Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-иммунологическая и прогностическая характеристика коморбидных состояний, обусловленных оппортунистической инфекцией у больных лимфопролиферативными заболеваниями

На правах рукописи

Булиева Наталья Борисовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОМОРБИДИЫХ СОСТОЯНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ОППОРТУНИСТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.04 - внутренние болезни

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 ФЕВ 2015

Ульяновск- 2015

005558994

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Пащенко Иван Григорьевич

Официальные оппоненты:

Лисуков Игорь Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, Центр онкогематологии и трансплантологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, директор центра;

Продеус Андрей Петрович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, кафедра факультетской педиатрии, заведующий кафедрой;

Моисеев Сергей Иванович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России, отдел радиационной медицины, гематологии и токсикологии, заведующий отделом

Ведущая организация:

ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова», г. Санкт-Петербург

Защита состоится « 17 » апреля 2015г. в « 11.00 » часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 703.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», с авторефератом на сайте вуза: http://www.ulsu.ru и на сайте ВАК: http://vak.ed.gov.ru.

Отзывы на автореферат можно присылать по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, Управление научных исследований.

Автореферат разослан «_»_ 2015 года

Учёный секретарь диссертационного совета,

к.м.н., доцент М.А. Визе-Хрипунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Известно, что у гематологических больных имеются факторы риска для развития инфекционных осложнений, которые у них развиваются значительно чаще, чем у пациентов, не страдающих опухолевыми заболеваниями (Петрова H.A., Клясова Г.А., 2005; Wennekas L., Ottevander P.B. et al., 2011). Возбудителями оппортунистических инфекций (ОИ) выступает широкий спектр бактерий, вирусов, грибов и простейших, способных проявлять свои патогенные свойства на фоне нарушений механизмов иммунореактивности (Гармаева Т.Ц., Куликов С.М., и др., 2006). Они не имеют строго выраженного органного тропизма, поэтому один и тот же вид возбудителя может вызвать различные нозологические формы (бронхит, менингит, пиелонефрит и др.). В свою очередь, одна и та же нозологическая форма заболевания (пневмония, остеомиелит, сепсис и др.) может быть вызвана любым вирулентным или условно-патогенным микроорганизмом (Долгих Т.И., Далматов В.В. и др., 2008). Оппортунистические инфекции являются также клинически неблагоприятным фактором, плохо поддаются антибактериальной терапии и имеют тенденцию к рецидивам из-за отсутствия у организма специфического иммунного ответа к данным инфекциям (Долгих Т.И., 2008).

Неразрывность функционирования иммунной системы и процессов кроветворения определяет наличие взаимосвязей патологических процессов в этих системах (Muller М.С., Saglio G., etal., 2007; Бабичева Л.Г., Поддубная И.В., 2006). Иммунопатологические процессы при онкологических заболеваниях интенсивно изучаются в настоящее время как отечественными, так и зарубежными исследователями. Спектр возможных направлений исследований в данной области достаточно

широк (Гранов A.M., Молчанов O.E., 2008; Smedby К.Е., Hjalgrim Н., et al., 2006; Shapiro M., Wasik М.А., et al., 2007). Тем не менее, имеющиеся в литературе сообщения по данной тематике не касаются специфики отдельных заболеваний и лишь ограниченно характеризуют отдельные иммунологические параметры (Bacigalupo А., 2005; Bell J.M., 2009; Chen М., 2008; Ocheni S., Kroeger N., 2008).

Следовательно, у онкологических больных имеются необходимые условия для развития ОИ: дефицит иммунореактивности и воздействие иммуноделрессивных методов лечения (Захарова А.И., 2007). Иммунодиагностика у онкологических больных особенно важна (Долгих Т.И., 2008). Во-первых, во многих случаях она позволяет уточнить диагноз, поскольку отличное от нормального количества или соотношения тех или иных иммунокомпетентных клеток может косвенно выступать диагностическим признаком (Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А. и др., 2009). Во-вторых, динамика показателей иммунной системы, таких как количество иммунокомпетентных клеток и их функциональная активность, являются прогностическим фактором (Камнев М.С., 2008; Балашов Д.Н., Шелихова Л.Н., 2010).

Учитывая то, что развитие инфекционных осложнений при лимфопролиферативных заболеваниях наиболее часто обусловлено иммунной дисфункцией, оценка состояния иммунитета позволяет разрабатывать прогностические критерии у больных с данной патологией. Прогнозирование риска общей смертности и вероятности неблагоприятных клинических исходов у больных ЛПЗ, исходя из оценки выраженности иммунодефицита (ИД), остается открытым вопросом. Кроме того, таксонометрическая характеристика ОИ у больных ЛПЗ имеет региональные особенности. Несмотря на сравнительно большое число исследований одним из приоритетных направлений в онкогематологии является изучение клинического течения и исхода основного заболевания в

условиях коморбидности с болезнями, вызванными оппортунистическими инфекциями.

Цель исследования — изучить значимость коморбидной патологии, обусловленной оппортунистической инфекцией и ведущих механизмов влияния на клиническое течение и прогноз больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Задачи:

1. Провести анализ показателей распространенности, заболеваемости и смертности от лимфопролиферативных заболеваний среди населения, проживающего на территории Ханты-Мансийского автономного округа - Югра (ХМАО-Югра).

2. Определить структуру нозологических форм лимфопролиферативных заболеваний среди больных гемобластозами, внесенных в единый раковый регистр ХМАО-Югры.

3. Изучить нозологическую структуру заболеваний внутренних органов с учетом возбудителей оппортунистической инфекцией у больных с различными формами лимфопролиферативных заболеваний.

4. Изучить в сравнительном аспекте изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с изолированным течением ЛПЗ и в условиях коморбидности с заболеваниями внутренних органов, вызванных оппортунистическими инфекциями.

5. Установить диагностическую ценность, «чувствительность» и «специфичность» показателей клеточного и гуморального иммунитета при локальных и генерализованных формах оппортунистической инфекции у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

6. Изучить значимость влияния заболеваний внутренних органов, проявляющихся оппортунистической инфекцией, на показатели общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости больных с различными формами лимфопролиферативных заболеваний при изолированном и

коморбидном течении и выявить при этом наличие корреляций с нарушениями иммунного статуса.

7. Проанализировать 5-летнюю выживаемость больных с коморбидным течением лимфопролиферативных заболеваний.

Научная новизна

Впервые было установлено, что показатель распространенности лимфопролиферативными заболеваниями среди населения Ханты-Мансийского автономного округа - Югра составляет 54,6 на 100000 населения, что на 8,3 случая превышает общероссийский показатель.

Впервые дана комплексная характеристика заболеваний внутренних органов, проявляющихся оппортунистической инфекцией у больных лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ). Изучен состав оппортунистической микрофлоры, выделены локальные и генерализованные формы ее проявлений, показано отягощающее влияние на течение основного заболевания и его прогноз.

Установлено, что главным фактором, негативно влияющим на клиническое течение ЛПЗ, является нарушение иммунного статуса. Получены новые сведения о состоянии клеточного звена иммунитета, макрофагальной и цитокиновой систем. Установлено, что у больных с микст-патологией развивается глубокий дисбаланс в иммунной системе с признаками комбинированного иммунодефицита.

Показано, что у больных ЛПЗ в условиях коморбидности с заболеваниями, вызванными оппортунистическими инфекциями, особенно при генерализованных формах, такие показатели иммунитета, как ФНО-а, уровень ЦИК, содержание ИЛ-4, иммунорегуляторный индекс С04+/С08+-лимфоцитов, количество нейтрофилов, а также фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов обладают высокой диагностической ценностью, «чувствительностью» и «специфичностью». Тем самым, доказана возможность прогнозирования течения ЛПЗ на основе

исследования иммунного статуса пациентов.

В условиях коморбидной патологии оппортунистическая инфекция, преимущественно дыхательных путей, способствует снижению общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости и является фактором высокого риска повышения общей смертности больных с лимфонролиферативными заболеваниями. Практическая значимость

Результаты анализа статистической документации здравоохранения ХМАО-Югры свидетельствуют о том, что в этом северном регионе страны лимфопролиферативные заболевания являются распространенной онкогематологической патологией среди населения.

На достаточно большом научном материале было показано, что у этой категории больных наблюдаются признаки вторичного иммунодефицита, являющегося условием для присоединения вторичной инфекции.

Наиболее часто инфекционные осложнения у больных различными формами ЛПЗ диагностируются со стороны органов дыхания, мочеполовой системы, а также желудочно-кишечного тракта. В подавляющем большинстве случаев при комплексном обследовании больных выявляются локальные формы оппортунистической инфекции, в то время как генерализованные (сепсис) встречаются сравнительно реже.

Проведенная комплексная характеристика заболеваний, проявляющихся оппортунистической инфекцией, у больных ЛПЗ позволяет отметить их клиническую атипичность и склонность к рецидивированию.

