Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оптимизация технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний у подростков и лиц молодого возраста

На правах рукописи

Сёмочкин Сергей Вячеславович

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИЙ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПОДРОСТКОВ И ЛИЦ

МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.00.09. — Педиатрия

14.00.29. - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003176206

Москва - 2007

003176206

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» РосздраЕа

Научные консультанты заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор С С Лория

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор А Г. Румянцев

Официальные оппоненты

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

НА Финогенова ДЩ Османов Б В Афанасьев

Ведущее учреждение Гематологический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится«*/^ »^¿-(С&^/Л 2007 г в_час на заседай ии

специализированного совета Д 208 050 01 в ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (117997, Москва, ГСП-7, Ленинский проспект, д 117/2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава

Автореферат разослан « (?~J» 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В М Чернов

Актуальность темы

Лимфопролиферативные опухоли - лимфома Ходаскина (J1X), неходжкинские лимфомы (HXJI) и острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) - являются наиболее распространенной онкопатологией у подростков и лиц молодого возраста (Румянцев А Г, 2004, Лория С С, 2005) В целом, на их долю приходится более 20% всех злокачественных опухолей в данном возрасте (Bleyer А , 2006)

По данным эпидемиологических исследований в России в 2004 г в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужчин в возрасте 15-39 лет на 1-м месте были злокачественные лимфомы (17,3%), а на 3-м - лейкозы (7,8%) У женщин 3-е место занимали злокачественные лимфомы (9,8%) Среди основных причин смертности от злокачественных опухолей в этой возрастной группе на 1-м месте у мужчин были лимфомы (12,7%), а на 3-м как у мужчин (12,1%), так и у женщин (9,1%) -лейкозы (Давыдов M И, Аксель Е M, 2006)

Согласно исследованиям SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Национального института рака США (NCI) для больных в возрасте 15-45 лет за последние четверть века не было достигнуто столь значимого прогресса в лечении онкологических заболеваний, как это произошло в отношении детей до 15 лет и взрослых старше 45 лет Для пациентов 25-35 лет вообще не было зарегистрировано улучшения показателей выживаемости (Bleyer А, 2006)

К числу основных причин ограниченной эффективности лечения злокачественных опухолей у подростков и лиц молодого возраста по сравнению с детьми относят отсутствие адаптированных для этого возраста протоколов лечения (Лория С С , 2006), неадекватное, а часто и вовсе паллиативное лечение, практикуемое во взрослых клиниках (Румянцев А Г, 2004), низкий процент включения молодых пациентов в клинические исследования (Bleyer А, 2006), особенности переносимости терапии (Relling MV, 2001, Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, 2001, Evans WE, 2004), клинико-биологические особенности опухолей и различную чувствительность малигнизированных клеток к химиопрепаратам (Nachman J В , 1993, Pieters R, 1998)

Наибольшие успехи в терапии лимфопролиферативных заболеваний достигнуты в отношении ЛХ Современная комбинированная химиолучевая терапия позволяет излечить до 90-100% больных с ранними и 70-85% с генерализованными стадиями ЛХ (Josting А, 2003, Hehn S Т, 2004, Демина Е А, 2007) Современная концепция терапии ЛХ в детском и подростковом возрасте направлена на минимизацию острой токсичности

и снижение риска отдаленных осложнений (Schellong G, 1999, Tebbi С К, 2006j Воплощением данной концепции стал педиатрический протокол DAL-HD-90

В России накоплен большой опыт применения модифицированного протокола DAL-HD-90m в детской практике (Самочатова Е В , 1997, Тгокалова Н Р, 2001) К сожалению, подросткам и больным молодого возраста до последнего времени протокольное лечение практически не проводилось Проведенный нами ретроспективный анализ результатов их лечения в городских стационарах Москвы за период с 1991 по 2003 г показал неудовлетворительную 5-летнюю бессобытийную выживаемость (event free survival - EFS) - 62% (Иванова E П, 2003)

Сведений, касающихся результатов терапии подростков старшей возрастной группы с OJIJI, очень мало Как правило, результаты их лечения не выделяются, ,1 обсуждаются вместе либо с детской, либо с взрослой популяцией больных Тем не менее, известно, что результаты лечения OJIJI у подростков в целом значительно отличаются от таковых у детей Так, по данным регистра SEER за период 1986-95 гг, 5-летняя общая выживаемость (overall survival - OS) подростков и лиц молодого возраста с OJIJI колебалась в диапазоне 40-49% (Bleyer А, 2006) В то же время, применена; современных педиатрических протоколов для OJIJI позволяет излечить до 80% заболевших детей (Карачунский А Й, 1995, Румянцев А Г, 1996, Мякова Н В , 2002)

Данные отдельных международных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности лечения подростков с OJIJI при использовании протоколов, применяемых в педиатрической практике (Nachman J В , 1993, Stock W, 2000, Boissel N, 2003, De Bont JM, 2004) В частности, 6-летняя EFS пациентов в возрасте от 16 до 21 года при лечении по педиатрическим протоколам серии CCG-1800 была значительно выше (68%), чем по взрослому CALGB (40%) (Nachman J В , 1993; Stock W, 2000)

В России, где современные технологии лечения OJIJI внедрены лишь в нескольких ведущих центрах, выживаемость пациентов в возрасте 15-29 лет крайне низка Собственный анализ эффективности лечения этих больных в городских стационара?. Москвы за период с 1993 по 1996 г показал, что 5-летняя EFS была всего 20,7%, что < большой вероятностью отражает общую для страны неудовлетворительную результативность терапии (Трипутень Н 3, 2004)

НХЛ - гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу (Подцубная И В , 2001)

В настоящее время применение современных педиатрических протоколов в условиях адекватной сопроводительной терапии позволяет излечить до 80-90% детей с агрессивными HXJ1 (Patte С, 2001, Attarbaschi А, 2005)

Международные результаты лечения подростков и взрослых больных с агрессивными HXJI менее оптимистичны По данным ряда кооперированных исследований, 5-летняя OS больных при использовании наиболее часто применяемых во взрослой практике стандартных химиотерапевтических режимов CHOP, МАСОР-В и ProMACE-CytaBOM не превышает 32-52% (Fisher RI, 1993, Le Gouill S , 2003) Более благоприятные результаты получены при применении педиатрических протоколов для лечения лимфомы Беркитга и B-OJIJI у взрослых 89% взрослых пациентов с лимфомой Беркитга и B-OJIJI, получивших терапию по протоколам LMB-84 и LMB-86 для лечения детей, достигли полной ремиссии - 3-летняя OS составила 74% (Soussam С , 1995)

Основываясь на отечественном и международном опыте педиатрических групп по лечению лимфопролиферативных заболеваний у детей и отдельных публикациях об успешном лечении подростков и взрослых по протоколам, принятым в детской практике, автором предложено новое направление в развитии клинической гематологии. Актуальность и высокая научно-практическая значимость исследованной проблемы и предложенной концепции ее решения очевидны в свете общего неудовлетворительного состояние терапии этой патологии во взрослой городской гематологической службе Москвы

Целью работы явилось научное обоснование рациональности использования высокоэффективных терапевтических протоколов ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, NHL-BFM-90m и DAL-HD-90m для лечения наиболее распространенных лимфопролиферативных заболеваний (OJIJI, агрессивные НХЛ и ЛХ) у подростков и лиц молодого возраста и повышение общей результативности лечения данной категории больных в условиях взрослой гематологической службы г Москвы Задачи исследования:

1 Внедрить в клиническую практику городских гематологических отделений г Москвы современные технологии лечения подростков и лиц молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями, основанные на применении высокоэффективных международных и отечественных протоколов

2 Оценить результаты лечения подростков и лиц молодого возраста с наиболее часто встречающимися лимфопролиферативными заболеваниями (ОЛЛ,

агрессивные НХЛ и ЛХ) по протоколам А1Х-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, ЫНЬ-ВРМ-90т и ОАЬ-Ш>90т с позиции их эффективности, безопасности и возможности выполнения в практической гематологии

3 Изучить прогностическое значение основных инициальных клинических, лабораторных и биологических признаков На основе выявленных неблагоприятных прогностических признаков идентифицировать группы больных с ОЛЛ, агрессивными НХЛ и ЛХ, нуждающиеся в интенсификации терапии

4 Провести анализ случаев неудач в лечении по протоколам А1Х-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, МНЬ-ВРМ-90т и ОАЬ-Н1>90т для совершенствования их использования в условиях взрослой городской гематологической службы г Москвы

5 Оценить профиль токсических осложнений протоколов АЬЬ-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, ЫНЬ-ВРМ-90т и ВАЬ-Ж)-90т для оптимизации тактики проведения сопроводительной терапии

Научная новизна

Впервые в России на основании анализа проведенных проспективных и ретроспективных исследований представлены современные возможности лечения подростков старше 18 лет и лиц молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) в условиях городских гематологических отделений

Впервые оценены особенности течения лимфопролиферативных заболеваний, ответа на проводимую терапию и токсических осложнений в разных возрастных группах больных, определены основные причины неудач в лечении и сформулированы подходы к дальнейшему улучшению результативности протокольной терапии, определены инициальные клинические и биологические прогностические факторы, влияющие на показатели 6-летней ОБ и ЕР8

Впервые доказана клиническая эффективность протоколов АЬЬ-ВРМ-90т, АЬЬ-МВ-91, ЫНЬ-ВРМ-90т и БАЬ-ЬЮ-90т для пациентов старше 18 лет, дано научное обоснование рациональности использования отработанных в педиатрии современных технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний для ведения подростков и больных молодого возраста

Предложено новое направление в развитии клинической гематологии, расширяющее рамки использования современных высокоэффективных педиатрических

технологий лечения лимфопролиферативных заболеваний для целей взрослой практики Практическая ценность работы

Разработаны научно-практические рекомендации по использованию педиатрических протоколов А1Х-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, 1МНЬВРМ-90т и БАЬ-НО-90ш для лечения наиболее часто встречающихся у подростков и лиц молодого возраста лимфопролиферативных заболеваний (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) Предложено обоснование дозо-временных режимов проведения риск-адаптированной противоопухолевой терапии, особенностей сопроводительного лечения, динамического контроля и коррекции токсических осложнений, тактики ведения больных с разными вариантами ответа на терапию Обоснована правомочность определенной модификации оригинальных протоколов применительно к условиям взрослой практики

Внедрение вышеуказанных протоколов позволило существенно улучшить результативность лечения лимфопролиферативных заболеваний в условиях взрослой гематологической службы г Москвы 5-6-летнюю ЕРв подростков и больных молодого возраста с ОЛЛ удалось повысить с 21% в 1993-96 гг до 62% в настоящее время, ЛХ с 62 до 82% Доказанная в работе высокая эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний, как у подростков, так и у лиц молодого возраста, является предпосылкой для широкого использования указанных протоколов и их последующих генераций в лечении пациентов данной возрастной категории

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений ГКБ им. С П Боткина и Московского городского гематологического центра

Основные положения и выводы диссертации используются на кафедре клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета для подготовки врачей-гематологов

Материалы исследований реализованы в пособии для врачей «Лечение острого лимфобластного лейкоза и лимфогранулематоза у подростков по протоколам, используемым в детской практике Усовершенствованная медицинская технология» -М 2005

Положения, выносимые на защиту

1 Протоколы АЬЬ-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, №1Ь-ВРМ-90т и ВАЬ-НБ-90ш

позволяют в полном объеме реализовать системный диагностический и терапевтический мониторинг в рамках риск-адаптированной терапии, обеспечивают высокие показатели OS и EFS подростков и больных молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями, доступны для реализации в условиях взрослой отечественной гематологической службы Клиническая эффективность данных протоколов сопоставима с результатами, полученными в ряде современных международных педиатрических и взрослых исследований

2 Отечественный протокол ALL-MB-91, адаптирован к российским условиям клинической практики, способствует медикосоциальной реабилитации подростков и взрослых больных молодого возраста с OJIJ1 за счет возможности проведения большинства его этапов в амбулаторных условиях

3 Преимуществами протокола DAL-HD-90m, по сравнению с другими подходами при сходных терапевтических результатах у подростков и больных молодого возраста с ЛХ, являются относительно щадящая химиолучевая нагрузка с благоприятным профилем острой токсичности и невысоким риском развития тяжелых отдаленных эффектов

4 Терапия агрессивных НХЛ по протоколу NHL-BFM-90m обеспечивает высокую частоту достижения полных ремиссий (complete response - CR) и показателей 6-летней выживаемости у подростков и молодых больных с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ и АККЛ Для пациентов > 30 лет блоковая терапия по протоколу NHL-BFM-90т для В-НХЛ сопровождается высокой острой токсичностью, что приводит к нарушениям временного режима проведения химиотерапии и, как следствие, к недостаточной эффективности лечения

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции, посвященной 170-летию со дня рождения С П Боткина, 2002 г, юбилейной конференции «25 лет ФУВ РГМУ», 2002 г, V и VI рабочем совещаниях руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России, Москва, 2004 и 2005 гг, научно-практической конференции по актуальным проблемам трансфузиологии и клинической медицины, Киров, 2005 г, 37 м конгрессе Международного общества педиатров-онкологов (International Society of Pediatric Oncology - SIOP) Ванкувер, Канада, 2005 г, 10-м конгрессе Европейской

ассоциации гематологов (European Hematology Association) Стокгольм, Швеция, 2005 г,

30-м конгрессе Международной ассоциации гематологов (International Society of Hematology - ISH), Стамбул, Турция, 2005 г, заседании кооперированной группы по лечению острых лейкозов у детей и взрослых, Москва, 2006 г, съезде гематологов и трансфузиологов, Москва, 2006 г, 38-м конгрессе SIOP, Женева, Швейцария, 2006 г и

31-м конгрессе ISH, Уругвай, 2007 г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе пять статей в рецензируемых журналах по перечню ВАК Министерства образования и науки РФ и пособие для врачей (усовершенствованная медицинская технология)

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения и выводов

Материал изложен на __страницах машинописного текста, содержит_рисунков и

_таблиц Список литературы содержит_название на русском и_на иностранных

языках

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (зав отделением подростковой и возрастной гематологии - заслуженный врач РФ, д м н, профессор С С Лория, директор ФНКЦ ДГОИ - член-корреспондент РАМН, д м н, профессор А Г Румянцев) на базах взрослых гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им С П Боткина (главный врач - д м н, профессор В H Яковлев), детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы (главный врач -д м н, профессор Н.Н Ваганов), Морозовской детской городской клинической больницы (главный врач - заслуженный врач РФ, профессор M А Корнюшин)

Автор приносит искреннюю благодарность за коллегиальную помощь и содействие в проведении работы д м н, профессору А И Карачунскому, д м н , профессору ЕВ Самочатовой, дмн, профессору В M Сотникову, км н HP Тюкаловой, д м н , профессору В Г Алексееву, д м н, профессору В H Яковлеву, В Г Маркарян, H К Хуажевой, В Л Ивановой, всем сотрудникам отделения подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ и гематологических отделений ГКБ им СП Боткина

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование было включено 354 первичных пациента с лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе с ОЛЛ - 135 (38,1%), ЛХ -131 (37,0%) и НХЛ - 88 (24,9%), не имевших в анамнезе других онкологических заболеваний и предшествующей терапии по поводу настоящего заболевания (табл 1)

Табл. 1. Распределение пациентов но клиническим базам ФНКЦ ДГОИ

№ п/п Возраст: Время включения в исследование:

