Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Интегрированная оценка факторов риска развития, прогнозирование клинического течения лимфопролиферативных заболеваний кожи

На правах рукописи

Гарифуллина Эльмира Фанисовна

ИНТЕГРИРОВАННАЯ ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

КОЖИ

14.01.10 — кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискаипе ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012 2 Э ПОЛ 2012

005056042

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Хисматуллина Зарема Римовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Олисова Ольга Юрьевна

Первый Московский государственный медицинский университет им. И М. Сеченова, кафедра дерматовенерологии, заведующая кафедрой дерматовенерологии.

доктор медицинских наук,

профессор Лезвинская Елена Михайловна

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, старший научный сотрудник.

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов Министерства образования Российской Федерации.

Защита состоится « ^» 2012 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.10 н/базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

^ » /¿ ¿Я.

Автореферат разослан « 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования. Значительная распространенность хронических дерматозов, в том числе лимфопролифератшшых заболеваний кожи среди населения, хроническое и нередко тяжелое течение, приво дящее к инвалидности, нерешенность вопросов этиологии и патогенеза относят данные заболевания к наиболее важным медицинским н ■экономическим проблемам современного здравоохранения (Потекасв H.H., 2010). Заболевания кожи за последние 10-15 лет не имеют тенденции к снижению, несмотря па использование новых мстодоп лечения (Кушуров II.В. и др., 2006). Возрастание антигенной нагрузки на организм в целом, и па кожу, как барьерный орган в особенности, иммунодефицитиые состояния, вызванные неблагоприятными экологическими условиями жизни, химическими канцерогенами, иммунодепрессивной активностью ряда опкогенных вирусов, ВИЧ-инфекцией и другими факторами, приводят к увеличению числа больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи (Акимов В.А., 2008; Потекаев U.C., 2007; Родионов А.П.. 2005). В настоящее время эту патологию рассматривают как гетерогенную группу заболевании, обусловленную доброкачественной или злокачественной пролиферацией афипных к коже клеток лимфоилного ряда (Иванов O.A., Олисова О.Ю.; Скрек C.B. и др., 2008). Соответственно в коже различают доброкачественные лимфопролиферативные процессы (псевдолимфомы) и злокачественные T-Nk- и B-клеточные лимфомы кожи, отличающиеся клипико-морфологнчсскими особенностями, различным прогнозом заболевания (Казаков Д.В., Кемф В, Самцов A.B., 2002). Теория возникновения лимфом кожи - мультифакториаги.иая, включающая вирусный, химический, радиационный канцерогенез (Молочков В.А., Овсянникова Г.В. и др., 2009; Снарская Е.С., 2005). Псевдолимфомы кожи -реактивные дерматозы, возникающие в ответ на экзогенные и эндогенные факторы, действующие на организм. К экзогенным факторам относят различные химические вещества, пластмассовые изделия, геномолифшшроианнме пищевые продукты и добавки, биосубстраты, растения, пестициды, удобрения, металлы, гиперипсоляцию, травмы, TaiyiipoBKii, укусы насекомых, вакцинации (Олисова О.Ю., Лезвинская Е.М., 2010). Эндогенными факторами являются бактериальные и грибковые токсины, кишечные эндотоксины, продукты метаболизма лекарств в организме, длительное комбинированное вирусоноснтельство (Потекаев U.C., Теплгок II.П., 2003; Котрсхова Л.П., Пиотровская И.В., 2011). Единой классификации псевдолимфом кожи (ПЛК) пет, по аналогии с лимфомами их делят на Т- и В-клеточные (Белоусова И.Э., Сергеев Ю.В., 2005). Т-клеточные ПЛК (ТКПЛК) представляют обширную и разнородную группу заболеваний, в которую входят актинический ретикулоид, лимфоматоидпый контактный дерматит, лимфоцитарная инфильтрация Йеснсра-Капофа, лекарственные лимфоилазии (синдром псевдолимфомы). Группа В-клеточпых ПЛК (ВКПЛК), представлена лимфоцитомой (доброкачественной

з

?е™пе'п п°Ж"Х -"ИМф<,ШПар,,ЫШ' Реак""ям» ™ У*Усы насекомых. I ^активные гиперпластические изменения кожи в повседневной практике ктречаются значительно чап(е, чем опухоли лимфоидиоП ткапи О.Ю., 2010, Ламоткин И.А. и др., 2006; Лее.шап Е.Е. и др., 2010) Несмотря па многочисленные исследования, многие аспекты 3 лимфопролиферативпых заболеваний кожи с позиции доказательно« медицины остаются недостаточно выясненными, факторы риска ра в п

"Р0Г"0'!ИР0,!аИИС ——о течения заболевания Не

Цель исследования: выявление факторов риска развития лпмфонролифератпвпых заболеваний кожи, проведение интегрированной оценки патогенетической значимости полученных результатов прогнозирование клинического течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру общей дерматологической заболеваемости путем проведения массового скрининга при профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда, выявить больных и факторы риска развития лимфопролиферативпых заболеваний кожи имт„ °пРслел"т'' патогенетическую значимость некоторых биохимических иммунологических показателей у больных лимфонролиферативными заболеваниями с учетом анамнестических данных, наличия пли отсутст я воздействия на организм пациента экзогенных и эндогенных факторов ортаноГШ1ИОтЮИ " МСТаб0ЛИЧССК0Г' ФУ-«"" печени, патологии „нутренпих

3. Провести интегрированную оценку факторов риска развития

лимфопролиферативпых заболеваний кожи.

п„гЛ Ра3раб0тать прогностическую таблицу для формирования групп

С опРСДелепием дальнейн.ей тактики наблюдения п ведения пациентов прогнозирования клинического течения заболевания.

5. Выяснить возможность участия различных механизмов в патогенезе лимфопролиферативпых заболеваний кожи.

Научная новизна. Изучена дерматологическая заболеваемость и структура лимфопролиферативпых заболеваний кожи на производствах с

ак™ваноГРНЯТ,П,,МИ УСЛ0Ш,ЯМ" тРУла- Разработаны алгоритмы скрининга н активно., диагностики лимфопролиферативпых заболеваний кожи определены градации факторов риска и группы риска, предложена «прогностическая таблица» для индивидуального прогнози^ва, я клинического течения заболевания. Выявлены патогенетически значимые изменения иммунологических и биохимических показателей сыворотки

,пГч;,Г1,ЧИе Се,,С"6илШа""" к Различным видам аллергенов и антигенов, наличие аутоиммунных процессов в организме бол,,пых лимфонролиферативными заболеваниями кожи

Практическая значимость. Материалы исследования дали возможность получить комплексную медико-социальную характеристику состояния здоровья пациентов с лимфонролиферативными заболевания^

Л

кожи; выявить взаимосвязь уровней заболеваемости с профессией, полом, возрастом, социальным статусом и причинными факторами. Для практического здравоохранения предложены методические рекомендации. Разработан и предложен для врачей общей практики и дерматологов алгоритм обследования пациентов и выявления среди них больных с лимфопролиферативпыми заболеваниями кожи (ЛПЗК), а также меры первичной, вторичной, третичной профилактики л их заболеваний.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проведение массового скрининга при профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными факторами позволяет выявлять заболевания па ранних стадиях развития и проводить первичные профилактические мероприятия. Клипико-лабораторный мониторинг больных обеспечивает динамический контроль состояния здоровья, эффективности и адекватности назначаемой терапии.

2. В структуре обшей дерматологической заболеваемости ведущее место занимают длительно текущие хронические дерматозы при продолжительном воздействии факторов риска, иммуноморфологичсские проявления которых, обуславливают морфогенез лимфопролиферативпых заболеваний кожи.

3. Патогенетически значимыми факторами риска ухудшения клинического течения лимфопролиферативпых заболеваний кожи являются наличие сеисибилизапии на различные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэгштелиальных органов, изменение функции печени, наличия очагов хронической бактериальной и/илн грибковой инфекции, наличие длительной интоксикации производственными неблагоприятными факторами, гиперинсоляции.

4. Интегрированная оценка факторов риска развития лимфопролиферативпых заболеваний кожи дает возможность формирования групп риска, индивидуального прогнозирования с определением дальнейшей тактики наблюдения и ведения пациентов.

5. Научно-обосповаппые принципы профилактики позволяют снизить дерматологическую заболеваемость, уменьшить частоту рецидивов, предотвратить трансформацию хронических длительно текущих дерматозов в лимфопролиферативпые заболевания кожи.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность Республиканских кожно-веперологических диспансеров г. Уфы, в работу специализированных учреждений Татарстана, Казахстана, Узбекистана, г. Санкт-Петербурга, г. Днепропетровска, г. Минска.

Апробация работы: Результаты диссертационного исследования доложены на: 1-ом и У-м конгрессе онкологов и радиологов стран СНГ 6 мая 2005г. и 14 мая 2008г, Ташкент; на научпо-нрактической конференции "Актуальные проблемы дерматологии и венерологии", Ташкент, 12 мая 2006г.; научно-практической копфереппии с международным участием "Современные проблемы биохимии и эндокринологии" 9 ноября 2006г.;

5

научно-практической конференции "V школа: успехи фундаментальной и клинической иммунолог ии" И ноября 2006г.; на Международном конгрессе микологов - Саикт Петербург, 2007г.; 12 конгрессе Европейской академии дерматовенерологов в г. Барселона, Испания, 2008г.; заседании кафедры дерматологии и венерологии Башкирского медицинского университета 10 мая 2010г.; Ученом Совете Башкирского медицинского университета 25 октября 2010г.; конференции дерматовенерологов в г. Москве - 2011г.; конференции молодых ученых Башкирского медицинского университета, г. Уфа. 2010, 2011, 2012гг.; IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции молодых ученых, г. Казань, 2011г.; VI-VII Международной Пироговской конференции студентов и молодых ученых, г. Москва, 2011-2012гг.; съезд патологоанатомов Узбекистана, 2012г.; конференции молодых ученых Сибири г.Томск 2012г.; Лпробациоином Совете Башкирского государственного медицинского университета 6 октября 2012г.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, из них 6 журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ; 6 статей в других журналах и сборниках научных трудов; 14 тезисов; 2 методические рекомендации; монография; получены 3 приоритетные справки па изобретения.

Объем п структура диссертации. Диссертационная работа написана на русском языке, изложена па 178 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 фотографиями больных и микрофотографиями гистологических препаратов, 20 таблицами, 11 графиков и 3 схемами. Список литературы включает 275 источников отечественных (123) и зарубежных авторов (151).