Результатами проведенного микробиологического анализа было показано, что из крови, мокроты, бронхиального аспирата, мочи, кала высевалась разнообразная микрофлора, которая не имела строго нозологического тропизма.

Серологическими исследованиями удалось установить высокую вирусемию Эпштейн-Барра в основном у больных неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом.

Маркеры НВУ выделены из крови суммарно менее чем в 10% случаев, особенно у больных неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом, при этом следует отметить, что манифестных клинических форм НВУ отмечать не приходилось. У наблюдаемых больных маркеры НСУ из крови не были выделены ни в одном случае.

У больных с изолированным течением ЛПЗ и, особенно в условиях коморбидности, наблюдается глубокий дисбаланс в иммунной системе. Было установлено, что отдельные показатели иммунного статуса обладают высокой «чувствительностью» и «специфичностью» и поэтому могут быть использованы в клинической практике для оценки прогнозирования общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости больных лимфопролиферативными заболеваниями. Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии медицинского института Балтийского федерального университета им. И. Канта, в практическую деятельность врачей отделения химиотерапии областной больницы г. Калининград, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии медицинского факультета Института Медицины, Экологии и Физической культуры УлГУ, научно-исследовательскую деятельность иммунологической лаборатории и клеточных технологий Балтийского Федерального Университета им. И. Канта. Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность лимфопролиферативных заболеваний среди населения ХМАО-Югры составляет 54,6 на 100 ООО населения, что превышает средний общероссийский показатель, что связано с климато-

географическими условиями жизни людей в этом регионе.

2. Возбудителями оппортунистической инфекции при коморбидном течении лимфопролиферативных заболеваний являются бактериальная (грам+ , грамм-), вирусная и грибковая микрофлора, которая прявляется как в локальных, так и в генерализованных формах. Течение лимфопролиферативных заболеваний в условиях коморбидности проявляется эффектом взаимного отягощения, выражающегося прогрессированием течения, как основного заболевания, так и сопутствующей патологии. В большинстве случаев отсутствует строгая зависимость состава микрофлоры от нозологической формы ЛПЗ.

3. Ведущим патогенетическим механизмом, обуславливающим тяжесть течения основного заболевания и развития сопутствующей патологии, является дисбаланс в иммунной системе, проявляющийся угнетением хелперно-индукторного, макрофагально-моноцитарного звеньев иммунитета, выраженной активацией провоспалительных цитокинов на фоне снижения продукции противовоспалительного интерлейкина -4.

4. У пациентов с коморбидным течением лиифопролиферативных заболеваний с септическими осложнениями наибольшей «специфичностью» и «чувствительностью» обладают: ФНО-а (99,2%), ЦИК (98,8%), снижение ИЛ-4 (93,9%), соотношения С04+/С08+-лимфоцитов (97,6%), ФА нейтрофилов и моноцитов (91,3%) и снижение количества нейтрофилов крови (92,3%).

5. Коморбидное течение лимфопролиферативных заболеваний снижает общую, бессобытийную и безрецидивную выживаемость и повышает риск общей смертности больных неходжкинскими лимфомами, лимфомой Ходжкина и множественной миеломой.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на совместных конференциях сотрудников кафедр госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, инфекционных болезней медицинского факультета ИМЭиФК УлГУ, врачей областной больницы г. Калининград, на Российской конференции гематологов в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 2010), на XIII и XIV итоговых конференциях студенческого научного общества и молодых ученых и специалистов Ханты-Мансийской государственной медицинской академии (Ханты-Мансийск, 2011; 2012), на конгрессе гематологов (Москва, 2012), на XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013г.), на совместных конференциях кафедры терапии, фундаментальных дисциплин лечебного факультета медицинского института Балтийского федерального университета имени И.Канта г. Калининград.

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 21 научная работа, из них 13 в журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ для опубликования результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук и 3 в зарубежных изданиях.

Структура н объем работы

Диссертация изложена на 266 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 разделов (глав) собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель насчитывает 302 работы, из которых 130 отечественных и 172 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 44 рисунками и 58 таблицами.

Содержание работы.

Материал и методы

Дизайн исследования

Дизайн исследования предусматривал наличие нескольких этапов в изучении влияния оппортунистической инфекции на клиническое течение и исход лимфопролиферативных заболеваний.

На первом этапе необходимо было провести анализ показателей заболеваемости и смертности населения Ханты-Мансийского автономного округа - Югра от лимфопролиферативных заболеваний за период 2006 -2010 гг.

Критерии включения в исследование были все больные и умершие от неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, хронического лимфолейкоза и множественной миеломы с морфологически подтвержденным диагнозом в возрасте от 20 до 65 лет.

Критерии исключения - все больные и умершие от этих нозологических форм ЛПЗ с морфологически не подтвержденными диагнозами.

Второй этап проведения исследования предусматривал определение частоты встречаемости заболеваний внутренних органов, проявляющихся оппортунистической инфекцией у больных ЛПЗ.

Методом целенаправленного отбора обследовано 260 больных, которые были разделены на две группы. Первая группа (основная) 215 больных с диагнозом ЛПЗ, осложненного заболеваниями, вызванными оппортунистической инфекцией. Вторая группа (сравнения) 45 больных с изолированным течением ЛПЗ без инфекционных осложнений.

В состав основной группы вошло 215 больных ЛПЗ, из которых с НХЛ было 95 (44,1 %) человек, с ЛХ - 24 (11,2%), с ХЛЛ - 57(26,5%) и ММ- 39(18,2%). Группу сравнения составили 14 (31,1%) больных с НХЛ, 6( 13,3%) с ЛХ , 13 ( 29%) с ХЛЛ и 12( 26,6%) с ММ.

Контрольную группу составили 36 практически здоровых людей, проживающих на территории Ханты-Мансийского автономного округа — Югра. Результаты исследований в группах больных с ЛПЗ сопоставлялись с таковыми в группе контроля.

Критериями включения в проспективное исследование было информированное согласие пациентов, возраст до 65 лет, установленный диагноз для НХЛ в соответствии с клинической классификацией Ann Arbor (1971), для ЛХ — по одноименной клинической классификации, а также гистологической классификации R. Lukes, для ММ - верификация по Международной Системе Стадирования, для ХЛЛ — стадирование, рекомендованное Международной рабочей группой по ХЛЛ, наличие сопутствующих инфекционных осложнений.

Критериями исключения были: несогласие пациентов, возраст старше 65 лет, наличие других заболевания системы крови. Исходя из того, что изначально период проспективного наблюдения планировался на 5 лет, не включались также больные с хронической сердечной недостаточностью II-III стадии (по классификации Стражеско-Василенко), нарушениями ритма и проводимости, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированным сахарным диабетом, циррозом печени в стадии декомпенсации, тяжелыми психическими нарушениями, кахексией, активным туберкулезом легких, ВИЧ-инфекцией.

На третьем этапе проводилось комплексное динамическое обследование обеих групп больных по общепринятым стандартам в клинике внутренних болезней и онкогематологии.

Кроме того, всем больным проводился ряд дополнительных исследований, уточняющих диагноз, стадию основного заболевания и характер инфекционных осложнений: стернальная пункция; эксцизионная биопсия лимфатических узлов с последующим цитологическим и гистологическим исследованием; бактериологическое, вирусологическое,

микологическое исследование с использованием иммунологического метода и полимеразной цепной реакции; иммунофенотипирование; ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов. По показаниям выполнялись: эзофагогастородуоденоскопия, фиброколоноскопия, фиброларингоскопия, бронхоскопия, компьютерная томография (МСКТ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости, грудной клетки, малого таза и головного мозга.

Для подтверждения диагноза НХЛ (109 чел.) и JIX (30 чел.) был проведен комплекс обязательных исследований, уточняющих степень распространения заболевания, в соответствии с классификацией Ann Arbor (1971г., с дополнениями в Costwald - 1989г.).

У больных ММ (51 чел.) проводились исследования: рентгенография костей скелета (череп, кости таза, ребра, лопатки, все отделы позвоночника, проксимальные отделы плечевых и бедренных костей); общий белок сыворотки крови; определение концентрационной способности почек по методу Зимницкого; исследование уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови; определение количества и типа парапротеина (М-компонент) в сыворотке крови и суточной моче .

В качестве биологических материалов для выявления оппортунистических инфекции исследовались: периферическая кровь, костный мозг, плазма и сыворотка крови, смывы из рото- и носоглотки, посевы из катетеров, биологические выделения.

У всех наблюдаемых больных обеих групп (260 чел., 100%) проводились исследования маркеров вирусных гепатитов (ВГ). В качестве скрининг-диагностики проводилось исследование на наличие суммарных антител к вирусу гепатита С (анти-НВС) и поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) с помощью ИФА. При их выявлении больным помимо серологического исследования проводилось исследование сыворотки крови с помощью ПЦР-диагностики: качественное и количественное

определение ДНК НВУ и РНК НСУ.