10-14 лет 15-19 лет > 20 лет

абс. | % абс. | % абс. | %

1. ОЛЛ (п=135)

МДГКБ 30 22,2 - - - - 06 1991-11 1998

РРДКБ 40 29,6 - - - - 06 1991-11 1998

ГКБ им. Боткина - - 36 26,7 29 21,5 12 1997-07 2006

2. ЛХ {п=131)

РРДКБ 42 32,1 13 9,9 - - 07 1991-112001

ГКБ им С П Боткина - 49 37,4] 27 20,6 02 1997-11 2006

3. НХЛ (11=88)

РРДКБ 54 61,4 11 12,5 - - 08 1990-09 2002

ГКБ им. С П Боткина - - 10 11,4 13 14,8 09 1997-06 2005

Итого (п=354) 166 46,9 119 33,6 69 19,5

Диагностика, определение событий и описаняе терапевтических протоколов АЬЬ-ВЖМ-90т и А1Х-МВ-91

30 (22,2%) больных с ОЛЛ в возрасте от 10 до 14 лет в период с июня 1991 г по ноябрь 1998 г лечение проводилось в гематологических отделениях Морозовской детской городской клинической больницы (МДГКБ), 40 (29,6%) - Российской Республиканской детской клинической больницы (РРДКБ) Лечение 65 (48,2%) пациентов в возрасте от 15 до 29 лет осуществлялось в ГКБ им С П Боткина в период с декабря 1997 г по июль 2006 г

Для сравнительной оценки результатов лечения выделены 3 возрастные группы 10-14 лет (медиана 12,1 года) - 70 (51,9%), 15-19 лет (медиана 16,7 года) - 36 (26,7%) и 20-29 лет (медиана 21,6 года) - 29 (21,5%) человек

Диагноз ОЛЛ устанавливали согласно РАВ-классификации на основании клинико-лабораторной картины, наличия в пунктате костного мозга > 25% лимфобластов, данных цитохимических и иммунологических исследований бластных клеток костного моз1а, которые проводили в лаборатории иммунодиагностики гемобластозов ФНКЦ ДГОИ (зав лабораторией д м н Байдун Л В ) и лаборатории иммунологии гемопоэза РОИ Ц

РАМН им Н Н Блохина (зав лабораторией д м н, проф Тупидин Н Н) Пациенты с иммунологическим вариантом В-ОЛЛ не включались в исследование по ОЛЛ

При определении событий руководствовались предусмотренными протоколами формулировками Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии CR считалась достигнутой при наличии в костномозговом пунктате <5% властных клеток при нормальной или несколько сниженной клеточности костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкоза Рефрактерность к терапии в двух исследуемых протоколах лечения оценивали по-разному При лечении по протоколу ALL-MB-91 рефрактерными к терапии считались пациенты, у которых отсутствовала ремиссия на 36-й день, при лечении по протоколу ALL-BFM-90m - пациенты, у которых ремиссия отсутствовала после третьего блока полихимиотерапии при лечении в соответствии с группой высокого риска (HRG). Пациент считался выбывшим из-под наблюдения при отсутствии информации о нем более 1 года

Для деления рецидивов по времени возникновения использовали следующую классификацию очень ранние - развившиеся в срок до 18 мес с момента установления диагноза, ранние - выявленные спустя 18 мес с момента установления диагноза, но не позднее, чем через 6 мес с момента окончания терапии и поздние - возникшие через 6 и более мес с момента завершения лечения

Цитогенетические исследования, проведенные 40 (29,6%) больным, выполнены в лаборатории кариологии ГНЦ РАМН (зав лабораторией д м н, проф Домрачева ЕВ)

Больные получали лечение в объеме, предусмотренном для каждой группы риска В соответствии с протоколом ALL-MB-91, к группе стандартного риска (SRG) относили пациентов при наличии 3 критериев инициальный лейкоцитоз < 50*109/л, отсутствие пре Т/Т-иммунологии и/или увеличения средостения, поражения ЦНС При несоблюдении хотя бы одного из указанных критериев пациенты относились к группе риска (RG) Рефрактерных к терапии по протоколу ALL-MB-91 больных после 36 дня лечения, переводили на терапию, предусмотренную для HRG протокола ALL-BFM-90m

По протоколу ALL-BFM-90m больных разделяли на 3 группы риска К SRG относили пациентов с фактором риска (risk factor - RF) < 0,8, абсолютным числом властных клеток в крови менее 1000 клеток/мкл на 8-й день циторедуктивной предфазы, отсутствием пре Т/Т-иммунологии и/или увеличения средостения, инициального поражения ЦНС, транслокации t(9,22) и доказанной CR на 33-й день терапии

Критериями включения в группу среднего риска (MSG) были RF > 0,8, число бластных клеток в периферической крови менее 1000 клеток/мкл на 8-й день лечения, отсутствие транслокации t(9,22) и доказанная CR на 33-й день Предусмотренное оригинальным протоколом определение химерного гена BCR-ABL не проводилось Согласно протокол)' ALL-BFM-90m, HRG формировалась из пациентов при наличии хотя бы одного ш следующих критериев число бластных клеток в периферической крови на 8-й день > 1000 клеток/мкл, наличие транслокации t(9,22) и отсутствие CR на 33-й день терапии

Подробное описание терапевтических протоколов ALL-BFM-90 (Schrappe М, 2000) и ALL-MB-91 (Карачунский А И, 1999) имеется в открытой литературе

Эффективность терапии ОЛЛ оценивали по проценту достижения CR, частоте рецидивов, летальности, а также показателям OS, безрецидивной выживаемости (disease free survival - DFS) и EFS В анализ прогностических факторов при ОЛЛ были включены следующие признаки возраст, пол, инициальный лейкоцитоз более 50х109/л, иммунологический вариант, поражение средостения, ЦНС и оценка раннего ответа на 8, Г5 и 33/36 дни терапии

Диагностика, определение событий и описание терапевтического протокола

NHL-BFM-90m

В представленный анализ включено 88 первичных пациентов с НХЛ, из них мужчин - 61 (69,3%), женщин - 27 (30,7%) В соответствии с задачами исследования пациенты были разделены на 3 возрастные категории подростки 10-14 лет (медиана 12,1 года) - 54 (61,3%), подростки 15-19 лет (медиана 16,3 года) - 21 (23,9%) человек и взрослые от 20 лет и старше (медиана 28 лет, разброс 20-61 год) - 13 (14,8%) пациентов Пациенты лечились в отделениях ФНКЦ ДГОИ на базе двух больниц 65 (73,9%) пациентов пролечено в РРДКБ в период с августа 1990 г по сентябрь 2002 г и 25 (26,1%) человека в ГКБ им С П Боткина в период с сентября 1997 г по июнь 2005 г

Обследование и динамическое наблюдение проводились соответственно требованиям протокола NHL-BFM-90m

Гистологические и иммуногистохимические исследования биоптатов опухолевой ткани выполняли в лабораториях патоморфологии ГНЦ РАМН (зав лабораторией член-корреспондент РАМН, д м н , проф Франк Г,А), РОНЦ РАМН им Н Н Блохина (руководитель группы патоморфологии гемобластозов д м н , проф Пробатова Н А) и ФНКЦ ДГОИ (зав лабораторией д м н, проф ТалалаевАГ)

Морфологический вариант НХЛ определяли в соответствии с классификацией

лимфопролиферативных заболеваний ВОЗ (Harns N L , 2000), клиническую стадию - по классификации S Murphy (Murphy S В , 1980)

Терапию проводили в зависимости от морфологического варианта по одному из 3-х протоколов NHL-BFM-90m для B-HXJI (лимфома Беркитта / B-OJIJI и диффузная В-крупноклеточная лимфома - ДВККЛ), для не-B-HXJI (лимфобластные лимфомы) и для анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ) Лечение в целом соответствовало оригинальному протоколу, за исключением модификации дозы введения метотрексата (1 г/м2 за 36 ч вместо 5 г/м2 за 24 ч) Подробное описание терапевтического протокола имеется в доступной отечественной литературе (Беликова Л Ю , 1994)

Не ответившими на терапию по протоколу NHL-BFM-90m для В-НХЛ считали пациентов, у которых не было получено CR после 3-го блока терапии (СС, CCz), по протоколу NHL-BFM-90m для не-В-НХЛ после 3-го блока (HR-3) терапии для HRG и по протоколу NHL-BFM-90m для АККЛ после 6-го (последнего) блока терапии

Для оценки рецидивов по времени возникновения использовали следующую классификацию ранние - развившиеся через 3, но не позднее 12 мес после окончания терапии и поздние - диагностированные через 12 мес после окончания терапии (Bartlett N L, 2005)

Диагностика, определение событий и описание терапевтического протокола

DAL-HD-90m

В представленное исследование было включено 117 (мужчины - 51, женщины -66) пациентов в возрасте от 10 до 29 лет с впервые диагностированной ЛХ Лечение в рамках протокола DAL-HD-90m проведено в отделениях ФНКЦ ДГОИ, развернутых на базе ГКБ им С П Боткина - 62 (53,0%) пациента с ноября 1997 г по ноябрь 2006 г и РРДКБ - 55 (47,0%) пациента с июля 1991 г по ноябрь 2001 г

Этап лучевой терапии (ЛТ) проводили в Российском научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологии (зав отделением комбинированных методов лечения д м н, проф Сотников В М )

Для сравнительной оценки результатов лечения в работе выделены 3 возрастные группы пациентов 10-14 лет- 42 (35,9%), 15-19 лет - 53 (45,3%) и 20-29 лет - 22 (18,8%) человека

Гистологический вариант ЛХ устанавливался в соответствии с морфологической классификацией ВОЗ (Hams N L , 2000), стадирование опухолевого процесса проводили

согласно классификации Анн-Арбор в модификации Cotswolds (Lister Т А, 1989)

Больным с клиническими стадиями IA, IB и ПА проводили терапию для ТГ 1 а объеме 2-х циклов ПХТ по схеме ОРРА (винкристин, прокарбазин, преднизолон, адриамицин) для лиц женского пола или 2 циклов ОЕРА (винкристин, этопозид, преднизолон, адриамицин) для лиц мужского пола Пациентам с IIB, IIIA, IE A, IE В, НЕ А стадиями (ТГ 2) и HIB, IVA, IVB, ПЕ В, 1ПЕ A, IIIE В стадиями (ТГ 3) дополнительно проводили 2 или, соответственно, 4 цикла СОРР (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, прокарбазин)

В работе использован отечественный опыт модификации протокола, накопленный в детской практике (Самочатова Е В , 1997, Лория С С, 2005)

Больным ТГ 3 проводили 2 цикла ОРРА вне зависимости от пола, поскольку по результатам оригинального исследования 2 цикла ОЕРА были недостаточно эффективны для пациентов мужского пола ТГ 3 (Schellong G., 1999)

ЛТ проводилась в объеме облучения первично пораженных лимфатических областей в СОД 30 Гр плюс дополнительное облучение остаточных опухолей в дозе 6-10 Гр Облучение первично вовлеченных нелимфоидных органов (за исключением костного мозга) проводилось в дозах, адаптированных к лучевой толерантности соответствующей нормальной ткани Легкие и почки не включали в программу ЛТ в случае полной регрессии опухолевых очагов в данных органах в процессе ПХТ По сравнению с оригинальным протоколом СОД на лимфатические области была увеличена с 20-25 до 30 Гр, что связано с использованием гамма-терапевтических установок с источником Со60, а не линейных ускорителей (Самочатова Е В , 1997)

Из-за отсутствия в России в течение долгого времени прокарбазина, части пациентов его заменяли дакарбазином в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в 1 и 14 дни цикла Лицам от 20 лет и старше вместо винкристина в дозе 1,5 мг/кг (максимум 2 мг) внутривенно вводился винбластин в эквивалентной дозировке 6 мг/кг (максимум 10 мг) внутривенно, что связано с более высокой кумулятивной неврологической токсичностью винкристина у взрослых больных (Лория С С , 2005)

В качестве второй линии (salvage) терапии пациентам с прогрессией ЛХ младшей подростковой группы дальнейшее лечение проводили по модифицированному протоколу ST-HD-86 (Тюкалова Н Р, 2002), подросткам старшего возраста и молодым больным -по программе ВЕАСОРР (эскалированный) плюс ЛТ (Diehl V, 2003)

Большими опухолевыми массами считали поражения медиастинальных

лимфатических узлов с медиастинально-торакальным индексом (МТИ) > 1/3 или любые локализации с объемом опухолевого узла или конгломерата более 50 см3 Объем рассчитывали по данным 2-х стороннего измерения размеров образования по следующей формуле V = Jt/6xdlxdl><d2, где V - объем образования в см3, dl - ширина, d2 - длина лимфатического узла или опухоли (Dieckmann К, 2003)

Международный прогностический индекс (МПИ) рассчитан у 87 (76,3%) из 114 пациентов ТГ 2 и 3 по общепринятой методике, учитывающей следующие неблагоприятные признаки сывороточный альбумин < 4,0 г/да, гемоглобин < 10,5 г/да, мужской пол, IV клиническая стадия по Анн-Арбор, лейкоцитоз > 15,0х 109/л, лимфопения < 0,6х 109/л и/или < 8% от общего числа лейкоцитов периферической крови (Hasenclever D, 1998) Расчет МПИ не проведен 13 (17,9%) больным из-за отсутствия отдельных сведений

Эффективность лечения определяли по проценту достижения CR/CRu, частоте рецидивов, случаев прогрессии, летальности, показателям OS, DFS и EFS

При описании неблагоприятных событий использована следующая классификация первичная прогрессия JIX - прогрессия на протяжении первой линии терапии или в пределах первых 3-х месяцев после ее окончания, ранние рецидивы -рецидивы, возникшие в интервале от 3 до 12 месяцев после окончания терапии и поздние рецидивы - рецидивы, диагностированные через 12 мес и позже после окончания терапии (Engert А, 2005)

Анализ прогностических факторов включал в себя исследование следующих признаков возраст, пол, гистологический вариант ЛХ, МПИ, число пораженных лимфатических регионов (ЧПЛР), время достижения CR/CRu, общие симптомы интоксикации, большие инициальные опухолевые массы и локализованное поражение нелимфатического органа (Е-стадии)

Статистические методы исследования

Статистическая обработка полученного материала осуществлялась в соответствии с общепринятыми рекомендациями оценки результатов медико-биологических исследований (Сергиенко В И, 2001) Показатели выживаемости рассчитывались по методу Каплана-Майера (Kaplan EL, 1958) Многофакторный анализ прогностических признаков выполнялся методом регрессии по Коксу (Сох DR, 1972) Сравнительный анализ признаков между группами пациентов проводился с помощью непараметрического критерия /2 Различия считались статистически значимыми при р < 0,05

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Эффективность терапии подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ по протоколам А1Х-ВРМ-90т и А1Л-МВ-91

В группе пациентов с ОЛЛ преобладали лица мужского пола - 82 (60,7%) с примерно одинаковым соотношением мужчины/женщины - 1,4-1,9/1,0 в различны* возрастных группах (р > 0,05) (табл 2)

Табл. 2. Инициальные характеристики пациентов с ОЛЛ

Параметр Возраст Всего

10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет (» = 135)

(я- = 70) (« = 36) (и = 29)

абс. 1 % абс. % абс. % абс. %

Пол

мужской 41 58,6 22 61,1 19 65,5 82 60,7

женский 29 41,4 14 38,9 10 34,5 53 39,3

Количество лейкоцитов, х 10*/л

<50 54 77,1 25 69,4 20 69,0 99 73,3

>50 16 22,9 11 30,6 9 31,0 36 26,7

Иммунофенотип (и = 126)

