Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клиническая характеристика инфекционного мононуклеоза и сравнительный анализ эффективности лечения противовирусными препаратами

КУРМАЕВА Джамиля Юсуповна

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з г:'!2013

005061558

Москва - 2013

005061558

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

БАРАНОВА Ирина Петровна Официальные оппоненты: ШАБАЛИНА Светлана Васильевна

доктор медицинских наук, профессор,

ФБУН «Центральный научно-исследовательский

институт эпидемиологии» Роспотребнадзора,

ведущий научный сотрудник

лаборатории иммунологии и биотехнологии;

ШАМШЕВА Ольга Васильевна

доктор медицинских, наук, профессор,

ГБОУВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет

имени Н.И. Пирогова» Министерства

здравоохранения Российской Федерации,

заведующая кафедрой инфекционных болезней у детей №2

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « 21» июня 2013г.. в_часов, на заседании

диссертационного совета Д 208.114.01 при ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспогребнадзора, на сайте: www.crie.ru

Автореферат разослан «_» мая 2013г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

Актуальность темы. В настоящее время наблюдается тенденция к широкому распространению заболеваний, вызванных герпесвирусами, в том числе отмечается рост заболеваемости инфекционным мононуклеозом. Инфекционным мононуклеозом (ИМ) в различных регионах мира ежегодно заболевают от 16 до 800 человек на 100 тыс. населения, в России регистрируется 40-80 случаев ИМ на 100 тыс. населения [Hjalgrim Н, Smedby КЕ, Rostgaard К, 2007; Бабаченко И.В., 2010]. По данным Управления Роспотребнадзора по Пензенской области, в последнее десятилетие отмечается увеличение заболеваемости ИМ в 6 раз: от 6,4 случаев на 100 тыс. населения в 2002г. до 38,5 в 2012 г., что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания [годовая Форма №2 Федерального государственного статистического наблюдения «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», 2002-2012гт., номер строки 74]. Инфекционный мононуклеоз - полиэтиологичное инфекционное заболевание, вызываемое различными вирусами из семейства Herpesviridae с преобладанием Эгаптейн - Барр вирусной и цитомегаловирусной этиологии, как в виде моно, так и микст-инфекции. Согласно международной статистической классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), по этиологическому признаку выделяют: В27.0-мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом, мононуклеоз, вызванный вирусом ЭБВ; В27.1- цитомегаловирусный мононуклеоз; В27.8 -другой инфекционный мононуклеоз; В27.9 - инфекционный мононуклеоз неуточненный.

Инфицированность вирусом Эпнггейн - Барр высока. Так, по данным сероэпидемиологических исследований, почти у 95% населения старше 40 лет выявляются специфические антитела, около 50% населения переносят инфекционный мононуклеоз в детском или подростковом возрасте в манифестной форме, другая часть населения - в атипичной: стертой или латентной форме [Cohen J.I.,2000; Kasahara Y., Yachie A., 2002; Хаитов P. M., 2006; Боровская H.A., 2008; Ершов Ф.И., Коваленко A.JL, Романцов М.Г., 2008]. Известно, что вирус Эпштейна-Барр является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов и диапазон онкологических заболеваний, ассоциированных с ним, постоянно увеличивается: доказано участие ВЭБ в развитии лимфомы Беркитта, назофарингиальной карциномы, волосатой лейкоплакии [Исаков В.А.. Архипова Е.И., Исаков Д.В., 2006; Hjalgrim Н, Smedby КЕ, Rostgaard К, et al., 2007]. Предполагается этиологическая роль ВЭБ при синдроме хронической усталости, при аутоиммунных заболеваниях, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома, имеются единичные данные о возможной роли вируса в патогенезе нефритов [Yamashita S., Murakami С., Izumi Y.,1998; Pagano J.S., 2002; Белозеров E.C.,2005;

3

Thracker E.L., Miizaei F., Ascherio A., 2006; Cohen J. I., Kimura H„ Nakamura S., 2009]. Распространенность цитомегаловируса, другого часто выявляемого этиологического фактора ИМ, также чрезвычайно широка. В различных странах в зависимости от условий жизни населения уровень серопозитиЕных лиц к ЦМВ колеблется в пределах 25-95%, уже в первые 5 лет жизни у детей частота положительных серологических маркеров ЦМВ достигает 60% [Cohen J.I.,1998; Kimura Н., Nakamura S., Орехов КВ.,2004; Сенчук А.Я.,2005]. Несмотря на активное участие иммунной системы, ВЭБ и цитомегаловирус могут сохраняться в организме после латентного или манифестного инфекционного мононуклеоза пожизненно и в связи с этим заболевание может принимать хроническое рецидивирующее течение, а также трансформироваться в иммунодефицитное состояние [Боковой А.Г., Домрачева М.Е., 2006; Cameron et al., 2006].

Лечение инфекционного мононуклеоза представляет собой довольно сложную задачу. Некоторые авторы сообщают об успешном применении ряда противовирусных и иммуномодулирующих препаратов [Гранитов В.М., 2001; Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.П., 2008; Романцов М.Г, Горячева Л.Г., Бехтерева М.К., 2010]. По мнению других, эти средства неэффективны и проведение противовирусной терапии при остром мононуклеозе не влияет на исход заболевания [Mark Н. Ebell, 2004; Okano, М., 2007]. В последние годы в лечении инфекционного мононуклеоза применяется индуктор интерферона - циклоферон. Включение циклоферона в схему лечения инфекционного мононуклеоза у детей приводит к активации иммунитета и, как результат, более быстрому прекращению активной репликации вируса, а следовательно, предупреждает возможность затяжного и хронического течения заболевания [Краснов В.В., 2009]. В то же время, до настоящего времени нет единого мнения по вопросу этиотропного лечения инфекционного мононуклеоза. Не разработаны патогенетически обоснованные схемы противовирусной и иммуномодулирующей терапии больных, а имеющиеся рекомендации нередко противоречат друг другу. Не освещены в полном объеме особенности клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологии заболевания, возраста пациентов и тендерных факторов, а также отсутствуют четкие клинико-лабораторные критерии и алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза. В связи с этим представляет интерес изучение современных особенностей клинического течения инфекционного мононуклеоза, а также исследование эффективности препаратов «циклоферон для инъекций», «циклоферон суппозитории ректальные» и «генферон лайт» (ректальные суппозитории) в терапии этого заболевания и проведение сравнительного анализа эффективности лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - совершенствование клинической диагностики инфекционного мононуклеоза на основании анализа информативности признаков заболевания и оптимизация лечения применением циклоферона и/или генферона лайт.