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследования проводились с письменного информированного согласия наблюдаемых и разрешения Этического комитета при Республиканском кожно-венерологическом диспансере. Обследовали 129 больных, из них 50 -с различными формами лимфом кожи, 47 - псевдолимфомами и 32 больных хроническими дерматозами (аллергический контактный дерматит -8,фотодерматит - 6, -экзема - 5. острый контактный дерматит - 4, парапсориаз - 4, псориаз - 3, нейродермит - 2), с которыми наиболее часто приходится дифференцировать ранние проявления ЛПЗК. Группу контроля составили 18 здоровых лиц, добровольцев. Средний возраст добровольцев группы контроля составил 40,2 года, мужчин было 10, женщин - 8. По профессии: сельхозрабочих было 9, строителей 7, служащих 2. Патологий внутренних органов у контрольно обследованных не выявлено. Активное выявление и наблюдение больных ЛПЗК проводилось по алгоритму 5 этапной скрининговой системы (схема 1). Па нервом этапе проводился массовый осмотр работающих на линейных производственно-диспетчерских станциях (ЛПДС) и химических нефтеперерабатывающих комплексах (ХНПК), путем профилактических осмотров 4200 пациентов. Врачи общей практики осматривали кожные покровы всех пациентов. При обнаружении изменений

б

цпета, рисунка кожных покровов, наличии следов расчесов, шелушения, покраснения, пятен или новообразований па коже, папистов направляли к дерматологу для проведения однопрофильного скрининга. На втором тгапе дерматолог ставил предварительный диагноз и направлял пациентов па лабораторпо-ипструмептальпые обследования, консультации узких специалистов. На третьем тгапе 213 больных дерматозами были распределены по диагнозам: микоз стоп - 03. аллергический контактный дерматит - 40, фотодерматит - 29, острый дерматит (контактная гиперчувствителыюсть) - 16, окзема - 12, нейродермит - 9, псориаз - 8, парапсориаз - 6. При проведении дальнейших клинико-лабораторпых исследований были выделены 32 больных хроническими дерматозами, чья клиническая картина весьма напоминала ЛПЗК, они были определены в I группу наблюдения (аллергический контактный дерматит - 8, фотодерматит -6, ткзема - 5, контактная гиперчувствителыюсть - 4, парапсориаз - 4, псориаз - 3, нейродермит - 2. Больные с микозами сгон в количестве 93 человек, без сопутствующих клинических проявлений па других участках кожи из исследования были исключены. У 47 пациенток были диагностированы псевдолимфомы кожи, из них была сформирована II группа наблюдения. В Республиканский кожио-венерологичсский диспансер были приглашены для обследования 50 пациентов с лимфомами кожи, рапсе получивших стационарное лечение в онкодисианеере города Уфы, составивших третью группу наблюдения.

Диагностику псевдолимфом и лимфом проводили гистологически с последующим иммуиофенотипироваиисм клеток инфильтрата с номощыо панели поли-моноклопальпых антител набора «Fast-Immune» на приборе «Facs-Calibur», фирмы «Becton Dickinson» (США), но утвержденным протоколам и стандартам обследования (Кунгуров И.В. н др., 2009). Для интерпретации полученных данных использовали классификацию B03/E0RTC (Келоусова Н.Э. и др.. 2007; Молочков В.А. и др., 2004; Willemze R. Jaffe E.S., Burg G at all, 2005). Псевдолимфомы кожи диагностированы у 47 пациентов, из них: Т-клеточные псевдолимфомы у 31-го (актинический ретикулоид - у 13, лимфоматоидный контактный дерматит у 10, лимфоцитарная инфильтрация Йсснера-Канофа у 6, лекарственные лимфоплазии кожи (синдром псевдолимфомы) у 2); В-клеточные псевдолимфомы у 16 пациентов, у которых гистологически был установлен диагноз доброкачественной лимфоплазии кожи. Из 50 больных лимфомами кожи были диагностированы Г-клеточные лимфомы кожи у 32 больных, которым были установлены диагнозы: грибовидный микоз - 17, синдром Сезари - 5, первичная анапластическая крупноклеточпая лимфома кожи - 5, лимфоматоидный папулёз-4,первичная кожная агрессивная энидермотронная СОЯ" Т-клеточпая лимфома кожи в 1 случае. В-клеточные лимфомы кожи диагностирована у 18 больных, из них: В-клеточпая лимфома маргинальной зоны - 10, первичная В-лимфома кожи из клеток фолликулярного центра в 5 случаях, первичная кожная диффузная крупноклеточпая кожная В-лимфома тип нижних конечностей у 3. Иммунологические исследования проводили по

7

общепринятым методикам: индекс стимуляции (ИС) определяли по функциональной активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с ФГА, ("Difco", США). Активность натуральных киллеров (ПК-активность) анализировали в стандартном Jl I-уридиновом цитотоксическом тесте против клеток мишеней (КМ) линии К562, при соотношении эффекторпых клеток и КМ (ЭК:КМ) 1:25 по цитотоксическому индексу (ЦИ). Пролиферацию лимфоцитов оценивали по включению 3Н тимилипа. Выявление циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) осуществляли методом ПЭГ-преципитации полютиленгликолем (ПЭГ-6000). Концентрацию иммуноглобулинов классов A,M,G (JgA, JgM, JgG) в сыворотках крови подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчиии. Для характеристики аутоиммунных процессов (титр аутоаитител) ставили реакцию пассивной гемагглютинании (РИГА), содержание в крови кожного антигена определяли с помощью реакции торможения пассивной гемагглютинании (РТПГА). Индекс торможения (ИТ) высчитывали использовав капиллярный вариант реакции торможения миграции лейкоцитов (PTMJ1). Метаболическую функцию печени определяли при биохимическом исследовании на автоанализаторах фирмы «Sinnowa-300», наборами реактивов фирмы «Chema Hospitex Diagnostics» определяли общий белок, альбумин, общие липиды и холестерин, ферменты печени (аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST), общий биллирубип и его фракции, глюкозу. Детоксикационную функцию печени определяли по функционированию мопооксигеназной системы (МОС) печени, активность которой оценивали с помощью стандартного аптипирлпового теста. Генпатит В и/или С диагностировали по наличию HBsAg и I ICVaiiTureiioB, определяемых тест-полосками. На четвертом этапе проводился клинико-лабораториый мониторинг больных из сформированных групп риска на предмет развития или ухудшения клинического течения ЛПЗК. На пятом этапе исследования осуществлялась статистическая обработка результатов скрининга, при этом использовались амбулаторные и стационарные карты пациентов, статистические талоны для записей заключительных (уточненных) диагнозов (ф. 025/2У), контрольные карты диспансерного наблюдения (ф.ЗО), отчетная документация (ф.7,12). Вычисляли rio классам и нозологиям частоту и структуру общей и первичной дерматологической заболеваемости, показатели наглядности, нормированные, интенсивные показатели. Диагностическую значимость выявленных экзо- и эндофакторов, симптомов и синдромов оценивали по методу Байеса (1987г.). Статистическая обработка цифровых данных проводилась с использованием программы Statistica-6 и MS Excel-XP. Для расчета достоверности различий использовался ненараметрический критерий Вилконсона для несвязанных диапазонов.

Схема 1.

Алгоритм пмиплсмии лммфопролиферапшпмх ;:<о(>. юна и М11 кожи прп профилактических осмотрах

Результаты исследования. При профилактических осмотрах 4200 пациентов число вновь выявленных заболевании составляло 788 случаев (100%), из них по МКБ-10: болезни кожи и подкожной клетчатки 213 (27,03%), болезни органов пищеварения 203 (25,76%), болезни органов дыхания 121 (15,36%), болезни ЛОР-оргапов 114 (14,47%), болезней органов кровообращения - 105 (13,32%), болезней мочеполовых органов - 32 (4,06%). Первичная дерматологическая заболеваемость составила 27,03% из числа вновь выявленных заболеваний, среди которых 22,07% составили ЛПЗК.

Т-клеточные псевдолимфомы кожи (ТКПЛК) диагностированы у 31 нациста, средний возраст которых составил 50,7 года, средняя давность заболевания 5 лет, мужчин было 21, женщин - 10. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит у 11, фотодерматит у 8, острый дерматит (контактная гипсрчувствитсльность) у 2-х пациентов. Гистологически был характерен неравномерный акантоз без морфологических признаков нарушения дифференцировки эпидермальных клеток. В верхних отделах дермы наблюдались полиморфные инфильтраты: определялись CD3+, CD4\ CD5+. CD30+, CD43+ лимфоциты без клопалыюй перестройкой TCR, была характерна поликлопальпость каппа/лямбда (+/+) легких цепей иммуноглобулинов,.

Мы наблюдали 13 мужчин с актиническим ретикулоидом в возрасте от 48 до 60 лет, 8 из них были сельскохозяйственными рабочими, длительно работали вис помещений, подвергаясь солнечной инсоляции, контактировали с пестицидами, удобрениями, растениями, 5 работали на стройке. Начало заболевания пациенты отмечали в весеппс-летнес время года, с появления па лице, кистях, предплечий (акрофациальиая форма у 9) на эрнтематозпо-отечном фоне папулезных, инфильтрированных, зудящих элементов. В 4-х случаях патологический процесс распространялся по всему кожному покрову в виде эритродермии, инфильтрации и лихенификании (распространенная форма). Давность заболевания составила 6 лет.

Лимфоматоидный контактный дерматит мы наблюдали у 10 пациентов, трое из которых были мужчинами, 7 женщинами; средний возраст которых составил 43,7 года, средняя давность заболевания - 5 лет. Все 10 пациентов работали на линейных производственно-диспетчерских станциях, контактировали с нефтепродуктами, имели в анамнезе хронический реактивный токсический гепатит - 7, хронический колит - 3.

Лимфоцитарную инфильтрацию Йеснера - Канофа наблюдали у 4-х мужчин ссльхозрабочих и 2-х женщин (педагог и кондитер) в возрасте 28-40 лет, с давностью заболевания от 1 года до 10 лет. Элементы поражения в виде узелков (узелковая форма), бляшек (бляшечпая форма) или их сочетания (смешанная форма) располагались па лице, шее, за ушными раковинами, руках. Заболевание было спровоцировано трением дужками очков у 2-х, ношением ювелирных изделий у 2-х пациентов, у 2-х отмечалось частое травмирование кожи рук.

Лекарственные лимфоплати (синдром пссвдолимфомы) наблюдали у 2-х пациентов. Мужчина в возрасте 42-х лет, водитель, перевозил нефтепродукты, длительно принимал нестерондные противовоспалительные средства. У женщины 65 лет. доярки, заболевание возникло после озокеритовых ванн, клинически проявлялось в виде эритродермии с крупнопластиичатым шелушением н отслойкой рогового слоя па кистях и стопах. Отмечалась лимфоденопатня, лихорадка, генатоенленомегалня.

