мг/мл. ЙА / ЦФ / AM - подгруппы пациенток, принимавших йодантипирин / циклоферон / амиксин.

Таблица 3

Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных рецидивирующей

формой папилломавирусной инфекции гениталий при эффективном лечении, Х±т

Показатели Подгруппы

До лечения ЙА ЦФ AM Сравнения

CD3 (Г/л) 1,25+0,10 1.77+0.16*** 1,48+0,13* 1.54±0.12+ 1,29+0,11 1,54±0.16 1,15+0,10 1.19±0.09 1,17+0,08

CD4 (Г/л) 0,бб±0,06 0,80±0,08 0,79+0,07 0.77±0.07 0,75±0,06 0,76+0.06 0,70+0,05 0.70±0.06 0,72±0,06

CD8 (Г/л) 0,60±0,05 0.61 ±0.05 0,51+0,06 0.59±0.05 0,55±0,05 0.58+0.05 0,53+0,05 0.58+0.05 0,54±0,05

CD4/CD8 1,04+0,10 ^ 1.35+0.10 1,58+0,11* 1.31 ±0.09 1,36±0,09 1,31+0.09 1,32+0,09 1.21±0.09+ 1,26+0,10

CD16 (Г/л) 0,17±0,03 0.31 ±0.04 **** 0,33±0,03 **** 0.31 ±0.04 0,26±0,04 0.34+0.03 0,24+0,03 0,19±0,02 0,23±0,02

IgG (мг/мл) 33,8±2,3 w 23.2+1.9 +++**** 17.7+1,5 23.8+1.3 17.8+1,5 23.1+1.6 21,3+1,3 28.2+1.3 26,2+2,1 **+•+

IgM (мг/мл) 2,3±0,2 + 1.8+0.2* 1,8+0,2** 2,2±0,3+ 2,1±0,3+ 1,7+0,1* 1,1+0,1*** 2.1±0,2+ 2,3±0,2+

Известно, что дифференцировочный антиген СОЗ появляется на созревающих тимоцитах во второй стадии дифференцировки и сохраняется на зрелых Т-клетках. Их пролиферация дает начало специализированным клеткам, отвечающим за клеточ-

ный или гуморальный иммунный ответ [Бурместер Г.Р. и соавт., 2007]. При ГВИ, особенно тяжелого, часто рецидивирующего течения, уменьшается количество лимфоцитов CD3. Это рассматривается как признак вторичного иммунодефицита [Исаков В.А. и соавт., 2006; Дидковский H.A. и соавт., 2007; Максимова Т.А., 2007]. Следовательно, увеличение количества лимфоцитов CD3 в крови через 1,5 мес и нормализация через 3 мес после начала лечения индукторами ИФН указывает при рецидивирующей форме ГВИ на восстановление, при ПВИ - на стимуляцию механизмов иммунитета.

Под влиянием терапии индукторами ИФН в крови больных рецидивирующим генитальным герпесом исходно низкое содержание лимфоцитов CD4 повышалось до нормы уже через 1,5 мес. В группе сравнения регистрировалась аналогичная, но более поздняя динамика (через 3 мес после начала приема ацикловира) (табл. 2).

У больных рецидивирующим генитальным коцдиломатозом содержание в крови лимфоцитов CD4 при положительном клиническом эффекте индукторов ИФН или только удаления кондилом оставалось на исходно нормальном уровне (табл. 3).

ИРИ (CD4/CD8), превышающий в норме 1,5, имеет существенное значение для прогноза течения хронических вирусных инфекций [Володин H.H. и соавт., 2002; Маммаев С.Н., 2002]. По результатам наших исследований у больных ГВИ и ПВИ гениталий ИРИ достоверно снижался за счет уменьшения в крови количества лимфоцитов CD4. Аналогичные данные представлены также в работах других авторов [На-следникова И.О. и соавт., 2005; Тузанкина И.А., 2005; Дидковский H.A. и соавт., 2007]. Известно, что снижение ИРИ за счет дефицита лимфоцитов CD4 может происходить в результате усиленного аполтоза Т-хелперов [Володин НЛ. и соавт., 2002]. Применение индукторов ИФН при рецидивирующих формах ГВИ и ПВИ гениталий повышало ИРИ в течение первых 3 мес после начала лечения. У пациенток в подгруппах сравнения отмечалась аналогичная динамика, но в более поздние сроки - через 3 мес после приёма ацикловира или удаления кондилом (табл. 2, 3).

Кроме того, клинический эффект индукторов ИФН у больных рецидивирующими формами ГВИ и ПВИ гениталий сопровождался повышением в крови до нормы исходно низкого уровня лимфоцитов CD 16, что свидетельствует об активации противовирусной защиты на этапе неспецифического иммунного ответа. При ГВИ гениталий более значимые результаты лечения регистрировались у больных, принимавших йодантипирин; при ПВИ все индукторы ИФН оказывали практически равный эффект.