Задачи исследования. В соответствие с поставленной целью в ходе данной работы решали следующие задачи:

1. Выявить особенности клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в

зависимости от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов.

2. Определить особенности поражения печени при инфекционном мононуклеозе в

зависимости от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов.

3. Оценить диашостическое значение клинических и лабораторных признаков

инфекционного мононуклеоза на основании статистических методов непараметрического анализа.

4. Изучить динамику клинических проявлений и иммунологических показателей у

детей, больных инфекционным мононуклеозом на фоне применения циклоферона в инъекциях, циклоферона ректально и генферона лайт ректально.

5. Сравнить эффективность различных способов лечения детей, больных

инфекционным мононуклеозом.

Научная новизна. Доказано, что выраженность клинических проявлений инфекционного мононуклеоза зависит от этиологии заболевания (Эпштейн - Барр вирусная, цитомегаловирусная или микст-инфекция - ВЭБ+ЦМВ), возрастных и тендерных факторов. Впервые выделены три клинико-патогенетических синдрома инфекционного мононуклеоза (лимфопролиферативно-тонзиллярный,

лимфопролиферативно-паренхиматозный и лимфостатически-эктодермальный), дана характеристика лабораторного синдрома иммунного дисбаланса; доказано диагностическое значение этих признаков параметрическими и непараметрическими методами, их конкордантность; обоснован алгоритм обследования пациентов. Впервые применен циклоферон в свечах у детей, больных инфекционным мононуклеозом, и показана его эффективность; впервые проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности различных форм циклоферона и обоснована целесообразность включения инъекционных форм циклоферона, суппозиторий циклоферона и/или генферона лайт в комплексную терапию детей, больных инфекционным мононуклеозом. Доказано, что различные формы циклоферона предотвращают развитие суперинфекций в периоде ранней реконвалесценции.

Практическая значимость работы.

1. Разработаны дифференциально-диагностические признаки инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологии заболевания (ВЭБ, ЦМВ, микст ВЭБ+ЦМВ), возрастных и тендерных факторов; определены клинические особенности поражения печени при инфекционном мононуклеозе.

2. Доказана диагностическая информативность трех опорных клинико-патогенетических синдромов при инфекционном мононуклеозе (лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопролиферативно-паренхиматозный и лимфостатически-эктодермальный) и лабораторного синдрома иммунного дисбаланса; предложен алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза с включением клинических, лабораторно-инструментальных, иммунологических исследований и определены подходы к противовирусной терапии.

3. Обоснованы практические предложения по использованию препаратов циклоферон (инъекционная форма и в свечах) и генферон лайт (суппозитории) в лечении инфекционного мононуклеоза.

Положения, выносимые на защиту

1. Этиология инфекционного мононуклеоза (Эпштейн-Барр вирус, цитомегаловирус, микст-этиология ВЭБ+ЦМВ), возраст пациентов и тендерные факторы влияют на клинические особенности заболевания, гематологические и биохимические показатели.

2. Лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопролифератавно-паренхима-тозный, лимфостатически-эктодермальный кликико-патогенетические синдромы являются опорными клиническими признаками инфекционного мононуклеоза и предполагают обследование для уточнения этиологии заболевания.

3. Применение циклоферона при инфекционном мононуклеозе у детей как в инъекционной форме, так и в форме ректальных суппозиториев, оказывает положительное терапевтическое, иммунокорригирующее действие и предотвращает развитие суперинфекций в периоде ранней реконвалесценции; использование в периоде разгара заболевания генферона лайт (суппозитории) не уступает по своей эффективности действию циклоферона.

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГБУЗ «Областная детская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова», ГБУЗ «Центральная детская поликлиника» г. Пенза, в учебный процесс кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.

Апробация работы. По теме диссертации опубликованы 22 работы, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Представлены доклады на Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов, микробиологов (г. Пенза, 2010г., 2012г.), Всероссийском ежегодном Конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (г. Санкт-Петербург, 2010г.), XV Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза,2011г.).

Основные положения исследования доложены и обсуждены на заседании кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России и межкафедральной конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (2012г.).

Личный вклад автора. Автором подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, осуществлен отбор методов исследования и статистической обработки полученных материалов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично проведены отбор и клиническое наблюдение 280 пациентов; при проведении научного исследования самостоятельно оценены лабораторные показатели и осуществлялась терапия с применением противовирусных препаратов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), четырех глав собственных исследований (главы 3-6), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 27 таблицами. Биографический список содержит 201 источник, из них 85 иностранных авторов.

Материал и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (клиническая база - ГБУЗ «ПОКЦСВМП»), В соответствии с целями и задачами исследование по дизайну состоит из двух этапов:

1 этап - анализ клинико — лабораторных особенностей инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологии заболевания, возраста, пола пациентов. В исследование включены 280 госпитализированных больных с этиологически верифицированным инфекционным мононуклеозом, возраст которых варьировал от 1 года до 30 лет. При постановке диагноза руководствовались международной статистической классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Критериями включения в исследование являлись: госпитализированные больные инфекционным мононуклеозом, этиологически подтвержденным данными клинико-лабораторного обследования (с острым

7

инфекционным мононуклеозом - 270 пациентов и 10 - с обострением хронического инфекционного мононуклеоза). Критерии исключения: инфекционный мононуклеоз неуточненной этиологии (не EBV- и не CMV- этиологии); наличие микст — инфекций (острые кишечные инфекции, вирусные гепатиты, скарлатина, коклюш и другие инфекции); наличие у больных тяжелых соматических заболеваний; наличие пороков развития и воспалительных заболеваний аноректальной области. Серологическая диагностика осуществлялась методом ИФА с определением в крови маркеров Эпштейн-Барр вирусной инфекции (ВЭБ) (IgM VCA, IgG ЕА, IgG VCA, авидность) и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) (IgM. IgG, авидность); определялась ДНК-EBV, ДНК-CMV методом ПЦР и имунологические показатели (IgA, IgM, IgG, CD4, CD8, CD4/CD8, РБТЛ с ФГА, ЦИК, НСТ-тест); проводились стандартные лабораторные и инструментальные исследования. В зависимости от этиологии заболевания пациенты распределены на 3 группы: 1 группа - больные с инфекционным мононуклеозом ВЭБ — этиологии (176 пациентов), 2 группа - ЦМВ этиологии (46 пациентов), 3 хруппа - микст -ИМ ВЭБ+ЦМВ (58 пациентов). Выделены 4 возрастные группы: 1 группа - дети до 4 лет (43 пациента), 2 группа- с 4 до 7 лет (168 пациентов), 3 группа- с 7 до 15 лет (30 пациентов), 4 группа - подростки с 15 лет и взрослые до 30 лет (39 пациентов), а также 2 группы в зависимости от пола — мужской (161 пациент) и женский (119 пациентов).