В сводной группе пациентов с ТКПЛК были выявлены сопутствующие заболевания печени у 25 (из них у 20 диагностирован реактивный токсический генатиг), ЛОР-органов у 4-х, органов дыхания у 2-х больных. Принимали различные медикаменты внутрь 12, наружно - 9 больных п среднем в течение 5 лет, предшествующие гистологически диагностируемой ТКПЛК. При биохимическом исследовании сыворотки крови уровень холестерина в сыворотке крови были увеличены в 1,2 раза, ЛЛТ - в 1,3, период полувыведсния антипирина в 1,3 раза, ACT уменьшалось в 1,1 раза, альбумин - в 1,2 раза в сравнении с показателями здоровых лиц. При иммунологическом исследовании индекс стимуляции был снижен в 3,3 раза, цитотоксичсский индекс в 1,6 раза, уровни IgA повышались в 2 раза, IgM в 1,25 раза, IgG в 1,4 раза, количество ЦИК почти вдвое превышало контрольные показатели, иммуиорегуляториый индекс значимо не менялся. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену в тесте РПГА превышал контроль в 4,5 раза, уровень кожного антигена в крови был высокий, индекс торможения миграции лейкоцитов был выше контрольных величии в 6,9 раза.

В - клеточные псевдплимфомы кожи (ВКПЛК) паблюлали у 16 пациентов - 9 мужчин и 7 женщин, средний возраст которых составил 34,5 года, средняя давность заболевания - 4 года. Служащих было 7, сельхозрабо'Шх-5. рабочих ХПК - 3, строителей-1, из которых имели заболевания печени - 7, органов дыхания - 6. JIOP-органов - 3. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит у 8, фотодерматит у 6, псориаз у 2 пациентов. Прием медикаментов внутрь в среднем в течении 3-х лет отмечали 10 из 16 больных ВКПЛК. Наружную мазевую терапию получали все 16 пациентов в среднем в течении 3-х лег. При гистологическом исследовании был выявлен неизмененный эпидермис с наличием под ним полосы лег ко различимой коллагеповой ткани. В средней и нижней трети дермы определялись инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, макрофагов, формирующих лимфоидпмс фолликулы. Иммупофенотип клеток инфильтрата был представлен: CD19+, CD20\ CD79+ лимфоцитами, отмечалась полпклональпость каппа/лямбда (+/+) легких цепей иммуноглобулинов. У всех 16 больных была диагностирована доброкачественная лимфоплазия кожи. Из них у 5 пациентов она клинически проявлялась в виде узелков (узелковая форма) после персиесеппой чесотки, у 9 пациентов в виде бляшек (бляшечная форма), после частого травмирования

г г

кожи. У 2-х пациентов клинически наблюдали инфильтративно-узловатую форму, у одного после перенесенного паротита и часто рецидивирующих вирусных инфекции, у второго на фоне сочетания хронических иитомегаловирусиои и герпетической инфекций. При биохимическом исследовании больных ВКПЛК наблюдалось снижение уровня альбумина в 1,2 раза, траисаминаз в среднем в 1,3, увеличение уровня общих липидов. холестерина, периода полуэлиминации антипирина в 1,2 раза по сравнению с контролем. При иммунологическом исследовании было выявлено, что иммунорегуляторный индекс значимо не менялся, индекс стимуляции уменьшался в 3 раза, цнтотоксический индекс в 1.5 раза, было обнаружено увеличение количества ЦИК в 1,8 раза, а так же увеличение уровня 1ёА, ^М, в 2,2, 1,3 и 1,5 раза соответственно. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контроль в 2 раза, уровень кожного антигена в крови был низкий. Индекс торможения миграции лейкоцитов был выше контрольных величин в 6,4 раза (табл.1).

Средний возраст 32 больных Т-клеточными лимфомамч кожи (ТКЛК) составил 49.8 года, мужчин было 24, женщин - 8. По роду занятия больные распределялись следующим образом: сельхозрабочие-10, рабочие химических и нефтеперерабатывающих комплексов (ХНК)-Ю. строители-8, водители-4. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит - 8, фотодерматит - 7, острый дерматит - 6, хроническая экзема - 5, парапсорназ - 3. нейродермит - 2, псориаз - 1. Средняя давность заболевания составила 6,7 лет, первоначальным симптомом у всех пациентов был зуд. В общем, с учетом доклинического и клинического течения заболевания принимали 3 и более лекарственных препаратов по поводу сочетанных заболеваний кожи и внутренних органов 22 пациента п течении 11,7 лет. Общее состояние и трудоспособность больных в начальных стадиях не нарушались, увеличение периферических лимфоузлов отмечалось у 17 из 32 больных. Клиническая картина больных ТОК характеризовалась полиморфизмом высыпаний: пятна, папулы, бляшки застойно-красного или синюшно-багрового цвета с шероховатой, нередко шелушащейся поверхностью различных размеров и форм. Гистологически в биоптатах кожи больных был характерен неравномерный, выраженный акантоз, паракератоз, гиперкератоз. В верхней и средней трети дермы определялся диффузный полиморфпокл сточный инфильтрат с проникновением лимфоцитов в эпидермис. Иммунофенотип клеток инфильтрата был представлен: С045ЯСГ, СЭЗ\ С043+, СОЗО+ лимфоцитами с клональпой перестройкой ГСК. эпителиальный мембранный антиген был положительный (ЕМА)\

Некоторые иммунологические, биохимические показатели

Таблица 1.

Покязя-тсль Ед СИ Норма (контроль) (п= 18) ХД(и = 32) Т-клеточные В-клеточные

лнмфомы (и- 32) певело-лнмфомы (И = 31) лнмфомы (п=18) псевло- лимфомы (п=16)

Иммуно-рсгуляторный индекс (CD4/CD8) 2,4±0,25 1,94±0,18* 1,44±0,07*** 2,45±П,21 2,41 ±0,14 2,32±0,15

РБТЛ с ФГА (индекс стимуляции), % 27,43±1,3 14,1±0,47*** 5,70±0,41*** 8,3±0,49*** 12,52±0,87*** 9,53±0,71***

РТМЛ: ПТ,% 4,46±1,41 26,0±0,5*** 32,4±4,0*** 30,6±4,68*** 29,7±3,8*** 28,7±3,8***

РИГА, титр РТПГА, сту пени 2,16±0,78 Кожный антиген не обнаружен 5,2±0,8** |,95±0,9* 15,6±2,58*** 4,85±0,32*** 9,6±0,8*** 3,98±0,24** 10,5±1,13*** 2,89±0,58* 4,38±1,25** 1,9940,17*

N К-клетки, % цито токсического индекса (ЦП): 1:25 57,8±2,45 50_31±1,33* 37,53±1,37*** 36,69±2,19*» 34,62±2,55*** 36,71±2,24**

Иммуноглобулины. (ME) JgA IgG 110±5,55 160±11,2 150±5,88 120,44±2,19* 140,25±2,26* 159,84±3,74 192,54±8,85*** 164,43±3,08 196,21±4,43*** 219,75±5,68*** 200,06±11,95* 206,19±10,84** 166,22±2,85*** 140±6,63* 113,1715.77*** 246,27±15,90*** 210,64± 5,44*** 225,09± 6,70***

ЦИК, ус. ед. 10,63±0,65 14,13±0,68* 18,32±0,57*** 20,06±0,71*** 16,12±0,61*** 19,12± 0,54***

АЛТ, мккат/л 0,55±0,01 0,7±0,08* 0,35±0,03*** 0,71±0,05* 0,29±0,02*** П,42±0,07*

ACT, мккят/л 0,48±0,02 0,75±0,06*** 0,22±0,02*** 0,44±0,П4 0,2П±О.О2*** 0,37±0,03*

Ьилирубин общий, мкмоль/л 12,8±0,40 11,71±0,58 10,62±0,62* 10,81±0,62* 9,22±0,95** 15Л±0,53**

Пил Ирубин свободный, мкмоль/л 5,1±0,14 3,8±0,21** 4,19±0,22** 4,01±0,32* 4,81±П,34 4,01±0,20**

Липиды общие, г/л 5,5±0,50 6.9±0,29* 7,91±0,40** 5,52±0,39 8,21±0,59*** 6,31±0,42*

Холестерин обитй, г/л 4,9±0,51 5.8±0,16* 6,72±0,32** 5,90±0,30* 7,22±0,32*** 6,11±0,59***

Глюкоза, м мол ь/л 4,81±0,14 4,8±0,13 4,71±0,15 5,91±0,19* 4,81 ±0,21 5,51±0,19

Общий белок, (г/л) 7S,0±2,08 72,3±I,IS 52,42±2,23*** 78,50±3,15 60,90±2,31** 76,41 ±3,14

Альбумин, (г/л) 43,0±1,63 37,7±2,09** 34,52±1,33** 34,63±1,51** 32,91±1,19*** 36,82±1,73**

Мочевиня, ммоль/л 5,0±0,12 4,6±0,17 4,20±0,28* 4,82±0,41 3,81±0,29** 4,61±0,31

Креатинин, ммоль/л 96,5*1,13 90,1 ±3,82« 99,41±3,97* 95,43±5,19 112,75±3,25** 94,51±3.12

Период nn.iy viii-Miifiauini антипирина, (Т %) 11,2±0,15 13,02±0,89* 15,13±0,74** 14,14±1,11* 16,61±1,03** 13,4±1,13*

Клнренс (С|), мл/кг/мнн 35,34±1,03 33,38±2,39* 28,69±2,10** 31,82±3,12* 26,61±2,14** 33,82±3,13*

Объем распределения антипирина (AVD), мл/кг 570±12,59 581 ±21,52 570,82±11,48 620,3±12,91* 592,63±13,09 600±23,25*

Примечание: * - достоверность различий показателей с контролем при р<0.05; ** - р < 0,01; *** - р <0.001; - в остальных случаях р > 0.05.

При иммунологическом исследовании было выявлено снижение иммунорегуляторного индекса в 1,9 раза, индекса стимуляции в 5 раз, цитотоксичсского индекса в 1,5 раза, повышение индекса торможения миграции лейкоцитов в 7,3 раза, уровней сывороточных 1§Л и ^Сг в 1,7 и 1,3 раза соответственно, количества ЦИК в 1,7 раза. Уровень иротивотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контрольный в 7,2 раза, причем отмечен очень высокий уровень кожного антигена в крови. При биохимическом исследовании сыворотки крови у больных с ТКЛК выявлено снижение общего белка в 1,4 раза, уровня АЛТ в 1,6, АСТ в 2,2 раза, увеличение липидов и холестерина в среднем 1,4 раза, периода полуэлиминации аптипирииа в 1,3 раза по сравнению с контролем.

В-клеточпые лимфомы кожи (ВКЛК) наблюдали у 18 пациентов, средний возраст которых составил 50,5 года, средняя продолжительность заболевания - 2,6 года, мужчин было 11, женщин - 7. Распределение по роду занятий было следующим: сельхозрабочие-8, рабочие ХНК - 5, строители - 3, водители - 2.