Из 260 пациентов, включенных в проспективное исследование у 215 (82,7%) установлены инфекционные осложнения различной этиологии и локализации, и/или положительные результаты ИФА на наличие суммарных антител к ВПГ, ЦМВ, НВУ. У остальных 45 человек из группы сравнения результаты бактериологического, микологического, вирусологического исследований, а также серологические маркеры инфекции были отрицательными.

Исследование иммунного статуса и цитокинов проводилось у всех 260 пациентов, включенных в проспективное наблюдение. Из показателей цитокинового статуса исследовались: уровень ФНО-а, ИФ-у, ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов, определялось количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), ^А, ^М, С-

реактивного протеина (СРП), СЗ-С4 системы комплемента.

Общеклиническое, специальное и иммунологическое исследования проводились при каждом визите больного к гематологу, в среднем каждые 12±2,3 месяцев.

Результаты исследования и их обсуждение

Для анализа показателей заболеваемости и смертности среди населения от ЛПЗ, характера и этиологии инфекционных осложнений был использован региональный раковый регистр Ханты-Мансийского автономного округа- Югра.

Для расчета распространенности и заболеваемости ЛПЗ необходимы были демографические данные по данному региону. В связи с этим была установлена численность населения за указанный период.

Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

Численность населения Ханты-Мансийского автономного округа -Югра в 2006-2010 гг.

2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г.

взрослое население (тыс. чел.) 1478,2 1488,3 1505,2 1520,0 1538,6

мужчины (тыс. чел.) 729,2 732,4 739,0 744,7 753,8

женщины (тыс. чел.) 749,0 755,9 766,2 775,2 784,8

По данным регионального ракового регистра количество больных лимфопролиферативными заболеваниями, состоявшими на диспансерном учете в ХМАО-Югра за период 2006-2010 г.г., имеет тенденцию к росту, о чём свидетельствует таблица 2.

Таблица 2

Число больных лимфопролиферативными заболеваниями за период

2006-2010гг. в Ханты-Мансийском автономном округе - Югра

2006 2007 2008 2009 2010

Ханты-Мансийский автономный округ- Югра 833 877 890 914 950

Изучение ракового регистра позволило установить и ежегодный прирост числа впервые зарегистрированных случаев ЛПЗ со 146 случаев в 2006г. до 163 случаев впервые зарегистрированных больных ЛПЗ в 2010г.

Одним из важнейших эпидемиологических характеристик является показатель распространенности. Этот показатель в Ханты-Мансийском автономном округе - Югра составил 54,6 на 100 000 населения, тогда как

15

общероссийский -46,3 на то же количество населения (Аксель Е.М., 2009; Бондаренко И.А., 2010; Бакиров Б.А., 2011).

При исследовании динамики распространенности ЛПЗ за период с 2006 по 2010 год выявился прирост показателя - с 48,3 до 54,6 случаев в год на 100 тыс. населения.

Нозологическая структура ЛПЗ представлена на рис. 1

Рис. 1. Нозологическая структура лимфопролиферативных заболеваний в Ханты-Мансийском автономном округе - Югра. (%)

Динамика распространенности ЛПЗ в Ханты-Мансийском автономном округе - Югра, в зависимости от нозологических форм, представлена в таблице 3.

Таблица 3

Динамика распространенности ЛПЗ в Ханты-Мансийском автономном округе - Югра в зависимости от нозологических форм

(на 100 тыс. населения)

2006 2007 2008 2009 2010

Неходжкинские лимфомы 17,7 21,5 21,1 19,7 20,9

Хронический лимфолейкоз 16,5 14,2 13,7 16,8 16,7

Множественная миелома 11,5 13,6 13,8 12,5 13,6

Лимфома Ходжкина 10,6 9,5 9,8 11,0 10,5

При анализе заболеваемости ЛПЗ по возрастным группам было установлено, что наиболее часто заболевания встречались у больных в возрасте 60 лет и старше (18,97 случаев на 100 тыс. населения соответствующего возраста), наименьшая — в возрасте до 40 лет (8,65 на 100 тыс. населения).

Первичная заболеваемость ЛПЗ (по данным 2010 года) среди мужчин в изучаемом регионе составила 12,5 на 100 тыс., среди женщин — 8,9 на 100 тыс. (р<0,05).

При изучении показателей смертности от различных форм ЛПЗ в Ханты-Мансийском автономном округе - Югра было установлено, что за период 2006 - 2010 гг. умерло 291 человек (38,8%), из них мужчин — 156 (53,8%), женщин - 135 (46,2%). Результаты исследований представлены в таб. 4.

Таблица 4

Частота встречаемости коморбидных состояний, обусловленных оппортунистической инфекцией у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Диагнозы заболеваний Нозологические формы ЛПЗ

НХЛ ЛХ ХЛЛ ММ

1 2 3 4 5

Инфекции дыхательной системы

Бронхит/трахеит п=153 51 (7,2%) 24 (3,4%) 60 (8,5%) 18(2,5%)

Пневмония п=87 36(5,1%) 18(2,5%) 20 (2,8%) 13 (1,8%)

Синусит п=41 11 (1.5%) 9(1,2%) 14 (2,0%) 7(1,0%)

Всего инфекций дыхательной системы 98 (13,9%) 51 (7,3%) 94 (13,4%) 38 (5,4%)

п=281 (40,0%)

Инфекции мочеполовой системы

Пиелонефрит 8 (1,1%) 13 (1,8%) 7(1.0%) 21 (2,3%)

п=49

Цистит/уретрит 26 (3,4%) 12 (1,7%) 18(2,6%) 28 (4,0%)

п=84

Всего инфекций мочеполовой системы 32 (4,5%) 25 (3,6%) 25 (3,6%) 49 (6,9%)

п=133 (18,9%)

1 2 'У ■Э 4 5

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Стоматит 68 (9,7%) 32 (4,6%) 30 (4,3%) 18 (2,6%)

п=148

Энтерит 17(2,4%) 13 (1,8%) 12 (1,7%) 5 (0,7%)

п=47

Всего инфекций желудочно-кишечного тракта 92 (13,0%) 51 (7,2%) 46 (6,5%) 25 (3,5%)

п=195(27,7%)

Вирусный гепатит В 21 (3,0%) 15 (2,1%) 23 (3,3%) 6 (0,9%)

и=65(9,3%)

Генерализованные формы

Сепсис (согласно критериям ACCP/SCCM, 1992 г.) 11=29(4,1%) 14(1,9%) 6 (0,9%) 7(1,0%) 2 (0,3%)

% - процент генерализованных и локальных инфекционных осложнений у

больных гемобластозами от общего числа инфекций.

Как видно из представленной выше таблицы в структуре инфекционных осложнений лимфопролиферативных заболеваний ведущее место занимает инфекция дыхательной системы - 40,0%, реже лимфопролиферативные заболевания осложняются инфекцией желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы — 27,7% и 18,9% соответственно. В структуре ЛПЗ HBV составляет 9,3%.

Частота выявления и микробиологическая характеристика оппортунистической микрофлоры.

Одной из приоритетных задач исследования была оценка частоты выявления ОИ у больных ЛПЗ. В эпидемиологии данный показатель представляется как инцидентность (incidence), т.е. результат измерения частоты возникновения случаев заболевания в популяции риска, а именно среди тех лиц, у которых существует вероятность возникновения данного заболевания. Нами рассчитывалась только кумулятивная инцидентность -отношение количества случаев заболевания за определенный период времени к численности популяции риска.

Результаты представлены на рис. 2 и 3.

40.00% ff . нхл

35.00%

30.00% -К

L

25.00%

20.00% Y

15.00% f 10.00% ty 5.00% f 0,00%

H. influenzae Mycoplasma Streptococcus Staphylococcus

Рис.2. Частота выделения грамположительной бактериальной микрофлоры.

Частота выделения грамотрицательной микрофлоры была несколько меньше, чем грамположительной. Тем не менее, выявлена тенденция к преобладанию представителей штаммов Escherichia Coli (НХЛ - 10,1%, ЛХ - 6,7%, ХЛЛ - 11,6%, ММ - 7,8%), Acinetobacter (НХЛ - 10,1%, ЛХ -6,7%, ХЛЛ - 10,1%, ММ - 5,9%), Enterococcus (НХЛ - 8,3%, ЛХ - 3,3%, ХЛЛ - 14,5%, ММ - 7,8%), Klebsiella Рп (НХЛ - 4,6%, ЛХ - 3,3%, ХЛЛ -11,6%, ММ - 5,9%), pn. Pseudomonas (НХЛ - 5,5%, ЛХ- 3,3%, ХЛЛ -11,6%, ММ-7,8%).

При анализе частоты высеваемости грибковых инфекций у больных ЛПЗ наблюдалась тенденция к более частой выявляемое™ Candida albicans у пациентов с НХЛ. Об этом также свидетельствует рис.3.