2 этап - изучение терапевтической эффективности циклоферона (активное вещество -метилглюкамин акридонацетат) и генферона лайт (рекомбинантный интерферон а-2р с таурином) в комплексном лечении инфекционного мононуклеоза у детей (открытое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование). Дети возрастной группы от 4 до 7 лет были распределены на 4 подгруппы: 1 подгруппа (42 пациента) -получавшие циклоферон внутримышечно по стандартной схеме из расчета 10 мг/кг веса, 2 подгруппа (42 пациента) - дети, получавшие в составе комплексной терапии циклоферон в суппозиториях по 150 мг ректально 1 раз в сутки 10 дней, 3 подгруппа (42 пациента ) -получавшие генферон лайт по 125000 ЕД ректально 2 раза в сутки 10 дней, 4 подгруппа (42 пациента ) - получавшие плацебо. В состав плацебо входил твердый жир, не имеющий лечебного эффекта, по внешнему виду и форме плацебо идентичен ректальным свечам с циклофероном. Проводилось сравнение эффективности лечения пациентов 1 -й и 2-й групп (терапия различными формами циклоферона), а также 2-й, 3-й, 4-й групп (получавших суппозитории циклоферона, генферона-лайт, плацебо в суппозиториях). Препараты назначались в острый период заболевания при госпитализации детей в стационар. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, характеру базовой терапии.

Полученные цифровые данные обработаны методами статистического анализа с использованием прикладной программы «ЗШ15Йса -6» (параметрические с определением средних величин показателей, стандартных ошибок средних величин этих показателей, достоверности различий средних значений показателей с использованием I- критерия Стьюдента и непараметрические, в том числе метод корреляции рангов К.Спирмена, ранговый дисперсионный анализ и хонкордация М.Кендалла, метод сравнения признаков в нескольких независимых группах с расчетом критерия Краскела-Уоллиса).

Результаты исследований. В 96,1 % случаев ИМ протекал в типичной форме со средней степенью тяжести. У 72,8% больных заболевание начиналось остро с лихорадки и появления симптомов интоксикации. В 27,2 % случаев имело место постепенное начало заболевания с продромальными симптомами. Увеличение размеров лимфузлов отмечалось у 98,6% больных, тонзиллит по типу лакунарной ангины - у 90,4%, гепатомегалия-81,4%, спленомегалия-50,4%, затруднение носового дыхания-52,3%. В более редких случаях наблюдалась одутловатость лица (21,8%), экзантема (17,6%), афтозный стоматит (8,9%). Выявлены наиболее характерные изменения гемограммы при ИМ: лейкоцитоз (83,9%) и атипичные мононуклеары (87,9%). Осложнения (острый миокардит, пневмония, отит, спленит) встречались у 5,8 % больных, независимо от этиологии заболевания. У 10 больных диагностировано хроническое течение заболевания, с преобладанием в качестве этиологического фактора вируса Эпштейн -Барр. Выявлено, что выраженность клинических проявлений инфекционного мононуклеоза зависит от этиологии заболевания (Эпштейн-Барр вирусная, цитомегаловирусная или микст-инфекция - ВЭБ+ЦМВ, таблица 1). Так, ИМ, вызванный ВЭБ, достоверно чаще сопровождается развитием тонзиллита (по типу лакунарной ангины), изолированным увеличением шейных лимфузлов, гипертермией, появлением атипичных мононуклеаров у большинства пациентов, сопровождается развитием гепатита (26,2%) и характеризуется постепенным началом заболевания (29,2%). ИМ, вызванный ЦМВ, начинается остро, реже развивается тонзиллит, чаще возникает спленомегалия и лейкоцитоз, по сравнению с ВЭБ - инфекцией, реже в крови появляются атипичные мононуклеары и реже, чем при ВЭБ и ВЭБ+ЦМВ развивается гепатит (р <0,05). ИМ микст - этиологии (ВЭБ+ЦМВ) имеет выраженную (манифестную) клиническую картину (тонзиллит, генерализованная полилимфаденопатия, гепатоспленомегалия, наличие атипичных мононуклеаров в крови более 20%), чаще характеризуется развитием тяжелых форм заболевания, формированием на высоте заболевания гепатита с повышением уровня трансаминаз; у 34,5% больных ИМ микст-этиологии может развиваться постепенно (р<0,05).

Установлено, что развитие инфекционного мононуклеоза имеет возрастные особенности (р <0,05, таблица 2). Так, у детей первых 4 лет жизни чаще, чем в других возрастных группах (37,2%), определяется инфекционный мононуклеоз цитомегаловирусной этиологии с характерными клиническими проявлениями заболевания; выраженным затруднением носового дыхания, лейкоцитозом. У детей в возрасте от 4 до 7 лет чаще (р <0,05) наблюдается ВЭБ - инфекция (76,2%) с манифестными формами заболевания с характерными клиническими симптомами и гематологическими изменениями (атипичные мононуклеары выявлены у 94,6% пациентов). В старших возрастных группах достоверно чаще развивается микст — инфекция, тяжелая степень болезни, чаще встречается поражение печени. Риск хронизации инфекции возникает с 4-х летнего возраста и более характерен для подростков и взрослых (р <0,05).

Спектр типичных клинических симптомов и гематологических изменений при инфекционном мононуклеозе не зависит от пола пациентов. Но у лиц мужского пола чаще наблюдается заболевание в тяжелой степени (р <0,05) с развитием осложнений, достоверно чаще развивается ИМ, вызванный ЦМВ и микст-этиологии; для лиц женского пола более характерны проявления гепатита (р<0,05) и развитие хронического течения заболевания (таблица 3).

В большинстве случаев (88,9%) из зева выделялась бактериальная и грибковая микрофлора. Состав выделенной из зева флоры не зависел от этиологии заболевания, возраста, пола пациентов и не влиял на уровень гипертермии и интоксикации.