Начало заболевания 13 пациентов связывали с перенесенной в тяжелой формой ОРВИ, 3-е с частыми обострениями заболеваний печени (2-е из них были носителями вируса гепатита В, 1 - гепатита В и С), 2-е - с хроническим тонзиллитом. При первом обращении к дерматологу клинически были установлены предварительные диагнозы: аллергический контактный дерматит у 6, фотодерматит у 5, острый дерматит у 4, хроническая экзема у 2-х, псориаз у 1-го пациента. Все 18 пациентов принимали лекарства по поводу указанных заболеваний и сопутствующей патологии внутренних органов в среднем в течение 7 лет, предшествующие гистологически диагностируемой ВКЛК. Общая продолжительность приема медикаментов с учетом доклинического и клинического течения заболевания составила 9,6 лет на момент проведения исследования. Клинически для больных ВКЛК был характерен мономорфный кожный патологический процесс, начинающийся с розовато-синюшных пятен или мелких фолликулярных папул, на фойе которых развивались опухолевые элементы, не сливающиеся между собой, плотно-эластической консистенции. Отмечалось нарушение общего состояния, увеличение периферических лимфоузлов, отсутствие зуда. У всех 18 больных в биоптатах кожи гистологически эпидермис был не изменен, под ним имелась различной ширины полоса коллагена, отделяющего его от клеток инфильтрата. Инфильтрат был диффузным, занимал всю толщу дермы. Иммунофенотип клеток инфильтрата был представлен: С045ЯА+, СБ20+, СБ79+ лимфоцитами с клональной перестройкой ТС'К. У больных ВКЛК в сыворотке кровн отмечались уменьшение индекса стимуляции в 2,4, цнтотоксического индекса в 1,7 раза; индекс торможения миграции лейкоцитов увеличивался в 7 раз. Уровень ^А увеличивался в 1,5 раза, и ^М уменьшались по сравнению с контролем в 1,3 и 1,1 раза соответственно. Количество ЦИК было увеличено в 1,5 раза, иммуно-регуляторный индекс значимо не менялся. Уровень противотканевых аутоантител к кожному антигену превышал контроль в 4,9

14

раза, уровень кожного антигена в крови был средним. Отмечалось снижение белка в 1,2 раза, активности ЛЛТ в 1,0 и ACT в среднем в 2 раза, увеличение общих липидов в 1,4 раза, холестерина в 2,9 раза и периода полувыведения антипирина в среднем в 1,5 раза в сравнении с контролем.

Средний возраст 32 больных хроническими дерматозами (ХД) составил 37,2 года, средняя продолжительность заболевания 4,82 года, мужчин было 20, женщин - 12, из них сельскохозяйственных рабочих -11, рабочих ХНК -10, строителей-6, водителеи-5. Кожно-патологический процесс у всех больных был распространенный и представленный первичными и вторичными элементами поражения, характерными для каждой нозологической группы. Иммунофенотип клеток инфильтрата: CD3+, CD4+, CD43+, без клопальной перестройки TCR. Клинико-гистологически были диагностированы аллергический контактный дерматит у 8, фотодерматит у 6, экзема у 5, контактная гиперчувствителыюсть у 4, парапсориаз у 4, псориаз у 3, нейродермит у 2 больных. При иммунологическом исследовании отмечалось снижение индекса стимуляции в 1,9 раза, цитотоксический индекс значимо не менялся, уровни IgA и IgG были повышены, в 1,2 раза, количество ЦИК увеличивалось в 1,3 раза, иммунпорегуляторный индекс был снижен в 1,3 раза. Уровень противоткаиевых аутоаптител к кожному антигену у больных ХД превышал контроль в 2,4 раза, уровень кожного антигена в крови был низкий. При проведении биохимических исследований отмечалось усиление активности АЛТ и ACT соответственно в 1,3 и 1,6 раза. Из 32 больных хроническими дермотозами у 8 пациентов в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит В, 5 пациентов являлись носителями вируса гепатита С, у 6 диагностирована дискинезия желчевыводящих путей, у 7 патология легких, у 4 заболевания ЛОР-оргапов, у 2 часто рецидивирующие ОРВИ, по поводу которых пациенты принимали различные лекарства в среднем в течение 4-х лет.

Отмечалось увеличение периода полувыведения антипирина в 1,2 раза, общих липидов в 1,25 раза, холестерина в 1,18 раза. Уровень общего белка у больных ХД значимо не менялся, отмечалось уменьшение количества альбумина в 1,14 раза.

Обобщая проведенные исследования, можно заключить, что ЛПЗК чаще болеют мужчины (67%), чем женщины (33%), общий средний возраст которых составил 46,37 года, общая средняя давность заболевания 4,58 года (табл.2). Показатель относительного риска (ПОР) развития ЛПЗК у мужчин в 2,03 раза больше, чем у женщин, у лиц в возрасте 51 года и старше он максимальный в данной градации (табл.3). Профессиональный состав пациентов выглядел так: сельхозрабочие - 37,11%, рабочие химических нефтеперерабатывающих комплексов - 28,87%, строители - 17,52%, водители - 7,22%, служащие - 9,28%. Каждый третий пациент отмечал постоянное пребывание (в течение рабочей смены) под воздействием химического, токсического или других факторов производства.

Таблица 2.

Сводные анамнестические данные больных лимфопролифератнвнымп

заболеваниями кожи.

Группы Т-клеточные В-клеточные Всего

ХД

Лнмфо- Псевдо- Лимфо- Псевдо- абс. %

Показатель мы лнмфомы мы лнмфомм число

ЛПЗК

Количество больных 32 32 31 18 16 97 100

Из них

Мужчин 20 24 21 11 9 65 67

Женщин 12 8 10 7 7 32 33

Средний возраст 37,2 49.8 50.7 50.5 34.5 46.37

Средняя давность 4.82 6,7 5 2.6 4.0 4,58

заболевания

Профессия:

Сельхозрабочие 11 10 13 8 5 36 37,11

Рабочие химической и

иефтеперерабаты ва кэ-

шей промышленности 10 10 10 5 3 28 28,87

Строители 6 8 5 3 1 17 17,52

Водители 5 4 1 2 . 7 7.22

Служащие - - 2 - 7 9 9,28

Сопутствующие

заболевания

ЖКТ, печени 19 8 25 3 7 43 44,33

Органов дыхания 7 5 2 - 6 13 13.4

Мочеполовых органов - 4 - - . 4 4,12

ЛОР-органов 4 3 4 2 3 12 12,37

Частые респираторные 2 12 - 13 . 25 25,73

вирусные инфекции

Средняя 4 го- 1 1,7 5 9.6 3 7,32 .

продолжительность да лет лет лет гола года

приёма лекарств

Показатель относительного риска развития ЛПЗК в данных социально-профессиональных группах составил 5,14, при длительном постоянном контакте с производственными вредностями он увеличивался еще на 4,23. Прогноз развития заболевания ухудшался при сочетанном действии ряда факторов, например у рабочих ХНК прогностический коэффициент (ПК) развития ЛПЗК - 3,63, при непостредствснном контакте с нефтепродуктами ПК - 3,61, при работе вне помещений, гиперинсоляции ПК - 5,8, в сумме составлял 13,09. Наличие очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции на коже отмечали 19,68% больных ЛПЗК. Сопутствующие заболевания ЖКТ, печени имели 44,33% пациентов, органов дыхания - 13,4%, ЛОР-органов - 12,37%, мочеполовых органов - 4,12%, частые рецидивирующие ОРВИ - 25,78%. Средняя продолжительность приёма лекарственных средств по поводу наличия сопутствующей патологии внутренних органов и заболевания кожи в общей группе больных ЛПЗК составила 7,32 года. У больных ЛПЗК было выявлено нарушение

Таблица 3.

Интегрированная оценка экзогенных, эндогенных п медицинских факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи

Факторы 1 рллания факторов * х £ |§35 4,= 4 ч = ^ = - = 5Iх 2 ёП г Пока1атель относитесь ного онска (ПОР) = =— г. - -- Шг с * 4 £ щ I я

1. Пол Мужчины 67,0 1.68 3,41

Женщин ы 33,0 0,83 1,68 - 2,51

2. Возраст, лет 18-30 6,3 0,16 0,8

31-40 12,0 0,3 1,51

41-50 21.1 0,53 5,03 2,67 0.5

51-60 31,7 0,79 3,97

61 и старше 28,9 0,72 3.62

3. Соцнально-профессиона- льпые Группы Сельхозрабочне 37,11 0,93 4,78

Рабочие ХНК 28,87 0,70 3,61

Строители 17,52 0,44 2,26

Водители 7,22 0,18 0,93 2,25

Служащие 9,28 0.23 1,18

4. Факторы, спосоГ ствуннние развитию заболевания:

а) Экзогенные нронзводст-вениого характера Гнперннсоляния 54,63 1,37 4.23 5.Х 5,21

Неблагоприятные условия труда 37,11 0,93 3,93

Контакт с нефтепродуктами 34.3 0,86 3,61

Контакт со стройматериалами 17,52 0,44 1,86

б) Экзогенные медицинские Нерациональное применение лекарств 74,09 1,86 7,87

Частое травмирование кожи 8,54 0,24 3,35

в)-Эндогенные: - наличие очагов - наличие сопутствующих хронических заболеваний барьерных лимфоэпнтелн-альнмх органов - нарушение Лроннческон бактериальной и/иди грибковой инфекний 19,68 0,49 5,57 2,73 6,73

Часто реш другие вир лнвируюшие ОРГШ, усные ннфекнин 25,78 0,65 3.60

в со 1 ч Органов пищеварения (ЖКТ), в том числе печени 44.3.3 1,11 6,55

Органов дыхания 13,4 0,34 1.89

ЛОР-органов 12,37 0,31 1,74

Мочеполовых органов 4.12 0,1 0,55

фуикинн печена Летоьхнкашгошшй 73.95 1,86 10.36

Метаболической 74,6 1,87 10,43

5. Иммунные нарушения: - сенсибилизация Значимые изменения уровня циркулирующих иммунных комплексов 83,1 2,08 6,76 14,52

Иммуноглобулинов 82,1 2,06 6,69

Индекса стимуляции 100,0 2,51 8,16

Пммунорегуляторного индекса 30,73 0,77 .3,25 2,5

1 (нтотоксического индекса 70,0 1,76 5,72

процессы >ровень протнвотканевых аутоантител 68,65 1,72 5,59

Кожным антиген 44.3 1,11 3,6

Индекс торможения миграции денконнтов 100.0 2,51 8,16

детоксикационной (73,95%) и метаболической (74,6%) функций печени, проявляющаяся снижением активности монооксигеназной системы печени, уровня амииатраисфираз, общих белков и альбумина, гиперлипидемией и гиперхолсстеринемией, дисиммуноглобулинимией. Суммарный