При ГВИ и ПВИ гениталий отсутствовала динамика содержания в крови IgM, что можно объяснить хроническим персистированием инфекций и особенностями функций данного класса иммуноглобулинов. Известно, что в процессе иммунного ответа IgM начинают секретироваться ранее других иммуноглобулинов. Эти антитела обладают высокой способностью связывать комплемент, агглютинировать и лизиро-вать клетки-мишени. Однако им свойственно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа. В связи с этим IgM считаются антителами экстренной иммунной защиты [Латышева Т.В., 2005; Бурместер Г.Р. и соавт., 2007].

Иммуноглобулины класса G обладают выраженной афинностью и вируснейт-рализукицим действием, им принадлежит основная роль в гуморальной противовирусной защите [Кирдей E.H., 2000]. По результатам нашего исследования у пациенток с ГВИ и положительным клиническим эффектом индукторов ИФН отмечалась тенденция к повышению уровня IgG в крови (динамика в подгруппе сравнения отсутствовала). При ПВИ на фоне применения индукторов ИФН концентрация IgG существенно снижалась (табл. 2,3).

Анализ цитокинограмм больных рецидивирующими формами ГВИ и ПВИ гениталий, принимавших индукторы ИФН в комплексе с базовым лечением, выявил признаки активации Thl-зависимого звена иммунного ответа в ранние сроки наблюдения. В это время и вплоть до 3 мес после начала приема йодантипирина, циклофе-рона или амиксина в крови больных повышалась концентрация цитокинов Thl-профиля на фоне снижения уровня ИЛ-10, синтезируемого лимфоцитами Th2 (табл. 4,5).

Таблица 4

Содержание цитокинов в крови больных рецидивирующей формой герпеевнрусной инфекции гениталий при эффективном лечении, Х±т

Показатели Подгруппы

До лечения ЙА ЦФ AM Сравнения

а-ИФН (пг/мл) 2,6+0,4 ША эд^ЛМг &±0,5 7,(>±0,8 **#+++ 5,1+0,6 **+•+ 4^,5

ß-ИФН (пг/мл) Ы*0'2 1 t- 3,6±0,6 **' 1.1±0.2 + ' - ~im 1,б±0,3 + ' 1,1±0,2 Ы^2

у-ИФН (пг/мл) 1^8±0,3 шт 13,Ш,4 10,5+1,5 ****** 7,1 ±0,6 5,4±0,5 ***+«•

ИЛ-2 (пг/мл) 3^±0,5 10,9+1,3 •jt-f-^iwf да7 m 10,3+1,4 ¡JejJcjJs*™"' 5^0±0.5 4,4±0,7

ИЛ-10 (пг/мл) 46,8+4,6 +н- пт 3^±4.3 Ш4'2 Ш'4 42.1+4.6 TTV-1-*— 43,5±4,1 +++ *

ФНО-а (пг/мл) 4^2+0,5 6.8+0,8 10j4±l,2 ym 11,1+1,4 19+0.8 ü*1'2 5^±0.6 6.7+0,5 #+++

Примечания: здесь и в табл. 5: в числителе / знаменателе представлены данные через 1,5 мес / 3 мес после начала лечения; */#/ + - достоверность различий относительно соответствующих значений до лечения / у пациенток в подгруппе сравнения / у здоровых доноров; один / два / три знака соответственно р<0,05 / р<0,01 / р<0,001 (1-тест). Цитокинограмма здоровых доноров: а-ИФН - 15,3+1,1 пг/мл, Р-ИФН - 3,0±0,6 пг/мл, у-ИФН - 17,5±1,4 пг/мл, ИЛ-2 - 11,9±1,3 пг/мл, ИЛ-10 - 7,2±1,1 пг/мл, ФНО-а - 16,1+1,8 пг/мл. ЙА / ЦФ / АМ - подгруппы пациенток, принимавших йодантипирин / циклоферон / амиксин.

Йодантипирин при ГВИ гениталий нормализовал в крови содержание а-ИФН, Р-ИФН, у-ИФН и ИЛ-2, в 2 раза снижал уровень ИЛ-10 и в 2,5 раза увеличивал концентрацию ФНО-а. Циклоферон в ранние сроки наблюдения (через 1,5 мес после начала терапии) наиболее положительно влиял на уровень ФНО-а. Амиксин в этот период исследования обладал выраженным у-ИФН-стимулирующим эффектом, нормализовал уровень ИЛ-2.

Положительный эффект монотерапии ацикловиром сопровождался незначительным повышением в крови содержания а-ИФН, у-ИФН и ИЛ-2 при сохраняющемся высоком уровне ИЛ-10 в ранние сроки наблюдения (через 1,5 мес после начала приема препарата) с последующей обратной динамикой к окончанию периода наблюдения (3 мес) (табл. 4).

Эффективное лечение рецидивирующей формы ПВИ гениталий сопровождалось повышением содержания в крови цитокинов ТЫ-профиля. Наилучший эффект был зафиксирован при лечении йодантипирином. Этот индуктор ИФН активировал синтез а-ИФН, Р-ИФН, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а, так что их уровень в крови пациенток через 1,5 мес после начала лечения повышался в 2,6; 87,6; 9,3; 3,3 и 6,5 раза соответственно. В данный период наблюдения уровень ИЛ-10 снижался в 2,3 раза относительно показателя до лечения, но через 3 мес нормализовался (табл. 5).