Таблица 1

Клинические признаки и лабораторные показатели инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологии заболевания

Этиология

1 группа 2 группа 3 группа

Клинико-лабораторные ВЭБ (п=176) ЦМВ (п=46) Микст ВЭБ+ЦМВ Всего

признаки ( п=58) (п=280)

абс. % абс. % абс. % абс. %

чис- чис- чис- чис-

ло ло ло ло

Начало заболевания:

-острое 119 70,8±3,4 39 84,8± 5,3* 38 65,5±6,2 204 72,8

-постепенное 49 29Д±3,4 7 15Д±5,3 20 34,5±6,2 76 27,2

Тяжесть:

-средняя степень 173 98,2±1,0 44 95,6±3,0 52 89,6±4,0 269 96,1

-тяжелая степень 3 1,8 ± 1,0 2 4,4±3,0 6 0,4±4,0*** 11 3,9

Гипертермия (1 выше 171 97,2±1,2**** 35 76,1±6,3 51 87,9±4,3 257 91,8

38°С)

Тонзиллит (по типу 169 96,0± 1,5 30 65,2 ±7,0* 54 93,1±3,3 253 90,4

лакунарной ангины)

Лимфаденопатия: 173 98,3±1,0 46 100,0 57 98,3±1,7 276 98,6

-генерализованная 67 38,7±3,7 22 47,8±7,4 39 68,4±6,1** 128 46,4

-изолированное 106 61,3±3,7 24 52,2±7,4 18 31,6±6,1*** 148 53,6

увеличение

подчелюстных и

шейных лимфузлов;

-с диаметром 40 23,3±3,2 7 15,2±5,3 16 28,1±5,9*** 63 22,8

лимфузлов более 3-х см

Гепатомегалия 138 78,4±3,1 32 69,6±4,8 58 100,0±0 *** 228 81,4

Спленомегалия 73 41,5±3,7 27 58,7±7,3 41 70,7±6,0 *** 141 50,4

Повышение уровня 44 26,2±3,4 15 32,6±6,9 32 55,2±6,5*** 91 32,5

трансаминаз

Лейкоцитоз 150 85,2±2,7 43 93,5±3,6* 42 72,4±5,9 235 83,9

Атипичные 161 91,5±2,1 34 60,9±7,2* 51 87,9±4,3 246 87,9

мононуклеары 37,4

Количество атипичных 62 38,5±3,7 11 32,4±6,9* 19 37,2±6,3 92

мононуклеа-

ров > 20%

Примечание:

* различия достоверны между 1 и 2 группами,2 и 3 группами, р<0,05 ** различия достоверны между 1 и 3 группами, р<0,05 *** различия достоверны между 1 и 3 группами, 2 и 3 группами, р<0,05 **** различия достоверны между 1 и 2 группами, р<0,05

Таблица 2

Клинические признаки и лабораторные показатели инфекционного мононуклеоза в зависимости от возраста пациентов

Возраст До 4лет (п=43) 4 —7 лет(п=168) 7-15 лет (п=30) Подростки и взрослые (п=39)

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

абс число % абс. число % абс число % абс число %

Этиология: -ВЭБ -ЦМВ -ВЭБ+ЦМВ 22 16 5 51,2±7,6 37,2±7,4 11,6±4,9 128 12 28 76,2±3,3 * 7,1±2,0* 16,7±2,9 11 9 10 33,3±8,6 30,0±8,4 36,7±8,8** 15 9 15 38,5±7,8 23,0±6,7 38,5±7,8**

Течение: -острое -хроническое 41 2 95,3±3,2 4,7±3,2 165 3 98,2±1,0 1,8±1,0 29 1 96,7±3,3 3,3±3,3 12 4 80,0±6,4 10,3±6,4***

Тяжесть: -средняя степень -тяжелая степень 41 2 94,3±1,1 4,7±1Д 16 8 100,0 26 4 86,7±6,2 13,3±6,2** 34 5 87,2±5,3 12,8±5,3**

Затруднение носового дыхания 42 97,7±2,3** 123 73,2±3,4** 12 40,0±8,9 14 35,9±7,7

Диаметр лимфузлов более 3-х см И 25,6±6,7** 45 26,8±3,4** 5 16,7±6,8 2 5,1±3,5

Повышение уровня трансаминаз 4 9,3±4,4 52 31,0±3,6 9 30,0±8,4 26 66,7±7,5***

Лейкоцитоз 42 97,7±2,3** 149 88,1±2,5** 21 70,0±8,4 23 59,0±7,9

Атипичные мононуклеары 41 95,3±3,2 156 92,8±2,0 27 90,0±5,5 22 56,4±7,9***

Примечание:

* различия достоверны между 2 группой и 1,3,4 группами, р<0,05 ** различия достоверны между 1,2 группой и 3,4 группой, р<0,05 *** различия достоверны между 4 группой и 1,2,3 группами, р<0,05

Таблица 3

Клинические признаки и лабораторные показатели инфекционного мононуклеоза в зависимости от пола пациентов

Пол

Признаки Мужской (п=161) Женский (п=119)

абс. число % абс. число %

Этиология: - ВЭБ 89 55,3±3,9* 87 73,1±7,2

-ЦМВ 26 16,2±2,9* 10 8,4±2,5

- Микст 42 26,1±3,5* 16 13,5±2,7

(ВЭБ+ЦМВ)

Тяжесть: - средняя степень 150 93,2±2,0* 119 100,0±0

- тяжелая степень 11 6,8±2,0* - -

Осложнения 12 7,5±2,1 4 3,4±1,7

Течение: - острое 158 98,1±1,1 112 94,1±2,2

- хроническое 3 1,9±1,1 7 5,9 ±2,2

Повышение трансаминаз 43 26,7±3,5* 48 40,3±4,5

Примечание: * различия достоверны, р<0,05

У 91 пациента (32,5%) при госпитализации в стационар (на 4,0± 1,3 день от начала заболевания) отмечалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ). Уровень АЛТ в среднем составил 142,8 ± 6,8 ЕД /л (при норме у женщин до 31 ЕД/л, мужчин до 41 ЕД/л). Желтушные формы гепатита с незначительным увеличением уровня билирубина наблюдались у пяти пациентов (5,5%). У 87 пациентов с признаками гепатита (95,6%) выявлены атипичные мононуклеары; уровень атипичных мононуклеаров в крови более 20% отмечался у 56,1% больных. К 12-14 дню повышенные показатели АЛТ и билирубина нормализовались у 86,8% пациентов. Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Наряду с определением размеров, определялись изменения эхогенности печени. У 36,4% больных с

12

гепатомегалией выявлено повышение эхогенности печени, а у 32,5% повышение уровня АЛТ (как критерий гепатита и цитолитического синдрома).