прогностический коэффициент развития ЛПЗК при сочетапном нарушении детоксикационной (ПК-10,36) и метаболической (ПК-10,43) функции печени самый высокий - 20,79. Показатель относительного риска развития ЛПЗК у лиц, имеющих сопутствующие хронические заболевания барьерных лимфоэпителиальных органов и перенесших вирусные, бактериальные и/или грибковые инфекции, достигал 5,57, ПК в сумме составлял 33,67. Значимые изменения в крови уровня ЦИК (превышение контрольных величин в 1,5-2 раза) были обнаружены у 83,1% больных ЛПЗК, иммуноглобулинов у 82,1%, иммунорегуляторного индекса у 30,73%, цитотоксического индекса у 70%, индекса стимуляции и индекса торможения у всех 100% обследованных. Индекс торможения миграции лейкоцитов у больных лимфомами кожи был в 7,0 раз выше, чем в контроле, и 1,2 раза выше, чем у больных хроническими дерматозами. Индекс стимуляции у больных ТКЛК был ниже контроля в 3,7 раза, и ниже, чем при хронических дерматозах в 2,5 раза. У здоровых людей кожный антиген в наших исследованиях не был обнаружен, у больных с лимфопролиферативными заболеваниями он выявлен у 44,3% обследованных. Уровень нротивотканевых аутоантител был обнаружен у 68,65% обследованных. У больных ТКЛК уровень аутоантител был выше не только контрольных величин, но и в 3 раза превышал таковой у больных хроническими дерматозами, при этом было выявлено резкое повышение сенсибилизации лимфоцитов к антигенам кожи. Показатель относительного риска развития ЛПЗК у сенсибилизированных и аутоиммунизированных лиц был равен 3,25, суммарный прогностический коэффициент развития ЛПЗК у сенсибилизированных, аутоиммунизированных лиц очень высокий - 47,18. С учетом возможности участия вышеописанных различных механизмов в патогенезе ЛПЗК была проведена интегрированная оценка полученных результатов, вычислена минимальная величина риска развития ЛПЗК - 10,64 и максимальная - 57,13, определена величина частот диапазонов риска: низкого (10,64-20,21), с благоприятным прогнозом; среднего (20,22-38,67), с относительно благоприятным прогнозом; высокого (38,68-57,13) с неблагоприятным прогнозом (табл. 4).

Интегрированный показатель риска (ИПР) развития ЛПЗК отличался от показателя относительного риска и являлся самым высоким (ИПР-14,52) при развитии повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов (ИПР-6,73), длительной интоксикации производственными вредными факторами (ИПР-5,21). Прогноз клинического течения заболевания ухудшался при сочетапном действии на организм экзо- и эндофакторов, нарушении метаболической (ПК-10,43), детоксикационной (ПК-10,36) функций печени, нерациональном

Таблица 4.

Индивидуальное прогнозирование клинического течения лимфопролиферятивиых заболевании кожи с определением группы • : • | риска, тактики наблюдения и ведения пацнептов

Дпапя чо1 риски Нс.шчнпа частот диапазона Группа риска Прогнем Тактика наблюдения и ведения паппентов

Низкий 10.64 -20,21 1 группа -хронические длительно текущие дерматозы Благоприятны! Рекомендуется ежегодный осмотр дерматолога, терапевта с обязательным лечением соматической патологии, устранением иебллюприятных производственных и медицинских факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания. Соблюдение мер первичной профилактики заболевания, заключающейся в соблюдении техники безопасности на производстве с неблагоприятными условиями труда, проведение систематических профосмотров.

Средний 20,22 -38,67 2 г руппа -пссвдолнчфомы кожи О гноентелыю благоприятный Рекомендуется обязательный ежеквартальный осмотр и противорсцидивное лечение у дерматолога и терапевта по поводу соматической патологии. Лаборатории инструментальное обследование, с соблюдение мер вторичной профилактики. Устранение выявленных экзогенных, эндогенных, медицинских факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, адекватное трудоустройство.

Высоким 38,68- 57,13 3 группа -лимфомы кожи Неблагоприятный, вероятность заболевания очень высокая Безотлагательное стационарное обследование с применением лнбораторно-инструментальных методов, консультацией смежных специалистов, стационарное курсовое лечение. Активное диспансерное наблюдение по месту- жительства. Третичная профилактика, заключающаяся в увеличении продолжительности клинической ремиссии заболевания, сокращении числа рецидивов, уменьшении осложнений, сохранении трудоспособности больных.

применении лекарств (ПК-7,87), гиперипсолящш (ПК-5,8), часто рецидивирующих ОРВИ (ПК - 3,6), наличии очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции (ПК - 2,73), наличие сенсибилизации аутоиммунизании организма (ПК - 47,18) и в сумме составлял 87,97. Этот ПК превышал максимальную величину (57,13) высокого диапазона риска- в 1,5 раза с неблагоприятным прогнозом, вероятность развития заболевания при котором очень высокая.

Обследованные пациенты состояли на активном диспансерном наблюдении, регулярно получали противорсцидивное лечение основного кожного процесса и сопутствующих заболеваний. Клиническая ремиссия (37,2%) и значительное улучшение состояние (30,9%) достигнуты у 68,1% больных ЛПЗК, бывших на активном диспансерном наблюдении (АДН), тогда как у нссостоявших па АДН положительный эффект был в два раза меньше, отмечен всего лишь у 33,3% пациентов. В результате проводимых

19

лечебно-профилактических мероприятий выявляемость болезней кожи при первичной обращаемости и профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда улучшилась на 35%, охват диспансеризацией осматриваемого населения увеличился на 17%, дерматологическая заболеваемость снизилась на 11%, частота рецидивов у лиц групп риска была снижена на 46,8%.

Обсуждение полученных результатов. Кожа, подвергаясь антигенным воздействиям, обладая столь обширной поверхностью, выполняет и генерирует иммунологические функции, такие в частности, как распознавание антигенного материала и элиминация его, внетимусная дифференцировка незрелых клеток в Т-лимфониты, иммунологический надзор за опухолевыми клетками (Кадакидзе З.Г. и др., 2009; Ярилин A.A., 2009). Морфологическими проявлениями иммунной реакции организма на изменения антигенных свойств как самого эпидермиса, так и экзо- и эндотоксинов, попадающих в кожу, является пролиферация эпидермиса и клеточная инфильтрация дермы, обуславливающие морфогенез ЛПЗК (Ламоткин И.А., 2006). Непосредственные длительные контакты различных факторов с кожей вызывают местную иммунологическую реакцию в виде контактной гиперчувствитсльпости, аллергического контактного дерматита, фотодерматита, общую иммунологическую реакцию в виде аллергизапии, сенсибилизации, фотосенсибилизации организма (Потекаев H.H. и др., 2008; Снарская Е.С., 2009). В наших исследованиях это подтверждалось более высоким уровнем кожного антигена, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, индекса торможения миграции лейкоцитов, уменьшением цитотоксического индекса, индекса стимуляции у больных ЛПЗК по сравнению с контролем и больными хроническими дерматозами, причем более выраженные изменения были отмечены у больных Т-клеточными лимфомами кожи. Наличие патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, бактериальные, грибковые инфекции, вирусоносительство приводили к дополнительной сенсибилизации и аутоиммунизации, доказанной в наших исследованиях резким повышением индекса торможения миграции лейкоцитов к антигенам кожи, что согласовалось с данными литературы (Котрехова Л.П., Пиотровская И.В., 2011; Карпов В.В. и др., 2010). Обнаруженное нами значительное снижение индекса стимуляции во всех исследуемых группах свидетельствовало о повышенной способности лимфоцитов к спонтанной пролиферации, более выраженной при Т-клеточных лимфомах кожи. К аллергенам и экзоаптигенам также относят длительное использование медикаментов, способных вызвать лекарственный гепатит (Маянская С.Д., 2007). Средняя продолжительность контакта наблюдаемых памп больных ЛПЗК с лекарственными препаратами составила 7,32 года, с потенциальными химическими канцерогенами 10 лет. Хроническая интоксикация вредными профессиональными факторами химической, нефтеперерабатывающей промышленности, сельского хозяйства вызывала реактивный токсический гепатит у 44,33% обследованных. При развитии реактивных токсического и

20

лекарственного, вирусного гематита, метаболических нарушений происходило исчерпание депо аптиоксидантов в печени, ипгибировапие детоксикационной функции, осуществляемой ферментами микросомалы.ой

окислительной системы печени у 73,95% обследова........ что

согласовываюсь с данными литературы (Апроснна 3 I и др 2004-Кривошеев Б.П., Кришеев A.B., 2008). Транспорт повышенного количества холестерина через мембрану печеночных клеток возможно усиливал процессы псрскисного окисления линидов, ускоряя аггонтоз клеток печени (Джеймс Д., Хелен X., Фаджардо Ф„ 2004; Казанцева H.A., 2008). Развивался порочный круг: функция печени нарушалась в результате ею же индуцированных метаболических нарушений. Связь эпдо- и экзотоксинов с гранулоцптами становилась необратимой, передача токсина на клетки печени не происходила (Крыжаповскпй Г.П., 2008). При этом печет, также пе выполняла барьерную функцию и но отношению к циркулирующим иммунным комплексам, активированные ими лимфоциты, миновавшие печень, явились причиной воспалительного повреждения в коже и слизистых (Аврунип A.C.. Иоффе И.Д., 2004). Учитывая, что нммупокомпетепгпые клетки кожи ооразуют своеобразную обменно-трофичеекую систему ооъединяющую эпидермис, дерму, клетки инфильтрата с кровеносными сосудами, лимфоидпымн и паренхиматозными органами (Леенмаи Е Е и др 2010: I ухвату длина З.Г. „ др.. 2007) и доказанную выделительную функцию кожи но отношению к иммуноглобулинам и циркулирующим иммунным комплексам (Махпева Н.В., Келецкая Л.В., 2002-2010), имеющаяся сенсиоилизация на различные виды аллергенов и аптигепов усугублялась по каскадному механизму. Па „а1„ пзгляд, сформированная в коже клеточная реакция гиперчувствителыюсти замедленного типа (контактная гиперчуветвителыюсть, аллергический контактный дерматит, фотодерматит) является компепсаторно-приспособительпой - стартовой (рис 1 ) При продолжающемся по времени и интенсивности суммарного 'действия различных факторов на кожу и другие лимфоэпителиальные органы наличия соматических, метаболических, внрусассоциированных изменений в организме, дополнительной сенсибилизации эндотоксинами и аутоантитела

ми, происходит срыв адаптацио.....,,х механизмов с лавинообразным

развертыванием стартовых реакций (Аврупин A.C., Иоффе ИД 2004 Крыжановский ГЛ., 2008). Клинических, примером может служить переход акрофониалыюй формы актинического ретикулоида в распространенную кожные проявления лекарственной лимфоплазии кожи (синдрома истиной неевлемшмфомы). Многозвенность патоморфоло! ической цепи, возможность прерывания процесса на различных его этапах, определяют полиморфизм и многообразие клинико-морфологических форм ЛПЗК. Паше исследование подтверждается данными литературы, где доказано, что в доклинических стадиях канцерогенеза в работу изначально включаются механизмы противовоспалительного характера, н лишь позднее в доступной для клинической оценки фазе прогрессии, лимфоциты и другие и м му и око м 11 с ie i п 11 i,i с клетки кожи выбирают для себя оптимальный путь

развития либо подавляют большинство ировоспалительных медиаторов, вызывая состояние опухолевой толерантности (лимфомы кожи), либо усиливают воспалительный процесс, способствуя формированию сенсибилизации и аутоиммунных нарушений (псевдолимфомы) (Дорофеев А.Е„ Снарская Е.С., Молочков В.А., 2005; Дубенский В.В. и др., 2004; Франк Г.А., 2005; Курдина М.И. и др., 2009; Казанцева И.А., 2011). Несомненно, принимая во внимание возможность участия различных механизмов и ряда других факторов в патогенезе ЛПЗК, эта проблема нуждается в дальнейшем изучении па молекулярио-биологическом уровне.