12,00% 10,00% 8,00% 6,00% 4,00% 2,00% 0,00%

■ч

ч h-

■ A. fumigatus "A. flavus

■ С. albicans С. tropicalis

нхл

лх

хлл

мм

Рис. 3. Частота выделения грибковой инфекции. Данный рисунок дает наглядное представление о том, что у больных НХЛ и ХЛЛ наиболее часто высевались: Hemophilis inf и Mycoplasma рп и реже другие штаммы микрофлоры.

Представители вида Aspergillus были выделены у 5,5% среди пациентов с НХЛ, 7,2% - у ХЛЛ, 3,9% - у ММ. Соотношение А. fumigatus против А. flavus в изучаемых группах можно представить так: НХЛ — 3,7%, ХЛЛ - 5,8%, ММ - 2,0% по сравнению с 1,8% (НХЛ), 1,4% (ХЛЛ), 2,0% (ММ) - А. flavus. Распространенность представителей вида Candida была достоверно выше у больных НХЛ (17,4%), чем при других формах ЛПЗ (ЛХ - 13,3%, ХЛЛ - 10,1%, ММ - 5,9%). Представители С. albicans идентифицированы в 11,0% (НХЛ), 3,3% (ЛХ), 7,2% (ХЛЛ), 5,9% (ММ), а соотношение С. tropicalis можно представить, как 2,7% (НХЛ), 2,7% (ЛХ), 1,4% (ХЛЛ).

У больных ЛПЗ довольно частыми были положительные результаты серологических исследований на Epstein-Barr virus (НХЛ - 65,1%, ХЛЛ — 76,8%, при ЛХ и ММ соответственно 10,0 и 5,9%). Другие представители вирусной инфекции (Cytomegalovirus, Herpes virus) встречались в меньшем проценте случаев. Частота положительных результатов на Herpes simplex virus составляла - 9,2% (НХЛ), 4,3% (ХЛЛ), 3,9% (MM), Herpes zoster -

21

3,7% (НХЛ), 3,3% (ЛХ), 1,4% (ХЛЛ), 2,0% (ММ). Маркеры репликации HBV верифицированы в 10,1% при НХЛ, 3,3% при ЛХ, 10,1% при ХЛЛ и 7,8% при ММ.

Оценка иммунного статуса у больных ЛПЗ в условиях коморбцдности с оппортунистической инфекцией У больных ЛПЗ с изолированным и коморбидным течением исследовались показатели иммунного статуса в зависимости от характера микрофлоры и, в частности, при Streptococcus Spp., Staphilococcus Spp., Enterococcus Spp., Hemophilis inf., Mycoplasma pn., Acinetobacter boumani, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pn., Escherichia coli, Aspergillus Spp., Candida ablicans, вирус HBV, микст — инфекции и сепсисе.

Результаты исследований показали, что у больных ЛПЗ с коморбидным течением характерной особенностью функционирования цитокиновой системы при сочетанной патологии была выраженная активация ФНО-а и ЦИК при сниженной продукции провоспалительного цитокина ИЛ-4. Так, уровень ФНО-а увеличился до 71,1± 6,89 пг/мл (р<0,001); ЦИК - до 95,5± 32,4 Ед/мл (р<0,001); концентрация ИЛ-4 составила 10,6±10,01 пг/мл (р<0,05).

Из показателей гуморального иммунитета было установлено снижение содержания IgA и IgG (г/л) при стрептококковой инфекции (р<0,001). Уровень IgG был статистически достоверно ниже при наличии Streptococcus Spp., Mycoplasma pneumoniae и Escherichia coli, p<0,001. Показатели клеточного иммунитета (ФА нейтрофилов и моноцитов, соотношения Сй4+/С08т-лимфоцитов, количества нейтрофилов), находились на более низком уровне у больных ЛПЗ при высевании бактериальной микрофлоры (р<0,001).

Аспергиллезная и кандидозная инфекции сопровождались изменениями уровней интерлейкинов (р<0,001), Candida - ИЛ -4 и ИЛ-6, р<0,01и р<0,001 соответственно. В обеих группах наблюдалось снижение

компонентов СЗ- и С4-комплемента, (р<0,001), ФА нейтрофилов и моноцитов, соотношения С04+/С08+-лимфоцитов, уровня нейтрофилов (р<0,001).

У больных ЛПЗ с выделенной оппортунистической вирусной инфекцией (Herpes virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus) наблюдалось достоверное снижении содержание ИФ-у (Epstein-Barr virus, р<0,05), ИЛ -IP (Н. virus, Epstein-Barr vims, р<0,05 и р<0,01 соответственно), компонентов СЗ- (Н. virus, Epstein-Barr virus, р<0,001) и С4-комплемента (Н. virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, p<0,05), повышение уровня ЦИК (Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus p<0,05), снижение ФА моноцитов (Epstein-Barr virus, p<0,01), а также нейтропения (p<0,05 H. Virus и p<0,001 при Epstein-Barr virus).

У больных ЛПЗ с выявленными маркерами HBV уровень ИФН-у был достоверно сниженным (р<0,001). Из показателей гуморального иммунитета подобное отмечалось для ИЛ-ф (р<0,001), С4-компонента комплемента (р<0,05). При инфицировании HBV больных ЛПЗ наблюдалось снижение ФА моноцитов, а также отмечалась выраженная нейтропения (р<0,05).

Результаты иммунологических исследований у больных в HBV, сепсисом и микс-инфекцией представлены в табл.5.

Таблица 5

Изменения иммунологических показателей у больных ЛПЗ при выявлении маркеров репликации внрусного гепатита В, микст-инфекции, сепсисе (М±о)

Показатели иммунитета Hepatitis В Virus Микст-инфекции Сепсис

нет п—236 есть п=23 нет п=127 есть п=133 нет п=247 есть п=13

ФНО-а, пг/мл 49,9±37,9 48,2±21,8 р>0,05 34,1±29,1 65,2±37,0 р<0,001 44,7±2б,6 151,3±55, 4 р<0,001

Интерферон - у, 2,27±0,96 3,08±1,12 р<0,001 2,50±0,90 2,20±1,06 р<0,05 2,39±0,97 1,58±1,14 р<0,01

ЕД/мл

Интерлейкин-1(3, пг/мл 7,01±3,57 2,96±3.03 р<0,001 7,73±3,17 5.61±3,88 р<0,001 6,84±3,63 2,96±1,29 р<0,001

Интерлейкин - 4, пг/мл 13,4±9,20 11,5±9,48 р>0,05 13,9±8,61 12,5±9,72 р>0,05 13,8±9,01 1,15±0,55 р<0,001

Интерлейкин - 6, пг/мл 26,1±17,0 24,4±16,9 р>0,05 27,1±15,6 25,1±18,3 р>0,05 27,1±16,6 6,95±5,51 р<0,001

^ А, мг/дл 53,1±48,3 70,9±110, 0 р>0,05 62,1±59,8 47,4±43,0 р<0,05 56,0±52,3 27,7±25,9 р>0,05

^ О, мг/дл 5,39±3,25 5,26±1,88 р>0,05 6,09±3,93 4,71±1,92 р<0,001 5,54±3,13 2,49±1,59 р<0,001

М, мг/дл 102,6±72,4 87,2±50,6 р>0,05 111,9±87, 0 90,4±49,0 р<0,05 102,0±71, 4 81,1±59,б р>0,05

С-реактивный протеин, мг/л 13,2±12,5 13,6±6,85 р>0,05 9,80±8,94 16,5±11,9 р<0,001 11,1±7,42 53,8±13,5 р<0,001

СЗ-компонент комплемента, г/л 0,91±0,52 0,75±0,42 р>0,05 1,18±0,48 0,63±0,38 р<0,001 0,94±0,49 0,13±0,09 р<0,001

С4-компонент комплемента, г/л 0,51±0,49 0.26±0,30 р<0,05 0,78±0,54 0,20±0,08 р<0,001 0,50±0,48 0,11±0,09 р<0,01

ЦИК, ЕД/мл 69,1±34,9 77,4±21,5 р>0,05 51,6±36,2 87,4±19,6 р<0,001 66,2±29,3 140,6±40, 1 р<0,001

ФА нейтрофилов, % 40,3±12,6 37,3±8,81 р>0,05 46,2±13,0 34,1±8,11 р<0,001 41,2±11,4 17,2±3,32 р<0,001

ФА моноцитов, % 37,0±12,8 30,8±5,96 р<0,05 43,1±13,6 29,9±6,63 р<0,001 37,4±11,9 16,9±1,54 р<0,001

СЭ4+/СЭ8+-лимфоциты 1,67±0,38 1,52±0,21 р>0,05 1,85±0,38 1,47±0,24 р<0,001 1,70±0,34 0,92±0,07 р<0,001

Нейтрофилы, абс*109/л 2,33±0,87 1,90±0,65 р<0,05 2,93±0,69 1,69±0,48 р<0,001 2,35±0,84 1,15±0,30 р<0,001

р - достоверность разницы показателей по критерию Стьюдента одностороннему.