Для оценки силы корреляции при изучении поражения печени в зависимости от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов использовали метод корреляции рангов К.Спирмена. Установлено, что между этиологией ИМ и развитием гепатита существует корреляция средней силы (1у=0,5±0,05); между этиологией заболевания и уровнем цитолиза (по АЛТ) также имеется корреляционная связь средней силы (г5=0,5±0,05); в обоих случаях риск развития гепатита повышается при микст - инфекционном мононуклеозе (ЕВУ+СМУ). Обнаружено, что между возрастом и развитием гепатита при ИМ, а также между возрастом и уровнем трансаминазной активности имеется средняя корреляция (г5=0,5±0,04). Высокая корреляция установлена между полом пациента (женский пол) и признаками гепатита при инфекционном мононуклеозе (г5=1).

Инфекционный мононуклеоз характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, что создает определенные трудности в своевременной диагностике заболевания и приводит к диагностическим ошибкам на догоспитальном этапе, особенно у детей раннего возраста. Лишь 37,9% больных госпитализировались в инфекционное отделение с диагнозом ИМ или подозрением на него.

Для оценки значимости каждого из ведущих клинических признаков ИМ был проведен статистический анализ данных с применением непараметрического метода -ранговый дисперсионный анализ и конкордация М. Кендалла (рис.1).

Данные рисунка 1 свидетельствуют о том, что первые 3 признака (тонзиллит, лимфаденопатия, гипертермия) по средним рангам (от 6,42 до 6,79) максимально близки, а средний коэффициент конкордации достигает 0,917-0,985. Вторая группа симптомов (гепатомегалия, спленомегалия, затруднение носового дыхания) включает колебания среднего ранга от 4,6 до 6,0 с коэффициентом конкордации от 0,5 до 0,81. Третья группа признаков (одутловатость лица, экзантема, афтозный стоматит) оказалась менее значимой и по показателям среднего ранга (2,759-3,337) и по коэффициенту конкордации Кендалла (0,089-0,217). Таким образом, при исследовании этим непараметрическим статистическим методом, основные (опорные) клинические признаки инфекционного мононуклеоза распределились в три клинико-патогенетических синдрома: 1 лимфопролиферативно-тонзиллярный (с развитием лимфаденопатии, тонзиллита и симптомов интоксикации); 2 лимфопролиферативно-паренхиматозный (с затрудненным носовым дыханием, поражением печени и развитием спленомегалии); 3 лимфостатически-эктодермальный (с одутловатостью лица, экзантемой и стоматитом). Следовательно, своевременное выявление этих клинико-патогенетических симптомов имеет

13

определяющее значение для ранней диагностики заболевания, выбора алгоритма лабораторно-инструментального исследования и верификации инфекционного

800 -BOO -400 -200 О -

Рис. 1. Распределение основных клинических признаков ИМ (ранговый дисперсионный анализ по М.Кендаллу).

Исследование иммунологических показателей проводилось 110 пациентам в возрасте от 4 до 7 лет (мальчики — 61, девочки -49). У детей доминировала типичная форма ИМ, вызванного ВЭБ (80,9 %), средней степени тяжести. При иммунологическом исследовании при госпитализации в стационар (острый период заболевания), у всех детей обнаружены отклонения в основных показателях иммунного статуса. При анализе результатов исследований выявлены достоверные нарушения клеточного звена иммунитета — повышение количества СД8- лимфоцитов у 47,3 % больных, снижение количества СД4-лифоцитов - 27,3%, повышение количества СД4-лифоцитов - 15,4% (р<0,05), изменения ИРИ у 80,9%; нарушения гуморального звена иммунитета с повышением уровня Ig А у 38,2% и Ig М у 35,5%, (р<0,05),; сочеганные нарушения в иммунной системе отмечены у 67 пациентов (60,9%). Средние показатели (М± т) иммунитета представлены в таблице 4. Для оценки значимости иммунологических изменений при ИМ был проведен статистический анализ данных с применением непараметрического метода - ранговый дисперсионный анализ и конкордация М.Кендалла (таблица 5).

мононуклеоза на догоспитальном этапе, юоо

тонзикшгг = 280*1 «-normaKx; 0,9036; 0,2957) лнфадеиэпмня = 280*1 *юотлХх; 0,9857; 0,1189) птертержия,интокснка1аиг — 280*1 *попаа!(х; 0,9179; 0,2751) гетмтомвгтмтии- 280*1**огта1<х;0,Е1ЛЗ;0,3896) слпеыомегаиня- 280*l*nomwd(x;0,5;0,5ТО9)

затруднение июсового дышния — 280* 1 "(uumvjlfx; 0,6821; 0.4665) афтозный стоматит - 280*1*иоппа1(х; 0,0893; 0,2857) эклштемд- 280*l*»oiimKx;0,175;0,3806) одутиюватостаь J™" = 280*l*norettal(x; 0,2179; 0,4135)

I' I ТОНЗИЛЛИТ

Г"-..1 лифаденопатия )I гипертермия,ингтоксикаг(ия 3 гепатомегалия 1 сплсномсгапия