Рис.1. Результат воздействия экзо- и энлофакторов на организм человека

Выводы:

1. При профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда выявляется 82,6)2% впервые регистрируемых случаев заболеваний барьерных лимфоэпителиальпых органов, среди которых хронические дерматозы составляют 27,03%, болезни органов пищеварения 25,76%, болезни органов дыхания 15,36%, болезни ЛОР-органов 14,47%. Лимфопролиферативные заболевания кожи составляют 22,07% в обшей группе хронических дерматозов.

2. Выявлены патогенетически значимые нарушения детоксикационмой и метаболической функции печени у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи в большей степени, чем у больных хроническими

22

дерматозами, проявляющиеся уменьшением активности монооксигепазпой системы печени, уровней амипотрансфераз. общего белка, альбумина, гиперлипидемией, гиперхолестеринемисй, дисиммупоглобулпиемией.

3. Изменения иммунорегуляторного, нитотоксического индекса, индекса стимуляции и индекса торможения миграции лейкоцитов, уровней аутоантител, кожного антигена, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов у больных лимфопролиферативнымн заболеваниями кожи были значительно выраженными по сравнению со здоровыми лицами и больными хроническими дерматозами, что свидетельствовало о развитии повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов, с последующим развитием аутоиммунных процессов.

4. Интегрированная оценка полученных результатов показала, что основными факторами риска развития лимфопролиферативпых заболеваний кожи являются повышенная сенсибилизация на различные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэпителиальпых органов, вирусоносительсгва, длительной интоксикации производственными вредными факторами п продуктами метаболизма лекарств, нарушения функции печени, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции.

5. Патогенез лимфопролиферативпых заболевании кожи состоит из сложных звеньев, сочетая в себе кожные и внекожпые механизмы. Первоначально, вследствие длительного антигенного раздражения кожи, морфологически формируется клеточная реакция гнперчувствигсльности замедленного типа. Па фоне суммарного действия иодиороговых уровней жзо и эидофакторов на кожу и другие лимфозпителиальпые органы, нарушения метаболических и регуляторпо-трофических процессов, снижения иммунного надзора в коже последовательно появляются активированные, сенсибилизированные, «генотрапмировапные» лимфоцит),I с последующей полпклоналыюй или мопоклональной пролиферацией в зоне наибольшего постоянного действия антигена.

6. Предложенная интегрированная оценка факторов риска развития лимфопролиферативпых заболеваний кожи позволяет индивидуально прогнозировать клиническое течение заболевания, позволяет определить дальнейшую тактику наблюдения и ведения пациентов, позволяет научно обосновывать принципы профилактики лимфопролиферативпых заболеваний кожи.

Практические рекомендации:

1. Для активной диагностики лимфопролиферативпых заболеваний кожи нами предложен алгоритм проведения ежегодной диспансеризации лиц, работающих на производствах с неблагоприятными условиями груда. Необходимо расширить диапазон информированности врачей и пациентов о лимфопролиферативпых заболеваниях кожи, активизировать онкологическую настороженность врачей терапевтов, врачей общей практики и врачей других специальностей, позволяющую своевременно выявлять и направлять пациентов к дермакшогу или онкологу.

2 .Я

2. Клинический полиморфизм лимфопролиферативиых заболеваний кожи создаст определенные трудности в диагностике этих нозологии, в связи с чем рекомендуем в каждом конкретном случае решать вопрос коллегиально, при необходимости направлять пациентов на биопсию и гистологические, иммунофенотипические исследования, с целыо установления окончательного диагноза.

3. Определение группы риска, тактики наблюдения и ведения вновь выявленных заболеваний кожи рекомендуем проводить согласно предложенной интегрированной оценки факторов риска развития лимфопролиферативиых заболеваний кожи по таблице индивидуального прогнозирования клинического течения заболевания.

4. При диспансеризации больных, длительно страдающих хроническими дерматозами, особое место следует отвести первичным профилактическим мероприятиям, с использованием всех возможных методов защиты от воздействия неблагоприятных профессиональных факторов, начиная с перевода па другую работу и правильного проведения досуга, до ношения защитной одежды и наружного применения защитных средств, с соблюдением техники безопасности на производствах с неблагоприятными условиями труда (схема 2).

Схема 2.

Профилактика лнмфонролнфератнвных заболеваний кожи

Начало заболевания Клиническим диагноз

Первичная

- Обучение здоровому образу жизни здоровых

- Физкультура и ее воспитание

- Режим труда к отдыха

- Санитарное просвещение и пропаганда знании о лимфопролггфератнвных заболеваниях кожи

- Соблюдение техники безопасности на производстве с опасными для здоровья условиями труда

- Систематические профилактические осмотры на вредных производствах.

- Выявлеппе и устранение неблагоприятных пропзводстеппых и медниипских факторов риска, способствующих развитию

лимфопролнферативных заболеваниях кожи.

- Ежегодная диспансеризация населения, имеющего сочетание экзо- и ждогеппых факторов риска возникновения заболевания

- Усиление онкологической настороженности врачей всех специальностей

Вторнчная

Ранняя диагностикан адекватное лечение больных группы риска

- Устранение и/или уменьшение действия факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, адекватное трудоустройство

- Сохранение трудоспособности п качества жизни дерматологических больных

- Ограничительный режим лучевой терапии, физиотерапевтических процедур в летнее время года

- Выявление и обязательное лечение соматической патологии

- Рациональное назначение схем лечения выявленных заболе ва ш I и ш гутрс н н нх органов, коллегиально согласованных дерматологом со смежными специалистами

Третичная

- Психологическая адаптация к болезни

- Активное диспансерное наблюдение

- Замедление темпов опухолевой прогрессии

- Увеличение продолжительности ремиссий

- Сокращение числа рецидивов

- Уменьшение осложнении

- Стремление достичь, как минимум, 5-летней выживаемости с клинически установленным диагнозом

- Защита прав больного при выявлении малпг-низаннп, своевременное направление в опко-учреждеппе

Список опубликованных работ в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ

1. Гарифудлина, Э.Ф. Заболеваемость лимфомами кожи / З.Г. Тухватуллина, C.B. Рахимов, Э.Ф. Гарифуллина // Медицинский вестник Башкортостана. - г.Уфа.- 2007. - № 2. - С. 8-18.

2. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: клннико-лабораторный скрининг, морфогенез, дифференциальная диагностика / З.Г. Тухватуллина, C.B. Рахимов, Э.Ф. Гарифуллина // Монография. - г.Ташкеит.- 2007. - 275с.

3. Гарифуллина, Э.Ф. Некоторые иммунологические показатели сыворотки крови у больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Практическая медицина. Раздел: дерматология и косметология. - г.Казань.- 2011. - № 2. - с. 46-50.

4. Гарифуллина, Э.Ф. Анамнестичсские данные и биохимические показатели сыворотки крови больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи / Э.Ф. Гарифуллина, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина И Медицинский вестник Башкортостана. - г.Уфа.- 2011. - № 6. -с. 74-78.

5. Гарифуллина, Э.Ф. Интегрированная оценка факторов риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи / Э.Ф. Гарифуллина Э.Ф., З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - г. Москва.- 2011. - № 5(18). - с. 30-39.

6. Гарифуллина, Э.Ф. Нарушение дифференцировки эпидермальных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях кожи / Э.Ф. Гарифуллина Э.Ф., З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Практическая медицииа.-г.Казань.- 2012. - №6. - с. 106-109.

7. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфомы кожи: патогенетическая значимость некоторых иммунологических и биохимических показателей / Э.Ф. Гарифуллина // Бюллетень сибирской медицины. - г.Томск.- 2012. - № 4. - с. 121-129.

Список опубликованных работ в других научных изданиях

1. Гарифуллина, Э.Ф. Кожа-орган иммуногенеза/ C.B. Рахимов C.B., З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Инфекция, иммунитет и фармакология. - г.Ташкент.- 2006. - № 4. - с. 122-124.

2. Гарифуллина, Э.Ф. Совершенствование организации специализированной медицинской помощи дерматологическим больным / C.B. Рахимов, З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Медицинский журнал Узбекистана. - г.Ташкеит.- 2011. - № 4. - с. 11-14.

3. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: морфология иммунокомпетентных структур / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Медицинский журнал Узбекистана. - г.Ташкент.- 2011. - № 4. - с. 64-68.

4. Гарифуллина, Э.Ф. Лимфопролиферативные заболевания кожи: у л 1.тр астру кту р 11 а я характеристика основных иммуиокомиетентных структур кожи / З.Г. Тухватуллина Э.Ф. Гарифуллина // Сборник научных трудов 11аучно-исследовател!.ского института дерматологии и венерологии Минздрава Республики Узбекистан. - г.Ташкент.- 2006. - с. 78-85.

5. Гарифуллина. Э.Ф. Синдром псевдолимфомы / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Сборник научных трудов Научно-исследовательского института дерматологии и венерологии Минздрава Республики Узбекистан -г.Ташкент.- 2006. - с. 131-133.

6. Гарифуллина, Э.Ф. Взаимосвязь активности мопооксигспазной системы печени и иммунологических нарушений у больных лимфомами кожи / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы биохимии и эндокринологии». - г.Ташкент. - 2006. - с. 122-123.