Таблица 5

Содержание цитокинов в крови больных рецидивирующей формой

папилломавирусной инфекции гениталий при эффективном лечении, Х±ш

Показатели Подгруппы

До лечения ЙД ЦФ АМ Сравнения

а-ИФН (пг/мл) 10,1 ±0,9 + 26,0±2Л 21,9+1,7 * *+++### 17.1±1.3 » 13,9±1,3 15.4+1.2 13,8+1,5 12,1±1,0 + 11,8+1,1 +

Р-ИФН (пг/мл) 1,0+0,3 -и- 87.2±7^ 29,9^0 2,9±0,7 1,7+0,3 ++ 3.8+0.9 2,2±0,6 1.9±0.4 2,1+0,4

у-ИФН (пг/мл) 1,8±0,3 -ЬИ- 19,9^ 28,5^2 9.6±0.8 **+### 14,7±1,2 24.6±1,7 23.4±1.6 4,6±0,6 **+++ 6,4+0,7 **+++

ИЛ-2 (пг/мл) 4,2±0,7 +++ 14.8+1.4 8,8±0,8 10.8+1.3 4.2±0.5

23,5±1д7 10,8±1,1 ****** 14,6±1,4 +++ 7,9+0,8 *+

ИЛ-10 (пг/мл) 27,9±3,2 +++ 12.3+1.6 Ф 13.9±1.6 16,5 ±2,0 14.5±1.3 13^1.5 22.6±2,6 +++ 20,3±2,4 +++

ФНО-а (пг/мл) 5,7±0,9 +++ 37.7±2,4 19.6±1.1 24.7±1.3 9.5+0.9

16,2±1,0 *** 15,5+1,5 ### 16,8+1,7 * +<+ 7,5±0,6 +++

В крови больных рецидивирующими формами ГВИ и ПВИ гениталий уровень ИФН I типа увеличивался одновременно с повышением концентрации провоспали-тельных цитокинов, что имеет важное значение для клинической эффективности. У больных, принимавших индукторы ИФН, активируется неспецифическая противовирусная резистентность на фоне формирования иммунного ответа по пути преимущественной дифференцировки лимфоцитов СБ4 (ТЬ) в сторону ТЫ. Это способствует элиминации вирусов из пораженных тканей и снижает частоту рецидивов инфекции.

Исходно низкий уровень у-ИФН в крови больных рецидивирующими формами ГВИ и ПВИ гениталий подтверждает развитие иммунодефицита при хронических вирусных инфекциях [Мезенцева М.В., 2006]. Рост концентрации в крови пациенток у-ИФН под влиянием индукторов ИФН доказывает эффективность терапии. Этот эффект особенно выражен при ГВИ, характеризующейся более тяжёлыми иммунологическими нарушениями.

ФНО-а - многофункциональный продукт секреции активированных макрофагов, дендритных клеток и лимфоцитов. Он стимулирует дифференцировку ТЬ в ТЫ, фагоцитарную и цитотоксическую активность иммунокомпетентных клеток, уничтожает вирусы путем лизиса инфицированных клеток, регулирует иммунное воспаление, способствует утилизации деструктивного материала, активирует специфический иммунный ответ, запускает «цитокиновый каскад» в очаге воспаления, увеличивая продукцию ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10 и у-ИФН [Царегородцева Т.М. и соавт., 2003; Собчак Д.М. и соавт., 2004].

В крови больных рецидивирующими формами ГВИ и ПВИ гениталий до лечения была зарегистрирована более низкая, чем в норме, концентрация ФНО-а. Физиологический смысл этого явления заключается в адаптивной реакции иммунитета, направленной на уменьшение проапоптотического потенциала вирусов и предупреждение необратимого повреждения тканей [Ивашкин В.Т. и соавт., 2003].

Индукторы ИФН йодантипирин, циклоферон и амиксин при рецидивирующих формах генитального герпеса и генитального кондиломатоза стимулировали продукцию ФНО-а в течение всего периода наблюдения. При ПВИ гениталий эффект индукторов ИФН был более выражен в начальные сроки исследования (через 1,5 мес после начала лечения). Уровень ФНО-а возрастал в 1,2-2,4 раза.

У пациенток с ГВИ и ПВИ гениталий без клинического эффекта индукторы ИФН кратковременно (только через 1,5 мес после начала лечения) повышали в крови уровень а-ИФН, у-ИФН (после лечения йодантипирином также р-ИФН) на фоне стабильно высокого уровня ИЛ-10.

Таким образом, положительный клинический эффект индукторов ИФН или только базового лечения рецидивирующих форм генитального герпеса и генитального кондиломатоза сопровождается однонаправленными изменениями иммунологических показателей, которые указывают на усиление специфического клеточного иммунного ответа с одновременной активацией неспецифических гуморальных и клеточных механизмов иммунитета. При отсутствии клинического эффекта интерфсро-нотерашш стимуляция иммунного ответа кратковременна и прекращается в ближайшие сроки после окончания приема индукторов ИФН.