i затруднение носового дыхания ] афтозный стоматит

] одутловатость лица

Таблица 4

№ Показатели ИМ (п=110) Здоровые

дети

1 Иммуноглобулины А мг/ мл 2,4±0,4* 1,75± 0,08

Ммг/мл 2,2±0,2* 1',82± 0,07

G мг/ мл 11,9±0,8 11,72 ±0,4

2 РБТЛ с ФГА (%) 46,4±0,8 42,0± 0,9

3 НСТ (%) спонтанный 6,8±0,9 7,0± 0,8

индуцированный 58,2±0,8 60,0± 1,4

4 CD4% 38,0±1,6* 46,0 ±2,1

5 CD8% 31,0±2,2* 23,0 ± 1,6

6 CD4/CD8 1,2 1,5-2,0

7 ЦИКЗ% 26,0±1,4 27,0± 1,55

ЦИК 4% 50,1±0,9 50,7± 2,21

Примечание:* различия достоверны, р<0,05

Таблица 5

Ранговый дисперсионный анализ иммунологических проявлений ИМ и конкордация

М. Кендалла

Переменная Коэффициент конкордации=0,32369; средний ранг г=0,31748

Средний ранг Сумма рангов Среднее Стандартное отклонение

Атипичные мононуклеары 6,109091 672,0000 0,918182 0,275342

Лимфоцитоз 6,254545 688,0000 0,954545 0,209252

IgA повышение 3,963636 436,0000 0,381818 0,488056

IgM повышение 3,854545 424,0000 0,354545 0,480565

CD8 повышение 4,327273 476,0000 0,472727 0,501541

CD4 снижение 3,527273 388,0000 0,272727 0,447400

CD4 повышение 3,054545 336,0000 0,154545 0,363125

Сочетанные (комбинированные) нарушения 4,909091 540,0000 0,618182 0,488056

Из таблицы 5 видно, что синдром иммунного дисбаланса на инфекцию

характеризуется ведущим лабораторно-диагностическим признаком (атипичные мононуклеары и лимфоцитоз с показателями среднего ранга 6,1-6,25 и коэффициентом конкордации 0,918-0,95), а также симптомом стимуляции гуморального звена иммунитета в ответ на инфекционный фактор (повышение уровней IgA и IgM со средними рангами 3,85-3,96 и коэффициентом конкордации 0,354-0,38) и симптомом дисрегуляции клеточного звена иммунитета (повышение активности цитотоксических лимфоцитов -CD8, снижение или повышение уровней CD4 со средним рангом 3,05-4,327 и коэффициентом конкордации 0,15-0,47). Значимыми проявлениями синдрома иммунного дисбаланса оказались сочетанные (комбинированные) нарушения (средний ранг 4,9; коэффициент конкордации 0,61).

Результаты проведенного статистического анализа диагностической значимости клинических признаков (клинико-патогенетических синдромов) и лабораторного синдрома иммунного ответа дают возможность обосновать алгоритм диагностики ИМ, который может быть представлен следующим образом (рис.2): 1 сбор анамнеза с выявлением неблагоприятного преморбидного фона (частые ОРВИ, тимомегалия, анемия и др.), эпидемиологических данных, жалоб пациента, характера начала и длительности заболевания; 2 осмотр больного и выявление характерных основных симптомов заболевания, в том числе лимфопролиферативко-тонзшмярный, лимфопролиферативно-паренхиматозный, лимфостатически-эктодермальный синдромы; 3 общий анализ крови с характерных изменений в виде лейкоцитоза, лимфоцитоза, моноцитоза и определением атипичных мононуклеаров; 4 биохимическое исследование крови, в том числе AJIT, ACT, билирубин, фракции, ПТИ; бактериологическое исследование слизи из зева на микрофлору; 5 УЗИ органов брюшной полости, рентгенография грудной клетки, ЭКГ; 6 исследование крови на выявление специфических антител к вирусу Эпштейна-Барр, цитомегаловирусу, к другим герпесвирусам, вирусному гепатиту А, В, С, ВИЧ-инфекции; 7 исследование методом ПЦР биологических жидкостей больных (кровь, моча) на наличие геномов вируса Эпштейн-Барр и цитомегаловируса; 8 исследование параметров клеточного и гуморального звена иммунитета (для уточнения характера лабораторного симптома иммунного ответа.

В комплексной терапии ИМ применялись препараты с противовирусным действием: дети 1 группы получали циклоферон в/м, 2 -й группы - циклоферон ректально, 3-й группы — генферон лайт ректально, 4-й группы - плацебо. Эффективность терапии оценивалась по динамике клинико-лабораторных проявлений заболевания, по динамике иммунологических показателей. Продолжительность лихорадки и симптомов интоксикации на фоне лечения в 1- й группе в среднем составила 3,4 ± 0,7 дня, во 2-й 3,5 ± 0,7дня, в 3-й группе 4,6 ± 0,9дня, в 4-й группе 5,8 ± 0,9дня (р<0,05 при сравнении 4- й и 2- й, 3 — й и 4-й групп, таблица 6 ). Проявления тонзиллита купировались в 1 -й группе на 5,0 ±0,9 день, во 2-й группе на 4,9±0,9 день, в 3-й группе 5,2 ± 1,1 дня, в 4-й на 5,9±1,1 день, (р<0,05, при сравнении 4- й и 2- й, 3- й групп, таблица 6). Средняя длительность пребывания в стационаре составила в 1 группе 11,6±0,7 днейи 11,7±0,7 дней во 2-й, в 3-й группе 12,4±0,8 дней, а в 4-й группе 13,6±0,9 дней (р<0,05, при сравнении 4-й и 2-й, 3-й групп). Статистически значимых различий при сравнении продолжительности основных клинических признаков ИМ и длительности пребывания больного в стационаре в зависимости от применяемого противовирусного препарата (между 1- й и 2- й, 2- й и 3- й группами) не выявлено.

Рис. 2. Алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза

В то же время, при проведении статистического анализа эффективности лечения методом сравнения признаков в нескольких независимых группах с расчетом критерия Краскела - Уоллиса (таблица 7), оказалось, что по таким признакам, как продолжительность гипертермии и длительность пребывания больного в стационаре (рис.3) эффективность циклоферона ( в суппозиториях) существенно превышает не только плацебо, но и генферон лайт (р<0,05) (таблица 8).

При оценке отдаленных результатов лечения через 1 месяц установлено, что у 8 детей (19,1%) 4-й группы отсутствовала динамика в уменьшении размеров лимфатических узлов, у 42,8% сохранялась спленомегалия и у 27,5% атипичные мононуклеары в крови (р<0,05). При повторном определении иммунных показателей через месяц после терапии установлено, что в группах больных, получавших циклоферон (в инъекциях и суппозиториях) и генферон лайт, по-сравнению с группой больных с плацебо (р<0,05), отмечалась тенденция к нормализации уровня CD4, CD8, ИРИ, иммуноглобулинов класса А и класса М. Статистически значимых различий при сравнении иммунологических показателей после терапии у больных 1-й и 2-й,2-й и 3-й групп не выявлено. В течение месяца 14,3% больных 4-й и 11,9% 3-й групп перенесли ОРВИ, во 2-й лишь 4,7% детей болели ОРВИ и у 1 ребенка 1 -й группы зарегистрирована ветряная оспа в легкой форме. Отмечалась хорошая переносимость циклоферона как в форме детских ректальных свечей, так и в инъекционной форме, а также генферона лайт в свечах. Осложнений, болезненности и других местных реакций при использовании свечей не было.