В-клеточный 48 78,7 26 72,2 18 62,1* 92 73,0

Т-клеточный 13 21,3 10 27,8 11 37,9* 34 27,0

1(9;22)(д34;д11)(и = 40)

Нет 6 100,0 19 95,0 И 78,6 36 90,0

Есть 0 0,0 1 5,0 3 21,4 4 10,0

Поражение ЦНС

Нет 67 95,7 33 91,7 26 89,7 126 93,3

Есть 3 4,3 3 8,3 3 10,3 9 6,7

Увеличение средостения

Нет 61 87,1 31 86,1 24 82,8 116 85,9

Есть 9 12,9 5 13,9 5 17,2 19 14,1

Гепатоспленомегалия

печень > 4 см 24 34,3 9 25,0 8 27,6 41 30,4

селезенка > 4 см 23 32,9 11 30,6 10 34,5 44 32,6

Протокол (п = 134)

А1Х-ВРМ-90т 34 48,6 21 58,3 22 78,6 77 57,5

АЬЬ-МВ-91 36 51,4 15 41,7 6 21,4 57 42,5

Группа риска (я = 134)

яяо 33 47,1 11 30,6 3 10,7 47 35,1

М1КГ" 32 45,7 20 55,6 17 60,7 69 51,5

шо,т 5 7,2 5 13,9 8 28,6" " 18 13,4

Примечание. * -р < 0,05, " - р< 0,001 при сравнении с группой подростков в возрасте 10-14 лет, - МЕЮ согласно протокола А1Х-ВРМ-90т плюс ИО согласно протокола А1Х-МВ-91, - Н1Ю согласно протокола А1А-ВРМ-90 плюс рефрактерные пациенты согласно протокола А1Х-МВ-91

В структуре инициальных прогностических клинико-лабораторных показателей выявлялись лейкоцитоз > 50х109/л - 36 (26,7%) 10-14 лег - 16 (22,9%), 15-19 лет - 11 (30,6%) и 20-29 лет - 9 (31,0%) (р > 0,05), иммунофенотип Т-ОЛЛ - 34 (27,0%) 10-14 лет - 13 (21,3%), 15-19 лет - 10 (27,8%) и 20-29 лет - 11 (37,9%, р = 0,031 по отношению к группе 10-14 лет), поражение ЦНС - 9 (6,7%), транслокация 1(9,22) - 4 (10,0%) пациента.

Протокольная терапия была начата 134 (99,3%) из 135 пациентов Один (0,7%) пациент умер в 1-е сутки нахождения в стационаре до начала терапии

По протоколу А1Х-МВ-91 получили лечение 57 (42,5%) из 134 пациентов, из них в соответствии с 8КО - 40 (29,9%), ЕО - 15 (11,2%) Два (1,5%) пациента оказались рефрактерными к терапии

По протоколу А1Х-ВРМ-90т получили лечение 77 (57,5%) из 134 пациентов, из них в соответствии с - 7 (5,2%), МШ - 54 (40,3%), НБЮ - 16 (11,9%)

Всего терапию в соответствии с НЛО получили 18 (13,4%) человек, с максимумом в группе 20-29 лет - 8 (28,6%), что в 4 раза (р < 0,001) больше по сравнению с подростками 10-14 лет - 5 (7,2%) и в 2 раза (р > 0,05) с подростками 15-19 лет - 5 (13,9%)

Оценка раннего ответа на терапию после циторедуктивной предфазы (8-й день терапии) проведена у 123 (91,1%) пациентов (табл 3)

Табл. 3. Результаты ответа на индукционную терапию

Параметр: Возраст Всего (и = 134)

10-14 лет (« = 70) 15-19 лет (« = 36) 20-29 лет (и = 28)

абс. | % абс. I % абс. | % абс. 1 %

Количество бластных клеток в периферической крови (в 1 мкл) на 8-й день, п= 113

<1000 54 91,5 1 28 78,8 25 89,3 107 87,0

> 1000 5 8,5 1 8 22,2 3 10,7 16 13,0

Количество бластных клеток (в %) в костном мозге на 15-й день терапии, и = 111

<5 38 66,7 16 53,3 14 58,3 64 62,7

>5 19 33,3 14 46,7 10 41,7 38 37,3

% бластных клеток в костном мозге на 33/36 день, п = 119

<5 60 90,9 27 81,8 24 И 88,3 111 | 88,1

>5 6 9,1 6 18,2 3 11,7 15 [ 11,9

Примечание р > 0,05 при всех вариантах сравнения

Хороший ответ на 8-й день получен у 107 (87,0%) из 123 человек 54 (91,5%) - 1014 лет, 28 (78,8%) - 15-19 лет и 25 (89,3%) - 20-29 лет (р > 0,05) У больных 15-29 лет

статистически значимо чаще сохранялась бластемия > 1000 клеток/мкл по сравнению с подростками 10-14 лет. 16,9 и 8,5% пациентов, соответственно (р = 0,045)

Состояние костного мозга на 15-й день терапии оценено у 111 (82,8%) пациентов, 5 (3,7%) - умерли до дня проведения исследования, по 18 (13,5%) - отсутствовали данные В эти сроки количество властных клеток < 5 % в костном мозге было зарегистрировано у 68 (61,3%) человек 38 (66,7%) из 57 - 10-14 лет, 16 (53,3%) из 30 -15-19 лет и 14 (58,3%) из 24 - 20-29 лет (р > 0,05) У 33 (38,7%) - сохранялось количество бластных клеток > 5% в костном мозге

Костный мозг на 33/36-й день индукционной терапии оценен у 126 (94,0%) больных, 8 (6,0%) - умерли до дня исследования Костномозговая ремиссия констатирована у 111 (88,1%) из 126 пациентов, из них 60 (90,9%) - подростки 10-14 лет, 27 (81,8%) - 15-19 лет и 24 (88,9%) пациента в возрасте 20-29 лет (р > 0,05) 15 (11,9%) пациентам, не достигшим СИ к 33/36 дню индукционной терапии, проведена терапия в соответствии с ШЮ протокола А1Х-ВРМ-90т

Всего из 18 пациентов, получавших терапию для НКСт после 3 блоков СЯ была получена у 10 (60%) 8 (6,0%) из 134 пациентов оказались рефрактерными к терапии 4 (5,7%) -10-14 лет, 2 (5,6%) - 15-19 лет и 2 (7,1%) - 20-29 лет (р > 0,05) Итоговые результаты терапии представлены в табл 4

Табл. 4. Результаты терапии больных с ОЛЛ

Параметр Возраст Всего

10-14 лет 15-19 лет (и 20-29 лет (и (и = 134)

(и- = 70) = 36) = 28)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Смерть в индукции 4 5,7 3 8,3 1 3,6 8 6,0

Рефрактерность к 4 5,7 2 5,6 2 7,1 8 6,0

терапии

Полная ремиссия 62 88,6 31 86,1 25 89,3 118 88,0

Рецидив 14 20,0 4 11,1 7 25,0 25 18,7

Смерить в ремиссии 4 5,7 3 8,3 3 10,7 10 7,5

Потеряны из-под наблюдения 3 4,3 2 5,6 0 0,0 5 3,7

Живы 41 58,6 22 61,1 18 62,1 81 60,0

ППР 41 58,6 22 61,1 15 53,6 78 58,2

Примечание р > 0,05 для всех сравниваемых параметров между всеми возрастными группами, ППР - первая продолжительная ремиссия

СИ. в целом получена у 118 из 134 (88,0%) пациентов Частота достижения СК. была практически идентичной во всех возрастных группах 88,6, 86,1 и 89,3% (р > 0,05)

В первой продолжительной ремиссии (ППР) находятся 78 (58,2%) пациентов: 41 (58,6%) - 10-14 лет; 22 (61,1%) - 15-19 лет, 13 (53,6%) - 20-29 лет (р> 0,05).

В индукции ремиссии умерли 8 (6,0%) пациентов (5,7; 8,3 и 3,6%, соответственно). Показатели 6-летней 08 и ЕББ больных с ОЛЛ представлены на рис. 1.

1,00,8-

О 0,6-

а. 0,4-ф

т

0,20.0-

15-19 лет

20-29 лет

Log Rank: р < 0,05

0.0

2,0 3,0 4,0 Годы

5,0

6,0

1,0-

0,8-

л

о

о 0.В-

1-

о

а 0,4-

Ю

0,2-

0,0-

15-19 лет

10-14 лет

20-29 лет

Log Rank: р < 0,05

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 Годы

5,0 6,0

а). Ов

10-14 лет; п = 70; живы 41; ОЭ = 0,63 ± 0,06 15-19 лет; п = 36; живы 22; Ов = 0,67 ± 0,09 20-29 лет; п = 28; живы 18; Ов = 0,64 ± 0,11

Рис. 1. Общая и бессобытийная 6 - летняя выживаемость больных с ОЛЛ

б). EFS

10-14 лет; п = 70; в ППР 41; EFS = 0,63 ± 0,06 15-19 лет; п = 36; в ППР 22; EFS = 0,67 ± 0,09 20-29 лет; п = 28; в ППР 15; EFS = 0,54 ± 0,10

6-летняя OS (рис. 1 а) для всех пациентов составила 0,64 ± 0,04 без статистически значимых различий между возрастными группами: 10-14 лет - 0,63 ± 0,06; 15-19 лет -0,67 ± 0,09 и 20-29 лет - 0,64 ±0,11 (р > 0,05 при всех вариантах сравнения). 6 летняя EFS (рис. 1 б) для всех пациентов была 0,62 ± 0,04, также без статистически значимых различий между группами: 10-14 лет - 0,63 ± 0,06; 15-19 лет - 0,67 ± 0,09 И 20-29 лет -0,54 ± 0,10 (р > 0,05 при всех вариантах сравнения).

Основной причиной снижения EFS были рецидивы ОЛЛ, развившиеся у 25 (18,7%) пациентов. Статистически значимой разницы в частоте возникновения рецидивов между возрастными группами не выявлено: 10-14 лет - 14 (20,0%); 15-19 лет -4(11,1%); 20-29 лет - 7 (25,0%) случаев (р > 0,05).

6-летняя DFS всех пациентов оказалась также достаточно высокой - 0,81 ± 0,05: 10-14 лет - 0,80 ± 0,06; 15-19 лет - 0,89 ± 0,08 и 20-29 лет - 0,75 ± 0,10 (р > 0,05).

По времени их возникновения превалировали ранние рецидивы - 15 (11,2%) случаев. Очень ранний рецидив отмечен только у 1 (1,4%) пациента. В структуре ранних рецидивов преобладали костномозговые - 7 (47%) и изолированные рецидивы с

поражением ЦНС - 5 (33%) случаев

Поздние рецидивы развивались вдвое реже ранних - 9 (6,7%) больных Среди поздних рецидивов доминировали костномозговые - 6 (66%) Поздний рецидив с поражением ЦНС был только у 1 (11%) больного

В целом преобладали костномозговые рецидивы - 14 (56%) случаев Реже возникали изолированный нейрсшейкоз - 6 (24%), комбинированный рецидив (костный мозг + кожа) — 4 (16%), специфическое поражение кожи - 1 (4%) случай (табл 5)

Табл. 5. Распределение рецидивов по локализации

Локализация рецидива Возраст Всего

10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет (« = 25)

(« = 14) (« = = 4) (»- = 7)

абс. % абс % абс. % абс. %

Изолированный 9 65 3 75 2 28 14 56

костномозговой

Изолированный рецидив с 2 14 1 25 3 44 6 24

поражением ЦНС

Комбинированный 3 21 0 0 1 14 4 16

(костный мозг + кожа)

Изолированный 0 0 0 0 1 14 1 4

экстрамедуллярный (кожа)

Частота возникновения рецидивов не зависела от протокола лечения АЫ.-ВРМ-90т - 16 (20,8%) из 77 и А1Х-МВ-91 - 9 (15,8%) из 57 (р > 0,05) Изолированные рецидивы с поражением ЦНС отмечены у 3 (3,9%) пациентов, получавших лечение по протоколу А1Х-ВРМ-90т и у 3 (5,3%) - по протоколу А1Х-МВ-9! (р > 0,05) Изолированные костномозговые или комбинированные рецидивы также развивались с одинаковой частотой при лечении по обоим протоколам у 12 (15,6%) пациентов, получавших лечение по протоколу А1Х-ВРМ-90т и у 6 (10,5%) - по протоколу А1Х-МВ-91 (р > 0,05)

На протяжении всего периода наблюдения умерли 48 (35,8%) пациентов (табл 6) От рецидивов заболевания умерли 20 (14,9%) и вследствие рефрактерности к терапии - 8 (6,0%) человек В индукции ремиссии умерли 8 (6,0%) пациентов, в том числе 4 (5,2%) на протоколе А1Х-ВРМ-90т и 4 (7,0%) - на А1Х-МВ-91 (р > 0,05)

Основными причинами смерти в ремиссии ОЛЛ были инфекционные осложнения, на фоне агранулоцитоза - 4 (2,9%) и вне связи с аплазией костного мозга - 3 (2,2%) случая От других причин умерли 3 (2,2%) пациента После агглогенной трансплантации

костного мозга, проведенной в рамках противорецидивной терапии - 2 (1,5%) человека Никаких статистически значимых различий в причинах смерти между возрастными группами не выявлено (р > 0,05)

Табл. 6. Причины смерти больных с ОЛЛ

Параметр: Возраст Всего

10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет (« = 134)

(« = = 70) (« = = 36) (« = = 28)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Смерть в индукции 4 5,7 3 8,3 1 3,6 8 6,0

Смерть вследствие 4 5,7 2 5,6 2 7,1 8 6,0

рефрактерности к терапии

Смерть от рецидива 12 17,1 4 11,1 4 14,3 20 14,9

Смерть в ремиссии 4 5,7 3 8,3 3 10,7 10 7,5

инфекции на фоне 1 1,4 2 5,6 1 3,6 4 2,9

аплазии

инфекции без аплазии 1 1,4 1 2,8 1 3,6 3 2,2

другие причины 2 2,9 0 0,0 1 3,6 3 2,2

Смерть после ТКМ 2 2,9 0 0,0 0 0,0 2 1,5

Примечание- р > 0,05 для всех вариантов сравнения

Наиболее важные в клиническом отношении токсические осложнения, имевшие место в индукции и консолидации ремиссии ОЛЛ, представлены в табл 7

Табл. 7. Частота токсических осложнений в индукции и консолидации ремиссии по протоколам А1А-ВРМ-90т и А1Х-МВ-91

Индукция Консолидация

Осложнение / степень ВЕМ-90т (я МВ-91 ВРМ-90т МВ-91

тяжести по СТС-ЖЛС 43) (п- = 21) (» = = 37) (и = = 19)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Стероидный диабет 4 9,3 3 14,3 0 0,0 3 15,8