3.4. Закономерности и особенности изменений показателей иммунитета при лечении рецидивирующих форм герпесвирусной

и папилломавирусной инфекций гениталий индукторами интерферона

Представленные результаты лечения индукторами ИФН йодантипирином, цик-лофероном и амиксином больных рецидивирующей формой ГВИ гениталий, вызванной ВПГ 1 или 2 типов, и ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6 или 11 типов, позволили установить основные закономерности и особенности изменений показателей иммунитета в зависимости от нозологической формы заболевания, варианта лечения и его результата.

Общие закономерности влияния индукторов ИФН на течение ГВИ и ПВИ гениталий и механизмы формирования иммунного ответа зависят от этиологии инфекций. Их вирусная природа обусловливает формирование универсальных защитных механизмов, основанных на функционировании иммунной системы в ответ на внедрение патогена.

Индукторы ИФН в комплексе с базовым лечением позволили достичь положительного клинического эффекта у 60% больных ГВИ и у 81% больных ПВИ гениталий, рецидивирующих примерно с равной частотой. При этом клиническая эффективность соответствующих видов базового лечения (прием ацикловира при герпесе или удаление кондилом) при обеих инфекциях составила 17-19%. Результаты лечения обусловлены иммунотропными свойствами индукторов ИФН и свидетельствуют о значимой роли ИФН в выздоровлении больных и целесообразности применения ин-терфероногенов при часто рецидивирующих формах ГВИ и ПВИ гениталий.

При положительном клиническом эффекте индукторов ИФН или только базового лечения больных генитальным герпесом и генитальным кондиломатозом изменения иммунологических показателей были однонаправлены и характеризовались признаками активации специфического иммунного ответа в виде поляризации соотношения лимфоцитов ТЬ в пользу ТЫ с одновременной активацией неспецифических гуморальных (ИФН I типа) и клеточных (лимфоциты СО 16) механизмов противовирусной защиты.

При отсутствии клинического эффекта индукторов ИФН стимуляция иммунитета оказывалась кратковременной и прекращалась в ближайшие сроки после окончания лечения.

Йодантипирин оказывал более значительное лечебное действие по сравнению с циклофероном и амиксином. Это обусловлено как особенностями фармакодинамики йодантипирина, так и его более продолжительным приемом в течение 69-75 дней (прием циклоферона - 29 дней, амиксина - 14 дней). Йодантипирин поддерживал на высоком уровне концентрацию в крови больных ГВИ и ПВИ гениталий а-ИФН, Р-ИФН, обладающих прямым противовирусным действием. Циклоферон и амиксин повышали уровень р-ИФН только у больных генитальным кондиломатозом, что характеризует йодантипирин как более сильный индуктор ИФН. Данные эффекты йодантипирина на фоне стимуляции ТЬ1-опосредованного иммунного ответа (примерно в такой же степени как при лечении циклофероном и амиксином) направлены на ускоренную элиминацию вирусов. Циклоферон существенно, но сравнительно меньше

других индукторов ИФН активировал все реакции иммунитета. Амиксин сильнее стимулировал продукцию у-ИФН.

3.5. Диагностическая значимость показателей иммунитета для оценки эффективности лечения рецидивирующих форм герпесвирусной

и папилломавирусной инфекций гениталий индукторами интерферона

Распределение пациенток на группы по результатам терапии позволило выявить диагностическую значимость изученных параметров иммунитета для оценки эффективности йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующем течении ГВИ гениталий, вызванной ВПГ 1 или 2 типов, и ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6 или 11 типов.

Признаками эффективной терапии ГВИ гениталий индукторами ИФН можно считать повышение содержания в крови лимфоцитов CD3, CD4 и CD 16 при стабильно нормальном уровне клеток CD8. Такие изменения свидетельствуют об активации специфического Т-клеточного и неспецифического С016-опосредованпого цитоток-сического иммунного ответа и сопровождаются уменьшением количества рецидивов. Отсутствие повышения либо снижение содержания лимфоцитов CD16 служат прогностическими признаками сохраняющихся иммунных нарушений и высокой вероятности рецидива.

При рецидивирующей форме ПВИ гениталий эффективная терапия индукторами ИФН сопровождается повышением в крови уровня лимфоцитов CD4 и CD 16 при исходно нормальном уровне клеток CD8. Снижение в крови содержания лимфоцитов CD 16 ниже нормы указывает на сохраняющиеся иммунные нарушения и высокую вероятность рецидива.

Признаками эффективного лечения обоих заболеваний служит повышение в крови содержание провоспалительных цитокинов (а-ИФН, р-ИФН, у-ИФН, ФНО-а, ИЛ-2) при одновременном снижении концентрации ИЛ-10.