7. I арифуллшт, Э.Ф. Значение эндогенной интоксикации при лпмфопролиферапшных заболеваниях кожи / С.В. Рахимов, З.Г Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы биохимии и эндокринологии» -г.Ташкент.- 2006. - е. 124-125.

8. Гарифуллина, Э.Ф. Антипириновый тест как маркер для оценки нарушения антитоксической функции печени у больных лимфопролпферативпыми заболеваниями кожи / С.В. Рахимов 3 Г Тухватуллина. Э.Ф. Гарифуллина // Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы биохимии и эндокринологии» - г Ташкент,- 2006. - с. 125-126.

9. Гарифуллина, Э.Ф. Иммуноморфологичеекие исследования свободных клеток кожи соединительной ткани при первичных лимфома.х кожи, леченных проепидином / З.Г. Тухватуллина, Э.Ф. Гарифуллина // Материалы съезда дерматовенерологов Узбекистана. - г.Ташкент - 2006 - с 128-132.

10. Garifullina, E.F. Morfomertic characteristics of immunocompetent cells in patient with lymphomas of skin and their accompanying feet mycosis / Z G Tuhvatullina, S.V. Rakhimov, N.V. Sirotina, Garifullina E.F. // Problems in medical mycology. - S.Petirburg. - 2007. - Vol.9 № 2. - c. 99.

11. Garifullina, E.F. Morphogenesis of mycotic damages in immunodepressants use / Z.G Tuhvatullina, S.V. Rakhimov, N.V. Sirotina, E.F Garifullina // Problems in medical mycology. -S.Petirburg. -2007. -Vol.9 № 2. - c.

12. Garifullina, E.F. Lymphoma skin with bulloisis infestigeshion / ZG Tuhvatullina, E.F. Garifullina // 12th EADV Congress. -Barcelona Spain - 2008 -S245.-p. 117. '

13. Гарифуллина, Э.Ф. Морфометрия иммупокомпетептных клеток у больных лимфопролифератипными заболеваниями кожи / З.Г. Тухватуллина Э.Ф. Гарифуллина // Материалы V съезда онкологов и радиологов стран' СНГ. - г.Ташкеит,- 2008. - е. 86.

14. Гарифуллипа, Э.Ф. Характеристика пациентов с доброкачественной лимфоплазией кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // IV Международная Пироговская Конференция Студентов и молодых ученых. - Москва,- 2011. - с. 78.

15. Гарифуллипа, Э.Ф. Прогнозирование клинического течения лимфопролмферативных заболеваний кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // IV Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция молодых ученых,- г.Казань.- 2011,- с. 128.

16. Гарифуллипа, Э.Ф. Медико-социальные факторы риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // IV Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция молодых ученых. -г.Казань.- 2011.-е. 135.

17. Гарифуллипа, Э.Ф. Псевдолимфомы кожи - реактивные дерматозы / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Материалы конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии». - Москва,- 2011. -с. 186.

18. Гарифуллипа, Э.Ф. Роль сенсибилизации, аутоиммунизации и метаболических нарушений в патогенезе лимфом кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // Сборник научных трудов Башкирского медицинского университета. - г.Уфа.- 2011. - с. 78-79.

19. Гарифуллипа, Э.Ф. Аспекты патогенеза лимфом кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Г. Тухватуллина // Тезисы съезда патологоанатомов Узбекистана. - г.Ташкент. - 2012,- с. 32-33.

20. Гарифуллипа, Э.Ф. Патогенез пссвдолимфом кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Г. Тухватуллина // Тезисы съезда патологоанатомов Узбекистана. - Ташкент. - 2012,- с. 12-13.

Научпо-методи ческие труды:

1. Гарифуллипа, Э.Ф., Диспансерное наблюдение за больными лимфопролиферативными заболеваниями кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // - Уфа.- 2012. - 52с.

2. Гарифуллипа, Э.Ф. Лечение больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи / Э.Ф. Гарифуллипа, З.Р. Хисматуллина, З.Г. Тухватуллина // - Уфа,- 2012. - 38с.

Подписано в немать 16.102012 г. Бумага офсет,,пя. Формат 60x84 1/Г6. Гарнитура «Times New Roman». Печать офсетная. Усл. меч. л. 1.75. Тираж 70 ж. Заказ № 790

Тип. ИГ! Шмаков. г.Уфа .ул. Цюрупы. 149. тел'факс (347) 251-63-03 Свидетельств о регистрации № 304027809600041 от 05.04.2004г.. выл. ИФ11С по Советскому району г. Уфы

Актуальность темы. Значительная распространенность хронических дерматозов, в том числе лимфопролиферативных заболеваний кожи среди населения, хроническое и нередко тяжелое течение, приводящее к инвалидности, нерешенность вопросов этиологии и патогенеза относят данные заболевания к наиболее важным медицинским и экономическим проблемам современного здравоохранения [51,92]. Заболевания кожи за последние 10-15 лет не имеют тенденции к снижению, несмотря на использование новых методов лечения [53]. Эту тенденцию связывают с мультифакториальной природой их возникновения [2,91]. По данным экспертов ВОЗ более 50% заболеваний кожи связано с канцерогенными факторами внешней среды: метеорологическими, физическими, химическими и биологическими, повышающими частоту генных мутаций [107], предрасполагая к развитию онкопатологии, особенно у пожилых, что связано с геронтологическими проблемами [8,74]. Смертность от злокачественных новообразований растет со среднегодовым темпом 2,5 -2,8% [20]. Новообразования кожи занимают одно из ведущих мест в структуре онкологических заболеваний со среднегодовым приростом на 23% [80,168]. Несмотря на большие достижения здравоохранения в области профилактики заболеваний, охват диспансеризацией населения, в том числе больных, не полный [55]. Например, в Российской Федерации ежегодно регистрируется около 20 млн. больных с кожными заболеваниями, а охвачено диспансеризацией менее 10% зарегистрированных больных [29,52]. Отсутствие диспансеризации или недостаточная диспансерная работа способствуют тяжелому, продолжительному течению заболевания, с частыми рецидивами, зачастую приводящие к инвалидности и другим, негативным медико-социальным последствиям [56,123]. В последние годы значительно возросло внимание врачей общей практики, дерматологов, онкологов, патологоанатомов к лимфопролиферативным заболеваниям кожи [4,17,59,60,65,78]. В связи с возрастанием антигенной нагрузки на организм в целом и на кожу, как барьерный орган в особенности, увеличивается количество больных лимфопролиферативными заболеваниями, которые рассматривают как гетерогенную группу дерматозов, обусловленную возможностью развития в коже разнообразных доброкачественных лимфоидных гиперплазий (псевдолимфом), симулирующих злокачественные неопластические процессы (лимфомы) [72]. При лимфомах кожи (ЛК) происходит пролиферация лимфоидных клеток на стадиях дифференцировки различных клонов Т-лимфоцитов (первично или преимущественно в коже) и В-лимфоцитов. На основании этого выделяют Т- и В-клеточные ЛК (ТКЛК и ВКЛК), отличающиеся клинико-морфологическими особенностями, различным прогнозом заболевания [11,35]. Теория возникновения ЛК - мультифакториальная, включающая вирусный, химический, радиационный канцерогенез [70]. Псевдолимфомы - реактивные дерматозы, возникающие в ответ на экзогенные и эндогенные факторы, действующие на организм. К экзогенным факторам относят различные химические вещества, пластмассовые изделия, геномодифицированные пищевые продукты и добавки, биосубстраты, растения, пестициды, удобрения, металлы, гиперинсоляцию, травмы, татуировки, укусы насекомых, вакцинации [72,81]. Эндогенными факторами являются бактериальные и грибковые токсины, кишечные эндотоксины, продукты метаболизма лекарств в организме, длительное комбинированное вирусоносительство [93,94,95]. Морфологически псевдолимфомы характеризуются доброкачественной пролиферацией лимфоцитов в лимфоидных фолликулах кожи и реакцией клеточных компонентов дермы. Единой классификации псевдолимфом кожи (ПЛК) нет, по аналогии с лимфомами их делят на Т- и В-клеточные [72]. Т-клеточные ПЛК (ТКПЛК) представляют обширную и разнородную группу заболеваний, в которую входят лимфоцитарная инфильтрация Йеснера-Канофа, актинический ретикулоид, синдром псевдолимфомы б лекарственные лимфоплазии), лимоматоидный контактный дерматит. Группа В-клеточных ПЛК (ВКПЛК) более однородна, представлена лимфоцитомой (доброкачественной лимфоплазией кожи) и лимфоцитарными реакциями на укусы насекомых [72]. Диагностика этих нозологии является одной из самых сложных проблем в дерматологии [64]. Реактивные гиперпластические изменения кожи в повседневной практике встречаются значительно чаще, чем опухоли лимфоидной и сосудистой ткани [89,90,224]. Ошибки дифференциальной диагностики опухолей и реактивных изменений лимфоидной ткани влекут за собой тяжелые последствия для больного [43,88]. Основными направлениями в системе противоопухолевых мероприятий являются оценка факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи, совершенствование организации активного выявления больных, ранняя диагностика, адекватное лечение, целенаправленная диспансеризация. От раннего и правильного диагноза зависит эффективность лечения, прогноз, сроки достижения и продолжительность клинической ремиссии, выживаемость и трудоспособность больных [65]. Несмотря на многочисленные исследования, многие аспекты патогенеза лимфопролиферативных заболеваний кожи с позиции доказательной медицины остаются недостаточно выясненными, факторы риска развития не выявленными, прогнозирование клинического течения заболевания не проведено.

Цель исследования: выявление факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи, проведение интегрированной оценки патогенетической значимости полученных результатов, прогнозирование клинического течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру общей дерматологической заболеваемости, путем проведения массового скрининга при профилактических осмотрах на производствах с неблагоприятными условиями труда, выявить больных и факторы риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи.

2. Определить патогенетическую значимость некоторых биохимических, иммунологических показателей у больных лимфопролиферативными заболеваниями с учетом анамнестических данных, наличия или отсутствия воздействия на организм пациента экзогенных и эндогенных факторов, детоксикационной и метаболической функции печени, патологии внутренних органов.

3. Провести интегрированную оценку факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи.

4. Разработать прогностическую таблицу для формирования групп риска с определением дальнейшей тактики наблюдения и ведения пациентов, прогнозирования клинического течения заболевания.

5. Выяснить возможность участия различных механизмов в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний кожи.

Научная новизна. Изучена дерматологическая заболеваемость и структура лимфопролиферативных заболеваний кожи на производствах с неблагоприятными условиями труда. Разработаны алгоритмы скрининга и активной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи, определены градации факторов риска и группы риска, предложена «прогностическая таблица» для индивидуального прогнозирования клинического течения заболевания. Выявлены патогенетически значимые изменения иммунологических и биохимических показателей сыворотки крови, наличие сенсибилизации к различным видам аллергенов и антигенов, наличие аутоиммунных процессов в организме больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи.