Панкреатит 0 0,0 0 0,0 1 2,7 2 10,5

Аллергические реакции на Ь-аспарагиназу 2 4,7 0 0,0 1 2,7 0 0,0

Периферическая нейропатия 2-3 6 14,0 0 0,0 9 24,3 3 15,8

Гиперкоагуляция 3-4 3 7,0 0 0,0 3 8,1 3 15,8

Инфекции 3-4 8 18,6 0 0,0* 19 51,4 6 31,6

Нейтропения 4 23 62,2 4 21,1*

Тромбоцитопения 4 23 62,2 0 0,0*

Примечание * -р < 0,05 при сравнении между протоколами

Анализ токсичности проведен по данным 64-х пациентов 15-29 лет, получавшим терапию в соответствии SRG и MRG протокола ALL-BFM-90m и SRG и RG ALL-MB-91 Сравнительный анализ токсичности 2-х индукционных режимов показал меньшую токсичность протокола ALL-MB-91 по сравнению с ALL-BFM-90m Так, на протоколе ALL-MB-91 частота случаев периферической полинейропании 2-3 степени составила О против 14% на ALL-BFM-90m, шперкоагуляции 3-4 степени - 0 против 7%, тяжелых грибково-бактериальных инфекций 3-4 степени - 0 против 19% (р < 0,05), стероидного диабета - 9 против 14%

Консолидация ремиссии по протоколу ALL-MB-91 также существенно легче переносилась пациентами Статистически значимо меньше было эпизодов нейтропении 4 степени (АЧН < 0,5х109/л) - 21 против 62% (р < 0,05), тромбоцитопении 4 степени (PLT < 10х109/л и/или потребность в трансфузиях тромбоконцентрата) - 0 против 62% и инфекционных эпизодов 3-4 степени тяжести - 32 против 51%

В возрастном аспекте на этапе индукции ремиссии по протоколу ALL-BFM-90m у больных молодого возраста в 5,6 раз чаще отмечалась периферическая полинейропатия 2-3 степени по сравнению с подростками 27 против 5% (р < 0,05). На протоколе M у взрослых чаще возникали цитопении 4 степени нейтропения (31 против 57%), анемия (21 против 8%), тромбоцитопения (64 против 23%, р < 0,05) и, соответственно, больше была потребность в трансфузиях тромбоконцентрата (43 против 15%, р < 0,05) и выше частота тяжелых инфекций 3-4 степени (29 против 8%) В тоже время, не выявлено различий в частоте мукозитов, ассоциированных с введениями метотрексата, между взрослыми и подростками (23 против 21%, р > 0,05)

Наиболее тяжелым проявлением отсроченной токсичности было возникновение у 4 (10,8%) из 37 пациентов в Ш1Р асептического некроза головки бедренной кости, потребовавшего у 2-х из них эндопротезирования тазобедренного сустава Не выявлено какой-либо зависимости риска возникновением данного осложнения от возраста пациентов и протокола лечения (р > 0,05)

Анализ прогностической значимости некоторых клинических и биологических показателей представлен в табл 8 Согласно однофакторному анализу неблагоприятное прогностическое значение имели инициальный гиперлейкоцитоз > 50х 109/л (EFS 0,40 ± 0,09 против 0,70 ± 0,05,р < 0,001), поражение ЦНС (EFS 0,25 ± 0,15 против 0,64 ± 0,05, р = 0,002), плохой ответ (> 1000 бластных клеток/мкл периферической крови) на 8 день (EFS 0,38 ± 0,12 против 0,69 ± 0,05, р = 0,017), статус костного мозга МЗ (> 25%

властных клеток) на 15 день (ЕЙв 0,33 ± 0,11 против 0,72 ± 0,05, р < 0,001) и М2/МЗ (> 5% властных клеток) на 33/36 день (ЕБв 0,20 ± 0,11 против 0,72 ± 0,05, р < 0,001) Не имели прогностического значения возраст (р > 0,05), пол пациента (р > 0,05), Т или В-иммунологический вариант (р > 0,05) и увеличение средостения (р > 0,05)

Табл. 8. Прогностическая значимость отдельных клинических и биологических показателей больных с ОЛЛ

Параметр: ЕРБ Р

п ППР Вер. ± вЕ Однофак-торный анализ Коэф. Уолда Многофакторный анализ

Возраст (лет)

10-14 70 41 0,63 ± 0,06 >0,05

15-19 36 22 0,67 ± 0,09

20-29 28 15 0,54 ±0,10

Пол

Мужской 81 48 0,63 ± 0,06 >0,05

Женский 53 30 0,60 ±0,07

Инициальное число лейкоцитов (х Ю'/л)

<50 99 66 0,70 ±0,05 <0,001 5,9 0,015

>50 33 12 0,40 ±0,09

Иммунологический вариант

В 92 54 0,62 ±0,05 >0,05

т 33 19 0,58 ± 0,09

Поражение средостения

Нет 116 71 0,64 ± 0,05 >0,05

Есть 18 7 0,50 ±0,12

Количество бластных клеток в периферической крови на 8 день / мкл

<1000 107 69 0,69 ±0,05 0,017 >0,05

>1000 16 6 0,38 ±0,12

Количество бластных клеток в костном мозге на 15 день (%)

<25 90 60 0,72 ±0,05 <0,001 13,8 <0,001

>25 21 7 0,33 ±0,11

Количество бластных клеток в костном мозге на 33/36 день (%)

<5 111 75 0,72 ± 0,05 < 0,001 >0,05

>5 15 3 0,20 ±0,11

Поражение ЦНС

Нет 126 76 0,64 ± 0,05 0,002 12,3 < 0,001

Есть 8 2 0,25 ±0,15

Примечание п - число пациентов, Вер - вероятность, БЕ - стандартная ошибка, ППР -первая продолжительная ремиссия

Многофакгорный анализ показал, что наиболее значимыми и независимыми в прогностическом отношении являются инициальный гиперлейкоцитоз > 50><109/л (коэф Уолда 5,9, р = 0,015), поражение ЦНС (коэф Уолда 12,3, р < 0,001) и статус костного

мозга МЗ (> 25% властных клеток) на 15 день (коэф Уолда 13,8; р < 0,001)

Таким образом, среди вариантов раннего ответа на терапию ОЛЛ наиболее важным оказался статус костного мозга МЗ (> 25% бластных клеток) на 15 день (р < 0,001) Данное наблюдение имеет высокую практическую ценность Продолжение в соответствии с условиями протокола стандартной индукционной терапии по собственным данным бесперспективно в отношении возможности достижения СЯ к 33/36 дню, а результаты их лечения пессимистичны

В целом, лечение подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ по протоколам А1Х ВБМ-90т и А1Х-МВ-91 оказалось весьма успешным, что подтверждается высокой! частотой СЯ - 88%, показателями 6-летней Ов - 0,64 ± 0,04, ОРв - 0,81 ± 0,05, ЕБв -0,62 ± 0,04 и благоприятным профилем токсических осложнений Полученные нами результаты оказались существенно лучше таковых, показанных в ряде взрослы* исследований Согласно последним, 5-6 летняя ЕР Б взрослых пациентов с ОЛЛ не превышает 30-40% (НоеЬсег Б, 2002), тогда как в настоящем исследовании она былг выше (62%) и оказалась сопоставима с результатами лечения у детей (67-74%) (Карачунский А И, 1999)

Эффективность терапии пациентов с НХЛ по протоколу !ЧНЬ-ВРМ-90т

Основные инициальные характеристики пациентов, включенных в исследование представлены в табл. 9

В анализируемой популяции лица мужского пола 61 (69,3%) преобладали нал лицами женского 27 (30,7%) Соотношение мужчины/женщины - 2,3/1,0

В исследование включены пациенты со следующими гистологическими вариантами НХЛ лимфома Беркитта и В-ОЛЛ - 34 (38,6%), лимфобластные лимфомы -17 (19,3%), ДВККЛ - 24 (27,3%) и АККЛ - 12 (13,6%) Морфологически 1 (1,1%) случай заболевания не был дифференцирован

У подростков 10-14 лет превалировали лимфома Беркитта и В-ОЛЛ - 25 (46,3%) из 54, у подростков 15-19 лет и взрослых доминирующим вариантом была ДВККЛ - 8 (38,1%) из 21 и 8 (61,5%) из 13, соответственно

Иммуногистохимический анализ проведен в 68 (77,3%) случаях В-клеточная природа подтверждена для всех НХЛ, имевших морфологическую картину лимфомы Беркитта/В-ОЛЛ - 23 (33,8%) и ДВККЛ - 21 (30,9%) Подавляющее число случаев лимфобластных лимфом - 13 (19,2%) отнесены к Т и только 2 (2,9%) - к В-линейным

опухолям Большинство АККЛ - 6 (8,8%) имели принадлежность к Т-линейным, 2 (2,9%) - к В-НХЛ 1 (1,5%) морфологически недифференцированный случай на основании иммунологической картины расценен как Т-лимфобластная лимфома

Табл. 9. Инициальные характеристики больных

Возраст Итого:

Показатель: 10-14 лет 15-19 лет >20 лет (« = 88)

(и = 54) (« = = 21) (и = 13)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Пол

Мужской 42 77,8 14 66,7 5 38,5* 61 69,3

Женский 12 22,2 7 33,3 8 61,5 27 30,7

Гистологический вариант

Лимфома Беркитта и В-ОЛЛ 25 46,3 6 28,6 3 23,1* 34 38,6

Лимфобластная лимфома 12 22,2 3 14,3 2 15,4 17 19,3

ДВККЛ 8 14,8 8 38,1* 8 61,5* 24 27,3

АККЛ 8 14,8 4 19,0 0 0 12 13,6

Недифференцированный 1 1,9 0 0,0 0 0,0 1 1,1

Поражение ЦНС (и = 83)

Нет 41 80,4 16 84,2 10 76,9 67 80,7

Есть 10 19,6 3 15,8 3 23,1 16 19,3

Поражение костного мозга (и = 85)

Нет 48 94,1 18 85,7 9 69,2* 75 88,2

5 - 25 % бластных клеток 0 0,0 3 14,3 1 7,7 4 4,7

или очаговое опухолевое

поражение

> 25 % 3 5,9 0 0,0 3 23,1* 6 7,1

Повышение активности ЛДГ (и = 71)

Нет 19 47,5 7 38,9 0 0,0* 26 36,6

Есть 21 52,5 11 61,1 13 100,0* 45 63,4

Примечание * -р < 0,05 при сравнении с группой 10-14 лет

Поражение костного мозга выявлено в 10 (11,8%) случаях, в том числе 6 (7,1%) -верифицированы как В-ОЛЛ В процентном отношении В-ОЛЛ чаще выявлялся у взрослых - 3 (23,1%) из 13, против 3 (5,9%) из 51 в группе 10-14 лет (р = 0,033) и против 0 (0%) из 21 - 15-19 лет (р = 0,006)

Поражение ЦНС диагностировано у 16 (19,3%) из 83 с примерно одинаковой частотой в 3-х исследуемых возрастных группах 10 (19,6%) из 51, 19 (15,8%) из 21 и 3 (23,1%) из 13, соответственно (р > 0,05)

Распределение больных в соответствии с системой стадирования НХЛ по S Murphy представлено в табл 10

Табл. 10. Распределение пациентов в зависимости от клинической стадии

Возраст

Стадия 10-14 лет 15-19 лет > 20 лет Итого:

(« = 54) (* = 21) (« = 13) (« = 88)

абс. % абс. % абс. % абс. %

I 1 1,9 3 14,3 0 0 4 4,5

II R 2 3,7 1 4,8 0 0 3 3,4

II NR 7 13,0 3 14,3 2 15,4 12 13,6

III 18 33,3 4 19,0 1 7,7' 23 26,1

IV 19 35,2 8 38,1 7 53,8" 34 38,6

В-ОЛЛ 3 5,6 0 0,0 3 23,1* 6 6,8

Неизвестна 4 7,4 2 9,5 0 0,0 6 6,8

Примечание * - р < 0,05 при сравнении с группой 10 -14 лет

На момент постановки диагноза большинство пациентов 63 (71,5%) имели распространенные (III, IV) стадии заболевания, причем IV стадию - 7 (53,8%) из 13 взрослых, что статистически выше, по сравнению с подростками младшей - 19 (35,2%) из 54 и старшей возрастной групп - 8 (38,1%) из 21 (р < 0,05) У 6 (6,8%) из 88 пациентов стадия заболевания не определена из-за начатой догоспитальной терапии без выполнения полного спектра обследования или в связи с временной недоступностью по техническим причинам отдельных видов исследований

Наиболее частой локализацией опухолевого процесса при лимфоме Беркитта и В-ОЛЛ были органы и/или л/узлы брюшной полости - у 17 (50,0%) из 34 пациентов, против 11 (20,8%) из 53 при всех других вариантах НХЛ (р = 0,008) Вовлечение ЦНС подтверждено у 8 (23,5%) пациентов данной морфологической категории

Частота поражения л/узлов средостения была статистически значимо выше в случае лимфобластных лимфом, чем при всех других вариантах НХЛ 13 (76,5%) из 17 против 12 (17,1%) из 70 (р < 0,001) Вовлечение ЦНС доказано у 3 (18,8%), костного мозга - 1 (6,3%) пациента

При ДВККЛ наиболее часто выявлялось поражение периферических - 12 (50,0%) из 24, медиастинальных - 9 (37,5%) и абдоминальных - 8 (33,3%) л/узлов В меньшем проценте обнаружено поражение костей - 2 (12,5%), специфическая инфильтрация костного мозга - 2 (8,3%) и вовлечение ЦНС - 4 (16,7%)

Основной локализацией для АККЛ были периферические л/узлы - 10 (83,3%) из

26

12, что выше, чем при других вариантах лимфом - 28 (37,3%) из 75 (р = 0,006) Реже встречались поражение внутригрудных - 3 (25,0%), абдоминальных - 3 (25,0%) л/узлов, кожи - 2 (16,7%), ЦНС -1 (9,1%) из 11, костного мозга - у 1 (11,1%) из 9

Протокольная терапия была начата 86 (97,7%) из 88 пациентов, так как 2 (2,3%) потеряны из-под наблюдения до начала терапии (отказ от лечения). Результаты терапии НХЛ представлены в табл 11.

Табл. 11. Результаты терапии по морфологическим вариантам НХЛ

Показатель: Морфологический вариант Итого: (« = 86)

Лимфома Беркитта и В-ОЛЛ (и = 34) ДВККЛ (и = 23) Лимфобластные лимфомы (« = 17) АККЛ (и = 12)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Рефрактерность к терапии 1 2,9 4 17,4 2 11,8 0 0 10 11,6

Смерть в индукции 1 2,9 2 8,7 1 5,9 1 8,3 5 5,8

Полная ремиссия 29 85,3 17 73,9 14 82,4 11 91,7 71 82,6

Рецидив 3 8,8 4 17,4 3 17,6 2 16,7 12 14,0

Смерть в ремиссии 2 5,9 1 4,3 1 5,9 0 0 4 4,7

Потеряны из-под наблюдения 2 5,9 0 0 0 0 0 0 2 2,3

ППР 22 64,7 12 52,2 10 58,8 9 75,0 53 61,6

Примечание ППР - первая продолжительная ремиссия

По протоколу ЫНЬ-ВРМ-90т для В-НХЛ пролечено 34 (39,5%) пациента в возрасте от 10,2 до 61 года (медиана 12,7 года) с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ и 23 (26,7%) пациента от 10,5 до 50 лет (медиана 16,1 года) с ДВККЛ В рамках данного протокола 4 (7,0%) пациентам проведено лечение для группы риска Ю, 12 (21,1%) - И2 и 41 (71,9%)-ИЗ

17(19,8%) пациентов в возрасте от 10 до 21 года (медиана 13,3 года) получили терапию по протоколу ЫНЬ-ВРМ-90ш для не-В-НХЛ (все для больных М1Ю)

12 (14,0%) - в возрасте от 10,5 до 19 лет (медиана 13,7 года) - по протоколу ЫНЬ-ВРМ-90т для АККЛ, в том числе для группы риска К1 - 1 (8,3%), К2 - 5 (41,7%) и КЗ -6 (50,0%)

СЯ на протоколе ЫНЬ-ВРМ-90т была достигнута у 71 (82,6%) из 86 пациентов

85,3% - лимфома Беркитта и В-ОЛЛ; 73,9% - ДВККЛ; 82,4% - лимфобластные лимфомы и 91,7% - АККЛ (р < 0,05). Не ответили на терапию 10 (11,6%) больных: 1 (2,9%) - лимфома Беркитта и В-ОЛЛ; 4 (17,4%) - ДВККЛ; 2 (11,8%) - лимфобластные лимфомы и 0 (0%) - АККЛ.