Из всех инфекционных осложнений частота локальных форм составила — 97,3%, генерализованных форм (сепсис, согласно критериям АССР/ЯССМ, 1992 г.) - 2,7%.

Для анализа иммуннограммы у больных ЛПЗ с генерализованными инфекциями была построена шкала диагностической ценности, с учетом чувствительности (% позитивных результатов теста в группе пациентов с септическими осложнениями) и специфичности (% негативных результатов теста в группе пациентов без септических осложнений), а

также расчетом достоверности по критерию х2 и отношения шансов (Odds Ratio - OR). За точку отсчета брался нижний или верхний (для ЦИК, ФНО-а и СРП) квартиль у больных без септических осложнений, полученный при непараметрическом анализе (ФНО-а - 71,2 пг/мл, ИФ-у - 1,63 ЕД/мл, ИЛ-1р - 3,69 пг/мл, ИЛ-4 - 4,51 пг/мл, ИЛ-6 - 3,40 пг/мл, IgA - 30,6 мг/л, IgG - 3,70 г/л, IgM -58,5 мг/л, СРП - 16,2 мг/л, СЗ-комплемент - 0,48 г/л, С4-комплемент 0,15 г/л, ЦИК - 87 ЕД/мл, ФА нейтрофилов - 33,1%, ФА моноцитов - 28,3%, С04+/СЭ8+лимфоциты - 1,43, уровень нейтрофилов -1,66*109), табл. 6.

Таблица 6

Диагностическая ценность иммунологических показателей у

больных ЛПЗ, осложненных сепсисом

Показатели иммуннитета Чувствительн ость Специфичност ь Odds Ratio [CI]

1 2 3 4

ФНО-а, пг/мл 84,6% 99,2% 67,3 [8,6-526,7]

Интерферон - у, ЕД/мл 61,5% 48,6% 1,51 [0,48-4,75]

Интерлейкин- 1 р, пг/мл 69,2% 74,9% 6,71 [1,99-22,6]

Интерлейкин — 4, пг/мл 92,3% 93,9% 185,6 [22,61531,51

Интерлейкин - 6, пг/мл 92,3% 76,1% 38,2 [4,87301,3]

^ А, мг/дл 76,9% 47,4% 3,0 [0,81-11,21

^ в, мг/дл 84,6% 75,7% 17,1 [3,69-79,7]

1 2 3 4

М, мг/дл 53,9% 37,3% 0,69 [0,23-2,121

С-реактивный протеин, мг/л 76,9% 99,6% 820,0 [78,48646,41

СЗ-компонент комплемента, г/л 92,3% 76,5% 39,1 [4,98308,31

С4-компонент комплемента, г/л 76,9% 69,2% 7,5 [2,0-28,1]

ЦИК, ЕД/мл 76,9% 98,8% 270,0 [48,41515,9]

ФА нейтрофилов, % 92,3% 75,7% 37,4 [4,77294,7]

ФА моноцитов, % 92,3% 77,3% 40,9 [5,21322,8]

СБ4+/С08+-лимфоциты 76,9% 99,6% 820,0 [78,48646,4]

Нейтрофилы, абс* 10% 92,3% 74,6% 35,2 [4,49277,4]

Наиболее ценными «маркерами» септического процесса у больных ЛПЗ следует считать повышение ФНО-а, снижение уровня ИЛ-4, 1»С}, увеличение содержания ЦИК. Среди показателей клеточного иммунитета при сепсисе наиболее чувствительными оказались фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов, величина нейтропении, а наиболее специфичным - соотношение С04-/С08+-лимфоцптов.

Одной из задач работы было изучение клинических особенностей течения ЛПЗ, осложненного ОИ в зависимости от локализации инфекционного процесса.

В частности, наличие инфекционных осложнений дыхательной системы (ДС), мочеполовой системы (МПС) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) способствовало ухудшению функционального состояния пациентов по шкале ЕСОО. Установлены достоверные изменения степени и длительности гипертермии при инфекциях дыхательной и мочеполовой системы (р<0,05), достоверное повышение уровня фибриногена у больных респираторными инфекциями (р<0,05) и статистически значимый прирост СОЭ при инфекциях МПС (р<0,05), достоверный прирост таких показателей, как ФНО-а, повышение уровня ЦИК. По результатам собственного исследования отмечено статистически достоверное снижение ряда показателей гуморального иммунитета: противовирусного (ИФ-у - инфекции МПС, р<0,05), уровня цитокинов и медиаторов воспаления (ИЛ-10 - инфекции ДС, МПС, ЖКТ, р<0,05, ИЛ-4 - инфекции

МПС и ЖКТ, р<0,05, ИЛ-6 - инфекции ЖКТ, р<0,05), IgA (инфекции ЖКТ, р<0,05), функциональной активности СЗ- и С4-компонентов комплемента (гафекции ДС, МПС, ЖКТ, р<0,05).

Прогностическое значение коморбидных состояний у больных ЛПЗ, вызванных оппортунистическими инфекциями

Бьш проведен анализ 5-летней выживаемости больных ЛПЗ с сочетанной ОИ, включенных в исследование. Кроме того, проведена оценка прогностических критериев, в зависимости от нозологических форм инфекционных осложнений, стадии заболевания, пола больных и степени функциональных нарушений. Для оценки отдаленных результатов фиксировались дата диагностики, дата начала терапии, а также дата последнего наблюдения или смерти.

Рассчитывались следующие параметры: абсолютный показатель общей выживаемости (AR - absolute risk, %), т.е. процент больных, доживших до конца наблюдения, «шансы» дожития (отношение шансов, odds ratio - OR группы, где зарегистрировано какое-либо инфекционное осложнение против группы больных без данного осложнения с 95% доверительным интервалом- CI). Исходя из принципа расчета, при всех доверительных интервалах RR и OR менее «1» можно было утверждать о достоверном влиянии соответствующего инфекционного осложнения на прогноз в данной группе больных.

Среди заболеваний дыхательных путей у больных НХЛ, достоверные результаты для оценки общей выживаемости получены у больных, пневмониями различной степени тяжести: OR - 0,04[0,01-0,15]. На величину бессобытийной выживаемости у больных НХЛ оказывают влияние пневмонии (OR - 0,14[0,02-0,69]) и бронхиты (OR - 0,23[0,09-0,61]).

У пациентов с ХЛЛ отмечено достоверное влияние инфекций ДС на прогноз по общей выживаемости (absolute risk) - процент «дожития»

составил 69,3% при наличии инфекций ДС и 93,5% - при отсутствии таковых (odds ratio - 0,16 [0,02-0,84], relative risk 0,74 [0,59-0,93]).

У больных ММ также как и при других формах ЛПЗ пневмонии оказывают влияние на общую выживаемость AR - 50,0% против 93,0%, OR - 0,08 [0,01-0,60], RR - 0,77 [0,60-0,99] и бессобытийную - AR - 12,5% против 81,4%, OR - 0,03 [0,01-0,34], RR - 0,15 [0,02-0,97].

У больных ЛПЗ с заболеваниями МПС достоверной зависимости для общей выживаемости не была установлена при НХЛ, ЛХ и ХЛЛ, но исключение составляют больные с ММ. У пациентов с ММ была получена разница абсолютного риска общей смертности в 27,1% (66,7% против 93,8%), OR - 0,13 [0,02-0,90], RR - 0,71 [0,51-1,0]. Наибольшее значение в данной группе составили пиелонефриты - AR - 63,6% против 92,3%, OR -0,15 [0,02-1,0], RR - 0,69 [0,44-1,09].

При анализе бессобытийной выживаемости, была установлена достоверная зависимость исходов основной патологии (смерть, прогрессирование заболевания) от наличия инфекций МПС у больных НХЛ (OR - 0,09 [0,01-0,46]), ЛХ (OR - 0,02 [0,01-0,41]), ХЛЛ (OR - 0,11 [0,01-0,89]).

Отмечена статистически достоверная зависимость общей выживаемости у больных, перенесших сепсис среди всех форм ЛПЗ. Разница процента «дожития» у больных имевших и не имевших генерализованные инфекции составила 72,9% (15,4% против 88,3%), а также установлены достоверные изменения OR - 0,02 [0,01-0,12] и RR -0,17 [0,05-0,62].

Кроме оценки влияния инфекционных осложнений на отдаленные исходы ЛПЗ был проведен анализ влияния других факторов (стадий заболевания, пола, состояния в зависимости от индекса по шкале ECOG). Так, для больных НХЛ и ОН расхождение кривых выживаемости Каплана-Мейера между 2-й и 3-й стадиями отмечалось на 3-4 гг.