Диагностическая значимость иммунологических изменений была подтверждена результатами корреляционного анализа. Выявлена тесная связь при ГВИ гениталий между частотой рецидивирования заболевания и ИРИ (г = -0,63, р<0,05), уровнем в крови лимфоцитов CD3 (г = -0,71, р<0,001), а-ИФН (г = -0,55, р<0,05), Р-ИФН (г = -0,70, р<0,01), у-ИФН (г = -0,61, р<0,01), ИЛ-2 (г = -0,81, р<0,001), ИЛ-10 (г = 0,65, р<0,05). При ПВИ гениталий частота рецидивирования инфекции коррелирует с ИРИ (г = -0,71, р<0,01), уровнем в крови IgG (г = 0,61, р<0,05), Р-ИФН (г = -0,70, р<0,01), у-ИФН (г = -0,68, р<0,01), ИЛ-2 (г = -0,63, р<0,05), ИЛ-10 (г = -0,77, р<0,001).

Таким образом, результаты исследования показали, что индукторы ИФН йодантипирин, циклоферон и амиксин при ГВИ и ПВИ гениталий проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, направленное на восстановление противовирусной защиты. Случаи неэффективного лечения рецидивирующих ГВИ и ПВИ гениталий индукторами ИФН связаны с резистентностью нарушений в иммунной системе к выбранной терапии. Показатели иммунитета при рецидивирующих формах простого герпеса гениталий и генитального кондиломатоза имеют особенности, кото-

рые зависят от этиологии и тяжести течения инфекций и могут служить критериями

эффективной терапии.

ВЫВОДЫ

1. При равной частоте рецидивирования герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, иммунологические нарушения более выражены у больных генитальным герпесом.

2. При рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий индукторы интерферона йодантипирин, циклоферон и амиксин в комплексе с базовым лечением (прием ацикловира при генигальном герпесе, удаление кондилом) проявляют высокую фармакологическую активность.

3. Для рецидивирующих форм герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий характерны изменения иммунологических показателей, свидетельствующие о нарушении неспецифической противовирусной защиты (снижение содержания в крови лимфоцитов СО 16, а-интерферона, Р-интерферона, фактора некроза опухо-лей-а) и специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа (снижение содержания в крови лимфоцитов С04, интерлейкина-2, повышение концентрации интерлейкина-10). Кроме того, при генигальном герпесе в крови снижено содержание лимфоцитов СОЗ.

4. При отсутствии рецидивов герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий или снижении их частоты более чем на 30% в течение 1 года индукторы интерферона йодантипирин, циклоферон и амиксин в комплексе с базовым лечением вызывают раннюю (через 1,5 мес после начала лечения) и стойкую (до 3 мес после начала приема препаратов) нормализацию иммунологических показателей.

5. Критериями эффективной терапии индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином в комплексе с базовой терапией ацикловиром рецидивирующей формы генитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, являются повышение в крови количества лимфоцитов СОЗ, С04, С016, концентрации а-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижение уровня интерлейкина-10. Йодантипирин, кроме того, повышает уровень Р-интерферона.

6. Критериями эффективной терапии индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином в комплексе с удалением кондилом рецидивирующей формы генитального кондиломатоза, вызванного вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, являются увеличение в крови количества лимфоцитов С016, концентрации Р-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-ос, снижение уровня иммуноглобулина О и интерлейкина-10.

7. При отсутствии терапевтического эффекта у больных рецидивирующими формами генитального герпеса и генитального кондиломатоза индукторы интерферона кратковременно (только через 1,5 мес после начала лечения) повышают в крови уровень а-интерферона, у-интерферона (после лечения йодантипирином также Р-интерферона) на фоне стабильно высокого уровня интерлейкина-10.

8. Йодантипирин по сравнению с циклофероном и амиксином при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавируеной инфекций гениталий оказывает более выраженное и пролонгированное иммуномодулирующее действие, что связано с фармакологическими свойствами препарата и большей длительностью его приема.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования эффективности комбинированной терапии с применением индукторов интерферона у больных рецидивирующими формами герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавируеной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, необходимо исследовать показатели клеточного и гуморального иммунитета, содержание цитокинов в крови до лечения, через 1,5 и 3 мес после начала лечения. Признаками эффективной терапии служат:

- повышение в крови количества лимфоцитов CD16 (кроме того, при гениталь-ном герпесе увеличение содержания лимфоцитов CD3 и CD4);

-увеличение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8);

- рост концентрации ß-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а (кроме того при генитальном герпесе - а-интерферона);

- снижение уровня интерлейкина-10 (при генитальном кондиломатозе также концентрации иммуноглобулина G).

Отсутствие позитивной динамики иммунологических показателей в крови больных рецидивирующим генитальным герпесом и генитальным кондиломатозом в течение первых 3 мес после начала лечения индукторами интерферона является признаком неэффективности терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунологические изменения при генитальном герпесе и в ходе терапии / Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров. - Томск, 2007. - Вып. 10. - С. 173-174 (соавт.: Шперлинг Н.В., Чукаева Л.М.).

2. Иммунная терапия рецидивирующего остроконечного кондиломатоза гениталий II Там же. - С. 174-175 (соавт.: Шперлинг Н.В., Чукаева Л.М.).