На протяжении индукционной терапии от различных осложнений умерли 5 (5,8%) пациентов, в том числе по морфологическим вариантам: 1 (2,9%), 2 (8,7%), 1 (5,9%) и 1 (8,3%), соответственно (р > 0,05).

Рецидивы заболевания возникли у 12 (14,0%) пациентов, в том числе 3 (8,8%) рецидива были у больных с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ, 4 (17,4%) - ДВККЛ, 3 (17,6%) - лифобластными лимфомами и 2 (16,7%) - АККЛ (р > 0,05).

От различных причин в СЯ умерли 2 (5,9%) пациента с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ, 1 (4,3%) с ДВККЛ, 1 (5,9%) с лимфобластной лимфомой и 0 (0%) с АККЛ.

В ППР находятся 53 (61,6%) пациента, в том числе по морфологическим вариантам: 22 (64,7%), 12 (52,2%), 10 (58,8%) и 9 (75%) пациентов, соответственно (р > 0,05 для всех вариантов сравнения). 2 (2,3%) пациента потеряны из-под наблюдения.

Показатели 6-летней ОБ и ЕББ больных с НХЛ представлены на рис. 2 а, б.

0,8-

о 0.6-х

Р §

О. 0,4 Ч

а

Ш

0,2-

АККЛ

ЛБ и В-ОЛЛ

Л Б Л

В-ДККЛ иод Р{апк: р > 0,05

0,2-

0,0-

"1 I I Г~

1,0 2,0 3,0 4,0 Г оды

0,0 —

АККЛ

-1 ЛВ И В-ОЛЛ

ЛБЛ

В-ДККЛ 1_од Рапк: р » 0,05

5,0 6,0

Г 0,0

1,0

"Г

2,0 3,0 4,0 Годы

б).

ЛБ/В-ОЛЛ; п = 34; в ППР 22; ЕБв = 0,69 ± 0,09 ДВККЛ; п = 23; в ППР 12; ЕБв = 0,55 ± 0,13 ЛБЛ; п = 17; в ППР 10; ЕБв = 0,59 ± 0,12 АККЛ; п = 12; в ППР 9; ЕБв = 0,75 ±0,13

5,0

"Т 6,0

а). Ов

ЛБ/В-ОЛЛ; п = 34; живы 22; Ов = 0,71 ± 0,09 ДВККЛ; п = 23; живы 14; Ов = 0,61 ±0,12 ЛБЛ; п = 17; живы 10; 08 = 0,59 ±0,12 АККЛ; /7= 12; живы 10; 08 = 0,83 ±0,11

Рис. 2. Общая и бессобытийная 6-летняя выживаемость в зависимости от гистологического

варианта НХЛ

Примечание: ЛБ - лимфома Беркита; ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома; ЛБЛ - лимфобластные лимфомы; АККЛ - анапластическая крупноклеточная лимфома.

6-летняя ОБ для всех больных с НХЛ (и = 86) составила 0,68 ± 0,06, в том числе при лимфоме Беркитта и В-ОЛЛ - 0,71 ± 0,09, ДВККЛ - 0,61 ± 0,12; лимфобластных лимфомах - 0,59 ± 0,12 и АККЛ - 0,83 ± 0,11 (р > 0,05 для всех вариантов сравнения)

6-летняя ЕБв для всей группы - 0,64 ± 0,06 лимфома Беркитта и В-ОЛЛ - 0,69 ± 0,09, ДВККЛ - 0,55 ± 0,13, лимфобластные лимфомы - 0,59 ± 0,12 и АККЛ - 0,75 ± 0,13 (р > 0,05 для всех вариантов сравнения)

Главной причиной снижения показателя ЕБв были рецидивы заболевания у 12 (16,9%) из 71 пациентов, достигших СЙ. Основную массу составили ранние рецидивы -10 (83,3%) из 12 Поздние рецидивы отмечались только у больных 10-14 лет с относительно большим периодом наблюдения (медиана - 3 года, максимальный срок наблюдения - 8,5 года) - 2 (25,0%) из 8 пациентов Рецидивы НХЛ после терапии по протоколу №1Ь-ВРМ-90т были практически некурабельными 9 (75%) из 12 пациентов с рецидивами заболевания умерли от опухолевой прогрессии и/или осложнений агрессивной терапии 2-й линии Один (8,3%) пациент с АККЛ находится во 2-й Сй. (длительность наблюдения 1,2 года). Нет сведений об 1 (8,3%) пациенте 1 (8,3%) больная, не достигшая 2-й СЯ, получает паллиативную терапию

Анализ токсичности протокола МНЬ-ВБМ-ЭОт для В-НХЛ представлен в табл 12

Табл. 12. Токсические осложнения протокола РШЬ-ВГМ-90т для В-НХЛ

Осложнение / степень тяжести по СТС-ГЧОС Возрастная группа: Итого: (и = 50*)

15-29 лет (п = 31*) > 30 лет (и = 19*)

абс. % абс. % абс. %

Анемия 3-4 8 25,8 5 26,3 13 26,0

Нейтропения 3-4 10 32,3 10 52,7 20 40,0

Тромбоцитопения 3-4 9 29,1 6 31,6 15 30,0

Инфекции 2-3 4 13,0 4 21,0 8 16,0

Мукозиты (МТХ)" 1-2 8/26 30,8 3/16 18,8 11/42 26,2

3 4/25 15,4 1/16 6,3 5/42 11,9

Энтеропатия 2-3 2 6,4 2 10,5 4 8,0

АЛТ/АСТ 3-4 5 16,1 3 15,8 8 16,0

Длительность интервала АА-ВВ (дней) 16,5 ±3,8 (14-22)*" 19,0 ±3,5 (17-25)"* 17,0 ±3,7 (14-25)*"

Примечание * — количество блоков терапии, *' - ограничено блоками АА и ВВ, "* -среднее ± стандартное отклонение (разброс)

Токсичность терапии в настоящем исследовании оценена по данным 21 пациента, получавшего блоковую терапию в условиях отделения ФНКЦ ДГОИ на базе ГКБ им С П Боткина Проведен анализ 50 блоков терапии (АА, ВВ и СС), по которым имеются в

полном объеме сведения, характеризующие побочные эффекты

Гематологическая токсичность 3-4 степени отмечалась в большинстве случаев анемия - 13 (26%), нейтропения - 20 (40%) и тромбоцитопения - 15 (30%) Инфекционные эпизоды 2-3 степени токсичности зарегистрированы в 8 (16%) случаях Ассоциированные с введениями метотрексата мукозиты 3 степени возникли после проведения 5 (12%) из 42-х блоков АА и ВВ Повышение уровня АЛТ/АСТ в пределах 34 степени выявлено в 8 (16%) случаях

Не обнаружено статистически значимых различий в частоте возникновения указанных осложнений между пациентами 15-29 и > 30 лет Вместе с тем, критически важный 14-дневный временной интервал между 1 и 2-м блоком терапии практически не выполнялся у пациентов > 30 лет (19,0 ± 3,5; разброс 17-25 дней) из-за токсических осложнений в отличие от больных 15-29 лет (16,5 ± 3,8, разброс 14-22 дней)

Табл. 13. Прогностические факторы на протоколе 1ЧНЬ-ВЕМ-90т для В-НХЛ

Параметры: Р

п ППР Вер. ± вЕ Одно- факторный анализ Коэф. Уолда Многофакторный анализ

Возраст

<30 лет 51 33 0,69 ± 0,07 0,003 4,90 0,027

> 30 лет 6 1 0,17 ±0,17

Пол

Мужской 40 23 0,61 ± 0,09 >0,05

Женский 17 11 0,69 ±0,13

Морфологический вариант

Лимфома Беркитга и В-ОЛЛ 35 22 0,67 ±0,09 >0,05

ДВККЛ 22 12 0,55 ±0,12

Поражение ЦНС

Нет 45 27 0,64 ± 0,08 >0,05

Есть 12 7 0,58 ±0,15

Поражение костного мозга

Нет 49 31 0,67 ± 0,08 >0,05

Есть 8 3 0,38 ±0,18

Повышение концентрации ЛДГ (и = 50)

Нет 15 15 1,0 ± 0,0 0,003 5,13 0,023

Есть 35 16 0,49 ± 0,09

Стадия

I, ИЛ, шя 13 13 1,0 ±0,0 0,006 0,02 0,961

III, IV, ОЛЛ 44 21 0,51 ±0,08

Примечание п - число пациентов, Вер - вероятность, БЕ - стандартная ошибка, ППР -первая продолжительная ремиссия

В табл 13 представлен анализ прогностической значимости отдельных инициальных клинических и биологических характеристик по 57 пациентам, получавшим лечение по протоколу NHL-BFM-90m для В-НХЛ Для групп пациентов с лимфобластными лимфомами и АККЛ анализ прогностических факторов не проводился из-за недостаточности выборки

В процессе однофакторного анализа установлено, что пол, морфологический вариант заболевания (лимфома Беркитта/В-ОЛЛ или ДВККЛ), поражение ЦНС и костного мозга не имели прогностической значения в отношении EFS (р > 0,05) Ухудшали прогноз возраст > 30 лет (EFS 0,17 ± 0,17 против 0,69 ± 0,17, р = 0,003), повышение концентрации ЛДГ в сыворотке выше нормальных значений (EFS 0,49 ± 0,09 против 1,0 ± 0, р = 0,003) и клиническая стадия по S Murphy III/IV/B-ОЛЛ против I/IIR/IINR (EFS 0,51 ± 0,08 и 1,0 ± 0,р = 0,006)

При многофакгорном анализе подтверждена значимость 2-х факторов возраст > 30 лет (коэф Уолда 4,9, р - 0,027) и повышение ЛДГ (коэф Уолда 5,1, р = 0,023)

Резюмируя полученные результаты, следует отметить, что первый опыт использования в России (с 1997 г ) протокола NHL-BFM-90m для лечения подростков и взрослых больных оказался достаточно успешным

Так, частота CR у больных с Т и В-лимфобластными лимфомами (возраст 10-21, медиана 13 лет) в нашем исследовании составила 82% 6-летняя OS и EFS были идентичными - 0,59 ± 0,12 Результаты оказались сопоставимы с рядом взрослых исследований В частности, на протоколах GMALL 04/89 и 05/93 частота CR по больным с Т-лимфобластными лимфомами (возраст 15-61, медиана 25 лет) была - 93%, 7-летняя DFS - 0,62, OS - 0,51 (Hoelzer D , 2002)

82% больных с АККЛ (возраст 11-19, медиана 14 лет) достигли в нашем исследовании CR В ППР находятся 75% больных 6-летняя OS составила 0,83 ± 0,11, EFS - 0,75 ±0,13 Полученные нами результаты аналогичны данным оригинального исследования NHL-BFM-90 для АККЛ (возраст 0,8-17,3, медиана 10,5 лет), где 5-летняя EFS составила 0,76 (Seidemann К , 2001) По результатам исследования GELA LHL87 для взрослых больных с АККЛ старше 15 лет 5-летняя OS была 0,63 (Tilly H, 1997), что ниже, чем в нашем исследовании

Для больных с лимфомой Беркигга и В-ОЛЛ (возраст 10-61, медиана 13 лет) мы получили частоту CR - 85%, 6-летнюю OS - 0,71 ± 0,09 и EFS - 0,69 ± 0,09 Результативность лечения подростков и взрослых с лимфомой Беркигга и В-ОЛЛ по

протоколу NHL-BFM-90m для В-НХЛ не отличалась от данных взрослых протоколов, основанных на педиатрических исследованиях LMB и BFM (Divine M, 2005, Hoelzer D, 1996) В исследовании LMBA95 (возраст 18-76, медиана 33 года), созданном на опыте протокола LMB-89 частота CR составила 72%, 2-летняя EFS - 0,65, OS - 0,70 (Divme M, 2005) На протоколах GMALL B-NHL-83 и B-NHL-86 на базе исследований BFM, частота CR у взрослых больных от 15 и старше лет с B-OJIJI - 63 и 74%, соответственно 8-летняя DFS на протоколе B-NHL-83 была 0,50, 4-летняя на B-NHL-86 - 0,71 8- и 4-летняя OS - 0,49 и 0,51, соответственно (Hoelzer D, 1996)

В случае ДВККЛ (возраст 11-50, медиана 16 лет) CR достигнута у 79% пациентов Рефрактерными к терапии оказались 17% случаев Рецидивы возникли у 17% больных В ППР находятся 52% пациентов 6-летняя OS составила 0,61 ± 0,12, EFS - 0,55 ± 0,13

Большинство пациентов с ДВККЛ в нашем исследовании имели один и ли несколько факторов риска, на основании которых рассчитывается международный прогностический индекс для ДВККЛ (Shipp M А, 1993), в том числе 18 (78,3%) - III-IV клиническую стадию, 16 (69,5%) - высокую активность ЛДГ и 4 (17,5) - более одного очага экстрамедулярного поражения 15 (65,2%) пациентов имели, по крайней мере, два или более факторов риска По данным литературы 5-летняя OS больных с ДВККЛ с факторами риска на программе СНОР не превышает 0,35-0,40 (Shipp MA, 1993, Магомедова А У, 2005), что в 1,5 раза ниже результатов, полученных в нашем исследовании

Эффективность терапии пациентов с JIX по протоколу DAL-HD-90m

Инициальные характеристики больных с ЛХ представлены в табл 14 Как видно из таблицы, подтверждены возрастные различия в частоте гистологических вариантов ЛХ В группе 10-14 лет доминировал смешанноклеточный вариант - 28 (66,7%) из 42, 15-19 и 20-33 лет - нодулярный склероз 44 (71,0%) из 62 и 19 (70,4%) из 27, соответственно

Большая часть пациентов были с генерализованными (III, IV) клиническими стадиями - 69 (52,6%) из 131

В-симпгомы в дебюте ЛХ имели место у 99 (75,6%) человек несколько реже в младшей возрастной группе - 29 (69,1%), чаще в двух старших - 49 (79,0%) и 21 (77,8%), соответственно (р > 0,05 при всех вариантах сравнения)

Экстранодальные поражения, характеризуемые в пределах индекса «Е», диагностированы у 14 (16,1%) из 87 пациентов с 1-Ш клиническими стадиями 10-14 лет -

5 (15,2%), 15-19 лет - 7 (16,3%) и 20-33 лет - 2 (18,2%) пациента (р > 0,05 при всех вариантах сравнения)

Табл. 14. Инициальные характеристики пациентов с JIX

Показатель: Возраст Итого:

10-14 лет 15-19 лет 20-33 лет (« = 131)

(« = 42) (и = 62) (« = 27)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Пол