Таблица 6

Продолжительность основных клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в разных группах_____

Клинический признак продолжительность (дни)

циклоферон (сравнительная эффективность терапии различными формами препарата) сравнительная эффективность терапии (препараты в суппозиториях и плацебо)

1 группа (п=42) 2 группа (п=42) 2 группа (п=42) 3 группа (п=42) 4 группа (п=42)

Гипертермия (t выше 38°С) 3,4±0,7 3,5±0,7 3,5±0,7 4,б±0,9 5,8±0,9 *

Симптомы интоксикации 3,4±0,7 3,5±0,7 3,5±0,7 4,6±0,9 5,8±0,9 *

Тонзиллит 5,0±0,9 4,9±0,9 4,9±0,9 5,2±1,1 5,9±1,1 *

Примечание: * различия достоверны между 2 и 4 группой, между 3 и 4 группой, р< 0,05

Таблица 7

Продолжительность основных клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в разных группах с расчетом критерия Краскела - Уоллиса

Группы больных Клинико-лабораторные признаки ИМ

Продолжительность гипертермии Продолжительность тонзиллита Отсутствие лейкоцитоза при выписке Отсутствие атипичных мононуклеаров при выписке Длительность пребывания в стационаре

Критерий Краскела-Уоллиса Н(3,Н=168)= 121,1717, р =0,000 сумма ряды Критерий Краскела-Уоллиса Н(ЗЛ=168)= 66,60939, р =0,000 сумма ряды Критерий Краскела-Уоллиса Н(ЗЛ=168)= 8,926065, р=0,0303 сумма ряды Критерий Краскела Уоллиса Н(3,Ы=168)= 3,451889, р =0,3271 сумма ряды Критерий Краскела-Уоллиса Н(3,Ы=168)= 111,7186, р =0,000 сумма ряды

циклоферон в/м 1984,500 2807,000 3864,000 3759,000 2068,000

циклоферон ректально 2037,000 2664,500 3612,000 3591,000 2097,000

генферон лайт 4221,000 3492,000 3696,000 3675,000 4118,000

плацебо 5953,500 5232,500 3024,000 3171,000 5913,000

I 1 з

групты пациентов

Рис 3.Продолжительность гипертермии и длительности пребывания больного в стационаре в группах в зависимости от терапии по методу Краскела-Уоллиса

Таблица 8

Сравнение р - значений (2-стороннее) при оценке динамики основных клинических

проявлений инфекционного мононуклеоза в разных группах

Клинико-лабораторные признаки ИМ Группы больных

Продолжительность гипертермии циклоферон в/м Я.-47.250 циклоферон ректально 11:48,500 генферон лайт Я: 100,50 плацебо Я: 141,75

циклоферон в/ м 1,000000 0,000003 0,000000

циклоферон ректально 1,000000 0,000006 0,000000

генферон лайт 0,000003 0,000006 0,000611

плацебо 0,000000 0,000000 0,000611

Длительность пребывания в стационаре циклоферон в/м 11:49,238 циклоферон ректально Я: 49,929 генферон лайт Я: 98,048 плацебо Я: 140,79

циклоферон в/м 1,000000 0,000026 0,000000

циклоферон ректально 1,000000 0,000035 0,000000

генферон лайт 0,000026 0,000035 0,000340

плацебо 0,000000 0,000000 0,000340

Выводы.

1. Клинические признаки и показатели лабораторно-инструментальных исследований при инфекционном мононуклеозе зависят от этиологии заболевания, возраста пациентов и тендерных факторов, что отражается на тяжести болезни, выраженности объективных проявлений, гематологических и биохимических изменений (р< 0,05).

2. Гепатит при инфекционном мононуклеозе обнаружен у 32,5% больных, его развитие и выраженность коррелируют с этиологическими особенностями заболевания (микст-инфекция ВЭБ+ЦМВ, г5=0,5±0,05), возрастом пациентов (подростки и взрослые, г8=0,5±0,05), а по частоте возникновения с тендерными факторами (женский пол, г5=1). Гепатит на фоне инфекционного мононуклеоза характеризуется достоверным преобладанием безжелтушных форм (94,5% случаев) с умеренным и кратковременным повышением трансаминаз (до 14 дней), сопровождается спленомегалией и уровнем атипичных мононуклеаров в крови более 20%.

3. К клинико-патогенетическим признакам инфекционного мононуклеоза относятся лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопролиферативно-паренхиматозный и

лимфостатически-эктодермальный синдромы, что подтверждается ранговым дисперсионным анализом и конкордацией М.Кендалла.

4.Для инфекционного мононуклеоза в период разгара заболевания характерны комбинированные иммунные нарушения с преимущественными изменениями показателей СД4, СД8, ИРИ и повышением уровней ^ А и ^ М (р< 0,05).

5. Применение препаратов циклоферона и генферона лайт у детей приводит к быстрому уменьшению клинических проявлений инфекционного мононуклеоза, нормализации показателей гемограммы, иммунологических нарушений и сокращению средней длительности пребывания больного в стационаре. Применение генферона лайт (ректальные суппозитории) в периоде разгара заболевания по своей терапевтической эффективности не уступает действию циклоферона.

6.Использование инъекционной формы циклоферона и в форме ректальных суппозиторий предотвращает развитие частых ОРВИ в периоде ранней реконвалесценции. Эффективность циклоферона в форме ректальных суппозиториев при инфекционном мононуклеозе у детей сопоставима с внутримышечным введением препарата.

Практические рекомендации.

1. Для совершенствования ранней клинической диагностики ИМ необходимо учитывать этиологические, возрастные и тендерные особенности заболевания.

2. При выявлении основных (опорных) признаков заболевания (лимфопролиферативно-тонзиллярный, лимфопролиферативно-паренхиматозный и лимфостатически-эктодермальный) необходимо углубленное лабораторно-инструментальное обследование и определение иммунологических показателей лабораторного синдрома иммунного дисбаланса и методов этиологической верификации заболевания согласно диагностического алгоритма.

3. В комплексной терапии ИМ у детей целесообразно применение циклоферона в инъекционной форме, циклоферона в форме ректальных суппозиторий или генферона лайт ректально.

4. Циклоферон в форме ректальных суппозиториев может быть рекомендован для лечения детей, больных инфекционным мононуклеозом.

Основные публикации по теме диссертации.