3. Тактика применения циклоферона, йодантипирина и генферона при лечении ге-нитальных остроконечных кондилом II Материалы Всероссийской научно-исторической конференции «Роль Московской гошпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки». - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2007. - С. 150-151 (соавт.: Шперлинг Н.В., Шперлинг И.А., Чукаева Л.М.).

4. Комплексная терапия генитального герпеса // Там же. - С. 151 (соавт.: Шперлинг Н.В., Шперлинг И.А., Чукаева Л.М.).

5. Комплексная терапия остроконечных кондилом у женщин с бактериальным ваги-нозом И Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2007. - № 1. - С. 81-83 (соавт.: Богданова Е.С., Чукаева Л.М.).

6. Комплексная иммунотерапия папилломавирусной инфекции // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007. - М., 2007. - С. 600 (соавт.: Шперлинг Н.В., Чукаева Л.М., Дикке Г.Б., Воробьев Ю.О.).

7. К вопросу о терапии часто рецидивирующего генитального герпеса // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 22-23 мая 2008. - Томск, 2008. - С. 24-25 (соавт.: Шаролина A.B., Шперлинг Н.В., Шперлинг И. А.).

8. Характеристика иммунного ответа при лечении генитального герпеса йодантипи-рином // Материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 22-23 мая 2008. - Томск, 2008. - С. 32-33 (соавт.: Зуева A.B., Шперлинг Н.В., Шаропина A.B., Шперлинг И.А.).

9. Оптимизация тактики ведения женщин с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С. 41-43 (соавт.: Шперлинг Н.В., Дикке Г.Б., Башлыкова И.А., Воробьев Ю.О., Арсеньев A.A., Чукаева Л.М.).

10. Опыт применения генферона и йодантипирина в лечении рецидивирующих остроконечных кондилом // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - № 1. - С. 56-57 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Чукаева Л.М.).

11. Особенности терапии остроконечных кондилом // Материалы III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования», Москва, 13-15 мая 2008 // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 5. - С. 157 (соавт.: Шперлинг Н.В., Чукаева Л.М., Шперлинг И.А.).

12. Лечение остроконечных кондилом препаратами интерферона и индукторами интерферона / Материалы XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика», Новосибирск, 13-14 марта 2008 // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2008. -№ 9. - С. 133 (соавт.: Шперлинг Н.В., Чукаева Л.М., Шперлинг И.А.).

13. Эффективность интерферонотерапии при генитальном герпесе // Там же. - С. 134 (соавт.: Шперлинг Н.В., Шперлинг И.А., Сырова И.А.).

14. Влияние йодантипирина на цитокиновый статус больных генитальной папилломавирусной инфекцией // Материалы Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения», Санкт-Петербург, 3-4 декабря 2008. - СПб., 2008. - С. 35-36 (соавт.: Шперлинг Н.В., Чукаева Л.М., Зуев A.B., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А.).

15. Клинико-иммунологические эффекты интерферонотерапии при генитальном герпесе // Материалы научной конференции, посвященной 120-летаю кафедры нормальной физиологии СибГМУ и кафедры физиологии ТГУ «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии», Томск, 22-23 октября 2009. - Томск, 2009. - С. 172-176 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шаропина A.B., Шперлинг И. А., Романова Е.В.).

16. Интерферонотерапия остроконечных кондилом // Там же. - С. 176-178 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шперлинг И. А., Романова Е.В.).

17. Клиническая эффективность интерферонотерапии при вариантах течения рецидивирующего генитального герпеса // Клиническая дерматология и венерология. -

2010. - № 1. - С. 69-74 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шлерлинг И.А., Романова Е.В.).

18. Индукторы интерферона в лечении рецидивирующих аногенитальных кондилом, вызванных низкоонкогенными типами вируса папилломы человека // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 2. - С. 45-48 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шперлинг И. А., Зуева A.B.).

ПАТЕНТЫ

1. Комплексный способ лечения генитального герпеса // Патент РФ на изобретение №2339377, 27.11.2008 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И.А., Богданова Е.С.).

2. Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации П Патент РФ на изобретение №2341258, 20.12.2008 (соавт.: Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Зуев A.B., Шперлинг И. А., Чукаева Л.М.).

Список сокращений

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

гви - герпесвирусная инфекция

ил - интерлейкин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФН - интерферон

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ФНО-а - фактор некроза опухолей-ос

CD - дифференцировочный антиген лимфоцитов

Ig - иммуноглобулин

Th - Т-хелпер

Тираж 100 экз. Заказ 470. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.

Актуальность исследования. Среди населения многих стран мира продолжает увеличиваться заболеваемость герпесвирусной и папилломави-русной инфекциями гениталий, что представляет социальную и медицинскую проблемы. Рост заболеваемости данными инфекциями обусловлен интеграцией населения, неблагоприятным влиянием экологических и социальных факторов, нарушением иммунной реактивности [Самгин М.А. и соавт., 2002; Beauman J.G., 2005; Исаков В.А. и соавт., 2007; Патяшина М.А., 2007; Прилепская В.Н., 2008]. Заболевания характеризуются склонностью к латентному течению и рецидивированию, разнообразием клинических проявлений, вызывают осложнения беременности и родов, инфекции плода, онкологические заболевания половых органов [Макацария А.Д. и соавт., 2002; Кунгуров Н.В. и соавт., 2003; Абашин В.Г. и соавт., 2004].