мужской 22 52,4 24 38,7 9 33,3 55 42,0

женский 20 47,6 38 61,3 18 66,7 76 58,0

Гистологический вариант

NS 12 28,5 44 71,0* 19 70,4" 75 57,3

МС 28 66,7 16 25,8* 8 29,6* 52 39,7

LD 2 4,8 2 3,2 0 0,0 4 3,0

Клиническая стадия

IA 0 0,0 1 1,6 0 0,0 1 0,8

IIA 6 14,3 10 16,1 4 14,8 20 15,3

ИВ 11 26,2 25 40,3* 5 18,5 41 31,3

IIIA 4 9,5 2 3,2 0 0,0 6 4,6

IIIB 12 28,6 13 21,1 5 18,5 30 22,9

IVA 3 7,1 0 0,0 2 7,4 5 3,8

IVB 6 14,3 11 17,7 11 40,7* 28 21,3

ТГ

1 6 14,2 8 12,9 3 11,1 17 13,0

2 13 31,0 25 40,3 5 18,5 43 32,8

3 23 54,8 29 46,8 19 70,4 71 54,2

Примечание * - р < 0,05 - по отношению к группе 10-14 лет N8 - нодулярный склероз, МС - смешанно-клеточный вариант, ЬБ - лимфоидное истощение, ТГ - терапевтическая группа

К ТГ 1 отнесены 17 (13,0%), ТГ 2 - 43 (32,8%) и к ТГ 3 - более половины больных 71 (54,2%) Статистически значимых различий в распределении больных по ТГ между возрастными группами не выявлено (р > 0,05)

Большие медиастинальные опухоли (МТИ > Уз) были выявлены у 22 (21,4%) из 103 пациентов, по которым имеются соответствующие данные, в том числе по возрастным ipynnaM 18,2%, 28,3% и 10,7%, соответственно (р > 0,05) У 67 (65,0%) пациентов выявлено поражение внутригрудных л/узлов с МТИ < 'А У молодых взрослых больных такие опухоли определялась достоверно чаще - 24 (85,7%), чем у больных 10-14 лет - 11 (50,0%) (р = 0,012) и 15-19 лет - 32 (60,4%) (р = 0,044)

Большие инициальные опухолевые массы более 50 см3 диагностированы у 63 (48,1%) пациентов В группе 10-14 лет было 10 (23,8%) таких случаев, что статистически

значимо меньше, чем в 1руппах 15-19 лег - 34 (57,6%) (р = 0,007) и 20-33 лет - 19 (63,3%) (р = 0,011)

Результаты терапии больных с ЛХ представлены в табл 15

Табл. 15. Результаты терапии больных с ЛХ

Показатель: ТГ Итого: (и = 131)

1 (и = 17) 2 (ft = 42) 3 (« = 72)

абс. | % абс. | % абс. | % абс. | %

CR/CRu

• после 2-х курсов ОРРА/ОЕРА 13/17 76,5 26/41 63,4 37/69 53,6 76/127 59,8

* после всей программы ПХТ 16 94,1 38 90,5 59 81,9 113 86,3

• после завершения протокола ОАЬ-Ш)-90т 16 94,1 40 95,2 66 91,7 122 93,1

Прогрессия 1 5,9 2 4,8 6 8,3 9 6,9

Рецидив 0 0,0 5 11,9 7 9,7 12 9,2

Смерть

■ прогрессия/ рецидивы 0 0,0 3 7,1 1 1,4 4 3,1

■ от осложнений DAL-HD-90m 0 0,0 0 0,0 2 2,8 2 1,5

• от осложнений "salvage" терапии 1 5,9 1 2,4 1 1,4 3 2,3

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0 1 1,4 1 0,8

Потеряны из-под наблюдения 0 0,0 0 0,0 2 2,8 2 1,5

ППР 16 88,2 35 83,3 57 79,2 108 82,4

Примечание ППР - первая продолжительная ремиссия

Динамическое обследование, предусмотренное после завершения 2-х индукционных курсов ОРРА/ОЕРА, дало возможность констатировать СЯ/СЯи у 76 (59,8%) из 127 пациентов Статистически значимых различий по данному параметру между ТГ и возрастными группами не получено (р > 0,05)

К моменту полного завершения протокольного лечения, включая этап лучевой терапии, СИ/СЯи документирована у 122 (93,1%) ТГ 1 - 16 (94,1%), ТГ 2 - 40 (95,2%) и ТГ 3 - 66 (91,7%) пациентов (р > 0,05). Эффективность лечения была достаточно высокой во всех возрастных группах, хотя прослеживалась тенденция уменьшения процента больных с СИУСЯи по мере увеличения возраста 10-14 лет - 41 (97,6%), 15-19 лет - 54 (91,5%) и 20-33 лет - 27 (90,0%) больных (р > 0,05)

Первая линия терапии оказалась неэффективной у 9 (6,9%) ТГ 1 - 1 (5,9%), ТГ 2 - 2 (4,8%) и ТГ 3 - 6 (8,3%) пациентов (р > 0,05) Прогрессия ЛХ чаще наблюдалась в

группе лиц молодого возраста - 3 (10,0%) случая (р < 0,05 при сравнении с группой 1014 лет) и подростков 15-19 лет - 5 (8,5%) пациентов (р > 0,05), чем в группе подростков 10-14 лет - 1 (2,4%)

Основные сведения о результатах терапии больных с прогрессией ЛХ на протоколе ВАЬ-Щ>90т представлены в табл 16

Табл. 16. Результаты терапии пациентов с прогрессией ЛХ

Показатель: ТГ Итого: (я = 9)

1 (и = 1) г (» = 2) 3 («=6)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Живы в CR после "salvage" терапии 0 0 1 50 3 50 4 45

Смерть от прогрессии 0 0 1 50 1 17 2 22

Смерть от осложнений "salvage" терапии 1 100 0 0 1 17 2 22

Потеряны из-под наблюдения 0 0 0 0 1 16 1 11

Из всех пациентов с прогрессией ЛХ 4 (45%) находятся в CR, достигнутой на "salvage" терапии Длительность наблюдения после достижения CR составила 4,7, 6,1, 6,5 и 1,4 года, соответственно 2 (22%) - умерли от осложнений "salvage" терапии и 2 (22%) - непосредственно вследствие прогрессии ЛХ и 1 (11%) - потерян из-под наблюдения

Рецидивы заболевания возникли у 12 (9,2%) пациентов ТГ 2 и ТГ 3 5 (11,9%) и 7 (9,7%), соответственно Чаще рецидивы ЛХ развивались у подростков младшего возраста - 5 (11,9%) из 42, чем у подростков старшего возраста - 5 (8,5%) из 59 и лиц молодого возраста - 2 (6,7%) из 30 (р > 0,05 при всех вариантах сравнения)

Про времени возникновения 5 (42%) рецидивов были ранними, 7 (58%) -поздними Важно отметить, что большинство - 6 (86%) из 7 поздних рецидивов возникли у больных ТГ 3, а 4 (80%) из 5 ранних рецидивов у пациентов ТГ 2, что говорит в пользу недостаточности проводимой терапии для отдельных больных ТГ 2

У 5 (42%) пациентов были зарегистрированы локализованные рецидивы, ограниченные областями и регионами первичного поражения, а у 6 (50%) -распространенные, захватывающие как облученные инициально пораженные области и/или регионы, так и новые лимфатические узлы, лимфоидные и нелимфоидные органы По 1 (8%) пациенту нет данных в полном объеме

Частота рецидивов как в областях и/или регионах с большими инициальными

опухолевыми массами, так и вне связи с таковыми существенно не различалась 6 (50%) и 6 (50%), соответственно Однако, важно отметить, что в ТГ2 подавляющее число рецидивов - 4 (80%) отмечены в локализациях больших инициальных опухолевых масс Характеристика и результаты терапии рецидивов представлены в табл 17.

Табл. 17. Основные характеристики и результаты терапии рецидивов

Показатель: ТГ Итого: (я =12)

1 (и = 0) 2 (и = 5) 3 (« = 7)

абс. | % абс. | % абс. | % абс. | %

По времени возникновения

Ранние 0 0 4 80 1 14 5 42

Поздние 0 0 1 20 6 86 7 58

По локализации

В пределах первичного поражения 0 0 1 2 4 57 5 42

Первичное поражение + новые области и органы 0 0 4 80 2 29 6 50

Нет данных 0 0 0 0 1 14 1 8

Рецидив на месте больших инициальных опухолевых масс

Нет 0 0 1 20 5 71 6 50

Да 0 0 4 80 2 29 6 50

Результаты терапии

Живы в СЯ П 0 0 2 40 6 86 8 67

Смерть от прогрессии 0 0 2 40 0 0 2 17

Смерть от осложнений терапии 2-й линии 0 0 1 20 0 0 1 8

Потеряны из-под наблюдения 0 0 0 0 1 14 1 8

8 (67%) из 12 пациентов находятся во второй CR, достигнутой на "salvage"' терапии, из них 5 (71%) из 7 были с поздними, а 3 (60%) из 5 с ранними рецидивами Повторных рецидивов не зарегистрировано Длительность наблюдения составила от 0,5 до 8,5 лет 2 (17%) пациента с рецидивами ЛХ умерли от прогрессии заболевания, 1 (8%) - от осложнений "salvage" терапии и 1 (8%) - потерян из-под наблюдения

Всего на протяжении 6-летнего периода наблюдения умерло 9 (6,9%) пациентов без различий по данному показателю между ТГ и возрастными группами ТГ1 - 1 (5,9%), ТГ2 - 4 (9,5%) и ТГЗ - 4 (5,6%), 10-14 лет - 4 (9,5%), 15-19 лет - 4 (6,8%) и 20-33 лет - 1 (3,3%) человек (р > 0,05 при всех вариантах сравнения) Из них, от осложнений, связанных с проведением терапии по протоколу DAL-HD-90m умерло 2 (1,5%), прогрессии ЛХ - 4 (3,1%) и осложнений "salvage" терапии - 3 (2,3%)

Вторичная опухоль (рак яичников) возникла через 5,5 года от момента начала лечения по поводу ЛХ у 1 (1,1%) пациентки из ТГ 3.

6-летняя ОБ для всех пациентов составила 0,92 ± 0,02 (рис. 3 а): ТГ 1 - 0.94 ± 0,06; ТГ 2-0,91 ± 0,06 и ТГ 3 - 0,93 ± 0,03 (р > 0,05 при всех вариантах сравнения). 6-летняя ЕГБ - 0,82 ± 0,04 (рис. 3 б): ТГ 1 - 0,94 ± 0,06; 1Г 2 - 0,83 ± 0,07 и ТГ 3 - 0,78 ± 0,06 (р > 0,05 при всех вариантах сравнения). 6-летняя БРв также оказалась достаточно высокой - 0,90 ± 0,03 без значимых различий показателей выживаемости как между ТГ; ТГ 1 —1,0 ± 0; ТГ 2 - 0,88 ± 0,06 и ТГ 3 - 0,89 ± 0,04 (р > 0,05 при всех вариантах сравнения).

0,8-

л

к 0,6-

X

0,4-

т

0,2-

0,0-

|_од Вапк: р > 0,05

5,0 6,0

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 Годы

а). Ов

ТГ 1; п = 17; живы 16; Ов = 0,94 ± 0,06 ТГ 2; п = 42; живы 38; 08= 0,91 ± 0,06 ТГ 3; п = 72; живы 67; ОБ = 0,93 ± 0,03

0,0

1,0 2,0 3,0 4,0 Годы

б). ЕРЭ

ТГ 1; п = 17; в ППР 16; ЕРЙ = 0,94 ± 0,06 ТГ 2; п = 42; в ППР 35; ЕБ8 = 0,83 ± 0,07 ТГ 3; п = 72; в ППР 56; ЕР8 = 0,78 ± 0,06

Рис. 3. Общая и бессобытийная 6 - летняя выживаемость больных с ЛХ на терапии по

протоколу ВАЬ-1-ГО-90т

На момент окончания исследования в ППР находились 108 (82,4%) пациентов (табл. 15), в том числе в ТГ 1 - 16 (88,2%) из 17; ТГ 2 - 35 (83,3%) из 42 и ТГ 3 - 57 (79,2%) из 72 (р > 0,05); в возрастной группе 10-14 лет - 34 (81,0%) из 42; 15-19 лет - 49 (83,1%) из 53 и 20-33 лет - 25 (83,3%) из 30 (р > 0,05).

Анализ токсических осложнений диагностированных на химиотерапевтическом этапе протокола БАЬ-НЕ>-90т представлен в табл. 18.

Наиболее частым гематологическим осложнением была нейтропения 3-4 степени (АЧН < 1,0х109/л) - 71 (54,2%). Частота и продолжительность данного осложнения были клинически значимыми только у подростков младшего возраста (83,3%; длительность 12,6 ±11,4 дня), в то время как у подростков старшего возраста и взрослых пациентов она

Т

5,0 6,0

отмечалась реже и носила более кратковременный характер 48,4% (4,7 ±2,1 дня) и 22,2% (4,2 ± 2,3 дня), соответственно Частота тяжелых инфекционных эпизодов 3-4 степени закономерно оказалась выше у подростков 10-14 лет - 7 (16,7%), чем в двух других возрастных группах - 4 (6,5%) и 1 (3,7%), соответственно

Анемия и тромбоцитопения 3-4 степени отмечены в небольшом проценте случаев 19 (14,5%) и 11 (8,4%), соответственно

Табл. 18. Токсические осложнения протокола DAL-HD-90m

Возрастная группа Итого: (и = 131)

Осложнение / степень тяжести по CTC-NCIC 10-14 лет (и = 42) 15-19 лет (» = 62) >20 лет (я = 27)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Анемия 3-4 10 23,8 5 8,1 4 14,8 19 14,5

Нейтропения 3-4 35 83,3 30 48,4 6 22,2* 71 54,2

Тромбоцитопения 3-4 8 19,0 2 3,2 1 3,7* 11 8,4

Инфекции 1-2 13 31,0 15 24,2 4 14,8 32 24,4

3-4 7 16,7 4 6,5 1 3,7 12 9,2

Тошнота/рвота 3-4 2 4,8 3 4,8 1 3,7 6 4,6

АЛТ/АСТ 3-4 3 7Д 8 12,9 5 18,5 16 12,2

Периферическая 1-2 6 14,3 И 17,7 6 22,2 23 17,6

полинейропатия 3 0 0,0 1 1,6 2 7,4 3 2,3

Примечание *-р < 0,05 при сравнении с группой 10-14 лет

Тяжелая негематологическая токсичность в целом встречалась достаточно редко повышение активности AJIT/ACT до 3-4 степени - 16 (12,2%), бактериальные и грибковые инфекции 3-4 степени - 12 (9,2%), тошнота и рвота 3-4 степени - 6 (4,6%) и периферическая полинейропатия 3 степени - 3 (2,3%) Ни у одного пациента не выявлено побочных эффектов со стороны функции почек

По результатам однофакторного анализа 5 из 12-и изученных показателей оказывали статистически значимое прогностическое влияние на 6-летнюю EFS симптомы интоксикации (EFS 0,77 против 0,97, р = 0,011), большие инициальные опухолевые массы более 50 см3 (EFS 0,75 против 0,88, р = 0,029), отсутствие CR/CRu после 2-х курсов индукционной терапии ОРРА/ОЕРА (EFS 0,68 против 0,94%, р < 0,001), отсроченное достижение статуса CR/CRu после проведения ЛТ (EFS 0,57 против 0, 91, р = 0,013) и величина МПИ > 4 для больных ТГ 2 и 3 (EFS 0,50 против 0,83, р = 0,017) Такие факторы как возраст пол, гистологический вариант ЛХ, МТИ, ЧПЛР, наличие локализованного поражения экстралимфатического органа (Е-стадии) и повышение СОЭ более 30 мм/ч при А или более 50 мм/ч при В-стадиях не имели прогностического значения (табл 19)