наблюдения, на 1-2 и 5-й гг. наблюдения - расхождение недостоверно. У этих же пациентов, при сравнительном анализе выживаемости, в зависимости от пола (рис. 4), отмечался более низкий показатель общей выживаемости среди мужчин (расхождение достоверно между 2-м и 3-м

ГОДаМ Кривая выживаемости Каплана-Мейера у мужчин и женщин с неходжкинскими

лимфомами

1,0

0,9

с 0,8

1 0,7

13

СО

С 0,6

о

О 0,5

о. '

0

о- 0,4

ф

1 0,3

и

Е 0,2

О

0,1

0,0

-0 1

и>'— муж

-жен

Рис. 4. Кривые выживаемости Каплана-Мейера у мужчин и женщин с неходжкинскими лимфомами и инфекционными осложнениями.

У больных с ХЛЛ и ОИ отмечается расхождение кривых выживаемости на 3-4 годы наблюдения, а также достоверно более высокую смертность у пациентов мужского пола.

Кроме того, была проведена оценка вероятности выживаемости больных ЛПЗ в условиях сочетанности с ОИ, в зависимости от степени функциональных нарушений по шкале ЕСОв. При оценке вероятности 5-летней выживаемости (рис. 5), степень функциональных нарушений по шкале ЕСОС имела прогностическое значение для больных ММ, где отмечено достоверное расхождение графиков у пациентов, имевших 1и 2 или 3 балла по шкале ЕСОв.

Кривая выживемости Каплана-Мейера при множественной миеломе в зависимости от балльной оценки по ЕССЮ

Рис. 5. Общая выживаемость больных ММ в условиях коморбидности с ОН в зависимости от степени функциональных нарушений (5-тилетнее наблюдение).

Прогностическое значение показателей иммунитета у больных

ЛПЗ в условиях коморбидности с болезнями, вызванными оппортунистическими инфекциями

При оценке иммунограмм у наблюдаемых больных проводилось сравнительное сопоставление показателей у больных с коморбидным течением с результатами исследований больных группы сравнения.

Прежде всего обращает на себя внимание статистически достоверное увеличение ФИО- а (р<0,05). Из параметров гуморального иммунитета установлено повышение уровней ЦИК (р<0,05), ИЛ-1р, (р<0,05), ИЛ-4 (р<0,05), ИЛ-6 (р<0,05), С4-компонента комплемента (р<0,05), ИФ-у у больных НХЛ (р<0.05). Из показателей гуморального иммунитета было установлено снижение: ИФН-у (р<0,05), 1«А (р<0,05), ^ (р<0,05), 1§М (р<0,05), СЗ-компонента комплемента (р<0,05). При всех изучаемых формах ЛПЗ установлено снижение показателей клеточного иммунитета и, в частности, ФА нейтрофилов (р<0,05) и моноцитов (р<0,05), соотношения СЭ4+/С08+-лимфоцитов (р<0,05), а также можно было отметить развитие

30

нейтропении различной степени выраженности (HXJ1 - 2,14±0,85, JIX -2,77±0,72, ХЛЛ - 2,13±0,83, ММ - 2,78±1,56, против 4,89±0,74, р<0,05).

При анализе наличия связей между параметрами иммунограммы у больных ЛПЗ, обнаружена обратная корреляция между величиной проапоптотического ФНО-а и ФА нейтрофилов (г=-0,63, р<0,05, рис. 6) и моноцитов (г=-0,60*, р<0,05).

Correlation: г = -.6298

TUMOR NECROSIS FACTOR pg/ml | Ж 95% confidence |

Рис. 6. Корреляционная связь между уровнем ФНО-а и фагоцитарной активностью нейтрофилов у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Прямая корреляция установлена между ФНО-а и ЦИК (г=0,64*, р<0,05), СРП (г=0,65*, р<0,05). Из клинических показателей прямая корреляция была отмечена со степенью функциональных нарушений больных ЛПЗ по шкале ЕСОв (г=0,18, р<0,05). Менее выраженными оказывались обратные связи между ФНО-а и уровнем ИФ-у (г=-0,18, р<0,05), ИЛ-1р (г=-0,22), ИЛ-4 (г=-0,28, р<0,05), ИЛ-6 (г=-0,19*, р<0,05), а также иммуноглобулинов (1§А - г=-0,13*, ^ в - 0,20, р<0,05). Установлена прямая корреляционная связь между СРП и ФНО-а (р<0,05, рис. 7).

I имсж ЫЕСКОББ РАСТОК рд/гп! I 95% сопАйепсе I

Рис. 7. Корреляционная связь между уровнями СРП и ФНО-а у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Прямая корреляционная связь между СЗ-компонентом комплемента установлена с ИФН-у (р<0,05), ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 (р<0,05), ^ и (р<0,05), показателями клеточного иммунитета (р<0,05). Обратная связь установлена к уровням ФНО-а (р<0,05), СРП (р<0,05), ЦИК (р<0,05). Полученные данные представлены в таблице 7.

Таблица 7

Корреляционная связь основных клинических признаков и иммунологических показателей у больных ЛПЗ в условиях

коморбидности

ФНО-а ИФ-у ИЛ-1Р ИЛ-4 ИЛ-6

Баллы по шкале ЕССЮ 0,18* 0,02 -0,20* -0,08 -0,07

Гипертермия 0,21* -0,12* -0,07 0,11 -0,03

ФНО-а, пг/мл - -0,18* -0,22* -0,28* -0,19*

Интерферон — у, ЕД/мл -0,18* - 0,02 0,04 -0,01

Интерлейкин-1Р, пг/мл -0,22* 0,02 - 0,21* 0,16*

Интерлейкин-4, пг/мл -0,28* 0,04 0,21* - 0,17*

Интерлейкин-6, пг/мл -0,19* -0,01 0,16* 0,17* -

А, мг/дл -0,13* 0,09 -0,00 0,12 0,08

^ С, мг/дл -0,20* -0,05 0,08 -0,02 0,06

^ М,мг/дл -0,10 0,08 0,09 0,06 0,09

С-реактивный протеин, мг/л 0,65* -0,25* -0,32* -0,36* -0,29*

СЗ-компонент комплемента, г/л -0,54* 0,17* 0,24* 0,18* 0,13*

С4-компонент комплемента, г/л -0,57* 0,21* 0,23* 0,15* 0,19*

ЦИК, ЕД/мл 0,64* -0,24* -0,28* -0,24* -0,27*

ФА нейтрофилов, % -0,57* 0,27* 0,22* 0,15 0,17*

ФА моноцитов, % -0,60* 0,13* 0,26* 0,18* 0,23*

С04+/СЭ8+-лимфоциты -0,59* 0,14* 0,37* 0,19* 0,19*

Нейтрофилы, абс*109/л -0,48* 0,10 0,19* 0,16* 0,16*

• - достоверная корреляционная связь.

На основании анализа результатов исследования концентрации цитокинов, показателей клеточного звена иммунитета на различных этапах лечения ЛПЗ был предложен способ прогнозирования посредством мониторинга уровней показателей иммунограммы. С этой целью по каждому показателю проводился кластерный К-анализ. Все пациенты, включенные в исследование, делились на кластеры с индивидуально низкими и высокими уровнями показателей гуморального и клеточного иммунитета. Далее формировались группы больных с распределением между 1-м и 2-м кластерами, а затем проводился анализ общей и безрецидивной выживаемости в отдаленном периоде (5 лет наблюдения), в зависимости от показателей гуморального и клеточного иммунитета. Для решения последней задачи проводилось построение кривых выживаемости Каплана-Мейера, с оценкой уровня критерия log-rank. Результаты кластерного анализа, показателей иммунного статуса представлены в таблице 8.

Таблица 8

Кластерный анализ некоторых иммунологических показателей для всех форм ЛПЗ

Кластер 1 Кластер 2 Р

1 2 3 4

Фактор некроза 26,8±14,9 84,7±32,8 р<0,01

опухоли, пг/мл п=15б п=104

Интерлейкин — ф, 9,97±1,90 3,57±1,82 р<0,01

пг/мл п=125 п=135

Интерлейкин — 6, 41,5±8,81 11,6±7,64 р<0.01

пг/мл п=126 п=134

С-реактнвный 10,8±6,73 51,1±13,5 р<0,01

протеин, мг/л

п=244 п—16

СЗ-компонент 1,33±0,28 0,45±0,25 р<0,01

комплемента, г/л п=132 п=128

С4-компонент 1,23±0,1 0,19±0,9 р<0,01

комплемента, г/л п=74 п=186

1 2 3 4

Цир кулирующие 26,3±11,3 88,9±20,2 р<0,01

иммунные п=79 п=181

комплексы. ЕД/мл

Фагоцитарная 52,7±7,05 29,2±5,8 р<0,01

активность п=80 п=180

моноцитов, %

Соотношение 2,09±0,22 1,44±0,21 р<0,01

С04+/С08+ п=86 п=174

Нейтрофилы, 3,16±0,32 1,59±0,41 р<0,01

абс*109 п=116 п=144

р — степень достоверности различия между кластерами.