Вирусная этиология генитального герпеса (возбудитель инфекции — вирус простого герпеса 1 и 2 типов) и генитального кондиломатоза (возбудитель инфекции - вирус папилломы человека) обусловливает сходство механизмов развития заболеваний, связанных с состоянием иммунной системы. Нарушение её функций в результате влияния различных экзогенных и эндогенных факторов способствует заражению и развитию инфекции. В свою очередь, возбудители инфекций вызывают прогрессирование иммунопатологических реакций, что снижает контроль над репликацией вирусов, вызывая манифестацию или рецидив заболевания [Jenkins D., 2001; Самгин М.А. и соавт., 2002; Исаков В.А. и соавт., 2007].

В последние годы для лечения герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий успешно применяют индукторы интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Высокая иммунотропная активность индукторов интерферона при отсутствии серьёзных побочных эффектов позволила повысить эффективность терапии генитального герпеса и генитального кондиломатоза, но не решила проблему рецидивирования заболеваний [Самгин М.А. и соавт., 2002; Ершов Ф.И., 2006; Исаков В.А. и соавт., 2006, 2007; Халдин А.А. и соавт., 2006; Прилепская В.Н., 2008]. Это связано со сложным иммунопатоге-незом инфекций и отсутствием подходов к оценке эффективности интерфе-ронотерапии, что затрудняет своевременную коррекцию лечения. В связи с этим изучение особенностей влияния индукторов интерферона на иммунную систему больных является актуальным.

Цель исследования. Выявить закономерности и особенности изменений показателей иммунитета и определить их диагностическую значимость при лечении индукторами интерферона рецидивирующих форм герпесвирус-ной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов.

Задачи исследования:

1. Определить клиническую эффективность индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах гер-песвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий в течение 1 года после начала лечения.

2. Провести сравнительную оценку показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий.

3. Выявить закономерности и особенности изменений показателей иммунитета у больных герпесвирусной и папилломавирусной инфекциями гениталий рецидивирующего течения при положительном результате лечения и отсутствии клинического эффекта индукторов интерферона.

Научная новизна.

Впервые представлена сравнительная характеристика динамики им-муннологических показателей больных рецидивирующими формами герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, до и после лечения индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином. При генитальном герпесе и генитальном кондиломатозе нарушаются неспецифическая противовирусная защита (низкий уровень в крови лимфоцитов CD 16, а-интерферона, (3-интерферона, фактора некроза опухолей-а) и специфический иммунный ответ (снижение содержания в крови лимфоцитов CD4, поляризация соотношения Thl/Th2 в сторону ТЬ2-зависимого иммунного ответа). При равной частоте рецидивирования иммунологические нарушения более выражены у больных генитальным герпесом, что обусловливает меньший клинический эффект индукторов интерферона у этой группы больных.

Установлено, что при рецидивирующей форме генитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, терапевтический эффект индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина на фоне базовой терапии ацикловиром сопровождается повышением в крови количества лимфоцитов CD3, CD4, CD 16, концентрации а-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижением уровня интерлейкина-10; йодантипирин также повышает в крови больных уровень (3-интерферона. При рецидивирующей форме генитального конди-ломатоза, вызванного вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, эффективная терапия индукторами интерферона сопровождается увеличением в крови количества лимфоцитов CD16, концентрации p-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижением уровня интерлейкина-10.

При отсутствии клинического эффекта йодантипирина, циклоферона и амиксина в комплексе с базовым лечением в крови больных рецидивирующими формами генитального герпеса и генитального кондиломатоза кратковременно (только через 1,5 мес после начала приема препаратов) повышается концентрация провоспалительных цитокинов а-интерферона, у-интерферона (после лечения йодантипирином также Р-интерферона) при стабильно высоком уровне интерлейкина-10.

Клиническая эффективность индукторов интерферона обусловлена не только фармакологическими свойствами препаратов, но и длительностью их приёма.

Практическая значимость.

Определена диагностическая значимость показателей иммунитета и на её основе разработаны практические рекомендации по оценке эффективности индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов. Увеличение в крови больных количества лимфоцитов CD 16 (кроме того, при генитальном герпесе повышение содержания лимфоцитов CD3, CD4), иммунорегулятор-ного индекса CD4/CD8, концентрации а-интерферона, (З-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а при одновременном снижении уровня интерлейкина-10 (кроме того, при генитальном конди-ломатозе уменьшение концентрации иммуноглобулина G) через 1,5 мес после начала приёма индукторов интерферона йодантипирина, циклоферона и амиксина является признаком эффективной терапии. Отсутствие изменений в сторону нормы иммунологических показателей в крови больных рецидивирующим генитальным герпесом и генитальным кондиломатозом в течение первых 3 мес после начала лечения индукторами интерферона свидетельствует о неэффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. При равной частоте рецидивирования герпесвирусная инфекция гениталий, вызванная вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, характеризуется более выраженными иммунологическими нарушениями, чем папилломави-русная инфекция гениталий, вызванная вирусом папилломы человека 6 или 11 типов.