Табл. 19. Прогностические факторы на протоколе БАЬ-ШМЮт

Факторы: Р

и ППР Вер ± БЕ Одно-факторный анализ Коэф. Уолда Многофакторный анализ

Пол

Мужской 55 42 0,76 ± 0,03 >0,05

Женский 76 65 0,86 ± 0,02

Гистологический вариант

N8 75 62 0,83 ± 0,06 >0,05

МС/1ЛЗ 56 45 0,80 ±0,06

Симптомы интоксикации

А-стадии 31 30 0,97 ± 0,03 0,011

В-стадии 100 77 0,77 ±0,05

МТИ (п = 89)

<Уз 67 56 0,84 ± 0,06 >0,05

>'/з 22 15 0,68 ±0,13

Большие инициальные опухолевые массы > 50 см15

Нет 68 60 0,88 ± 0,05 0,029

Есть 63 47 0,75 ± 0,07

Число пораженных лимфатических регионов

<4 44 39 0,89 ± 0,05 >0,05

>4 87 68 0,78 ± 0,05

Ранний ответ (СЫ/СКи после 2-х курсов ОРРА/ОЕРА) (и = 124)

Есть 77 72 0,94 ±0,03 < 0,001 21,2 < 0,001

Нет 47 32 0,68 ± 0,08

Время достижения СИ/СЫи (я = 117)

После ПХТ 110 100 0,91 ± 0,03 0,013

После ЛТ 7 4 0,57 ±0,19

Международный прогностический индекс для ТГ 2нЗ(я = 87)

<4 77 64 0,83 ± 0,05 0,017 7,3 0,024

>4 10 5 0,50 ±0,19

Е-стадии (и = 98)

Нет 81 68 0,84 ± 0,05 >0,05

Есть 17 1 15 0,88 ±0,11

СОЭ > 30(А) / 50(В-стадии) мм/час

Нет 100_ 84 0,84 ±0,04 >0,05

Есть 26 18 0,69 ±0,11

Примечание п - число пациентов, Вер - вероятность, БЕ - стандартная ошибка, ППР -первая продолжительная ремиссия, Ив - нодулярный склероз, МС - смешанно-клеточный вариант, 1Л5 - лимфоидное истощение

Многофакторный анализ подтвердил прогностическую значимость только двух признаков отсутствие СЯ/Сйи (те регрессия опухоли менее чем на 75%) после 2-х индукционных курсов ОРРА/ОЕРА (коэф Уодца 21,2, р < 0,001) и величина МПИ > 4 для больных ТГ 2 и ТГ 3 (коэф Уолда 7,3, р = 0,024)

Результаты работы показывают, что протокол DAL-HD-90m для лечения подростков и лиц молодого возраста оказался достаточно эффективным Об адекватной результативности протокола свидетельствуют высокая частота CR/CRu - 93%, показатели 6-летней OS - 0,92 ± 0,03, EFS - 0,82 ± 0,04 и DFS - 0,90 ± 0,03

Эффективность терапии в TT 1 (6-летняя OS и EFS - 0,94 ± 0,06) оказалась самой высокой, сравниваемой с результатами, полученными для пациентов с ранними стадиями ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков в других исследованиях В частности, в недавно завершенном исследовании GHSG (German Hodgkin Study Group) HD 10 пациенты получали 2 или 4 цикла ABVD и облучение зон поражения в СОД 20 или 30 Гр 2-летняя выживаемость, свободная от неудач в лечении (freedom from treatment failure - FFTF) составила 0,97, OS - 0,99, без различий между 4 терапевтическими целями (Diehl V, 2005) В оригинальном исследовании DAL-HD-90 5-летняя EFS была 0,94 ± 0,06, OS - 0,996 ± 0,004 (Dieckmann К, 2003), что также полностью сопоставимо с данными нашего исследования

Результаты по ТГ 2 (6-летняя EFS 0,83 ± 0,07) оказались несколько хуже, чем в оригинальном исследовании DAL-HD-90 (5-летняя EFS 0,93 ± 0,02) (Schellong G , 1999) и в некоторых других сообщениях (Noordijk Е M, 2005) По данным исследования H9-U EORTC/GELA (European Organization for Research and Treatment of Cancer / Groupe d'Etude des Lymphomes de Г Adulte) для больных с ранними стадиями ЛХ с факторами риска на терапии в объеме 6 циклов ABVD с облучением зон поражения в СОД 30 Гр 4-летняя EFS составила 0,94 Вместе с тем, показатель 6-летней OS (0,91 ± 0,06) в нашем исследовании был близким к результатам как оригинального протокола DAL-HD-90 (5-летняя OS - 0,97 ± 0,02, Schellong G, 1999), так и H9-U EORTC/GELA (4-летняя OS -0,96, Noordijk EM, 2005) Это объясняется тем, что по крайней мере 3 (43%) из 7 пациентов с прогрессией и рецидивами ЛХ из ТГ 2 оказались чувствительными к "salvage" терапии Принимая во внимание опыт исследования H9-U, в котором было показано, что для этой категории больных эффективна более длительная (6 циклов ABVD, 4-летняя EFS 0,94), чем короткая (4 цикла ABVD, EFS 0,89) или интенсифицированная (4 цикла ВЕАСОРР базовый, EFS 0,91) терапия (Noordijk Е M, 2005), представляется, что для части больных ТГ 2 целесообразна более продолжительная терапия по крайней мере в объеме ТГ 3 протокола Недавно мы инициировали подобное исследование, однако, результаты естественно можно будет обсуждать только через определенное время

Эффективность терапии ТТ 3 (6-летняя ЕР8 - 0,78 ± 0,06 и 08 - 0,93 ± 0,03) близка к результатам оригинального исследования ВАЬ-Н0-90 (5-летняя ЕР в - 0,86 ± 0,03, Ов -0,94 ± 0,02, Schellong 0, 1999) и сопоставима с результатами исследования Н09 (ОШО для взрослых больных с генерализованными стадиями ЛХ После 8 курсов ПХТ и ЛТ в СОД 30 Гр на большие инициальные опухолевые массы и 40 Гр на резидуальные опухоли 7-летняя РРТР для рукава СОРР-АВУВ была 0,67, для ВЕАСОРР (базовый) -0,75 и для ВЕАСОРР (эскалированный) - 0,85, ОБ - 0,79, 0,84 и 0,90, соответственно (Б1еЫ V, 2003) Таким образом, результаты ВАЬ-ШЭ-90т для ТГ 3 уступают только самой интенсивной ветви протокола 1ГО9 Идентичные результаты ВАЬ-НЕ>-90т и НБ9, но более щадящая химиолучевая нагрузка последнего позволяют рассматривать БАЬ-ЕГО-90т в качестве достаточно оптимистичного терапевтического подхода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе выполнен системный анализ опыта отечественных и зарубежных исследовательских групп, касающийся терапии лимфопролифератавных заболеваний (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) у детей и взрослых На основе практики известных педиатрических групп и отечественного опыта по применению международных протоколов для лечения детей в России наиболее эффективные и хорошо отработанные протоколы А1Х-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, ЫНЬ-ВРМ-90т и ОАЕ-НО-ЭОт были предложены для лечения подростков и лиц молодого возраста, попадающих на лечение во взрослую гематологическую сеть г Москвы

Автором проведена серия проспективных исследований по оценке эффективности протоколов А1Х-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, МНЬ-ВРМ-90т и ВАЬ-НЕ>-90т в лечении лимфопролифератавных заболеваний у подростков старшей возрастной группы (15-19 лет) и взрослых (> 20 лет) Сравнительная оценка полученных результатов проводилась на основе ретроспективных исследований эффективности данных протоколов в терапии подростков 10-14 лет, пролеченных в детских отделениях центра

Доказана высокая терапевтическая эффективность указанных протоколов в лечении подростков и лиц молодого возраста Проведен анализ основных причин неудач в лечении Исследованы основные прогностические факторы, которые влияют на эффективность терапии в данной когорте больных, на основании чего предложены решения для дальнейшего совершенствования терапии

Решение ряда новых задач практической гематологии, поставленных в работе, стало возможным благодаря известным достижениям указанной научной дисциплины и

не противоречит ее положениям, базируется на строго доказанных выводах фундаментальных и прикладных наук, таких как математическая статистика и доказательная медицина Результаты проведенных клинических исследований анализировались и сопоставлялись с известными экспериментальными данными других исследователей

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений ПСБ им С П Боткина и Московского городского гематологического центра Основные положения и выводы диссертации используются на кафедре кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета для подготовки врачей-гематологов Материалы исследований представлены в пособии для врачей-гематологов «Лечение острого лимфобластного лейкоза и лимфогранулематоза у подростков по протоколам, используемым в детской практике Усовершенствованная медицинская технология» - М 2005

Основные положения и результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на 6-и отечественных и 5-и международных конференциях и симпозиумах

ВЫВОДЫ

1 Внедрение в практику городской гематологической службы г Москвы современных терапевтических технологий в рамках протоколов А1Х-ВРМ-90т, А1Х-МВ-91, КНЬ-ВРМ-90т и ВАЬ-НБ-90т позволило оптимизировать результаты лечения подростков и больных молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями, которые оказались сопоставимыми с современными международными данными

2 Эффективность протоколов А1Х-ВРМ-90т и АЬЬ-МВ-91 в лечении подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ доказана полученными высокими показателями частоты СВ. (88,0%), 6-летней ОБ - 0,64 ± 0,04, ЕБ8 0,62 ± 0,04 и ОТ8 0,81 ± 0,05

3 При сходных терапевтических результатах протоколов А1Х-ВБМ-90т и АЬЬ-МВ-91, последний наиболее приемлем в практической гематологии, поскольку может проводиться в амбулаторных условиях благодаря более низкому риску токсических осложнений, что подтверждается

- отсутствием грибково-бакгериальных инфекций 3-4 степени (А1Х-МВ-91 - 0% против АЬЬ-ВРМ-90ш - 19%, р < 0,05), периферической полинейропании 2-3 степени (0 против 14%) и состояний гиперкоагуляции 3-4 степени (0 против

7%), а также меньшей частотой случаев стероидного диабета (9 против 14%) в индукции ремиссии OJÜI, - отсутствием тромбоцигопении 4 степени (0 против 62%, р < 0,05), меньшей частотой нейтропении 4 степени (21 против 62%, р < 0,05) и инфекционных эпизодов 3-4 степени тяжести (32 против 51 %, р > 0,05) в консолидации

4 К неблагоприятным прогностическим факторам ОЛЛ у подростков и больных молодого возраста отнесены медленный ответ на глюкокортикоидную терапию на 8 день (р = 0,017), статус костного мозга МЗ (> 25% бластных клеток) на 15 (р < 0,001) и М2/МЗ (> 5% бластных клеток) на 33/36 дни (р < 0,001) протокольного лечения, а также гиперлейкоцитоз > 50х109/л (р < 0,001) и поражение ЦНС (р -0,002) Статус костного мозга МЗ на 15 день служит основанием для проведения ранней интенсификации терапии, тк ни у одного из таких пациентов на стандартной индукции не получено CR к 33/36 дню лечения, а EFS не превысила 33%

5 Протокол NHL-BFM-90m является адекватным терапевтическим подходом для лечения агрессивных НХЛ у подростков и лиц молодого возраста, поскольку обеспечивает высокую частоту CR - 82,6% и показателей 6-летней EFS 0,64 ± 0,06 и OS 0,68 ± 0,06, в том числе при

- лимфоме Беркитта и В-ОЛЛ - CR (85,3%), EFS 0,69 ± 0,09, OS 0,71 ± 0,09,

- ДВККЛ - CR (73,9%), EFS 0,55 ± 0,13, OS 0,61 ± 0,12,

- лимфобластных лимфомах - CR (82,4%), EFS 0,59 ± 0,12, OS 0,59 ± 0,12,

- АККЛ - CR (91,7%), EFS 0,75 ± 0,13, OS 0,83 ± 0,11

6 Неудачи в лечении пациентов с лимфобластными лимфомами и ДВККЛ на протоколе NHL-BFM-90m были обусловлены рефрактерностью к терапии (11,8 и 17,4%, соответственно), смертью в индукции (5,9 и 8,7%, соответственно), рецидивами НХЛ (17,6 и 17,4%, соответственно), смертью в ремиссии (5,9 и 4,3%, соответственно) Для данных вариантов НХЛ необходимо дальнейшее совершенствование методов лечения

7 Факторами плохого прогноза на протоколе NHL-BFM-90m для В-НХЛ были возраст > 30 лет (р = 0,027), повышение ЛДГ (р = 0,023) и клиническая стадия по S Murphy III/IV/B-ОЛЛ против I/IIR/IINR (р = 0,006) Дальнейшее применение протокола NHL-BFM-90m для В-НХЛ у пациентов > 30 лет нецелесообразно ввиду низкой EFS 0,17 ± 0,17, высокой гематологической и негематологической

токсичности 3-4 степени, которая приводит к нарушению критически важного временного интервала между двумя первыми блоками (> 30 лет - 19,0 ± 3,5, разброс 17-25 дней против 15-29 лет - 16,5 ± 3,8, разброс 14-22 дней)

8 Протокол ОАЬ-ЬГО-90т обеспечивает высокую результативность лечения подростков и больных молодого возраста с ЛХ частота СЯ/СИи (93,1%), 6-легней Ов 0,92 ± 0,03, ЕИв 0,82 ± 0,04 и 0,90 ± 0,03, без статистических различий по возрастным группам (р > 0,05)

9 Результаты лечения подростков и молодых взрослых больных с ЛХ по ТГ протокола ВАЬ-КГО-90т соответствуют международным стандартам эффективности терапии больных со сходными стадиями заболевания и факторами риска

- ТГ 1 - СЯ(94,1 %), ОБ 0,94 ± 0,06, ЕББ 0,94 ± 0,06 иВР8 1,0 ±0,0,

- ТГ 2 - СЯ (95,2%), 08 0,91 ± 0,06, ЕРв 0,83 ± 0,07 и ИРв 0,88 ± 0,06,

- ТГ 3 - СЯ (91,7%), Ов 0,93 ± 0,03, ЕББ 0,78 ± 0,06 и БР8 0,89 ± 0,06

10 Безопасность протокола ПАЬ-Ш>90т подтверждена минимальной терапевтической летальностью, не превышающей 1,5% и благоприятным профилем токсических осложнений В структуре гематологичекой токсичности 3-4 степени превалировала нейтропения (54% больных) - клинически значимая только у подростков 10-14 лет - 83% (длительность 12,6 ± 11,4 дня) против 15-19 лет - 48% (4,7 ± 2,1 дня) и 20-33 года - 22% (4,2 ± 2,3 дня), соответственно, тогда как анемия и тромбоцитопения были достаточно редкими осложнениями - 15 и 8%, соответственно Негематологическая токсичность 3-4 степени проявлялась в основном повышением активности АЛТ/АСТ (12%), бактериальными и грибковыми инфекциями (9%)