Статистически достоверного различие между кластерами, т.е. группами больных с высокими и низкими параметрами иммунограммы в течение периода наблюдения было установлено не для всех изучаемых показателей. В шкалу риска из-за достоверного различия между кластерами, а также значимого расхождения кривых выживаемости, были включены следующие биомаркеры и цитокины: ФНО-а (кластер 1 -26,8± 14,9 пг/мл, п=156, кластер 2 - 84,7±32,8 пг/мл, п=104), ИЛ-1Р (кластер 1 - 9,97±1,90 пг/мл, п=125, кластер 2 - 3,57±1,82 пг/мл, п=135), ИЛ-6 (кластер 1 - 41,5±8,81 пг/мл, п=126, кластер 2 - 11,6±7,64 пг/мл, п=134), СРП (кластер 1 - 10,8±6,73 мг/л, п=244, кластер 2 - 51,1±13,5 мг/л, п=16), СЗ-компонент комплемента (кластер 1 - 1,33±0,28 г/л, п=132, кластер 2 -

0,45±0,25 г/л, п=128), С4-компонент комплемента (кластер 1 - 1,23±0,1 г/л, п=74, кластер 2 - 0,19+0,9 г/л, п=186), ЦИК (кластер 1 - 26,3±11,3 ЕД/мл, п=79, кластер 2 - 88,9±20,2 ЕД/мл, п=181).

Из показателей клеточного иммунитета для «рискометрии», в связи с достоверным уровнем критерия log-rank и значимыми (р<0,01) различиями между кластерами, были включены следующие показатели: ФА моноцитов (кластер 1 - 52,7±7,05%, п=80, кластер 2 - 29,2±5,8%, п=180), соотношение CD4+/CD8+- лимфоцитов (кластер 1 - 2,09±0,22, п=86, кластер 2 -1,44±0,21, п=174), степень выраженности нейтропении (кластер 1 -1,59±0,41*109, п=144, кластер 2 - 3,16±0,32* 109, п=116).

Прогностическое значение ФНО-а как фактора риска общей смертности было статистически достоверно установлена для больных ММ и ОИ (рис. 8).

Кривая выживаемости Каплана-Мейера больных множественной мисломон в зависимости от уровня фактора некроза опухоли

1000

1500

2000

Group 1, Group 2,

Time

Рис. 8. Общая выживаемость больных ММ с ОИ, в зависимости от результата исследования ФНО-а.

Отмечено статистически достоверное расхождение кривых бессобытийной выживаемости. Увеличение содержания ФНО- а до 84,7 ±32,8 пг/мл можно расценивать как неблагоприятный фактор риска

фатальных и нефатальных инфекционных осложнений при всех изучаемых

форме Кривая бессобытийной выживаемое™ в зависимости отуровня фактора некроза опухоли

- кластер 1 -кластер 2

Рис. 9. Бессобытийная выживаемость больных ЛПЗ с ОИ в зависимости от уровня ФНО-а.

Для ИЛ-1 неблагоприятным прогностическим уровнем является 3,57±1,82 пг/мл (р<0,05). У пациентов с данным содержанием ИЛ-1 чаще

наблк Вессобытийная выживаемость у больных гемобластозами при разных уровнях интерлейкина-1

, рис. 10.

Рис. 10. Бессобытийная выживаемость больных ЛПЗ, осложненных ОИ, в зависимости от уровня ИЛ-1.

Статистически достоверным неблагоприятным критерием log-rank (р<0,05) с расхождением кривых общей выживаемости был доказан для ИЛ-6 (11,6±7,64 пг/мл, р<0,05). Таким образом, фатальные исходы были чаще у пациентов 2-го кластера. При анализе бессобытийной выживаемости больных всеми формами ЛПЗ было установлено значение СРП. Прогностический уровень его с вероятностью развития неблагоприятных событий у исследованных больных составил 51,1±13,5 мг/л (р<0,05).

Для СЗ- и С4- компонентов комплемента прогностически неблагоприятным уровнем у пациентов ЛПЗ с ОИ был 0,45±0,25 г/л и 0,19±0,9 г/л соответственно (р<0,05).

Следует заметить, что эти результаты исследований касались только для бессобытийной, но не для общей выживаемости. Из параметров клеточного иммунитета неблагоприятным признаком прогрессирования заболевания у пациентов ЛПЗ с ОИ, было снижение уровня ФА

MOHOI Бессобытайная выживаемость у больных гемобластозами в зависимое™ фагоцитарной активное™ моноцитов

Complete - Censored

- кластер 2

"Пте

Рис. 11. Кривые бессобытийной выживаемости Каплана-Мейера больных ЛПЗ с ОИ в зависимости от ФА моноцитов.

Прогностически неблагоприятным для оценки бессобытийной выживаемости больных ЛПЗ с ОИ считается уровень ЦИК 88,9±20,2

ЕД/мл (р<0,05). При мониторироваиии клинического течения заболевания у больных ЛПЗ с ОИ важное значение имеет соотношение С1)4+/С08 ь -лимфоцитов. Уровень общей выживаемости с достоверным расхождением кривых «дожития» был ниже при соотношении СБ4+/С08+ - лимфоцитов -1,44±0,21 (р<0,05).

У наблюдаемых больных с ЛПЗ в условиях коморбидности с инфекционными осложнениями величина нейтропении составила 1,59±0,41х109/л. При таком показателе нейтропении риск развития инфекционных осложнений является вполне закономерным и не может не

Бессобытийная выживаемость больных гемобластозами, в зависимости от уровня нейтропении

о Complete + Censored

Рис. 12. Кривые бессобытийной выживаемости Каплана-Мейера у больных ЛПЗ с ОИ в зависимости от уровня нейтропении.

ВЫВОДЫ

1. Показатель распространенности лимфопролиферативных заболеваний среди населения ХМАО-Югры составляет 54,6 случаев на 100 ООО человек, что на 8,3 случая превышает средний общероссийский уровень и проявляется устойчивой тенденцией к росту.

2. В структуре заболеваемости лимфопролиферативными заболеваниями ведущее положение занимает неходжкинские лимфомы (17,7 в 2006 году и 20,89 в 2010 году случаев). За этот же период времени количество больных с ХЛЛ колебалось соответственно в пределах от 16,5 до 16,7, число больных с множественной миеломой было соответственно 11,5 и 13,6, а с ЛХ 10,6 и 10,5 на 100 тыс. населения.

3. Коморбидное течение лимфопролиферативных заболеваний на фоне иммунодефицитного состояния, клинически проявляется поражением верхних и нижних отделов органов дыхания, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.

4. При коморбидном течении лимфопролиферативных заболеваний не наблюдалось строгой зависимости между нозологической формой ЛПЗ и составом выделенной микрофлоры. Однако у больных ХЛЛ чаще высевались представители грамотрицательной микрофлоры, а грибковая инфекция, напротив, у больных НХЛ. Среди вирусных инфекций отмечалось высокая частота выделения антител к вирусу Эпштейна-Барра и сравнительно редко к гепатотропным вирусам.

5. Нарушения иммунного статуса при коморбидном течении лимфопролиферативных заболеваний наблюдались как при наличии грамположительной, так и грамотрицательной микрофлоры, которые проявляются повышением уровня ФНО-а (р<0,001), С-реактивного протеина (р<0,001), ЦИК (р<0,001), снижением содержания ИЛ-1 р (р<0,001), СЗ и С4 компонентов комплемента (р<0,001), снижением фагоцитарной активности моноцитов и нейтрофилов, нейтропенией, нарушением соотношения СЭ4+/СБ8+ лимфоцитов.

6. У больных лимфопролиферативными заболеваниями при коморбидном течении с сепсисом, высокой «специфичностью» обладает ФНО- а (99,2%), ЦИК (98,8%), ИЛ-4 (93,9%), соотношение СБ4+/С08+лимфоцитов (99,6%). Наиболее высокой «чувствительностью» обладали фагоцитарная

активность нейтрофилов (92,3%) и моноцитов (92,3%), нейтропения 1,66* 109 (92,3%).

7. Для оценки общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости у больных ЛПЗ в условиях коморбидности имеют значение: ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, СРП, соотношение С04+/СБ8+, нейтропения.

8. Показатель абсолютного «риска дожития» для коморбидного течения лимфопролиферативных заболеваний вне зависимости от возбудителя составил максимально у больных с НХЛ -49%, ЛХ -63,3%, ХЛЛ -69,3%, ММ- 50%. Бессобытийная выживаемость больных за этот же период времени составила: при НХЛ — 20,9%, ЛХ- 64,3%, ХЛЛ — 18%, ММ-52%., а безрецидивная выживаемость при этих же формах ЛПЗ составила соответственно 39,5%, 57%, 50%, 60%. Особенностью больных с хроническим лимфолейкозом является то, что показатель абсолютного «риска дожития» был выше, чем показатель бессобытийной выживаемости (69,3% и 18% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

> У больных лимфопролиферативными заболеваниями наиболее часто оппортунистическая инфекция выявляется со стороны органов дыхания, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. При первичном обследовании больных с ЛПЗ, а также при последующих госпитализациях по поводу проведения обследования и продолжения поддерживающей полихимиотерапии необходимо исключать латентно протекающее заболевания вышеуказанных органов и систем, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

> Основными жизнеугрожающими заболеваниями вызванными оппортунистическими инфекциями у больных ЛПЗ являются сепсис и тяжелые пневмонии, своевременное выявление которых и назначение целенаправленной антибактериальной терапии являются

условиями, улучшающими жизненный прогноз больных.