Практическая значимость. Материалы исследования дали возможность получить комплексную медико-социальную характеристику состояния здоровья пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи; выявить взаимосвязь уровней заболеваемости с профессией, полом, возрастом, социальным статусом и причинными факторами. Для практического здравоохранения предложены методические рекомендации.

Разработан и предложен для врачей общей практики и дерматологов алгоритм обследования пациентов и выявления среди них больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи (ЛПЗК), а также меры первичной, вторичной, третичной профилактики этих заболеваний.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проведение массового скрининга при профилактических осмотрах на производствах с неблагопритными факторами, позволяет выявлять заболевания на ранних стадиях развития и проводить первичные профилактические мероприятия. Клинико-лабораторный мониторинг, осуществляемый при диспансеризации больных, обеспечивает динамический контроль состояния здоровья, эффективности и адекватности назначаемой терапии.

2. В структуре общей дерматологической заболеваемости ведущее место занимают длительно текущие хронические дерматозы, при длительном воздействии факторов риска, иммуноморфологические проявления которых, обуславливают морфогенез лимфопролиферативных заболеваний кожи.

3. Патогенетически значимыми факторами риска ухудшения клинического течения лимфопролиферативных заболеваний кожи являются: наличие сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, изменение функции печени, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции, наличие длительной интоксикации производственными неблагоприятными факторами, гиперинсоляции.

4. Интегрированная оценка факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи дает возможность формирования групп риска, ранней диагностики и индивидуального прогнозирования с определением дальнейшей тактики наблюдения и ведения пациентов.

5. Научно-обоснованные принципы профилактики позволяют снизить дерматологическую заболеваемость, уменьшить частоту рецидивов, предотвратить трансформацию хронических длительно текущих дерматозов в лимфопролиферативные заболевания кожи.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность Республиканских кожно-венерологических диспансеров г. Уфы, в работу специализированных учреждений Татарстана, Казахстана, Узбекистана, г. Санкт-Петербурга, г. Днепропетровска, г. Минска.

Апробация работы: Результаты диссертационного исследования доложены на: 1-ом и У-м конгрессе онкологов и радиологов стран СНГ 6 мая 2005г. и 14 мая 2008г, Ташкент; на научно-практической конференции "Актуальные проблемы дерматологии и венерологии", Ташкент, 12 мая 2006г.; научно-практической конференции с международным участием "Современные проблемы биохимии и эндокринологии" 9 ноября 2006г.; научно-практической конференции "V школа: успехи фундаментальной и клинической иммунологии" 1 1 ноября 2006г.; на Международном конгрессе микологов г.Санкт Петербург, 2007г.; 12 конгрессе Европейской академии дерматовенерологов в г. Барселона, Испания, 2008г.; заседании кафедры дерматологии и венерологии Башкирского медицинского университета 10 мая 2010г.; Ученом Совете Башкирского медицинского университета 25 октября 2010г.; конференции дерматовенерологов в г. Москве 2011г.; конференции молодых ученых Башкирского медицинского университета, г. Уфа. 2010, 2011, 2012гг.; IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции молодых ученых, г. Казань, 2011г.; У1-УП Международной Пироговской конференции студентов и молодых ученых, г. Москва, 201 1-2012гг.; Евроазиатском конгрессе дерматовенерологов, г. Москва, март 2012г.; конференции молодых ученых Сибири, г. Томск 2012г.; Апробационном Совете Башкирского государственного медицинского университета 6 октября 2012г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, из них 6 журнальных статей, в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ; 6 статей в других журналах и сборниках научных трудов; 14 тезисов; 2 методические рекомендации; монография; получены 3 приоритетные справки на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа написана на русском языке, изложена на 178 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 41 фотографиями больных и микрофотографиями гистологических препаратов, 20 таблицами, 11 графиками и 3 схемами. Список литературы включает 275 источников отечественных (123) и зарубежных авторов (151).

ГЛАВА ]. ЛИТЕРАТУРНЫЕ АСПЕКТЫ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ, ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА, КЛАССИФИКАЦИИ, КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ДИАГНОСТИКИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ.

Возрастание антигенной нагрузки на организм в целом, и на кожу, как барьерный орган в особенности, иммунодефицитные состояния, вызванные неблагоприятными экологическими условиями жизни, химическими канцерогенами, иммунодепрессивной активностью ряда онкогенных вирусов, ВИЧ-инфекцией и другими факторами, приводят к увеличению числа больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи (ЛПЗК) [4,92]. В настоящее время эту патологию рассматривают как гетерогенную группу заболеваний, обусловленную доброкачественной или злокачественной пролиферацией афинных к коже клеток лимфоидного ряда [72,200]. Соответственно в коже различают доброкачественные лимфопролиферативные процессы (псевдолимфомы) и злокачественные Ти В- клеточные лимфомы кожи, с рассмотрения распространенности, этиопатогенеза, классификации которых мы и начнем литературный обзор.

Выводы:

1. При профилактических осмотрах на производствах с вредными условиями труда выявляется 82,62% впервые регистрируемых случаев заболеваний барьерных лимфоэпителиальных органов, среди которых хронические дерматозы составляют 27,03%, болезни органов пищеварения 25,76%, болезни органов дыхания - 15,36%, болезни ЛОР-органов 14,47%. Лимфопролиферативные заболевания кожи составляют 22,07% в общей группе хронических дерматозов.

2. Выявлены патогенетически значимые нарушения детоксикационной и метаболической функции печени у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи в большей степени, чем у больных хроническими дерматозами, проявляющиеся уменьшением активности монооксигеназной системы печени, уровней аминотрансфераз, общего белка, альбумина, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, дисиммуноглобулинемией.

3. Изменения иммунорегуляторного, цитотоксического индекса, индекса стимуляции и индекса торможения миграции лейкоцитов, уровней аутоантител, кожного антигена, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов у больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи были значительно выраженными по сравнению со здоровыми лицами и больными хроническими дерматозами, что свидетельствовало о развитии повышенной сенсибилизации на различные виды аллергенов и антигенов, с последующим развитием аутоиммунных процессов.

4. Интегрированная оценка полученных результатов показала, что основными факторами риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи являются повышенная сенсибилизация на различные виды аллергенов и антигенов в результате непосредственного контакта с ними, патологии барьерных лимфоэпителиальных органов, вирусоносительства, длительной интоксикации производственными неблагоприятными факторами и продуктами метаболизма лекарств, нарушения функции печени, наличия очагов хронической бактериальной и/или грибковой инфекции.

5. Патогенез лимфопролиферативных заболеваниий кожи состоит из сложных звеньев, сочетая в себе кожные и внекожные механизмы. Первоначально, вследствие длительного антигенного раздражения кожи, морфологически формируется клеточная реакция гиперчувствительности замедленного типа. На фоне суммарного действия подпороговых уровней экзо- и эндофакторов на кожу и другие лимфоэпителиальные органы, нарушения метаболических и регуляторно-трофических процессов, снижения иммунного надзора в коже, последовательно появляются активированные, сенсибилизированные, «генотравмированные» лимфоциты с последующей поли- или моноклональной пролиферацией в зоне наибольшего постоянного действия антигена.

6. Предложенная интегрированная оценка факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи позволяет индивидуально прогнозировать клиническое течение заболевания, позволяет определить дальнейшую тактику наблюдения и ведения пациентов, позволяет научно обосновывать принципы профилактики лимфопролиферативных заболеваний кожи.

Практические рекомендации:

1. Для активной диагностики лимфопролиферативных заболеваний кожи нами предложен алгоритм проведения ежегодной диспансиризации лиц работающих на производстве с неблагоприятными условиями труда. Необходимо расширить диапозон информированности врачей и пациентов о лимфопролиферативных заболеваниях кожи, активизировать онкологическую настороженность врачей терапевтов, врачей общей практики и врачей других специальностей, позволяющую своевременно выявлять и направлять пациентов к дерматологу или онкологу.

2. Клинический полиморфизм лимфопролиферативных заболеваний кожи создает определенные трудности в диагностике этих нозологий, в связи с чем рекомендуем в каждом конкретном случае решать вопрос коллегиально, при необходимости направлять пациентов на биопсию и гистологические, иммунофенотипические исследования, с целью установления окончательного диагноза.

3. Определение группы риска, тактики наблюдения и ведения вновь выявленных заболеваний кожи рекомендуем проводить согласно предложенной интегрированной оценки факторов риска развития лимфопролиферативных заболеваний кожи, по таблице индивидуального прогнозирования клинического течения заболевания.

4. При диспансеризации больных длительно страдающих хроническими дерматозами, особое место следует отвести первичным профилактическим мероприятиям, с использованием всех возможных методов защиты от воздействия неблагоприятных профессиональных факторов, начиная с перевода на другую работу и правильного проведения досуга, до ношения защитной одежды и наружного применения защитных средств, с соблюденим техники безопасности на производствах с неблагоприятными условиями труда (схема 3).

Схема 3.

Профилактика лимфопролиферативиых заболеваний кожи

Начало заболевания

Клинический диагноз

1

Отсутствие Бессимптомное Клиническое заболевания течение течение

Первичная

Обучение здоровому образу жизни здоровых Физкультура и ее воспитание

Режим труда и отдыха Санитарное просвещение и пропаганда знаний о лимфопролиферативиых заболеваниях кожи Соблюдение техники безопасности на производстве с опасными для здоровья условиями труда Систематические профилактические осмотры на вредных производствах. Выявление и устранение неблагоприятных производстенных и медицинских факторов риска. способствующих развитию лимфопролиферативиых заболеваниях кожи. Ежегодная диспансеризация населения, имеющего сочетание экзо- и эндогенных факторов риска возникновения заболевания Усиление онкологической настороженности врачей всех специальностей

Вторичная

Ранняя диагностика и адекватное лечение больных группы риска

Устранение и/или уменьшение действия факторов риска, способствующих ухудшению клинического течения заболевания, адекватное трудоустройство Сохранение трудоспособности и качества жизни дерматологических больных

Ограничительный режим лучевой терапии физиотерапевтических процедур в летнее время года

Выявление и обязательное лечение соматической патологии Рациональное назначение схем лечения выявленных заболеваний внутренних органов. коллегиально согласованных дерматологом со смежными специалистами

Третичная

Психологическая адаптация к болезни Активное диспансерное наблюдение

Замедление темпов опухолевой прогрессии Увеличение продолжительности ремиссий Сокращение числа рецидивов

Уменьшение осложнений Стремление достичь, как минимум. 5-летней выживаемости с клинически установленным диагнозом

Защита прав больного при выявлении малигнизации. своевременное направление в онко-учреждение