11 Факторами плохого прогноза на протоколе ВАЬ-НБ-90т были В-симптомы (р = 0,011), большие инициальные опухолевые массы более 50 см3 (р = 0,029), отсутствие СЯ/СЯи после 2-х курсов индукционной терапии ОРРА/ОЕРА (р < 0,001), отсроченное достижение статуса СЯ/СЯи после проведения ЛТ (р = 0,013) и величина МПИ > 4 для больных ТГ 2 и 3 (р = 0,017)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для достижения оптимальных результатов терапии подростков и лиц молодого возраста с лимфопролиферативными заболеваниями (ОЛЛ, агрессивные НХЛ и ЛХ) чрезвычайно важно использовать современные технологии лечения без

отступлений в выполнении инициальной и динамической диагностики, реализации всех этапов лечения, дозового и временного режимов введения химиопрепаратов в условиях адекватной сопроводительной терапии

2 Высокая частота CR и показателей долгосрочной выживаемости с одной стороны, а также безопасный профиль токсических осложнений, минимальная потребность в заместительной терапии компонентами крови и возможность выполнения большей части протокола ALL-MB-91 в амбулаторных условиях позволяют рекомендовать его для лечения подростков и лиц молодого возраста с OJIJ1

3 Достаточная эффективность протоколов NHL-BFM-90m позволяет рекомендовать их для лечения подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Беркитга, B-OJIJI и AKKJI Для пациентов старше 30 лет с В-НХЛ данный протокол неприемлем из-за неадекватной токсичности

4 Пациенты с ЛХ, получающие терапию для ТГ 2 протокола DAL-HD-90m с недостаточным эффектом (отсутствие CR/CRu после 2-х индукционных циклов ОРРА/ОЕРА) нуждаются в интенсификации продолжительности этапа химиотерапии до объема, предусмотренного для ТГ 3

5 Пациенты с ЛХ, получающие терапию для ТГ 3 протокола DAL-HD-90m с величиной МПЙ > 4, а также больные с недостаточным эффектом (отсутствие CR/CRu после 2-х индукционных циклов ОРРА/ОЕРА) нуждаются в переводе на более интенсивные дозово-временные протоколы лечения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лория С С, Семочкин С В, Румянцев А Г Тактика восстановительной терапии подростков с ремиссией острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) Материалы VII Международного конгресса по реабилитации, Нью-Йорк, США, 2001 International Journal on Immunorehabilitation 2001;3 23

2 Semochkin S V, Tnputen N Z, Lona S S The efficacy granocyte in the therapy of young adults with acute lymphoblastic leukemia 7th Meeting of European Hematology Association, Florence, Italy, 2002 Haematologica/the hematology journal 2002,3(1) 133

3 Ivanova E P, Semochkin S V, Lona S S , Rumyancev A G Clinical efficiency of DAL-HD-90 for the adolescent's and young adults with newly-diagnosed Hodgkm's disease 7th Meeting of European Hematology Association, Florence, Italy, 2002 Haematologica/the hematology journal 2002,3(1) 393

4 Семочкин С В , Трипутень Н 3, Лория С С Клиническая эффективность граноцита

при проведении программной терапии острого лимфобластного лейкоза Материалы [ Всероссийской научно-практической конференции «Биотерапия рака» - М 2002,99 100

5 Семочкин С В , Трипутень Н 3 , Рогачева Е Р, Лория С С , Маркарян В Г, Алисове! AM, Лаврухин ДБ Результаты терапии подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом по терапевтическим протоколам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 Материалы I Всероссийского съезда гематологов, Москва, 2002 Проблемы гематологии и переливания крови 2002,1 78

6 Semochkm S V, Tnputen N Z, Lona S S , Kurova E S, Derbeneva LI, Bajdun L V, Markaqan V G The basic features of initial healh conditions of the adolescents with acute lymphoblastic leukemia 17ш Meetmg of the European Association for Cancer Research, Granada, Spam, 2002 Revista de Oncologia 2002,4(s 1)-164

7 Семочкин С В , Сотников В М, Пархоменко Р.А, Лория С С , Курова Е С , Трипутень Н 3, Лунин В В , Тихонова Е И Влияние краниального облучения на качество жизни подростков с длительными ремиссиями острого лимфобластного лейкоза Материалы VIII Российского онкологического конгресса -М,2004 169-170

8 Лория С С, Семочкин С В, Трипутень Н 3, Румянцев А Г Эффективность протоколов ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в лечении подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004,3(3) 18-22

9 Семочкин СВ., Лория С С., Карачунский АИ, Тимаков AM, Румянцев А Г Факторы прогноза в терапии подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом по программам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 Проблемы гематологии и переливания крови 2005,1-54-55

10 Лория С С., Иванова ЕП, Семочкин СВ, Румянцев А Г Результаты терапии подростков и молодых взрослых с лимфомой Ходжкина по протоколу DAL-HD-90 Проблемы гематологии и переливания крови 2005,1 41-42

11 Семочкин С В , Лория С С, Карачунский А И, Тимаков А М, Румянцев А Г Острый лимфобластный лейкоз у подростков и лиц молодого возраста результаты терапии по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2005,4(3-4) 25-31

12 Lorija S S , Ivanova Е Р, Semochkm S V, Rumjantsev A G Treatment efficiency of protocol DAL-HD-90 at adolescent and young adults with Hodgkin's Lymphoma 37th

Congress International Society of Pediatric Oncology, Vancouver, Canada, 2005 Pediatric Blood and Cancer 2005,45(4) 580.

13 Semochkin S V, Lonja S S , Ivanova E P, Rumjantsev A G The comparative analisis of a toxicity of protocol DAL-HD-90 at adolescent and young adults with Hodgkin's Lymphoma 37th Congress International Society of Pediatric Oncology, Vancouver, Canada, 2005. Pediatric Blood and Cancer 2005,45(4) 579

14 Semochkin SV, Lona SS, Triputen NZ, Rumyancev AG Treatment outcome of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia on ALL-BFM-90m and ALL-MB-91 pediatrics protocols 10th Meeting of European Hematology Association, Stockholm, Sweden, 2005 Haematologica/the hematology journal 2005,90(s 2) 170

15 Лория CC, Семочкин CB, Румянцев АГ, Иванова ЕП, Тюкалова HP Первый опыт использования протокола DAL-HD-90 в лечении подростков и молодых взрослых с лимфомой Ходжкина Сб. "Актуальные проблемы трансфузиологии и клинической медицины". - Киров МИАЦ, 2005 265-267

16 Семочкин С В , Лория С С , Трипутень Н 3, Румянцев А Г Результаты лечения подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в условиях городского гематологического стационара Сб "Актуальные проблемы трансфузиологии и клинической медицины" - Киров МИАЦ, 2005 288-290

17 Semochkin SV, Lonja SS, Parhomenko RA, Sotmkov VM Influence of treatment intensity on quality of life of adolescent with long remission of acute lymphoblastic leukemia ISOQOL 12th Annual Scientific Conference, USA, 2005 Quality of Life Research 2005,14 (9) 2101

18 Семочкин С В , Лория С.С., Румянцев А Г Основные результаты терапии подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом по протоколам ALL-BFM-90т и ALL-MB-91 Материалы IX Российского онкологического конгресса - М., 2005 129

19 Semochkin S V, Lonja S S, Rumjantsev A G Prognostic factors and clinical outcome of 124 adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia XXXth World Congress of the International Society of Hematology, Turkey, 2005 Turkish journal of hematology 2005,22(supl,) 80

20 Lonya S S , Semochkin S V, Tyukalova N R, Rumyancev A G DAL-HD-90 protocol for adolescents and young adults Hodgkin's lymphoma single center experience XXXth

World Congress of the International Society of Hematology, Turkey, 2005 Turkish journal of hematology 2005,22(supl) 203

21 Semochkm S V, Lonya S S , Tjukalova N R, Rumyancev A G The analysis of the basic by-effects of a chemotherapic part of the protocol DAL-HD-90 at adolescent and young adults with Hodgkm's lymphoma XXXth World Congress of the International Society of Hematology, Turkey, 2005 Turkish journal of hematology 2005,22(supl) 202-203

22 Семочкин С В, Лория С С, Румянцев А Г Факторы прогноза в терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков и лиц молодого возраста Актуальные проблемы клинической онкологии тезисы докладов научно-практической конференции -М ГВКГим НН Бурденко, 2006 91

23 Семочкин С В , Лория С С , Тюкалова Н Р, Румянцев А Г Основные результаты терапии подростков и молодых взрослых с лимфомой Ходжкина по педиатрическому протоколу DAL-HD-90 Материалы научно-практической конференции «Достижении! современной онкогематологии в практической медицине» - СПб , 2005 63-64

24 Семочкин С В , Лория С С, Тюкалова Н Р, Румянцев А Г Эффективность педиатрического протокола DAL-HD-90m в терапии подростков и молодых взрослых с лимфомой Ходжкина Международный научно-практический рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии» - Киев, 2005,3 120-125

25 Лория С С , Семочкин С В , Румянцев А Г, Тюкалова Н Р Лечение острого лимфобластного лейкоза и лимфогранулематоза у подростков по протоколам, используемым в детской практике Усовершенствованная медицинская технология -М МАКС Пресс, 2005 -33 с

26 Лория С С, Семочкин С В , Румянцев А Г , Лунин В В , Бобкова М М, Аршанская Е Г, Кудрявцева О А, Чернова Л А, Тихонова Е И Результаты терапии подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом по педиатрическим протоколам Проблемы гематологии и переливания крови 2006,1 44-45

27 Семочкин С В , Лория С С , Румянцев А Г Прогностическая значимость разных вариантов раннего ответа на терапию у подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом Проблемы гематологии и переливания крови 2006,1 71

28 Семочкин С В , Лория С С , Румянцев А Г , Лунин В В, Бобкова М М, Аршанская Е Г, Кудрявцева О А, Чернова Л А, Тихонова Е И Терапевтическая эффективность протокола DAL-HD-90m в лечении у подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Ходжкина Проблемы гематологии и переливания крови 2006,1 71-72

29 Бобкова M M, Семочкин С В , Лория С С , Самочатова Е В , Румянцев А Г Результаты терапии агрессивных неходжкинских лимфом у подростков и лиц молодого возраста по протоколу NHL-BFM-90m. Проблемы гематологии и переливания крови 2006,1 Л О

30 Бобкова M M, Семочкин С В , Лория С С, Самочатова Е В, Румянцев А Г Результаты лечения агрессивных неходжкинских лимфом по протоколу NHL-BFM-90m у подростков и лиц молодого возраста Международный научно-практический рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии» - Киев, 2006,5 136-141

31 Bobkowa M, Semochkm S , Lona S , Samochatova E, Rumjancev A Outcomes of therapy aggressive non-Hodgkin's lymphomas at adolescents and young adults under protocol NHL-BFM-90m 38й Congress International Society of Pediatric Oncology, Geneva, Switzerland, 2006 Pediatric Blood and Cancer 2006 47(4),512

32 Loriya S , Semochkm S , Rumyancev A Results of therapy of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia under pediatric protocols 38th Congress International Society of Pediatric Oncology, Geneva, Switzerland, 2006 Pediatric Blood and Cancer 2006-47(4),512

33 Semochkm S, Lona S , Rumyancev A The prognostic importance of different variants of the early response to therapy at adolescent with acute lymphoblastic leukemia 38th Congress International Society of Pediatric Oncology, Geneva, Switzerland, 2006 Pediatric Blood and Cancer 2006 47(4);511

34 Лория С С , Семочкин С В , Лунин В В , Аршанская Е Г., Кудрявцева О А, Бобкова М.М, Тихонова Е И, Румянцев А Г Современные подходы к терапии подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом Материалы X Российского онкологического конгресса -М,2006 159

35 Аршанская Е Г, Лория С С, Семочкин С В, Лунин В В., Кудрявцева О А, Бобкова ММ, Тихонова ЕИ, Румянцев А Г Оценка эффективности и переносимости терапевтического протокола DAL-HD-90m у подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Ходжкина Материалы X Российского онкологического конгресса - M, 2006Л 54

36 Семочкин С В , Бобкова M M, Лория С С , Лунин В В , Аршанская Е Г , Кудрявцева О А., Самочатова Е В , Румянцев А Г Эффективность протокола NHL-BFM-90m у подростков и лиц молодого возраста с агрессивными неходжкинскими лимфомами

Материалы X Российского онкологического конгресса -М, 2006 160

37 Семочкин С В , Бобкова М М, Лория С С , Румянцев А Г, Литвинов Д В , Шелехова Л Н, Островская А В Опыт терапии подростков и взрослых больных с неходжкинскими лимфомами по педиатрическому протоколу NHL-BFM-90m Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2007,6(1).18-25

38 Семочкин С В, Лория С С, Аршанская Е Г, Румянцев А Г Результаты терапии подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Ходжкина по протоколу DAL-HD 90т Гематология и трансфузиология 2007,52(5) 15-22

39 Semochkin S V , Lonya S S, Rumyantsev A G Prognostic value of different profiles of the early response to therapy m adolescent and young adults with acute lymphoblastic leukemia XXXI World Congress of the International Society of Hematology, 2007, Punta del Este. Archivo de Medicina Interna (Montevideo) Prensa Me'dica Latmoamericana 2007,XXIX(supl 1) S165

40 Семочкин С В , Лория С.С , Аршанская Е.Г, Румянцев А Г, Сотников В М 10-летний опыт терапии подростков и лиц молодого возраста с лимфомой Ходжкина по протоколу DAL-HD-90m Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2007,6(4) 22-28

Условные обозначения и сокращения

АККЛ ДВККЛ

анапластическая крупноклеточная лимфома

диффузная В-крупноклеточная лимфома

лактатдегидрогеназа

лучевая терапия

лимфома Ходжкина

Морозовская детская городская клиническая больница международный прогностический индекс медиастанально-торакальный индекс неходжкинские лимфомы острый лимфобластный лейкоз первая продолжительная ремиссия

Российская Республиканская детская клиническая больница суммарная очаговая доза

лдг

лт

лх

МДГКБ

мпи мти нхл

олл

ППР РРДКБ

сод

ТГ - терапевтическая группа

ФНКЦ ДГОИ - Федеральный научно-клинический центр детской гематологии,

онкологии и иммунологии Росздрава ЦНС - центральная нервная система

ЧПЛР - число пораженных лимфатических регионов

BFM - исследовательская группа Berlm-Frankfurt-Mtmster

CTC-NCIC - (Common Toxicity Criteria) - общие критерии токсичности

Национального института рака Канады CR/CRu - (complete response / complete response unconfirmed) - полная ремиссия

/ полная ремиссия недоказанная DAL - (Deutsche Arbeitsgemeinschaft fïir Leukamieforschung und behandlung m

Kmdersalter) - немецкая группа по исследованию лейкемий у детей DFS - (disease free survival) — безрецидивная выживаемость

EORTC - (European Organization for Research and Treatment of Cancer) -

Европейская организация по исследованию и лечению рака EFS - (event free survival) - бессобытийная выживаемость

GELA - (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte) - исследовательская

группа по лимфомам у взрослых GHSG - (German Hodgkm Lymphoma Study Group) - Германская

исследовательская группа по JIX GMALL - (German Multicenter Study Group for the treatment of adult ALL) -

Германская мультицентровая группа по лечению OJIJI у взрослых NCI - (National Cancer Institute) - Национальный институт рака США

OS - (overall survival) - общая выживаемость

PR - (partial response) - частичная ремиссия

RF BFM - (risk factor) - фактор риска BFM

SFOP - (Société Française d'Oncologie Pédiatnque) - французская ассоциация

детских онкологов

Заказ №719. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз

Отпечатано в ООО «Петроруш». г Москва, ул Палиха-2а, тел. 250-92-06 ■тууу.ро81а1:ог ги