> При проведении антибактериальной терапии, особенно при тяжелом течении внебольничных и нозокомиальных пневмоний, необходимо строго придерживаться ее основных положений: своевременности, учета возможного возбудителя, степени тяжести течения заболевания, выбора антибактериальных средств, их дозы и способы введения в организм.

> В процессе наблюдения за больными с ЛПЗ, особенно при назначении иммуномодулирующей терапии, необходимо в динамике проводить исследование иммунного статуса. Из числа гуморальных биомаркеров для оценю! состояния иммунной реактивности наиболее информативными являются: ФИО -а, СРП, ЦИК, ИЛ-10, ИЛ-6. Из показателей клеточного иммунитета достаточно информативными являются: ФА моноцитов, уровень нейтропении и иммунорегуляторный индекс СБ 4+/ СО 8+. Учет этих показателей иммунного статуса может быть использован для клинического течения ЛПЗ, их осложнений, а также жизненного прогноза.

> Наиболее « чувствительным» показателем состояния иммунитета у больных ЛПЗ, осложненных сепсисом, являются: ФНО -а, ИЛ -4, ИЛ -6, Сз-компонент комплимента, ФА нейтрофилов и моноцитов, уровень нейтропении. Наиболее специфическим показателем иммунного статуса является: ФНО -а, ИЛ -4, СРП, ЦИК, иммунорегуляторный индекс СБ 4+/ СЭ 8+ лимфоцитов.

> Для прогнозирования исходов течения лимфопролиферативных заболеваний в условиях коморбидности рекомендована оценка общего состояния пациентов по 5-балльной шкале ЕСОО. В соответствии с этой шкалой общее состояние онкологического больного оценивается следующим образом:

0 - Способен осуществлять нормальную фнзнческую деятельность без ограничений.

1 - Ограничение на энергичную физическую деятельность, амбулаторное лечение, способен к несложной или малоподвижной деятельности, например: нетяжелая работа на дому, офисный работник.

2 - Амбулаторное лечение, способен заботиться о себе, но не способен к какой бы то ни было трудовой деятельности, проводит более 50% времени вне постели.

3 - Ограниченно способен заботиться о себе, но вынужден проводить в постели или сидя более 50% времени.

4 - Полная недееспособность, полностью неспособен заботиться о себе, полностью прикован к постели или стулу.

5 — Смерть.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Булиева Н.Б. Эпидемиология оппортунистических инфекций при гемобластозах / Н.Б.Булиева // Медицинский альманах.- 2011.- №5.-С. 132-137.

2. Буднева Н.Б. Оппортунистические инфекции при гемобластозах/ Н.Б.Булиева //Материалы XIII итоговой конференции студенческого научного общества и молодых ученых и специалистов Ханты-Мансийской государственной медицинской академии.- 2011.-С. 37-38.

3. Булиева Н.Б. Некоторые легочные инфекции у больных гемобластозами / Н.Б.Булиева // Врач-аспирант.- 2011.-№5.-С. 346-355.

4. Булиева Н.Б. Аспергиллез у онкогематологических больных / Н.Б.Булиева // Онкогематология.- 2011.-№4.- С. 58-64.

5. Булиева Н.Б. Оппортунистические инфекции у больных с гемоблатсозами / Н.Б.Булиева // Медицина Кыргызстана.- 2011.-№7,- С. 35-37.

6.Булиева Н.Б. Клинические особенности герпесвирусных заболеваний у больных гемобластозами / Н.Б.Булиева // Российский научный журнал.- 2012.- №1.- С. 268-278.

7.Булиева Н.Б. Особенности вирусных гепатитов у больных гемобластозами / Н.Б.Булиева // Мир науки, культуры, образования.-2012.-№1.-С. 260-265.

8.Булиева Н.Б. Грибковые инфекции как осложнение химиотерапии у больных гемобластозами / Н.Б.Булиева // Медицинский совет.- 2012.-№-3.- С. 36-42.

9.Булиева Н.Б. Особенности инфекционных осложнений у больных с гемобластозами на Крайнем Севере в сравнении с центральным регионом (янглийский язык) / Н.Б.Булиева // Якутский медицинский журнал.- 2012.- №-2.- С. 25-30.

Ю.Булиева Н.Б. Частота инфекций дыхательных путей у больных лимфопролиферативными заболеваниями на Крайнем Севере в сравнении с центральным регионом /Н.Б.Булиева, Т.В.Шашкова//Гематология и трансфузиология.- 2012.-№ З.-С. 98-100.

П.Булиева Н.Б. Этиологическая характеристика оппортунистических инфекций у больных гемобластозами в Северном регионе Российской Федерации / Н.Б.Булиева В.Ф.Ушаков, Т.В.Шашкова //Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова.-2012.- №-3.- С. 38-44.

12.Булиева Н.Б. Оценка иммунного статуса больных лимфопролиферативными заболеваниями, осложненных оппортунистической инфекцией / Н.Б.Булиева //Материалы XIV итоговой конференции студенческого научного общества и молодых ученых и специалистов Ханты-Мансийской государственной медицинской академии,- 2012.-С. 16-17.

13. Булиева Н.Б. Диагностическое значение показателей иммунитета для оценки тяжести течения лимфопролиферативных заболеваний, осложненных оппортунистической инфекцией/Н.Б.Булиева, В.А.Пахотина, А.Л.Коркин, В.Ушаков, Т.В.Шашкова, Н.М.Черменева// Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова.- 2012.- №-4.- С. 20-28.

14. Булиева Н. Б. Влияние оппортунистической инфекции на показатели иммунного статуса больных с лимфопролиферативными заболеваниями /

Н.Б.Булиева, И.Г.Пащенко, М.А. Визе-Хрипунова //Ульяновский медико-биологический журнал. -2012.-№4,- С.30-40.

15. Булиева Н. Б. Влияние оппортунистических инфекций дыхательной системы на течение и прогноз лимфопролиферативных заболеваний у больных, проживающих в условиях Севера /Н.Б.Булиева// Известия высших учебных заведении Поволжский регион. Медицинские науки. -2013.-№-1 (25).- С.40-50.

16. Булиева Н.Б. Показатели гуморального и клеточного иммунитета при различных клинических исходах у больных гемобластозами, осложненными оппортунистическими инфекциями на Крайнем Севере / Н.Б.Булиева// Сибирский медицинский журнал.- 2013.-№-1.-С. 88-93.

17. N.B. Bulieva. The Etiology Of Opportunistic Infections In Patients With Non-Hodgkin's Lymphomas/ N.B. Bulieva// Archiv Euromedica .- 2013.- № -2,- C.55-56.

18. Булиева Н.Б. Значение иммунологических показателей в ранней диагностике сепсиса у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями/ Н.Б.Булиева, Н.М.Черменева//Иммунология гемопоэза.-2013.-№ 1-2.-С.164.

19. Булиева Н.Б. Этиология оппортунистических инфекций у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ Н.Б.БулиеваУ/Сборник материалов XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- 2013.-С.32.

20. Булиева Н.Б. Иммунный статус больных миеломной болезнью, осложненной оппортунистической инфекцией/ Н.Б.Булиева// Гематология и трансфузиология.-2014.-№-1.-С. 82.

21. N.B. Bulieva. Microbiological characteristics of opportunistic infections in patients with lympho-proliferative diseases / N.B. Bulieva, D.S. Sadovskaya// Archiv Euromedica .- 2014.- № - 1,- C.71.

Основные условные сокращения:

ДС - дыхательная система

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ-1Р - интерлейкин-1Р

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИФ-у - интерферон-у

ЛХ - лимфома Ходжкина

ЛПЗ лимфопролиферативные заболевания

ММ - множественная миелома

МПС - мочеполовая система

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ОИ - оппортунистические инфекции

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИ - респираторные инфекции

СРП - С-реактивный протеин

Тх/Тс - Т-хелперы/Т-еупрессоры

ФА - фагоцитарная активность

ФНО-а - фактор некроза опухоли - а

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group

IgA - иммуноглобулины класса A

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM - иммуноглобулины класса M

Булиева Наталья Борисовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ОППОРТУНИСТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Подписано в печать 12.01.2015г. Усл.-печ.л.3,0. Тираж 120 экз.

Отпечатано в типографии издательства Балтийского федерального университета

им. И. Канта, г. Калининград, ул. Гайдара, 6