1. Курмаева Д.Ю. Особенности инфекционного мононуклеоза у госпитализированных больных. /О.Н. Лесина, Ж.Н.Керимова, Н.В. Свистунова, Е.Ю.Плотникова, Л.А.Шишкова, Д.Ю. Курмаева // Инфекционные болезни Материалы I Ежегодного

21

Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. — М.,2009.-том 7.-С111-112.

2. Курмаева Д.Ю. Сравнительная эффективность применения циклоферона и виферона в комплексном лечении инфекционного мононуклеоза /II Межрегиональная научная конференция «Актуальные проблемы медицинской науки и образования»: Сб.науч.тр. Пенза, 24-25 апреля 2009., с.187-188//

3. Курмаева Д.Ю. Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза у пациентов различных возрастных групп / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина // Материалы XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава, 22-23 октября 2009г., с. 34-36.

4. Курмаева Д.Ю. Клинические особенности инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологии заболевания / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина // Детские инфекции, 2009,приложение материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России, 16-18 декабря 2009г., с 13-14.

5. Курмаева Д.Ю. Характеристика инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина // Инфекционные болезни, 2010, т.8, приложение №1. Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 29-31 марта 2010 года), с.28.

6. Курмаева Д.Ю. Катамнез часто болеющих пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз и эффективность иммунореабилитации / О.Н. Лесина, Д.Ю. Курмаева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские иауки.-2010. №2(14).- С.63-67.*

7. Курмаева Д.Ю. Клинические особенности инфекционного мононуклеоза в зависимости от возраста и этиологии заболевания / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.НЛесина // Детские инфекции- 2010. -том 9.- №4.- С.25-28.*

8. Курмаева Д.Ю. Особенности поражения печени при инфекционном моионуклеозе / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина, М.В. Никольская// Журнал инфектологии, 2010, том 2, №3, Материалы Всероссийского ежегодного Конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», г. Санкт-Петербург, 5-6 октября 2010 года. - С.51-52.

9. Курмаева Д.Ю. Особенности инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологических, тендерных и возрастных факторов / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина //Детские инфекции, 2010,приложение материалы IX Конгресса детских инфекционистов России, 8-10 декабря 2010г., с 7-8.

22

10. Курмаева Д.Ю. Роль инфекционного мононуклеоза в формировании частых заболеваний у детей/ И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н.Лесина // Инфекционные болезни, 2011, т.9, приложение №1. Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011 года), с.36.

11. Курмаева Д.Ю. Эффективность комплексного лечения инфекционного мононуклеоза у детей /И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.Н Лесина // Инфекционные болезни, 2011, т.9, приложение №1. Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011 года), с.202-203.

12. Курмаева Д.Ю. Циклоферон в терапии инфекционного мононуклеоза у детей / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева // III Межрегиональная научная конференция «Актуальные проблемы медицинской науки и образования»: Сб.науч.тр. Пенза, 19-21мая 2011года., с.102-103.

13. Курмаева Д.Ю. Эффективность различных форм циклоферона в терапии инфекционного мононуклеоза у детей детей /И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева// Материалы XV межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России, 22-23 октября 2011г., с. 34-36.

14. Курмаева Д.Ю. Терапевтическая эффективность различных форм циклоферона при лечении инфекционного мононуклеоза у детей/ И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева // Антибиотики и химиотерапия- 2011.- том 56.-№9,10,- С. 33-36.*

15. Курмаева Д.Ю. Динамика иммунологических показателей у больных при инфекционном мононуклеозе на фоне лечения различными формами циклоферона /И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева// Детские инфекции, 2011, приложение материалы X Конгресса детских инфекционистов России, 7-9 декабря 2011г., с 10-11.

16. Курмаева Д.Ю. Индукторы интерферона в терапии инфекционного мононуклеоза /И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева// Инфекционные болезни, 2012, том 10, приложение №1. Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 26-28 марта 2012 года), с.37-38.

17. Курмаева Д.Ю. Клинпко-лабораторная характеристика гепатита при инфекционном мононуклеозе /И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.-2012. №2(22).- С. 26-31.*

18. Курмаева Д.Ю. Сравнительная эффективность различных способов лечения больных инфекционным мононуклеозом Материалы XVI межрегиональной

научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России, 21 июня 2012г., с. 227-228

19.Курмаева Д.Ю. Факторы риска, клинические проявления, лабораторно-инструментальная характеристика инфекционных заболеваний и эффективность терапии /И.П.Баранова, Ж.Н. Керимова, О.Н.Лесина, О.А.Коннова, М.В. Никольская, Л.И. Краснова, О.А.Зыкова, Д.Ю. Курмаева, Н.В. Свистунова // Материалы XVI межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России, 21 июня 2012г., с. 42-46.

20. Kurmaeva D.Y. Clinical and immunological characteristics in frequently ill children carryng infectious mononucleosis and substantiation of immunorehabilitation / O.N. Lesina, I.P. Baranova// Internationaler Kongress Fachmesse, Hannover, 2012, p. 150151.

21. Курмаева Д.Ю. К вопросу о синдромальной диагностике инфекционного мононуклеоза (результаты непараметрического анализа) / И.П.Баранова, Д.Ю. Курмаева, О.НЛесина //Детские инфекции, 2012, приложение материалы XI Конгресса детских инфекционистов России «Педиатрия и инфекции», 5-7 декабря 2012г., с 7-8.

22. Курмаева Д.Ю. Инфекционная патология у госпитализированных больных /И.П.Баранова, О.А.Зыкова, Т.Ф.Чернова, О.Ю. Костромина, О.А. Коннова, Д.Ю. Курмаева// Инфекционные болезни, 2013, том 11, приложение №1. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 25-27 марта 2013 года), с. 42.

* Публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК России

Список принятых сокращений

CD4 - Т-лимфоциты с хелперным фенотипом

CDg - цитотоксические лимфоциты

АЛТ - аланинаминотрансфераза

AM - атипичные мононукпеары

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГВ - герпесвирусы

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМ - инфекционный мононуклеоз

МКБ-10 -международная статистическая классификация болезней 10-го пересмотра ЦМВ - цитомегаловирус

Научное издание

Клиническая характеристика инфекционного мононуклеоза и сравнительный анализ эффективности лечения противовирусными препаратами

14.01.09 - инфекционные болезни

Формат 60x84 1/16. Бумага типографская №1. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,4. Заказ № 15/05. Тираж 100. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП Тугушева С.Ю. 440600, г. Пенза, ул. Московская, д. 74, к. 220, тел.: 56-37-16.