2. Изменения показателей иммунитета при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, имеют высокую диагностическую и прогностическую информативность при лечении индукторами интерферона йодантипирином, циклофероном и амиксином.

3. Положительный клинический эффект индукторов интерферона йо-дантипирина, циклоферона и амиксина при рецидивирующих формах герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типа, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типа, сопровождается восстановлением показателей неспецифического и специфического иммунитета, признаками активации Thl-зависимого иммунного ответа в течение 1,5-3 мес после начала лечения. При отсутствии клинического эффекта индукторов интерферона иммунологические показатели в течение 1,5 мес после начала приема препаратов приобретают позитивную динамику, но в дальнейшем возвращаются к исходному уровню.

Реализация результатов работы.

По результатам работы получены два патента РФ на изобретение «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.), «Комплексный способ лечения ге-нитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.). Результаты диссертационного исследования используются при лечении больных в клиниках дерматовенерологии и акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета, в клиниках Томского военно-медицинского института, медицинском объединении «Здоровье» г. Томска.

Апробация работы. Материалы работы обсуждались на заседаниях кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета (2006—2010), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института «Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров» (Томск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), научной конференции с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии» (Томск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 264 источника (142 отечественных и 122 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 9 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При равной частоте рецидивирования герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, иммунологические нарушения более выражены у больных генитальным герпесом.

2. При рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий индукторы интерферона йодантипирин, циклоферон и амиксин в комплексе с базовым лечением (прием ацикловира при генитальном герпесе, удаление кондилом) проявляют высокую фармакологическую активность.

3. Для рецидивирующих форм герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий характерны изменения иммунологических показателей, свидетельствующие о нарушении неспецифической противовирусной защиты (снижение содержания в крови лимфоцитов CD 16, а-интерферона, р-интерферона, фактора некроза опухолей-а) и специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа (снижение содержания в крови лимфоцитов CD4, интерлейкина-2, повышение концентрации интерлейкина-10). Кроме того, при генитальном герпесе в крови снижено содержание лимфоцитов CD3.

4. При отсутствии рецидивов герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий или снижении их частоты более чем на 30% в течение 1 года индукторы интерферона йодантипирин, циклоферон и амиксин в комплексе с базовым лечением вызывают раннюю (через 1,5 мес после начала лечения) и стойкую (до 3 мес после начала приема препаратов) нормализацию иммунологических показателей.

5. Критериями эффективной терапии индукторами интерферона йодантипи-рином, циклофероном и амиксином в комплексе с базовой терапией ацикловиром рецидивирующей формы генитального герпеса, вызванного вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, являются повышение в крови количества лимфоцитов CD3, CD4, CD 16, концентрации а-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижение уровня интерлейкина-10. Иодантипирин, кроме того, повышает уровень Р-интерферона.

6. Критериями эффективной терапии индукторами интерферона йодантипи-рином, циклофероном и амиксином в комплексе с удалением кондилом рецидивирующей формы генитального кондиломатоза, вызванного вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, являются увеличение в крови количества лимфоцитов CD16, концентрации Р-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а, снижение уровня иммуноглобулина G и интерлейкииа-10.

7. При отсутствии терапевтического эффекта у больных рецидивирующими формами генитального герпеса и генитального кондиломатоза индукторы интерферона кратковременно (только через 1,5 мес после начала лечения) повышают в крови уровень а-интерферона, у-интерферона (после лечения йодантипирином также Р-интерферона) на фоне стабильно высокого уровня интерлейкина-10.

8. Йодантипирин по сравнению с циклофероном и амиксином при рецидивирующих формах герпесвирусной и папилломавирусной инфекций гениталий оказывает более выраженное и пролонгированное иммуномодули-рующее действие, что связано с фармакологическими свойствами препарата и большей длительностью его приема.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования эффективности комбинированной терапии с применением индукторов интерферона у больных рецидивирующими формами герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1 или 2 типов, и папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6 или 11 типов, необходимо исследовать показатели клеточного и гуморального иммунитета, содержание цитокинов в крови до лечения, через 1,5 и 3 мес после начала лечения. Признаками эффективной терапии служат: повышение в крови количества лимфоцитов CD 16 (кроме того, при генитальном герпесе увеличение содержания лимфоцитов CD3 и CD4);

- увеличение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8);

- рост концентрации p-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-а (кроме того при генитальном герпесе - а-интерферона); снижение уровня интерлейкина-10 (при генитальном кондиломатозе также концентрации иммуноглобулина G).

Отсутствие позитивной динамики иммунологических показателей в крови больных рецидивирующим генитальным герпесом и генитальным кон-диломатозом в течение первых 3 мес после начала лечения индукторами интерферона является признаком неэффективности терапии.